CN113233990B - 一种5-氯-2-氨基苯甲酸中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氯‑2‑氨基苯甲酸的制备方法，属于有机合成技术领域，具体为将2,5‑二氯甲苯在溶剂中溶解，搅拌下加入氧化剂，加热升温至50~80℃,保温反应3~6h，反应结束后回收有机溶剂，加水趁热过滤，滤液用盐酸调节至pH=2。冷却、结晶、过滤得到2,5‑二氯苯甲酸，2,5‑二氯苯甲酸加入有机溶剂溶解，加入金属催化剂，碱及氨源，加热至70~150℃后保温反应8~15小时，反应结束后减压蒸馏，得到5‑氯‑2‑氨基苯甲酸。本发明设计了一种合成5‑氯‑2‑氨基苯甲酸的新路径，制备方法简单，易于操作，成本低且对环境友好，且在氨化反应过程中加入N,N‑二甲基甘氨酸，可以降低氨化反应的温度，缩短反应时间，提高反应收率。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种5-氯-2-氨基苯甲酸中间体的制备方法。
背景技术
5-氯-2-氨基苯甲酸是一种重要的化工中间体，在农药中有着广泛的应用。以5-氯-2-氨基苯甲酸为原料，可以合成环溴虫酰胺。环溴虫酰胺具有广谱的杀虫活性，可用于果树、蔬菜、马铃薯、茶树、大豆和棉花等众多作物，防治鳞翅目、鞘翅目、缨翅目、双翅目和同翅目害虫。环溴虫酰胺作为一种新颖双酰胺类杀虫剂，因其作用机制不同于其他双酰胺类而广受关注，未来有望在防治抗性害虫领域发挥重要作用。该剂对靶标害虫高效，对非靶标作物安全。环溴虫酰胺具有广阔的市场前景，目前主要的两条合成路线都是通过5-氯-2-氨基苯甲酸作为中间体进行合成的(见Modern Agrochemicals, 2016, 15, 28-31)，因而合成5-氯-2-氨基苯甲酸受到了越来越多的关注。
现有许多文献报道合成5-氯-2-氨基苯甲酸类化合物的方法，如：1.利用2-溴-5-氯苯甲酸作为原料，将叠氮化钠作为氨源进行反应生成5-氯-2-氨基苯甲酸（见J. Org. Chem. 2010, 75, 3311-3316），其中叠氮化钠具有爆炸性，因此反应的危险性较大。2.利用间氯苯甲酸为原料通过硝化反应生成5-氯2-硝基苯甲酸（见CN106496036A），然后通过还原反应将硝基还原为氨基，生成5-氯2-氨基苯甲酸。在硝化反应过程中用到了硝酸和浓硫酸，伴随着副产物的生成，导致了污水多，处理的难度加大。a)在还原过程中可以利用铁作为催化剂（见J. Heterocyclic Chem., 2019, 56, 124），但是工业放大的话会产生大量的含有芳胺的铁泥和废水，会造成严重的环境污染；b)还原过程也可以通过钯碳氢化反应来实现（见ACS Infect. Dis. 2020, 6, 787−801），但是工业化生产的话对设备的要求高且危险性大；c)还原过程还可以通过氯化亚锡来实现（见Chem Biol Drug Des 2016, 88, 710–723），但是该锡试剂存在毒性，且反应的收率较低。因此，研究一种制备工艺简单、生产成本低且环境友好的5-氯-2-氨基苯甲酸的制备方法具有重大意义。
发明内容
针对现有技术中存在的5-氯-2-氨基苯甲酸在制备过程中硝化反应、还原反应危险性大、污水处理难度大等问题。本发明提供了一种5-氯-2-氨基苯甲酸的制备方法，该方法制备工艺简单，成本低，且对环境友好。
本发明通过以下技术方案实现：
本发明中，一种5-氯-2-氨基苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）将2,5-二氯甲苯在溶剂中溶解，搅拌下加入氧化剂，加热升温至50~80℃, 保温反应3~6h，反应结束后回收有机溶剂，加水趁热过滤，滤液用盐酸调节至pH=2，冷却、结晶、过滤得到2,5-二氯苯甲酸；
（2）将步骤（1）中得到的2,5-二氯苯甲酸加入有机溶剂溶解，加入金属催化剂，碱及氨源，加热至70~150℃后保温反应8~15小时，反应结束后减压蒸馏，得到5-氯-2-氨基苯甲酸;
进一步地，步骤（2）中还包括加入N,N-二甲基甘氨酸。
进一步地，步骤（2）中所述的N,N-二甲基甘氨酸的加入量与2,5-二氯苯甲酸的质量比为1：0.5~5.0。
进一步地，步骤（1）中所述的溶剂为吡啶水溶液，所述的氧化剂为高锰酸钾。
进一步地，步骤（1）中，2,5-二氯甲苯和吡啶水溶液的质量比为1:12.0~16.0；所述的2,5-二氯甲苯与高锰酸钾的质量比为1：1.0~3.0。
进一步地，步骤（2）中所述的催化剂为铜盐催化剂，为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种以上。
进一步地，步骤（2）中所述的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠中的一种以上；所述的氨源为氨气、氨水溶液和甲醇胺中的一种以上；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈等中的一种以上。
进一步地，步骤（2）中所述的催化剂的加入量为2,5-二氯苯甲酸质量的0.5~3.0%；所述的碱加入的量与2,5-二氯苯甲酸质量比为0.1~3.0：1；所述的2,5-二氯苯甲酸与氨加入量的摩尔比是1：1.0~10.0；所述的每毫摩尔2,5-二氯苯甲酸中加入有机溶剂1.0 -2.0毫升。
进一步地，步骤（1）中所述的吡啶水溶液的百分质量浓度为55%。
有益效果
本发明设计了一种合成5-氯-2-氨基苯甲酸的新路径，以2,5-二氯甲苯为原料，通过氧化制成2,5-二氯苯甲酸，最后再经过氨化生成5-氯-2-氨基苯甲酸，本发明制备方法简单，易于操作，成本低且对环境友好，且在氨化反应过程中加入N,N-二甲基甘氨酸，可以降低氨化反应的温度，缩短反应时间，提高反应收率。
具体实施方式
对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不局限于下述的实施例。
实施例1
（1） 将1g 2,5-二氯甲苯和16g质量百分浓度为55%吡啶水溶液加入到反应容器中，搅拌下缓慢加入高锰酸钾2g，加热升温至70℃, 保温反应5h，反应结束后通过蒸馏回收吡啶水溶剂，补加水，加热至90℃，趁热过滤，滤渣用水洗涤，合并滤液、洗液，用盐酸调节至pH=2，冷却、结晶、过滤得到1g 2,5-二氯苯甲酸，收率84.0%；
（2）将191mg 2,5-二氯苯甲酸加入反应容器中，加入N,N-二甲基乙酰胺2mL，加入1mg催化剂氯化亚铜与191mg磷酸钾，加入28%的氨水0.4mL后，90℃下反应12小时，反应液减压精馏脱去N,N-二甲基乙酰胺, 用盐酸调节至pH=2，冷却、结晶、过滤得到的粗品先用水洗后用甲醇重结晶，得到成品156mg 5-氯-2-氨基苯甲酸，收率为91.3%。
实施例2
（1）将1g 2,5-二氯甲苯和16g质量百分浓度为55%吡啶水溶液加入到反应容器中，搅拌下缓慢加入高锰酸钾1.5g，加热升温至70℃, 保温5h，反应结束后通过蒸馏回收吡啶水后，补加水，加热至90℃，趁热过滤，滤渣用水洗涤，合并滤液、洗液，用盐酸调节至pH=2。冷却、结晶、过滤得到0.93g 2,5-二氯苯甲酸，收率78.2%；
（2）将191mg 2,5-二氯苯甲酸加入反应容器中，加入N,N-二甲基乙酰胺2mL，加入1mg催化剂氯化亚铜与191mg磷酸钾,氨气鼓泡20min后，110℃下反应10小时，反应液减压精馏脱去N,N-二甲基乙酰胺, 用盐酸调节至pH=2，冷却、结晶、过滤得到的粗品先用水洗后用甲醇重结晶，得到成品157mg 5-氯-2-氨基苯甲酸，收率为91.8%。
实施例3
（1）将1g 2,5-二氯甲苯和12g质量百分浓度为55%吡啶水溶液加入到反应容器中，搅拌下缓慢加入高锰酸钾2g，加热升温至70℃, 保温5h，反应结束后通过蒸馏回收吡啶水后，补加水，加热至90℃，趁热过滤，滤渣用水洗涤，合并滤液、洗液，用盐酸调节至pH=2。冷却、结晶、过滤得到0.96g 2,5-二氯苯甲酸，收率80.7%；
（2）将1.91g 2,5-二氯苯甲酸加入反应容器中，加入N,N-二甲基乙酰胺20mL，加入催化剂氯化亚铜0.01g与磷酸钾1.91g，通入氨气后（2,5-二氯苯甲酸与氨气的摩尔比为1:1.5），70℃下反应15小时，反应液减压精馏脱去N,N-二甲基乙酰胺, 用盐酸调节至pH=2，冷却、结晶、过滤得到的粗品先用水洗后用甲醇重结晶，得到成品1.54g 5-氯-2-氨基苯甲酸，收率为90.2%。
实施例4
（1）将1g 2,5-二氯甲苯和16g质量百分浓度为55%吡啶水溶液加入到反应容器中，搅拌下缓慢加入高锰酸钾2.5g，加热升温至70℃, 保温5h，反应结束后通过蒸馏回收吡啶水后，补加水，加热至90℃，趁热过滤，滤渣用水洗涤，合并滤液、洗液，用盐酸调节至pH=2，冷却、结晶、过滤得到0.97g 2,5-二氯苯甲酸，收率81.5%；
（2）将191mg 2,5-二氯苯甲酸加入反应容器中，加入N,N-二甲基乙酰胺2mL，加入1mg催化剂氯化亚铜与191mg磷酸钾，加入配体N,N-二甲基甘氨酸0.02g，加入28%的氨水0.4mL后，70℃下反应8小时，反应液减压精馏脱去N,N-二甲基乙酰胺, 用盐酸调节至pH=2，冷却、结晶、过滤得到的粗品先用水洗后用甲醇重结晶，得到成品165mg 5-氯-2-氨基苯甲酸，收率为96.2%。
Claims (5)
1.一种5-氯-2-氨基苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将2,5-二氯甲苯在溶剂中溶解，搅拌下加入氧化剂，加热升温至50~80℃, 保温反应3~6h，回收有机溶剂，加水趁热过滤，滤液调节pH，冷却、结晶、过滤得到2,5-二氯苯甲酸；
（2）将步骤（1）中得到的2,5-二氯苯甲酸加入有机溶剂溶解，加入金属催化剂，碱及氨源，加热至70℃后保温反应8小时，反应结束后减压蒸馏，得到5-氯-2-氨基苯甲酸
步骤（2）中还包括加入N,N-二甲基甘氨酸；
步骤（2）中所述的N,N-二甲基甘氨酸的加入量为2,5-二氯苯甲酸的质量的0.5~5.0%；
步骤（2）中所述的催化剂为铜盐催化剂，为氯化亚铜、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种以上；
步骤（2）中所述的碱为磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、磷酸钠、碳酸氢钠中的一种以上；所述的氨源为氨气、氨水溶液和甲醇胺中的一种以上；所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙腈中的一种以上。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的溶剂为吡啶水溶液，所述的氧化剂为高锰酸钾，所述的调节pH为盐酸调节pH=2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，2,5-二氯甲苯和吡啶水溶液的质量比为1:12.0~16.0；所述的2,5-二氯甲苯与高锰酸钾的质量比为1.0~3.0：1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述的催化剂的加入量为2,5-二氯苯甲酸质量的0.5~3.0%；所述的碱加入的量与2,5-二氯苯甲酸质量的1：0.1~3.0；所述的2,5-二氯苯甲酸与氨加入量的摩尔比是1：1.0~10.0；所述的每毫摩尔2,5-二氯苯甲酸中加入有机溶剂1.0 -2.0毫升。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述的吡啶水溶液的百分质量浓度为55%。
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