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CN113234087A - 四降三萜类天然产物Solanoeclepin A结构类似物SMS-01 - Google Patents

四降三萜类天然产物Solanoeclepin A结构类似物SMS-01 Download PDF

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CN113234087A
CN113234087A CN202110517549.8A CN202110517549A CN113234087A CN 113234087 A CN113234087 A CN 113234087A CN 202110517549 A CN202110517549 A CN 202110517549A CN 113234087 A CN113234087 A CN 113234087A
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CN202110517549.8A
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张丽萍
孙茂
晏晨
张云东
王天元
梁伟
张卫青
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Anshun people's hospital
Original Assignee
Anshun people's hospital
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Abstract

本发明涉及对造成土豆大量减产的土豆孢囊线虫（PCN;Globodera rostochiensis and G.pallida）的孵化过程具有极强的诱导活性（0.3 g/公顷土地）的四降三萜类天然产物solanoeclepin A的一种结构类似物SMS‑01的合成制备方法，关键合成步骤为：1.化合物SA‑01与SMS‑03的分子间Aldol缩合反应；2.Grubbs II代催化剂催化的分子内烯烃复分解反应构建七元环；3.氯化汞催化的还原脱砜基反应。本发明的制备方法新颖、原料易得、操作简单，产物的产率高，易于大量制备，可预期作为杀灭土豆孢囊线虫药物的候选先导化合物。

Description

四降三萜类天然产物Solanoeclepin A结构类似物SMS-01
技术领域
本发明涉及对导致全球范围土豆大量减产的土豆孢囊线虫(PCN；Globoderarostochiensis and G.pallida)具有极强杀灭活性的天然产物Solanoeclepin A的结构类似物SMS-01的合成方法及用途。
背景技术
四降三萜类天然产物Solanoeclepin A(图11)是由科学家Mulder于1986年从茄科植物马铃薯根部分离得到，具有非常独特的化学结构。而本发明中合成的结构类似物SMS-01 中，包含了Solanoeclepin A的主要结构特征：1.具有氧桥结构且多取代基的AB环系；2.含有双键、酮羰基的七元C环；3.立体化学与天然产物一致的环丙烷、环丁烷的GE环系，此部分也是该天然产物表现出生物活性的重要官能团片段(CN 105326825 A，抗肺癌转移)。基于天然来源有限的四降三萜类天然产物solanoeclepin A(图11)具有极其复杂的化学结构与重要的生物活性，潜在的农业和医疗上的应用价值，积极的开展其结构简化类似物的合成及发展新型的合成方法学和高效的合成策略具有重要意义。本发明通过以廉价易得的原料，发展了新颖的重要环系构建和官能团引入的方法，并且适宜于大量制备，成本低。为突破 solanoeclepin A的来源限制，寻找新型的抗肺癌转移以及发展天然农药奠定了重要的研究基础和物质获取方法。
发明内容
本发明的目的在于：发展简易可行且新颖的，对导致全球范围土豆大量减产的土豆孢囊线虫(PCN；Globodera rostochiensis and G.pallida)具有极强杀灭活性的四降三萜类天然产物solanoeclepin A结构简化类似物SMS-01的合成制备方法，它为开展该天然产物进一步相关的药物发现具有重要的潜在应用前景，且合成方法低成本、高效率。
本发明是这样实现的：
一种四降三萜类天然产物Solanoeclepin A结构类似物SMS-01，其化合物具有如式 (1)所示的结构：
Figure BDA0003062847650000011
式中，R1为烷基保护基，如苄基、对甲氧基苄基，或硅醚保护基，如 TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R2为烷基保护基，如苄基、对甲氧基苄基，或硅醚保护基，如TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R3为O或CH2；该结构类似物SMS-01对土豆孢囊线虫(PCN)的孵化过程具有极强诱导活性：0.3g/公顷土地。
所述的四降三萜类天然产物Solanoeclepin A结构类似物SMS-01的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1.以商品可得的糠醛、3-甲基巴豆酰氯为起始原料，(R)-苯甘氨醇为手性辅基，按照Hiemstra,H.et.al.Chem.Commun.2000,1463.报道的合成方法，大量制备化合物 SMS-03；2.以香叶醇乙酸酯为起始原料，按照发明专利CN 111187186 A报道的合成方法，实现化合物SA-01的大量制备，再经过以下步骤：
A.化合物SA-01在正丁基锂的作用下，发生去质子化形成碳负离子，此时加入化合物SMS-03的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温后得到化合物SMS-04；
B.再经二甲基亚砜、三氧化硫吡啶盐、三乙胺的氧化条件下将新生成的仲羟基氧化为羰基得到化合物SMS-05；
C.化合物SMS-05通过GRUBBS II代催化剂催化的分子内烯烃复分解反应实现七元环的合成得到化合物SA-06；
D.化合物SMS-06在氯化汞的催化作用下，与镁粉发生还原脱砜基反应，最终得到化合物SMS-01。
所述的Hiemstra,H.et.al.Chem.Commun.2000,1463.报道的合成方法是：以商品可得的糠醛、3-甲基巴豆酰氯为起始原料，(R)-苯甘氨醇为手性辅基经还原胺化、酰化等四步反应，得到化合物1；化合物1在130℃的回流条件下，发生正丁基氯化镁催化的分子内Diels-Alder反应，得到化合物2；化合物2通过手性辅基脱除、亚硝酸化、硼氢化氧化等反应得到化合物3；化合物3的仲羟基分别以苄基保护，再通过DIBAL-H还原、Ley氧化、 Wittig反应等5步反应得到了化合物SMS-03；合成路线如下：
Figure BDA0003062847650000021
所述的本申请人发明专利CN2020100354660报道的合成方法是：由香叶醇乙酸酯为起始原料按文献报道的Mori,K.；Nakazono,Y.Liebigs Ann.Chem.1988,167，大量制备化合物 6，再经过以下步骤，化合物6在NaI催化作用下与苯基亚磺酸钠发生取代反应得到化合物7；再经碳酸钾、甲醇条件下发生酯交换脱除乙酰基保护基得到化合物8；化合物8通过活性二氧化锰氧化烯丙醇为不饱和醛、HWE反应延长碳链得到化合物10，再经过量的DIBAL-H还原，得到双烯丙醇化合物11；化合物11在Charette手性配体的催化作用下发生化学选择性的不对称环丙烷化反应获得化合物12；化合物12以苄基进行保护来得到化合物13；采用Staudinger烯酮环加成反应构建环丁酮结构得到化合物14；14经过Zn/Cu 还原脱氯得到化合物15；化合物15通过Wittig反应将环丁酮转化为末端双键化合物16；再由正丁基锂拔掉砜基的α氢，然后通过氧化反应或卤代反应或烷基化反应引入烯丙基，最终得到化合物SA-01。合成路线如下所示：
Figure BDA0003062847650000031
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0003062847650000032
a.n-BuLi,THF,-40℃ to rt；b.DMSO,SO··Py,Et3N,DCM；c.Mg dust,HgCl2(cat.),MeOH；d.Grubbs II(15％mmol),tol,refluxe.
其中，R1为烷基保护基，如苄基、对甲氧基苄基，或硅醚保护基，如TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R2为烷基保护基，如苄基、对甲氧基苄基，或硅醚保护基，如TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R3为O或CH2。
所述的四降三萜类天然产物Solanoeclepin A的结构类似物SMS-01的用途，作为抗土豆孢囊线虫药物的候选先导化合物，以进一步应用于新型的天然农药以及抗肺癌转移药物的研究开发。
本发明化合物SMS-01包含了Solanoeclepin A的主要结构特征：1.具有氧桥结构且多取代基的AB环系；2.含有双键、酮羰基的七元C环；3.立体化学与天然产物一致的环丙烷、环丁烷的GE环系，此部分也是该天然产物表现出生物活性的重要官能团片段(CN105326825 A，抗肺癌转移)。基于天然来源有限的四降三萜类天然产物solanoeclepin A具有极其复杂的化学结构与重要的生物活性，潜在的农业和医疗上的应用价值，积极的开展其结构简化类似物的合成及发展新型的合成方法学和高效的合成策略具有重要意义。本发明通过以廉价易得的原料，发展了新颖的重要环系构建和官能团引入的方法，同时，本发明中所涉及到的化学反应操作简单易行，原料合成便宜易得，环境友好，未使用昂贵的金属催化剂。为突破 solanoeclepin A的来源限制，寻找新型的抗肺癌转移以及发展天然农药奠定了重要的研究基础和物质获取方法。
附图说明
图1,2分别为化合物SA-01的氢谱与碳谱；
图3,4分别为化合物SMS-03的氢谱与碳谱；
图5,6分别为化合物SMS-05的氢谱与碳谱；
图7,8分别为化合物SMS-06的氢谱和碳谱；
图9,10分别为化合物SMS-01的氢谱和碳谱；
图11为天然产物Solanoeclepin A的结构式。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的描述。
四降三萜类天然产物solanoeclepin A(参见图11)结构简化类似物SMS-01，其化合物具有如式(1)所示的结构
Figure BDA0003062847650000041
式中，R1为烷基保护基，如苄基、对甲氧基苄基，或硅醚保护基，如 TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R2为烷基保护基，如苄基、对甲氧基苄基，或硅醚保护基，如TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R3为O或CH2；该结构类似物SMS-01对土豆孢囊线虫(PCN)的孵化过程具有极强诱导活性：0.3g/公顷土地。
本发明的合成路线：
Figure BDA0003062847650000051
1.化合物SMS-04与SMS-05的合成：
Figure BDA0003062847650000052
化合物SA-01SA-01(已知化合物，具体合成方法参照文献：Hiemstra,H.et.al.Chem.Commun.2000,1463.)(10.0g,22.0mmol)溶解于无水THF(200mL)中，-40℃下，加入n-BuLi(13.0mL,21.0mmol,1.6M in THF)，继续搅拌反应5h，再将化合物 SA-01SA-01(已知化合物具体合成方法参照中国专利：CN202010035466.0)(3.9g,14.0 mmol)的无水THF(100mL)溶液缓慢滴加至反应体系，自然升至室温，继续反应8h。加入饱和NaCl(300mL)淬灭反应，浓缩除去大部分THF，CH2Cl2(300mL x 3)萃取，合并有机相，Na2SO4干燥，减压旋除溶剂，所得粗产物SMS-04。不需要纯化直接进行下一步氧化反应；
上一步所得产物SMS-04溶解于CH2Cl2(200mL)中，加入Dess-Martin reagent(12.0g,1.0mmol)，反应混合物室温下继续搅拌1h。饱和Na2S2O3(100mL)与饱和NaHCO3(100 mL)淬灭反应，CH2Cl2(100mL x 3)萃取，合并有机相，NaHCO3(100mL x 3)洗涤，Na2SO4干燥，减压旋除溶剂。硅胶柱层析(petroleum ether/EtOAc,8:1)得化合物SMS-05(8.0 g 80％)。Rf＝0.3；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.7Hz,2H),7.60(t,J＝7.7Hz, 1H),7.49(t,J＝7.7Hz,2H),7.39–7.23(m,10H),6.17(m,1H),5.67(m,1H), 5.19(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),5.08–4.97(m,4H),4.89(d,J＝1.8Hz,1H), 4.79–4.74(m,2H),4.52(m,2H),4.43(s,4H),4.03(d,J＝5.9Hz,1H),3.90 (s,1H),3.58–3.38(m,2H),3.21(d,J＝4.8Hz,1H),3.05(dd,J＝9.9,7.7 Hz,1H),2.88–2.85(m,2H),2.36–2.22(m,2H),2.13–1.95(m,6H),1.91 –1.71(m,6H),1.15(d,J＝6.3Hz,2H),1.00(s,3H),0.98(s,3H),0.89(s, 3H),0.64–0.54(m,1H),0.50(m,1H),0.47–0.38(m,1H).13C NMR(125MHz, CDCl3)δ195.22,150.50,139.71,139.64,138.78,138.20,132.10,132.01, 131.95,129.39,128.83,128.54,128.45,128.38,121.42,119.85,107.37,89.77, 88.74,75.24,74.38,73.83,72.21,71.69,58.79,58.71,48.01,40.74,40.36, 37.66,37.33,37.06,26.88,24.01,23.30,21.41,18.72,13.09.HRMS(ESI)m/z: calculated for C47H56O6S[M+H]+748.3821,found 748.3819.
2.化合物SMS-06的合成：
Figure BDA0003062847650000061
化合物SMS-05(4.0g,5.0mmol)溶解于无水甲苯(200mL)中，加入Grubbs II(45.0mg,0.5mmol)，110℃加热回流反应10h。降至室温后，减压旋除溶剂。硅胶柱层析(petroleum ether/EtOAc,6:1)得无色油状物SMS-06(3.55g,95％)。Rf＝0.3 (petroleumether/EtOAc,6:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.5Hz,2H), 7.44–7.28(m,13H),5.81–5.74(m,1H),5.44–5.40(m,1H),4.93(d,J＝ 2.0Hz,1H),4.78(s,1H),4.56(d,J＝3.0Hz,2H),4.46(d,J＝2.0Hz,2H), 4.00(dd,J＝6.8,1.9Hz,2H),3.96(s,1H),3.48(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H), 3.24(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H),2.63(dd,J＝13.9,9.0Hz,1H),2.33(d,J＝ 14.7Hz,1H),2.24–2.09(m,4H),1.98–1.74(m,4H),1.06(s,6H),0.94(s, 3H),0.90–0.81(m,2H),0.65–0.61(m,1H),0.55–0.47(m,1H).13C NMR (125MHz,CDCl3)δ216.73,192.36,175.26,150.50,139.71,139.64,138.78, 132.10,131.95,129.39,128.83,128.54,128.45,128.38,127.98,122.75,107.37, 98.21,88.74,88.19,75.24,73.83,72.21,71.60,60.50,58.79,48.01,40.74, 37.81,37.66,37.11,37.06,26.69,24.01,23.30,21.41,16.55,12.26,1.78.HRMS (ESI)m/z:calculated for C45H52O6S[M+H]+720.3508,found 720.3511.
3.化合物SMS-01的合成：
Figure BDA0003062847650000062
化合物SMS-06(5.0g,70.0mmol)溶解于无水MeOH(200mL)中，0℃下，加入Mg 粉(8.5g,350.0mmol)，HgCl2(200.0mg,0.7mmol)，产生大量气体，室温下继续反应 5h。以硅藻土减压抽滤，甲醇洗涤(5mL x 3)，减压旋除溶剂。硅胶柱层析(petroleum ether/EtOAc,15:1)得无色油状物SMS-01(3.0g,90％)。Rf＝0.7(petroleum ether/EtOAc,8:1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27(m,10H),5.69(m, 1H),5.34(m,1H),4.90(s,1H),4.75(s,1H),4.49(m,1H),4.24–4.11(m, 1H),4.06(s,1H),3.46(dd,J＝10.1,6.2Hz,1H),3.20–3.13(m,2H),2.89 (m,1H),2.36–2.10(m,4H),2.00–1.72(m,3H),1.43–1.39(m,2H),1.10 (s,3H),1.08(s,3H),1.02(s,3H),0.86(m,2H),0.62(m,1H),0.55–0.47(m, 1H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ210.26,190.88,150.50,139.71,138.78,132.81, 128.83,128.54,128.45,128.38,124.78,107.37,98.13,88.74,87.09,75.24, 73.83,72.21,71.60,60.17,58.79,48.01,46.59,40.59,39.50,37.11,36.79, 32.53,26.75,24.01,23.30,21.41,16.55,12.26,-19.56.HRMS(ESI)m/z: calculated for C39H48O4[M+H]+580.3676,found580.3669。各谱图参见图1-10。
通过采用上述的技术方案，以商品可得的糠醛、3-甲基巴豆酰氯为起始原料，(R)-苯甘氨醇为手性辅基，按照Hiemstra,H.et.al.Chem.Commun.2000,1463.报道的合成方法，大量制备化合物SMS-03；以香叶醇乙酸酯为起始原料，按照发明专利CN 111187186 A 报道的合成方法，实现化合物SA-01的大量制备，再经过以下步骤：化合物SA-01在正丁基锂的作用下，发生去质子化形成碳负离子，此时加入化合物SMS-03的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温后得到化合物SMS-04；再经二甲基亚砜、三氧化硫吡啶盐、三乙胺的氧化条件下将新生成的仲羟基氧化为羰基得到化合物SMS-05；化合物SMS-05通过GRUBBS II代催化剂催化的分子内烯烃复分解反应实现七元环的合成得到化合物SA-06；化合物SMS-06在氯化汞的催化作用下，与镁粉发生还原脱砜基反应，最终得到化合物SMS-01。
经检验，本发明合成的四降三萜类天然产物Solanoeclepin A的结构简化类似物SMS- 01包含了的主要结构特征：1.具有氧桥结构且多取代基的AB环系；2.含有双键、酮羰基的七元C环；3.立体化学与天然产物一致的环丙烷、环丁烷的GE环系，此部分也是该天然产物表现出生物活性的重要官能团片段(CN 105326825 A，抗肺癌转移)。为突破solanoeclepin A的来源限制，寻找新型的抗肺癌转移以及发展天然农药奠定了重要的研究基础和物质获取方法。
本发明中通过以廉价易得的原料，发展了新颖的重要环系构建和官能团引入的方法，同时，所涉及到的化学反应操作简单易行，原料合成便宜易得，环境友好，未使用昂贵的金属催化剂。

Claims (4)

1.一种四降三萜类天然产物Solanoeclepin A的结构类似物SMS-01，其特征在于：该化合物具有如通式 ( 1 ) 中SMS-01所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
式中，R1为烷基保护基，如苄基、对甲氧基苄基，或硅醚保护基，如TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R2为烷基保护基，如苄基、对甲氧基苄基，或硅醚保护基，如TBDPS、TBS、TIPS、TMS，或酯基如乙酸酯、苯甲酸酯、磺酸酯；R3为O或CH2；该结构类似物SMS-01对土豆孢囊线虫（PCN）的孵化过程具有极强诱导活性：0.3 g/公顷土地。
2.如权利要求1所述的四降三萜类天然产物Solanoeclepin A的结构类似物SMS-01的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：1.以商品可得的糠醛、3-甲基巴豆酰氯为起始原料，(R)-苯甘氨醇为手性辅基，按照Hiemstra, H. et. al.Chem. Commun.2000, 1463.报道的合成方法，大量制备化合物SMS-03；2.以香叶醇乙酸酯为起始原料，按照发明专利CN111187186 A 的报道大量获得化合物SA-01，再经过以下步骤：
A. 化合物SA-01在正丁基锂的作用下，发生去质子化形成碳负离子，此时加入化合物SMS-03的四氢呋喃溶液，缓慢升至室温后得到化合物SMS-04；
B.再经二甲基亚砜、三氧化硫吡啶盐、三乙胺的氧化条件下将新生成的仲羟基氧化为羰基得到化合物SMS-05；
C. 化合物 SMS-05通过GRUBBS II代催化剂催化的分子内烯烃复分解反应实现七元环的合成得到化合物SA-06；
D. 化合物SMS-06在氯化汞的催化作用下，与镁粉发生还原脱砜基反应，最终得到化合物SMS-01；
所述的Hiemstra, H. et. al.Chem. Commun. 2000, 1463.报道的合成方法是：以商品可得的糠醛、3-甲基巴豆酰氯为起始原料，(R)-苯甘氨醇为手性辅基经还原胺化、酰化等四步反应，得到化合物1；化合物1在130 ℃的回流条件下，发生正丁基氯化镁催化的分子内Diels-Alder反应，得到化合物2；化合物2通过手性辅基脱除、亚硝酸化、硼氢化氧化等反应得到化合物3；化合物3的仲羟基分别以苄基保护，再通过DIBAL-H还原、Ley氧化、Wittig反应得到化合物SMS-03；合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
所述的本申请人发明专利CN2020100354660报道的合成方法是：由香叶醇乙酸酯为起始原料按文献报道的Mori, K.; Nakazono, Y. Liebigs Ann. Chem. 1988, 167，大量制备化合物6，再经过以下步骤，化合物 6在 NaI 催化作用下与苯基亚磺酸钠发生取代反应得到化合物 7；再经碳酸钾、甲醇条件下发生酯交换脱除乙酰基保护基得到化合物8；化合物8通过活性二氧化锰氧化烯丙醇为不饱和醛、 HWE反应延长碳链得到化合物 10，再经过量的 DIBAL-H 还原，得到双烯丙醇化合物11；化合物11在Charette手性配体的催化作用下发生化学选择性的不对称环丙烷化反应获得化合物12； 化合物12以苄基进行保护来得到化合物13；采用Staudinger 烯酮环加成反应构建环丁酮结构得到化合物14；14经过 Zn/Cu还原脱氯得到化合物15；化合物15通过 Wittig 反应将环丁酮转化为末端双键化合物 16；再由正丁基锂拔掉砜基的α氢，然后通过氧化反应或卤代反应或烷基化反应引入烯丙基，最终得到化合物SA-01； 合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
3.如权利要求2所述的四降三萜类天然产物Solanoeclepin A的结构类似物SMS-01的制备方法，其特征在于：其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
4.如权利要求1所述的四降三萜类天然产物Solanoeclepin A的结构类似物SMS-01的用途：其特征在于：作为抗土豆孢囊线虫药物的候选先导化合物，以进一步应用于新型的天然农药以及抗肺癌转移药物的研究开发。
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