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CN113262259A - 治疗不孕不育症的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

治疗不孕不育症的中药组合物及其制备方法 Download PDF

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CN113262259A
CN113262259A CN202110734255.0A CN202110734255A CN113262259A CN 113262259 A CN113262259 A CN 113262259A CN 202110734255 A CN202110734255 A CN 202110734255A CN 113262259 A CN113262259 A CN 113262259A
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曾令媛
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Original Assignee
Chongqing Tongliang Yuyuan Hospital Co ltd
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Abstract

本发明公开了治疗不孕不育症的中药组合物及其制备方法，以海蛤壳、牛膝、路路通、厚朴、王不留行、黄花败酱、三叶木通、透骨草、瓜蒌、益母草、淫羊藿、女贞子、鳖甲、藏红花、青花椒和益生菌为原料。本发明所得到的治疗不孕不育症的中药组合物对于不孕不育症有显著的治疗效果。

Description

治疗不孕不育症的中药组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药技术领域，具体涉及治疗不孕不育症的中药组合物及其制备方法。
背景技术
在临床医学上，对于处于生育年龄段的夫妇，婚后三年以上仍未受孕者称为不孕症。导致不孕不育症的原因有很多，主要可分为两大类：器质性原因和身体机能原因。器质性原因一般无法通过药物的调理治疗来达到对于不孕不育的治疗，现代医学运用手术或者人工受精等手段来实现。身体机能原因导致不孕引起的原因很多，单纯通过西药对某些症状的治疗如子宫肌瘤，输卵管疏通，炎症等治疗，并不能很好解决。目前虽有一些中医药方对此并有一定疗效，但是临床效果并不是很理想。
目前，市面上治疗不孕不育、月经不调的医院有很多，妇科类医药生产保持高速增长，市场随之竞争激烈，但是疗效及治愈率难以保障，医学上经常采用西医注射激素针的疗法，但是收获的治疗效果一般，而且还会对女性身体造成损害，不利于女性的生理健康。中医对于治疗不孕不育症在我国有逾2000年的历史，积累了大量的临床经验和理论基础，其独特的优势在于其辩证施治，针对性强。所使用的中草药的有效成分进入机体后被不同的组织细胞选择性利用，并参与机体的新陈代谢，几乎不产生毒副作用。
专利CN108042681A提供了一种治疗不孕不育的中药组合物及其制备方法，其原料包括酒炒白芍、赤芍、元胡、云苓、肉苁蓉、川芎、醋制香附、熟地、当归、丹参等，但它的疗效较差，且未解决多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕症状。
发明内容
针对上述现有技术中存在的不足，本发明提供了治疗不孕不育症的中药组合物及其制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
P1将海蛤壳、牛膝、路路通、厚朴、王不留行、黄花败酱、三叶木通、透骨草、瓜蒌、益母草、淫羊藿、女贞子、鳖甲、藏红花混合并粉碎，过筛，得到药粉A；
P2对所述药粉A进行汽爆处理，得到药粉B；
P3对所述药粉B烘焙处理后得到烘焙药粉；
P4将所述烘焙药粉和增效剂混合后送入萃取罐中，以水作为萃取溶剂，过滤后得到萃取液；
P5利用聚砜超滤膜，超滤浓缩所述萃取液，得到浓缩液；
P6将所述浓缩液喷雾制粉，经过真空塑封包装后得到所述治疗不孕不育症的中药组合物。
海蛤壳具有滋阴生津，软坚散结的功效；牛膝具有逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，利尿通淋，引血下行的功效；路路通具有祛风活络，利水的功效；厚朴具有燥湿消痰，下气除满的功效；瓜蒌具有清热涤痰，宽胸散结的功效；益母草具有活血调经，利尿消肿，清热解毒之功效，可用于月经不调，痛经经闭，恶露不尽，水肿尿少，疮疡肿毒；淫羊藿具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效；女贞子具有补益肾阴，滋阴益寿的功效；鳖甲具有滋阴潜阳，退热除蒸、软坚散结的功效；藏红花具有活血化瘀，散郁开结的功效，可治疗妇女经闭和产后瘀血腹痛；各药材阴阳调和，相须相使，扶正祛邪，直达病灶。
王不留行具有活血通经，下乳消肿，利尿通淋的功效；黄花败酱具有清热解毒，祛瘀排脓的功效；三叶木通具有利尿通淋，清心除烦的功效；透骨草具有祛风除湿，舒筋活血，散瘀消肿，解毒止痛的功效；三者联用于本发明特定的中药配方组中可以阴阳调和，扶正祛邪，增强药效，治标固本。
在萃取前通过汽爆处理的方式进一步粉碎所采用的药物中的细胞壁，使得其中的药效成分能够充分释放，有利于后续萃取效率提高，也就有助于药效的提升。
本发明采用二段加热烘焙的方式来处理药材，避免了升温速率过高导致药效失活。
作为一种优选的方案，一种治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
P1将2-4重量份海蛤壳、5-7重量份牛膝、1-3重量份路路通、1-2重量份厚朴、4-6重量份王不留行、3-5重量份黄花败酱、2-4重量份三叶木通、7-9重量份透骨草、3-5重量份瓜蒌、4-6重量份益母草、2-4重量份淫羊藿、5-7重量份女贞子、1-3重量份鳖甲、1-3重量份藏红花混合并粉碎，过10-30目筛网后，得到药粉A；
P2采用大小为4.8-5.4MPa的压力对所述药粉A进行汽爆处理140-160s，得到药粉B；
P3对所述药粉B采用二阶烘焙处理后得到烘焙药粉；所述二阶烘焙处理中，全程均采用二氧化碳保护气氛并以20-35rpm的转速搅拌，先升温至178-182℃并保温210-230s，然后再升温至255-265℃并保温380-420s；
P4将所述烘焙药粉和增效剂以质量比(22-25):1混合后送入萃取罐中，以水作为萃取溶剂，萃取温度为174-177℃，萃取压力为2.1-2.4MPa，萃取时长为28-35min，所述烘焙药粉与水浴比为1kg:2.8-3.5L，过滤后得到萃取液；
P5利用聚砜超滤膜，将所述萃取液超滤浓缩至原体积的15-20％，得到浓缩液；所述超滤浓缩的工艺参数为，错流速度为3-5cm/s，操作表压为0.04-0.08MPa，温度为30-35℃；
P6采用离心式喷雾干燥器将所述浓缩液喷雾制粉，经过真空塑封包装后得到所述治疗不孕不育症的中药组合物；所述喷雾制粉的工艺参数为，进气压力为0.4-0.5MPa，雾化频率为50-65Hz，撞针间隔为5-8s，进风温度为185-195℃，进料速度为230-250mL/h。
所述增效剂为青花椒、益生菌冻干粉中的至少一种。
青花椒能够治疗脾肾阳虚，腰冷脚弱，齿牙浮动，治疗痛经、膝盖痛和慢性肾炎、肾病综合征的浮肿腹水，将其与由本发明特定方法制得的益生菌冻干粉联合作为所述治疗不孕不育症的中药组合物的增效剂，可以祛邪去因，扶正固本，协调脏腑经络功能，从而纠正机体阴阳偏盛偏衰，使其恢复阴平阳秘，由此进一步提高所述中药组合物的疗效。
作为一种优选的方案，所述增效剂为青花椒、益生菌冻干粉以质量比(1-3):(1-3)组成的混合物。
作为一种更加优选的方案，所述增效剂为青花椒、益生菌冻干粉以质量比1:1组成的混合物。
所述益生菌冻干粉的制备方法为：
D1将混合菌种接种于种子培养基，经过培养后，得到种子液；
D2将所述种子液接种于发酵罐中，发酵期间采用通电处理，厌氧发酵，得到发酵液；所述通电处理中，采用直流电；
D3对所述发酵液进行离心处理，沥去上层清液后，得到菌泥；
D4将所述菌泥置于冻干机中，经过冷冻干燥处理后，得到所述益生菌冻干粉。
由本发明特定方法制得的益生菌冻干粉中富含乳链菌肽以及各种球蛋白，可与上述组分中含有的各种植物多糖、植物黄酮等活性物质，阴阳调和，协同增效，增强对于多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕患者的疗效。其中，本发明还采用通电和添加醋酸锰的方式促进所述混合菌种的大量生长繁殖：在电刺激下所述混合菌种中参与各新陈代谢活动的生长酶等的活性显著提升，这有助于增大乳链菌肽的产率；适量锰元素的加入可以促进乳链菌肽等有益物质的产率。
作为一种优选的方案，所述益生菌冻干粉的制备方法为：
D1将混合菌种以103-104CFU/mL的接种量接种于种子培养基，在37-40℃培养25-35h，得到种子液；
D2将所述种子液接种于发酵罐中，发酵温度37-40℃，发酵期间采用通电处理，厌氧发酵140-160h，得到发酵液；所述种子液与发酵罐中的营养液的质量比为(1-4):100；所述通电处理中，采用电流大小为2.8-3.2mA的直流电，每隔12-18s通电一次，每次持续0.1-0.4s；
D3采用管式离心机对所述发酵液进行离心处理，沥去上层清液后，得到菌泥；所述离心处理的转速为11000-12000rpm，离心时长为2-4min；
D4将所述菌泥置于冻干机中，经过冷冻干燥处理后，得到所述益生菌冻干粉；所述冷冻干燥处理的工艺参数为，温度最低值(-45)-(-40)℃，冷冻时长8-10h，干燥总时长42-48h。
所述混合菌种为乳酸乳球菌、类谷糠乳杆菌、富士山乳球菌中的至少两种。
作为一种优选的方案，所述混合菌种为乳酸乳球菌、类谷糠乳杆菌、富士山乳球菌以质量比(1-4):(1-4):(1-4)组成的混合物。
所述种子培养基由以下原料组成：蛋白胨、牛肉膏、酵母膏、葡萄糖、磷酸氢二钾、柠檬酸铵、醋酸镁、水。
作为一种优选的方案，所述种子培养基由以下重量份的原料组成：10-13重量份蛋白胨、8-10重量份牛肉膏、5-7重量份酵母膏、22-26重量份葡萄糖、2-5重量份磷酸氢二钾、2-5重量份柠檬酸铵、0.3-0.7重量份醋酸镁、28-35重量份水。
所述发酵罐中的营养液由以下原料组成：蛋白胨、牛肉膏、酵母膏、葡萄糖、磷酸二氢钾、柠檬酸铵、醋酸镁、醋酸锰、水。
作为一种优选的方案，所述发酵罐中的营养液由以下重量份的原料组成：12-18重量份蛋白胨、10-15重量份牛肉膏、8-12重量份酵母膏、22-28重量份葡萄糖、4-6重量份磷酸二氢钾、4-6重量份柠檬酸铵、0.6-1重量份醋酸镁、0.7-1.1重量份醋酸锰、140-160重量份水。
本发明的有益效果：
1、提供了一种治疗不孕不育症的中药组合物及其制备方法，以海蛤壳、牛膝、路路通、厚朴、王不留行、黄花败酱、三叶木通、透骨草、瓜蒌、益母草、淫羊藿、女贞子、鳖甲、藏红花、青花椒和益生菌等作为原料，得到了有效改善血清性激素水平(即黄体生成素、睾酮、雌二醇)的中药组合物；显著改善子宫内膜厚度并提升妊娠率，对于多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕患者具有很好的治疗效果。
2、提供了一种益生菌冻干粉的制备方法，采用通电和醋酸锰作为促进混合菌种繁殖发育的手段，获得了可以用于所述治疗不孕不育症的中药组合物的增效剂，显著提升了药效。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步详细描述，但不该将此理解成本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
本申请中部分原料的介绍：
海蛤壳：Mactra veneriformis Reeve，来自亳州市亿弘堂药业有限公司。功效：滋阴生津，软坚散结。
牛膝：Achyranthes bidentata Bl，为苋科植物牛膝的干燥根，来自亳州市亿弘堂药业有限公司。功效：逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，利尿通淋，引血下行。
路路通：Liquidambar formosana Hance，为金缕梅科植物枫香树的干燥成熟果序，来自亳州市亿弘堂药业有限公司。功效：祛风活络，利水。
厚朴：Magnolia offinalis Rehd.et Wils.var.biloba Rehd.et Wils.，为木兰科植物厚朴或凹叶厚朴的干燥干皮、根皮及枝皮，来自亳州市亿弘堂药业有限公司。功效：燥湿消痰，下气除满。
王不留行：Vaccaria segetalis(Neck.)Garcke，为石竹科植物麦蓝菜的干燥成熟种子，来自亳州市谯城区陈峰中药材种植专业合作社。功效：活血通经，下乳消肿，利尿通淋。
黄花败酱：Patrinia scabiosaefolia，来自亳州市谯城区红晟专业中药材种植合作社。功效：清热解毒，祛瘀排脓。
三叶木通：Akebia tri foliata(Thunb.)Koidz.，来自亳州市谯城区陈峰中药材种植专业合作社。功效：利尿通淋，清心除烦。
透骨草：Phryma leptostachya L.subsp.asiatica(Hara)Kitamura，为大戟科地构叶属植物地构叶的全草，来自安徽省亳州市药材总公司药材公司。功效：祛风除湿，舒筋活血，散瘀消肿，解毒止痛。
瓜蒌：Trichosanthes kirilowii Maxim.，来自平邑县天洋药业有限公司。功效：清热涤痰，宽胸散结。本发明中采用的是瓜蒌的果皮。
益母草：Leonurus japonicus Houtt，来自亳州市亿弘堂药业有限公司。功效：活血调经，利尿消肿，清热解毒之功效；用于月经不调，痛经经闭，恶露不尽，水肿尿少，疮疡肿毒。
淫羊藿：Epimedium brevicornu Maxim.，为小檗科植物淫羊藿的干燥叶，来自亳州市杰康堂药业有限公司。功效：补肾阳、强筋骨、祛风湿。
女贞子：Fructus Ligustri Lucidi，为木犀科植物女贞的果实，来自亳州仁益中药材销售有限公司。功效：补益肾阴，滋阴益寿。
鳖甲：Trionyx sinensis Wiegmann，来自湖南常德市汉寿县将军水产行。功效：滋阴潜阳，退热除蒸,软坚散结。
藏红花：Crocus sativus L.，来自亳州仁益中药材销售有限公司。功效：活血化瘀，散郁开结，可治疗妇女经闭和产后瘀血腹痛。
青花椒：Zanthoxylum schinifolium Sieb.et Zucc，来自重庆凯扬农业开发有限公司。功效：治疗脾肾阳虚，腰冷脚弱，齿牙浮动，治疗痛经、膝盖痛和慢性肾炎、肾病综合征的浮肿腹水。
乳酸乳球菌：Lactococcus lactis，由中国普通微生物菌种保藏管理中心提供，CGMCC：1.15072。
类谷糠乳杆菌：Lactobacillus parafarraginis，由中国普通微生物菌种保藏管理中心提供，CGMCC：1.15605。
富士山乳球菌：Lactococcus fujiensis，由中国普通微生物菌种保藏管理中心提供，CGMCC：1.10453。
蛋白胨，CAS：73049-73-7，来自安徽泽升科技有限公司。
牛肉膏，CAS：68990-09-0，来自湖北实顺生物科技有限公司。
酵母膏，来自山东玉宝生物科技股份有限公司。
实施例1
一种治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
P1将3重量份海蛤壳、6重量份牛膝、2重量份路路通、1重量份厚朴、5重量份王不留行、4重量份黄花败酱、3重量份三叶木通、8重量份透骨草、4重量份瓜蒌、5重量份益母草、3重量份淫羊藿、6重量份女贞子、2重量份鳖甲、1重量份藏红花混合并粉碎，过20目筛网，得到药粉A；
P2采用大小为5MPa的压力对所述药粉A进行汽爆处理150s，得到药粉B；
P3对所述药粉B采用二阶烘焙处理后得到烘焙药粉；所述二阶烘焙处理中，全程均采用二氧化碳保护气氛并以30rpm的转速搅拌，先升温至180℃并保温220s，然后再升温至260℃并保温400s；
P4将所述烘焙药粉和增效剂以质量比23:1混合后送入萃取罐中，以水作为萃取溶剂，萃取温度为175℃，萃取压力为2.2MPa，萃取时长为30min，所述烘焙药粉与水浴比为1kg:3L，过滤后取上清液，得到萃取液；
P5利用聚砜超滤膜，将所述萃取液超滤浓缩至原体积的18％，得到浓缩液；所述超滤浓缩的工艺参数为，错流速度为4cm/s，操作表压为0.06MPa，温度为30℃；
P6采用离心式喷雾干燥器将所述浓缩液喷雾制粉，经过真空塑封包装后得到所述治疗不孕不育症的中药组合物；所述喷雾制粉的工艺参数为，进气压力为0.45MPa，雾化频率为60Hz，撞针间隔为6s，进风温度为190℃，进料速度为240mL/h。
所述增效剂为青花椒、益生菌冻干粉以质量比1:1组成的混合物。
所述益生菌冻干粉的制备方法为：
D1将混合菌种以104CFU/mL的接种量接种于种子培养基，在40℃培养30h，得到种子液；
D2将所述种子液接种于发酵罐中，发酵温度40℃，发酵期间采用通电处理，厌氧发酵150h，得到发酵液；所述种子液与发酵罐中的营养液的质量比为3:100；所述通电处理中，采用电流大小为3mA的直流电，每隔15s通电一次，每次持续0.3s；
D3采用管式离心机对所述发酵液进行离心处理，沥去上层清液后，得到菌泥；所述离心处理的转速为12000rpm，离心时长为3min；
D4将所述菌泥置于冻干机中，经过冷冻干燥处理后，得到所述益生菌冻干粉；所述冷冻干燥处理的工艺参数为，温度最低值-42℃，冷冻时长9h，干燥总时长45h。
所述混合菌种为乳酸乳球菌、类谷糠乳杆菌、富士山乳球菌以质量比2:1:1组成的混合物。
所述种子培养基由以下重量份的原料组成：12重量份蛋白胨、9重量份牛肉膏、6重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、3重量份磷酸氢二钾、3重量份柠檬酸铵、0.5重量份醋酸镁、30重量份水。
所述发酵罐中的营养液由以下重量份的原料组成：15重量份蛋白胨、12重量份牛肉膏、10重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、5重量份磷酸二氢钾、5重量份柠檬酸铵、0.8重量份醋酸镁、0.9重量份醋酸锰、150重量份水。
实施例2
与实施例1基本相同，区别仅在于：所述增效剂为青花椒。
实施例3
与实施例1基本相同，区别仅在于：所述增效剂为益生菌冻干粉。
所述益生菌冻干粉的制备方法为：
D1将混合菌种以104CFU/mL的接种量接种于种子培养基，在40℃培养30h，得到种子液；
D2将所述种子液接种于发酵罐中，发酵温度40℃，发酵期间采用通电处理，厌氧发酵150h，得到发酵液；所述种子液与发酵罐中的营养液的质量比为3:100；所述通电处理中，采用电流大小为3mA的直流电，每隔15s通电一次，每次持续0.3s；
D3采用管式离心机对所述发酵液进行离心处理，沥去上层清液后，得到菌泥；所述离心处理的转速为12000rpm，离心时长为3min；
D4将所述菌泥置于冻干机中，经过冷冻干燥处理后，得到所述益生菌冻干粉；所述冷冻干燥处理的工艺参数为，温度最低值-42℃，冷冻时长9h，干燥总时长45h。
所述混合菌种为乳酸乳球菌、类谷糠乳杆菌、富士山乳球菌以质量比2:1:1组成的混合物。
所述种子培养基由以下重量份的原料组成：12重量份蛋白胨、9重量份牛肉膏、6重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、3重量份磷酸氢二钾、3重量份柠檬酸铵、0.5重量份醋酸镁、30重量份水。
所述发酵罐中的营养液由以下重量份的原料组成：15重量份蛋白胨、12重量份牛肉膏、10重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、5重量份磷酸二氢钾、5重量份柠檬酸铵、0.8重量份醋酸镁、0.9重量份醋酸锰、150重量份水。
实施例4
一种治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，具体为：
P1将3重量份海蛤壳、6重量份牛膝、2重量份路路通、1重量份厚朴、5重量份王不留行、4重量份黄花败酱、3重量份三叶木通、8重量份透骨草、4重量份瓜蒌、5重量份益母草、3重量份淫羊藿、6重量份女贞子、2重量份鳖甲，1重量份藏红花混合并粉碎，过20目筛网后，得到药粉A；
P2采用大小为5MPa的压力对所述药粉A进行汽爆处理150s，得到药粉B；
P3对所述药粉B采用二阶烘焙处理后得到烘焙药粉；所述二阶烘焙处理中，全程均采用二氧化碳保护气氛并以30rpm的转速搅拌，先升温至180℃并保温220s，然后再升温至260℃并保温400s；
P4将所述烘焙药粉送入萃取罐中，以水作为萃取溶剂，萃取温度为175℃，萃取压力为2.2MPa，萃取时长为30min，所述烘焙药粉与水浴比为1kg:3L，过滤后得到萃取液；
P5利用聚砜超滤膜，将所述萃取液超滤浓缩至原体积的18％，得到浓缩液；所述超滤浓缩的工艺参数为，错流速度为4cm/s，操作表压为0.06MPa，温度为30℃；
P6采用离心式喷雾干燥器将所述浓缩液喷雾制粉，经过真空塑封包装后得到所述治疗不孕不育症的中药组合物；所述喷雾制粉的工艺参数为，进气压力为0.45MPa，雾化频率为60Hz，撞针间隔为6s，进风温度为190℃，进料速度为240mL/h。
实施例5
与实施例1基本相同，区别仅在于：P1中无所述王不留行和黄花败酱。
实施例6
与实施例1基本相同，区别仅在于：P1中无所述王不留行、黄花败酱和三叶木通。
实施例7
与实施例3基本相同，区别仅在于：
所述益生菌冻干粉的制备方法为：
D1将混合菌种以104CFU/mL的接种量接种于种子培养基，在40℃培养30h，得到种子液；
D2将所述种子液接种于发酵罐中，发酵温度40℃，厌氧发酵150h，得到发酵液；所述种子液与发酵罐中的营养液的质量比为3:100；
D3采用管式离心机对所述发酵液进行离心处理，沥去上层清液后，得到菌泥；所述离心处理的转速为12000rpm，离心时长为3min；
D4将所述菌泥置于冻干机中，经过冷冻干燥处理后，得到所述益生菌冻干粉；所述冷冻干燥处理的工艺参数为，温度最低值-42℃，冷冻时长9h，干燥总时长45h。
所述混合菌种为乳酸乳球菌、类谷糠乳杆菌、富士山乳球菌以质量比2:1:1组成的混合物。
所述种子培养基由以下重量份的原料组成：12重量份蛋白胨、9重量份牛肉膏、6重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、3重量份磷酸氢二钾、3重量份柠檬酸铵、0.5重量份醋酸镁、30重量份水。
所述发酵罐中的营养液由以下重量份的原料组成：15重量份蛋白胨、12重量份牛肉膏、10重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、5重量份磷酸二氢钾、5重量份柠檬酸铵、0.8重量份醋酸镁、0.9重量份醋酸锰、150重量份水。
实施例8
与实施例3基本相同，区别仅在于：
所述益生菌冻干粉的制备方法为：
D1将混合菌种以104CFU/mL的接种量接种于种子培养基，在40℃培养30h，得到种子液；
D2将所述种子液接种于发酵罐中，发酵温度40℃，发酵期间采用通电处理，厌氧发酵150h，得到发酵液；所述种子液与发酵罐中的营养液的质量比为3:100；所述通电处理中，采用电流大小为3mA的直流电，每隔15s通电一次，每次持续0.3s；
D3采用管式离心机对所述发酵液进行离心处理，沥去上层清液后，得到菌泥；所述离心处理的转速为12000rpm，离心时长为3min；
D4将所述菌泥置于冻干机中，经过冷冻干燥处理后，得到所述益生菌冻干粉；所述冷冻干燥处理的工艺参数为，温度最低值-42℃，冷冻时长9h，干燥总时长45h。
所述混合菌种为乳酸乳球菌、类谷糠乳杆菌、富士山乳球菌以质量比2:1:1组成的混合物。
所述种子培养基由以下重量份的原料组成：12重量份蛋白胨、9重量份牛肉膏、6重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、3重量份磷酸氢二钾、3重量份柠檬酸铵、0.5重量份醋酸镁、30重量份水。
所述发酵罐中的营养液由以下重量份的原料组成：15重量份蛋白胨、12重量份牛肉膏、10重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、5重量份磷酸二氢钾、5重量份柠檬酸铵、0.8重量份醋酸镁、150重量份水。
实施例9
与实施例1基本相同，区别仅在于：
所述P3步骤中，对所述药粉B采用普通烘焙处理后得到烘焙药粉；所述普通烘焙处理中，升温至260℃并保温400s，全程采用二氧化碳保护气氛并以30rpm的转速搅拌。
实施例10
一种治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，包括以下步骤：
P1将3重量份海蛤壳、6重量份牛膝、2重量份路路通、1重量份厚朴、5重量份王不留行、4重量份黄花败酱、3重量份三叶木通、8重量份透骨草、4重量份瓜蒌、5重量份益母草、3重量份淫羊藿、6重量份女贞子、2重量份鳖甲，1重量份藏红花混合并粉碎，过20目筛网后，得到药粉A；
P2对所述药粉A采用二阶烘焙处理后得到烘焙药粉；所述二阶烘焙处理中，全程均采用二氧化碳保护气氛并以30rpm的转速搅拌，先升温至180℃并保温220s，然后再升温至260℃并保温400s；
P3将所述烘焙药粉和增效剂以质量比23:1混合后送入萃取罐中，以水作为萃取溶剂，萃取温度为175℃，萃取压力为2.2MPa，萃取时长为30min，所述烘焙药粉与水浴比为1kg:3L，过滤后得到萃取液；
P4利用聚砜超滤膜，将所述萃取液超滤浓缩至原体积的18％，得到浓缩液；所述超滤浓缩的工艺参数为，错流速度为4cm/s，操作表压为0.06MPa，温度为30℃；
P5采用离心式喷雾干燥器将所述浓缩液喷雾制粉，经过真空塑封包装后得到所述治疗不孕不育症的中药组合物；所述喷雾制粉的工艺参数为，进气压力为0.45MPa，雾化频率为60Hz，撞针间隔为6s，进风温度为190℃，进料速度为240mL/h。
所述增效剂为青花椒、益生菌冻干粉以质量比1:1组成的混合物。
所述益生菌冻干粉的制备方法为：
D1将混合菌种以104CFU/mL的接种量接种于种子培养基，在40℃培养30h，得到种子液；
D2将所述种子液接种于发酵罐中，发酵温度40℃，发酵期间采用通电处理，厌氧发酵150h，得到发酵液；所述种子液与发酵罐中的营养液的质量比为3:100；所述通电处理中，采用电流大小为3mA的直流电，每隔15s通电一次，每次持续0.3s；
D3采用管式离心机对所述发酵液进行离心处理，沥去上层清液后，得到菌泥；所述离心处理的转速为12000rpm，离心时长为3min；
D4将所述菌泥置于冻干机中，经过冷冻干燥处理后，得到所述益生菌冻干粉；所述冷冻干燥处理的工艺参数为，温度最低值-42℃，冷冻时长9h，干燥总时长45h。
所述混合菌种为乳酸乳球菌、类谷糠乳杆菌、富士山乳球菌以质量比2:1:1组成的混合物。
所述种子培养基由以下重量份的原料组成：12重量份蛋白胨、9重量份牛肉膏、6重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、3重量份磷酸氢二钾、3重量份柠檬酸铵、0.5重量份醋酸镁、30重量份水。
所述发酵罐中的营养液由以下重量份的原料组成：15重量份蛋白胨、12重量份牛肉膏、10重量份酵母膏、25重量份葡萄糖、5重量份磷酸二氢钾、5重量份柠檬酸铵、0.8重量份醋酸镁、0.9重量份醋酸锰、150重量份水。
测试例1
地鼠怀孕率测试：对于各试验组均取50只中华地鼠雄鼠和50只中华地鼠雌鼠(五周龄，由重庆医科大学实验动物中心提供)，分别给各试验组的雄鼠和雌鼠喂食所述中药组合物，并设置一个只喂食生理盐水的对照组。每组按20mg/kg腹腔喂食所述中药组合物，每周一次，共五次。在第四周注射环磷酰胺后，根据地鼠体重将地鼠分组并标号，每次给药前根据体重计算给药量，每天给药一次，直到实验结束。在第6-8周，模型地鼠和正常地鼠异性同笼，此后只给予所述中药组合物，观察地鼠动情期间的生理变化(精神、活动、分泌物等)和观察地鼠是否怀孕。第十周结束，脱臼杀死小鼠，解剖计数怀孕鼠。怀孕判断：雌性鼠输卵管能看到红色串珠状颗粒；新生鼠：在十周前已经出生。检测指标：中华地鼠怀孕率(％)＝怀孕地鼠数量(只)/本组雌鼠数量(只)；与仅给所述中药组合物比较，有统计学意义。
测试结果如表1所示。
表1雌鼠怀孕率
Figure BDA0003140980040000151
测试例2
人体临床测试：
采用随机数字表法对200例患有多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕患者进行分组，分为治疗组(1-3)和对照组各50例。治疗组和对照组的年龄分布均为25～40岁，平均(29.17±6.45)岁；病程分别均为3～10年，平均(6.46±2.02)年；不孕时间分别均为1～5年，平均(3.87±1.76)年。各组患者在年龄、病程、不孕时间等一般情况的比较不存在统计学差异(P＞0.05)，说明两组具有可比性。
诊断标准：
(1)西医诊断标准：根据2003年鹿特丹国际会议制定的多囊卵巢综合征诊断标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和(或)生化指标异常；③卵巢多囊样变，符合以上3项中的至少2项并且排除库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤等相关疾病。
(2)中医诊断标准：符合《中医妇科学》中关于肾阴虚证不孕症的诊断标准：①主症：婚久不孕，月经常提前，经量少或月经停闭，经色较鲜红；或行经时间延长甚则崩中或漏下不止。②次症:形体消瘦，头晕耳鸣，腰膝酸软，五心烦热，失眠多梦，眼花心悸，肌肤失润，阴中干涩。舌质稍红略干，苔少，脉细或细数。具备上述主症和1～2项次症并参照舌脉象则可做出诊断。
(3)纳入标准：①符合上述中西医诊断标准；②年龄20～40岁；③自愿接受本课题的治疗并签署知情同意书者。
(4)排除标准：①因先天因素导致不孕者(如生理缺陷、畸形、遗传因素)；②男方因素所致不孕者；③合并严重心、肝、肾、造血系统等疾病；④对研究使用的药物有过敏史；⑤近3个月内使用过激素类药物者。
治疗方法：
对照组：自月经周期或黄体酮撤退性出血第5天起口服枸橼酸氯米芬片50mg，每日1次，连续5天，如无排卵则每周期增加50mg/d，但最大剂量每日不超过150mg。
治疗组：在对照组的基础上加用由本发明实施例1-3所得中药组合物(治疗组1-3)，嘱患者每周复诊一次，示具体症状进行药物、药量的加减。每日1剂，水煎两次共400ml，分早晚口服。经期停止治疗。
上述四组患者均连续治疗3个月经周期后观察疗效，或至确诊妊娠为止，随访3个月。
疗效观察：
观察指标：①两组患者的临床疗效；②两组患者血清性激素水平变化：于治疗前与治疗后第1个月经周期的第5天采集患者清晨空腹血5ml，检测黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E2)水平；③比较两组患者子宫内膜厚度：两组均于月经周期第10天开始采用B超动态监测子宫内膜厚度、卵泡发育，比较两组卵泡最大直径大于18mm时的子宫内膜厚度；比较两组的临床妊娠率：妊娠率＝(妊娠数/病例数)×100％；记录两组发生卵巢过度刺激综合征(OHSS)的例数。
疗效判断标准临床疗效判定标准参照既往临床研究并结合临床实际，如下：①治愈：患者血清性激素改善至正常水平，月经规律来潮，妊娠；②显效：血清性激素和月经周期基本恢复至正常，有排卵，但未发生妊娠；③有效：月经的经、色、质较前好转，但血清性激素无明显改善；④无效：血清性激素水平和(或)月经均无改善甚至加重，无排卵。有效率＝(治愈+显效+有效)/总例数。
统计学方法：采用SPSS17.0软件建立数据库并进行统计分析。计数资料间比较采用χ2检验，计量资料组间比较采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。
测试结果：
①两组患者的临床疗效：治疗组痊愈25例，显效10例，有效12例，总有效率94％；对照组痊愈5例，显效11例，有效7例，总有效率46％。治疗组总有效率高于对照组并且差异有统计学意义(P＜0.05)。
②两组患者血清性激素水平变化：两组治疗前后激素水平比较两组治疗前激素水平比较无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。两组治疗后组内激素水平均较治疗前改善(P＜0.05)；其中，治疗组改善幅度大于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，具体如表2所示。
表2两组患者血清性激素水平变化
Figure BDA0003140980040000171
Figure BDA0003140980040000181
③比较两组患者子宫内膜厚度、排卵情况：两组促排卵疗效指标比较治疗组成熟卵泡排卵及子宫内膜厚度改善情况明显优于对照组(P＜0.05)；治疗组临床妊娠率为36.7％，高于对照组的16.7％，差异有统计学意义(P＜0.05)。治疗过程中两组无中、重度卵巢过度刺激综合征发生。具体如表3所示。
表3两组促排卵疗效指标比较
Figure BDA0003140980040000182
海蛤壳具有滋阴生津，软坚散结的功效；牛膝具有逐瘀通经，补肝肾，强筋骨，利尿通淋，引血下行的功效；路路通具有祛风活络，利水的功效；厚朴具有燥湿消痰，下气除满的功效；王不留行具有活血通经，下乳消肿，利尿通淋的功效；黄花败酱具有清热解毒，祛瘀排脓的功效；三叶木通具有利尿通淋，清心除烦的功效；透骨草具有祛风除湿，舒筋活血，散瘀消肿，解毒止痛的功效；瓜蒌具有清热涤痰，宽胸散结的功效；益母草具有活血调经，利尿消肿，清热解毒之功效，可用于月经不调，痛经经闭，恶露不尽，水肿尿少，疮疡肿毒；淫羊藿具有补肾阳、强筋骨、祛风湿的功效；女贞子具有补益肾阴，滋阴益寿的功效；鳖甲具有滋阴潜阳，退热除蒸、软坚散结的功效；藏红花具有活血化瘀，散郁开结的功效，可治疗妇女经闭和产后瘀血腹痛；各药材阴阳调和，相须相使，扶正祛邪，直达病灶。
青花椒能够治疗脾肾阳虚，腰冷脚弱，齿牙浮动，治疗痛经、膝盖痛和慢性肾炎、肾病综合征的浮肿腹水，将其与由本发明特定方法制得的益生菌冻干粉联合作为所述治疗不孕不育症的中药组合物的增效剂，可以祛邪去因，扶正固本，协调脏腑经络功能，从而纠正机体阴阳偏盛偏衰，使其恢复阴平阳秘，由此进一步提高所述中药组合物的疗效。
由本发明特定方法制得的益生菌冻干粉中富含乳链菌肽以及各种球蛋白，可与上述组分中含有的各种植物多糖、植物黄酮等活性物质，阴阳调和，协同增效，增强对于多囊卵巢综合征排卵障碍性不孕患者的疗效。其中，本发明还采用通电和添加醋酸锰的方式促进所述混合菌种的大量生长繁殖：在电刺激下所述混合菌种中参与各新陈代谢活动的生长酶等的活性显著提升，这有助于增大乳链菌肽的产率；适量锰元素的加入可以促进乳链菌肽等有益物质的产率。

Claims (8)

1.一种治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
P1将海蛤壳、牛膝、路路通、厚朴、王不留行、黄花败酱、三叶木通、透骨草、瓜蒌、益母草、淫羊藿、女贞子、鳖甲、藏红花混合并粉碎，过筛，得到药粉A；
P2对所述药粉A进行汽爆处理，得到药粉B；
P3对所述药粉B烘焙处理后得到烘焙药粉；
P4将所述烘焙药粉和增效剂混合后送入萃取罐中，以水作为萃取溶剂，过滤后得到萃取液；
P5利用聚砜超滤膜，超滤浓缩所述萃取液，得到浓缩液；
P6将所述浓缩液喷雾制粉，经过真空塑封包装后得到所述治疗不孕不育症的中药组合物。
2.如权利要求1所述治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述P1步骤中：将2-4重量份海蛤壳、5-7重量份牛膝、1-3重量份路路通、1-2重量份厚朴、4-6重量份王不留行、3-5重量份黄花败酱、2-4重量份三叶木通、7-9重量份透骨草、3-5重量份瓜蒌、4-6重量份益母草、2-4重量份淫羊藿、5-7重量份女贞子、1-3重量份鳖甲、1-3重量份藏红花混合并粉碎，过10-30目筛网后，得到药粉A。
3.如权利要求1所述治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述增效剂为青花椒、益生菌冻干粉中的至少一种。
4.如权利要求3所述治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述益生菌冻干粉的制备方法为：
D1将混合菌种接种于种子培养基，经过培养后，得到种子液；
D2将所述种子液接种于发酵罐中，发酵期间采用通电处理，厌氧发酵，得到发酵液；所述通电处理中，采用直流电；
D3对所述发酵液进行离心处理，沥去上层清液后，得到菌泥；
D4将所述菌泥置于冻干机中，经过冷冻干燥处理后，得到所述益生菌冻干粉。
5.如权利要求4所述治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述混合菌种为乳酸乳球菌、类谷糠乳杆菌、富士山乳球菌中的至少两种。
6.如权利要求4所述治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述种子培养基由以下原料组成：蛋白胨、牛肉膏、酵母膏、葡萄糖、磷酸氢二钾、柠檬酸铵、醋酸镁、水。
7.如权利要求4所述治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法，其特征在于：所述发酵罐中的营养液由以下原料组成：蛋白胨、牛肉膏、酵母膏、葡萄糖、磷酸二氢钾、柠檬酸铵、醋酸镁、醋酸锰、水。
8.一种治疗不孕不育症的中药组合物，其特征在于：由权利要求1-7任一项所述治疗不孕不育症的中药组合物的制备方法制备而成。
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