CN1132506A - 用于治疗癌症的新双萘二甲酰亚胺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了下式化合物和含有它们的药物组合物以及它们的制备方法。含有该化合物的药物组合物可用于治疗癌症。
其中X，X′，X″和X″′，A，D，R和R′如说明书定义。
Description
本发明涉及新双萘二甲酰亚胺和它们的盐，制备它们的方法，含有它们的药物组合物和用它们治疗哺乳动物恶性肿瘤，特别是固体恶性肿瘤如结肠癌，乳腺癌，前列腺癌和非小细胞肺癌的方法。
1989年6月20日颁布的Harnish等人的美国专利4,841,052公开了双萘二甲酰亚胺在电子照相调色剂中作为电荷调整物质。
1989年10月17日颁布的
等人的美国专利4,874,883公开了下式抗癌化合物或生理上容许的酸加成盐：其中X，X′，X″和X相同或不同，分别为H，NO2，NH2，C1-C6烷基氨基，二-C1-C6烷基氨基，OH，C1-C6烷氧基，卤素，三卤代甲基，C1-C6烷基，甲酰基，C1-C6烷基羰基，脲基(ureyl)，C1-C6烷基脲基，R为直链或支链C4-C10亚烷基，该链在一处或两处被仲氨基或叔氨基隔开，其中2个氮原子彼此可以再由亚烷基键连。
1992年2月4日颁布的Ardecky等人的美国专利5,086,059公开的萘二甲酰亚胺在萘二甲亚酰胺环的4位和5位有一个亚乙基桥。这些化合物被认为有抗癌效果，而且在水中的溶解度比现有技术中的化合物好。
1993年4月27日颁布的Sun的美国专利5,206,249公开了双萘二甲酰亚胺作为抗癌药物，该化合物在萘二甲酰亚胺环上含有至少一个与支链桥部分连接的硝基取代基。1993年6月24日颁布的Sun等人的PCT/US92/10525公开了在萘二甲酰亚胺环上含有至少一个与支链桥部分连接的硝基取代基的双萘二甲酰亚胺。
1992年9月30日
等人的1992年德国专利申请42 32 739.3公开了不对称双萘二甲酰亚胺。
Harnish的美国专利4,919,848公开的双萘二甲酰亚胺是制备抑制阴离子荧光增白剂产生荧光的化合物的中间体。
到现在为止，人们已经认识到，无论是否经过与硝基双萘二甲酰亚胺的DNA嵌入有关的相互作用，萘二甲酰亚胺环上的取代，特别是硝基取代对双萘二甲酰亚胺的抗肿瘤效果有重要作用。然而，我们惊奇地发现，这种硝基取代对于抗癌活性是根本不需要的。事实上，正如下面详述的，没有硝基取代和/或具有环取代基与桥构型新结合的某些双萘二甲酰亚胺类都能提供具有降低毒性，抗肿瘤选择性和/或溶解性的抗肿瘤组合物。
本发明涉及式I双萘二甲酰亚胺化合物(包括其各对映体或非对映体形式，这些对映体和非对映体的混合形式和药学上可接受的酸加成盐)，含有这些化合物的药物组合物和用它们治疗哺乳动物癌症的方法：
其中X，X′，X″和X相同或不同，并选自H，NO2，NH2，NH-低级酰基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，OH，C1-6烷氧基，卤素，三卤代甲基，C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，脲基和C1-6烷基脲基；或X和X′或X″和X可以在环的C-4和C-5位之间形成乙烯桥；R和R′为H，C1-4烷基，芳基或苄基；A和D相同或不同，可以是被C1-4烷基取代基任意取代的-CH2-CH2-，B为-(CH2)n-，其中n为3或4，而且其中一个氢原子可以被一个C1-4烷基取代。
本发明的一类化合物是式I的双萘二甲酰亚胺类，其中X，X′，X″和X中至少一个不是H，即其中X，X′，X″和X相同或不同，选自NO2，NH2，NH-低级酰基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，OH，C1-6烷氧基，卤素，三卤代甲基，C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，脲基，C1-6烷基脲基。目前在这类化合物各实施方案中优选X，X′，X″和X都不是NO2。
上述化合物的小类是式I双萘二甲酰亚胺化合物，其中X，X′，X″和X至少一个为NH2，NH-低级酰基，C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。这类化合物包括X和X″为H，X′和X为NHCOCH3的式I化合物。
这些化合物的另一类是式I双萘二甲酰亚胺化合物，其中连接两个环的桥部分为-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-CH2-NR-CH2-CH2-，其中R如上定义，X，X′，X″和X及R均为H的化合物是优选的。
本发明的对称化合物可以通过式II的萘二甲酸酐与半当量式III的多胺，在有机溶剂如二噁烷，乙醇，DMF等存在下，在-20℃到溶剂沸腾温度下反应来合成(流程1)。从反应混合物中滤出固体，或将反应混合物减压蒸发至干，并用常规方法如结晶或色谱法纯化剩余物。
流程1
不对称化合物合成如下：将一个末端氨基被常规保护的多胺(III)与等当量酸酐缩合。将所得产物除去氨基保护基后与等当量另一酸酐缩合。
含有支链桥部分的化合物，即其中A和/或B带有烷基取代基，可以用Sun在美国专利5,206,249中使用的方法制备，该文献的全部内容在此引作参考。
如此得到的双萘二甲酰亚胺被直接使用或可用适宜的无机酸或有机酸酸化，通过过滤回收，制备药学上可接受的盐，例如，甲磺酸盐或乙酸盐。游离碱的盐也可以通过用适宜的无机酸或有机酸酸化乙醇，二氯甲烷，乙醚等中的游离碱悬浮液，并过滤收集如此形成的固体来制备。其它用于形成盐的酸是现有技术中已知的，参见
等人的美国专利4,874,883。
1，8-萘二甲酸酐II和相应的多胺III都是商品，或可通过文献中已知方法制备。可以用美国专利5,206,249(Sun)中的方法合成支链多胺，并用所需的酸酐部分与其制成本发明双萘二甲酰亚胺类。
本发明进一步包括含有本发明肿瘤抑制化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还涉及治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括给患有肿瘤的哺乳动物施用抑制肿瘤量的本发明化合物。本发明化合物可以制成药物组合物，并用例如
等人的美国专利4,874,883和Sun的美国专利5,206,249中所述的常规物质和方法给药予病人。两篇专利文献的内容在此引作参考，特别参见美国专利5,206,249，第22栏第10行到第23栏末尾。
本发明化合物具有治疗各种癌症的细胞毒素活性。这些化合物可用现有技术通常接受的，如在Sun的美国专利5,206,249(特别参见第19栏到第22栏第9行)中所述的那些体内和体外模型评价相对效力。在这些模型中的效果表明本发明化合物对治疗病人固体肿瘤的实用性，以及对癌，特别是固体恶性肿瘤有明显治疗作用。
A.体外方法
细胞毒性可用细胞酶联标准方法测定，如微生物四唑鎓测定(MTT)。该测定详细过程已有发表(Alley，MC et al.，CancerResearch 48：589-601，1988)。肿瘤细胞如HT-29结肠癌或LX-1肺肿瘤的指数增长培养在微滴定板上进行。在96孔板上每孔种5000-20000个细胞(150μl介质)，在37℃生长过夜。以10倍稀释度(10-4M至10-10M)加入试验化合物。然后培养细胞48-72小时。为测定每孔中存活细胞数，加入MTT染色剂(50μl的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑鎓盐水，3mg/ml溶液)。将该混合物在37℃培养5小时，然后每孔加入25％SDS(PH2)50μl。经一夜培养，用ELISA读数器读取每孔在550nm处的吸收。用公式％T/C(％存活细胞，治疗的/对照)计算一式四份孔数据的+/-SD的平均值。试验化合物能得到T/C为50％抑制生长的浓度记为IC50。
B.体内方法
本发明化合物可进一步于各种临床前测定中测试体内活性以确定其临床实用性。正如本领域中已知的，这些试验可在裸鼠肿瘤组织，优选人体移植器官(“异种移植”)上进行。对异种移植的小鼠使用试验化合物之后来评价它们的抗肿瘤效果。
更具体地，将已生长在无胸腺裸鼠体内的人体肿瘤切片成约50mg大小，移植到新动物体内。移植当天记为0天。6-10天后，小鼠接受试验化合物静脉或腹腔内注射治疗，每种剂量一组，5-10只。每天一次，共给药5天，10天或15天，剂量从10-100mg/Kg体重。每周二次测肿瘤直径和体重。用卡尺测径器测直径，用公式计算肿瘤体积：
(长×宽2)2＝mm3(肿瘤体积)
计算每个治疗组肿瘤的平均体积，相对于未治疗对照组肿瘤测定各治疗组T/C值。数据可用下列标准评价。T/C值是1.0或大于1.0，表明化合物对肿瘤生长无影响；值＜1.0表明肿瘤大小有所减小；值为0.15-0.49表明有中等活性；＜0.01-0.14表明有高或很高活性；极高活性表现为肿瘤完全消失(治疗后无可见肿瘤)；化合物T/C值＞0.50认为无活性。
通过以下实施例本发明更易理解。此处的份数及百分率按重量计，除非另有说明。
实施例
实施例1N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
将4g(20mmol)1，8-萘二甲酸酐和1.6g(10mmol)N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-二氨基丙烷的混合物在二噁烷(40ml)中回流加热5小时。滤出沉淀的固体，洗涤，干燥并从甲苯中重结晶，得到3g(58％)N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷。M.P.160℃(甲苯)。
1H-NMR(CF3COOD)δ＝2.54(m，2H)；3.58(t，J＝7.5，4H)；3.86(t，J＝4.9，4H)；4.83(t，J＝4.8，4H)；7.93(t，J＝7.4，4H)；8.48(d，J＝8.3，4H)；8.73(d，J＝7.4，4H).C31H28N4O4元素分析计算值：C71.50；H5.42；N10.76；实测值：C71.20；H5.48；N10.59。乙酸盐M.P.134℃；甲磺酸盐M.P.215℃。
实施例2N，N′-双[2-(4-氯-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
将4g(17mmol)4-氯-1，8-萘二甲酸酐和1.3g(8.5mmol)N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-二氨基丙烷的混合物在二噁烷(40ml)中回流加热5小时。滤出沉淀的固体，洗涤，干燥并从甲苯中重结晶，得到2.9g(59％)N，N′-双[2-(4-氯-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷。M.P.151℃(甲苯)。
1H-NMR(CF3COOD)δ＝2.54(s，2H)；3.57(t，J＝7.4，4H)；3.86(s，4H)；4.81(s，4H)；8.00(d，J＝7.9，2H)；8.04(d，J＝8.6；2H)；8.62(d，J＝8.0；2H)；8.78(d，J＝7.32H)；8.90(d，J＝8.2，2H).C31H26N4O4Cl2元素分析计算值：C63.16；H4.44；N9.50；实测值：C62.89；H4.49；N9.20。
实施例3N，N′-双[2-(3-硝基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷如实施例1。产率64％。M.P.215℃(DMF)。
实施例4N，N′-双[2-(4，5-二亚甲基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率51％。M.P.209℃(甲苯)。
实施例5N，N′-双[2-(2-羟基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率29％。M.P.103℃(EtOH)。
实施例6N，N′-双[2-(3-羟基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率75％。M.P.207℃(DMF)。
实施例7N，N′-双[2-(4-羟基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3二氨基丙烷
如实施例1。产率38％。M.P.196℃(EtOH)。
实施例8N，N′-双[2-(2-甲基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率45％。M.P.220℃(EtOH)。
实施例9N，N′-双[2-(3-氨基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率72％。M.P.200℃(DMF-H2O)。
实施例10N，N′-双[2-(3-乙酰氨基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率63％。M.P.240℃(DMF-H2O)。
实施例11N，N′-双[2-(4-硝基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率32％。M.P.162℃(甲苯)。
实施例12N，N′-双[2-(4，5-二甲基-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率74％。M.P.205℃(甲苯)。
实施例13N，N′-双[2-(3-溴-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率20％。M.P.100℃(甲苯-环己烷)。
实施例14N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二甲基-1，3-二氨基丙烷
将2g(3.8mmol)N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷溶解于10ml甲酸，并将4ml甲醛加到上述溶液中。将反应混合物回流加热4小时，真空除去甲酸，得到的剩余物用碳酸氢钠中和。过滤所得固体并从乙醇重结晶，得到1g(47％)N，N′-双[2(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二甲基-1，3-二氨基丙烷。M.P.133℃(乙醇)。
1H-NMR(CF3-COOD)δ＝2.70(m，2H)；3.32(s，6H)；3.63(m，2H)；3.89(m，6H)；4.85(m，4H)；7.90(m，4H)；8.43(d，J＝8.2Hz，2H)；8.47(d，J＝8.2Hz，2H)；8.71(t，J＝8Hz，4H).C33H32N4O4元素分析计算值：C72.24；H5.87；N10.21；实测值：C72.07；H5.72；N10.25。
实施例15N，N′-双-[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二乙基-1，3-二氨基丙烷
将2g(3.8mmol)N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷溶解于50ml乙酸，慢慢加入3.6g(96mmol)硼氢化钠。将该溶液加热至50-55℃10小时。冷却反应物并用25ml水淬灭，用二氯甲烷萃取上述溶液。干燥萃取液，真空除去溶剂。剩余的油状物进行柱色谱分离，得到1g(45％)N，N′-双-[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二乙基-1，3-二氨基丙烷。M.P.106℃(EtOH)。
1H NMR(CF3COOD)δ＝1.54(t，J＝7.1HZ，6H)；2.70(m，2H)；3.75(m，8H)；3.86(m，4H)；4.82(m，4H)；7.86(t，J＝7.8Hz，8H)；8.38(d，J＝2.9Hz，2H)；8.42(d，J＝3.0Hz，2H)；8.66(d，J＝7.4Hz，4H).
实施例16N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二丁基-1，3-二氨基丙烷
将1g(1.9mmol)N，N′-双-[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷，0.2g(3.8mmol)KOH和15mg四丁基溴化铵在烧瓶中混合，放入超声波浴15分钟。加入800mg(5.8mmol)正-丁基溴至混合物中，加热至80℃反应8小时。产物用CH2Cl2萃取，浓缩，进行柱色谱分离，得到0.48g(40％)N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-N，N′-二丁基-1，3-二氨基丙烷。M.P.245℃(EtOH)
1H NMR(CF3COOD)δ＝1.08(t，J＝7.0Hz，6H)；1.57(m，4H)；1.95(m，4H)；2.87(m，2H)；3.60(m，4H)；3.92(m，8H)；4.88(m，4H)；7.90(m，4H)；8.47(t，J＝7.4Hz，4H)；8.74(m，4H).
实施例17N，N′-双[2-(1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，4-二氨基丁烷
用实施例1的方法制备标题化合物，但用N，N′-双(2-氨基乙基)-1，4-二氨基丁烷代替N，N′-双(2-氨基乙基)-1，3-二氨基丙烷。
产率30％。M.P.186℃(甲苯-正庚烷)。
实施例18N，N′-双[2-(4-溴-1，8-萘二甲酰亚氨基)乙基]-1，3-二氨基丙烷
如实施例1。产率58％。M.P.182℃(EtOH)。
Claims (10)
1.下式化合物及其药学上可接受的酸加成盐，其中X，X′，X″和X相同或不同，并选自H，NO2，NH2，NH-低级酰基，C1-6烷基氨基，二-C1-6烷基氨基，OH，C1-6烷氧基，卤素，三卤代甲基，C1-6烷基，甲酰基，C1-6烷基羰基，脲基和C1-6烷基脲基；或X和X′或X″和X可以在环的C-4和C-5位之间形成乙烯桥；R和R′为H，C1-4烷基，芳基或苄基；A和D相同或不同，为任选被C1-4烷基取代基取代的-CH2-CH2-，B为-(CH2)n-，其中n为3或4，而且任选被C1-4烷基取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其中X，X′，X″和X相同或不同，并且选自NO2，NH2，NH-低级酰基，卤素。
3.权利要求1的化合物，其中X，X′，X″和X中至少一个是NH2，NH-低级酰基。
4.权利要求3的化合物，其中X和X″是H；X′和X是NHCOCH3；-A-NR-B-NR-D-是-CH(CH3)-CH2-NH-CH2-CH2-NH-CH2-CH(CH3)-。
5.权利要求1的化合物，其中X，X′，X″和X是H；-A-NR-B-NR′-D-是-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-。
6.一种药物组合物，它含有权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
7.一种治疗哺乳动物肿瘤的方法，包括给患有肿瘤的哺乳动物施用抑制肿瘤用量的权利要求1化合物。
8.随时被用于对抗疾病的权利要求1的化合物。
9.一种制备权利要求1化合物的方法，包括将式II的萘二甲酸酐与式III的多胺，及式IV的萘二甲酸酐反应，其中X和X′定义如上；H2N-A-NR-B-NR′-D-NH2 III，其中A和B定义如上；其中X″和X定义如上。
10.根据权利要求9的方法，其中在缩合第一步式III多胺的末端氨基被保护。
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