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CN113227093A - 结晶螺环化合物、包含该化合物的剂型、用于疾病治疗的方法和再结晶方法 - Google Patents

结晶螺环化合物、包含该化合物的剂型、用于疾病治疗的方法和再结晶方法 Download PDF

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CN113227093A
CN113227093A CN201980085996.1A CN201980085996A CN113227093A CN 113227093 A CN113227093 A CN 113227093A CN 201980085996 A CN201980085996 A CN 201980085996A CN 113227093 A CN113227093 A CN 113227093A
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ethyl
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D·帕特森
S·伊维特斯
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Altawante Science
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Abstract

存在一种(S)‑乙基8‑(2‑氨基‑6‑((R)‑1‑(5‑氯‑[1,1'‑联苯]‑2‑基])‑2,2,2,2‑三氟乙氧基)嘧啶‑4‑基)‑2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑3‑羧酸盐的结晶化合物，其表现的XRPD图在19.05±0.20(°2θ)处具有特征峰。还存在一种包含所述化合物的药物组合物。还存在含有结晶化合物和药用辅料的剂型。还存在使化合物结晶/再结晶的方法。还存在用所述化合物治疗或预防疾病的方法。

Description

结晶螺环化合物、包含该化合物的剂型、用于疾病治疗的方法 和再结晶方法
技术领域
本公开涉及可用于治疗与外周血清素相关的疾病或病症的结晶螺环化合物。更具体地，本公开涉及色氨酸羟化酶(TPH)抑制剂结晶螺环化合物，其可用于治疗与外周血清素相关的疾病或病症。更特别地，存在包含结晶螺环化合物的剂型。再特别地，存在使结晶螺环化合物再结晶的方法。
背景技术
血清素(5-羟色胺、5-HT)是一种神经递质，其通过作用于神经元、平滑肌和其他细胞类型来调节中枢和外周功能。5-HT参与多种生理和心理过程的控制和调节。在中枢神经系统(CNS)中，5-HT调节情绪、食欲和其他行为功能。在胃肠(GI)系统中，5-HT发挥一般的促动力作用，是胃肠道和大脑之间感觉(例如，恶心和饱腹感)的重要介体。根据报告，外周5-HT信号传导系统失调与多种病症的病因有关(例如，参见：Mawe,G.M.&Hoffman,J.,Serotonin Signalling in the Gut-functions,Dysfunctions and TherapeuticTargets.Nature Reviews.Gastroenterology&Hepatology 10,473-486(2013)；Gershon,M.D.5-hydroxytryptamine(serotonin)in the Gastrointestinal Tract.CurrentOpinion in Endocrinology,Diabetes,and Obesity 20,14-21(2013)；Lesurtel,M.,Soil,C,Graf,R.&Ciavien,P.-A.Role of Serotonin in the Hepato-gastrointestinalTract:An Old Molecule for New Perspectives.Cellular and Molecular LifeSciences:CMLS 65,940-52(2008))。这些包括骨质疏松症(例如，Kode,A,et al.,FOXO1Orchestrates the Bone-suppressing Function of Gut-derived Serotonin,TheJournal of Clinical Investigation 122,3490-503(2012)；Yadav,V,K.et al.,Pharmacological Inhibition of Gut-derived Serotonin Synthesis is a PotentialBone Anabolic Treatment for Osteoporosis.Nature Medicine 16,308-12(2010)；Yadav,V.K,et al.,Lrp5 Controls Bone Formation by Inhibiting SerotoninSynthesis in the Duodenum,Cell 135,825-37(2008))、癌症(例如，Liang,C,et al.,Serotonin Promotes the Proliferation of Serum-deprived HepatocellularCarcinoma Cells Via Upregulation of FOX03a.Molecular Cancer 12,14(2013)；Soil,C.et al.,Serotonin Promotes Tumor Growth in Human HepatocellularCancer.Hepatology 51,1244-1254(2010)；Pai,V.P et al.,Altered SerotoninPhysiology in Human Breast Cancers Favors Paradoxical Growth and CellSurvival.Breast Cancer Research:BCR 11,R81(2009)；Engelman,K.,Lovenberg,W.&Sjoerdsma,A.Inhibition of Serotonin Synthesis by Para-chlorophenylalanine inPatients with The Carcinoid Syndrome.The New England Journal of Medicine 277,1103-8(1967))、心血管疾病(例如，Robiolio,P.A,et al.,Carcinoid Heart Disease:Correlation of High Serotonin Levels with Valvular Abnormalities Detected byCardiac Catheterization and Echocardiography.Circulation 92,790-795(1995))、糖尿病(例如，Sumara,G.,Sumara,O.,Kim,J.K.&Karsenty,G.Gut-derived Serotonin is aMultifunctional Determinant to Fasting Adaptation.Cell Metabolism 16,588-600(2012))、动脉粥样硬化(例如，Ban,Y.et al.,Impact of Increased Plasma SerotoninLevels and Carotid Atherosclerosis on Vascular Dementia.Atherosclerosis 195,153-9(2007))以及胃肠道疾病(例如，Manocha,M.&Khan,W.I.Serotonin and GIDisorders:An Update on Clinical and Experimental Studies.Clinical andTranslational Gastroenterology 3,el 3(2012)；Ghia,J.-E.et al.,Serotonin has aKey Rolein Pathogenesis of Experimental Colitis.Gastroenterology 137,1649-60(2009)；Sikander,A.,Rana,S.V.&Prasad,K.K.,Role of Serotonin inGastrointestinal Motility and Irritable Bowel Syndrome.Clinica Chimica Acta；International Journal of Clinical Chemistry403,47-55(2009)；Spiller,R,RecentAdvances in Understanding the Role of Serotonin in Gastrointestinal Motilityin Functional Bowel Disorders:Alterations In 5-HT Signalling and Metabolismin Human Disease.Neurogastroenterology and Motility:The Official Journal ofThe European Gastrointestinal Motility Society 19 Suppl 2,25-31(2007)；Costedio,M.M.,Hyman,N.&Mawe,G,M,Serotonin and its Role in Colonic Functionand In Gastrointestinal Disorders.Diseases of the Colon and Rectum 50,376-88(2007)；Gershon,M.D.&Tack,J.,The Serotonin Signalling System:From BasicUnderstanding to Drug Development for Functional GIDisorders.Gastroenterology 132,397-14(2007)；Mawe,G.M.,Coates,M.D.&Moses,P.L.Review Article:Intestinal Serotonin Signalling In Irritable BowelSyndrome.Alimentary Pharmacology&Therapeutics 23,1067-76(2006)；Crowell,M.D.Role of Serotonin in the Pathophysiology of The Irritable BowelSyndrome.British Journal of Pharmacology 141,1285-93(2004))、肺病(例如，Lau,W.K.W.et al.,The Role of Circulating Serotonin in the Development of ChronicObstructive Pulmonary Disease.PloS One 7,e31617(2012)；Egermayer,P.,Town,G.I.&Peacock,A.J.Role of Serotonin in the Pathogenesis of Acute and ChronicPulmonary Hypertension.Thorax 54,161-168(1999))、炎症性疾病(例如，Margolis,K.G.et al.,Pharmacological Reduction of Mucosal but Not Neuronal SerotoninOpposes Inflammation in Mouse Intestine.Gut doi:10.1 136/gutjnl-2013-304901(2013)；Duerschmied,D.et al.,Platelet Serotonin Promotes the Recruitment ofNeutrophils to Sites of Acute Inflammation in Mice.Blood 121,1008-15(2013)；Li,N.et al.,Serotonin Activates Dendritic Cell Function in the Context of GutInflammation.The AmericanJournal of Pathology 178,662-71(2011))或肝脏疾病或失调(例如，Ebrahimkhani,M.R.et al.,Stimulating Healthy Tissue Regeneration byTargeting The 5-HT2B Receptor in Chronic Liver Disease.Nature Medicine 17,1668-73(2011))。阻断或刺激各种5-HT受体的大量药剂也提示了与5-HT失调有关的广泛医学疾病(例如，参见：Wacker,D.et al.,Structural Features for FunctionalSelectivity at Serotonin Receptors,Science(New York N Y.)340,615-9(2013))。
5-HT生物合成的限速步骤为通过双氧羟基化色氨酸，其在存在辅因子(6R)-L-红-5,6,7,8-四氢生物蝶呤(BH4)下由色氨酸羟化酶(TPH；EC 1.14.16.4)催化。随后将所得的氧化产物5-羟基色氨酸(5-HTT)通过芳族氨基酸脱羧酶(AAAD；EC4.1.1.28)脱羧以产生5-HT。TPH与苯丙氨酸羟化酶(PheOH)和酪氨酸羟化酶(TH)一起，均属于蝶呤依赖性芳香族氨基酸羟化酶家族。
已确定TPH的两种脊椎动物同工型，即TPH1和TPH2。TPH1主要在松果体和非神经元组织中表达，例如位于胃肠(GI)道的肠嗜铬细胞(EC)。TPH2(大脑中的主要形式)仅在神经元细胞中表达，例如缝背或肌间神经丛细胞。分离了参与5-HT生物合成的外周和中枢系统，并且5-HT无法穿越血脑屏障。因此，5-HT的外周药理作用可通过影响外周的TPH(主要是肠道中的TPH1)的药物来调节。
已知存在少量苯丙氨酸衍生的TPH1抑制剂。一个实例为，对氯苯丙氨酸(pCPA)是一种非常弱和非选择性的TPH不可逆抑制剂，已被证明可有效治疗类癌患者的化疗引起的呕吐以及腹泻。但是，pCPA集中分布，因此，其给药与患者和动物中抑郁症的发作和中枢神经系统功能的其他改变有关。对乙炔基苯丙氨酸是一种比pCPA更具选择性和更有效的TPH抑制剂(Stokes,A,H.,et al.p-Ethynylphenylalanine:A Potent Inhibitor ofTryptophan Hydroxylase.Journal of Neurochemistry 74,2067-73(2000)，但它还会影响中枢5-HT的产生，并且如pCPA一样，被认为不可逆地干扰TPH的合成行为(并可能与其他蛋白质相互作用)。
最近，根据报告，较大的苯丙氨酸衍生的TPH抑制剂可降低肠道5-HT浓度而不会影响脑部5-HT水平(Zhong,H.et al.,Molecular dynamics simulation of tryptophanhydroxylase-1:binding modes and free energy analysis to phenylalaninederivative inhibitors.International Journal of Molecular Sciences 14,9947-62(2013)；Ouyang,L.,et al.,Combined Structure-Based Pharmacophore and 3D-QSAStudies on Phenylalanine Series Compounds as TPH1 Inhibitors.InternationalJournal of Molecular Sciences 13,5348-63(2012)；Camilleri,M.LX-1031,ATryptophan5-hydroxylase Inhibitor,and its Potential in Chronic DiarrheaAssociated with Increased Serotonin.Neurogastroenterology and Motility:TheOfficial Journal of the European Gastrointestinal Motility Society 23,193-200(2011)；Cianchetta,G.,et al.,Mechanism of Inhibition of Novel TryptophanHydroxylase Inhibitors Revealed by Co-crystal Structures and KineticAnalysis.Current Chemical Genomics 4,19-26(2010)；Jin,H.,et al.,Substituted 3-(4-(l,3,5-triazin-2-yl)-phenyl)-2-aminopropanoic Acids as Novel TryptophanHydroxylase Inhibitors.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 19,5229-32(2009)；Shi,Z.C.,et al.,Modulation of Peripheral Serotonin Levels by NovelTryptophan Hydroxylase Inhibitors for the Potential Treatment of FunctionalGastrointestinal Disorders.Journal of Medicinal Chemistry 51,3684-7(2008)；Liu,Q.,et al.,Discovery and Characterization of Novel Tryptophan HydroxylaseInhibitors That Selectively Inhibit Serotonin Synthesis in theGastrointestinal Tract.The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 325,47-55(2008))。
WO 2015/035113公开了螺环化合物，其充当TPH的抑制剂并且可用于治疗与外周血清素相关的各种疾病和病症，包括肺动脉高压(PAH)和相关性肺动脉高压(APAH)的心血管疾病以及类癌综合征。
作为治疗和预防5-HT相关疾病和调节和/或降低血清素水平(特别是外周血清素水平)的手段，需要选择性降低组织5-HT(特别是肠5-HT和肺5-HT)的水平。特别需要治疗或预防骨骼疾病、心血管疾病、代谢疾病、肺部疾病、胃肠疾病、肝脏疾病、癌症和炎症性疾病。更特别需要治疗或预防肺动脉高压(PAH)和相关性肺动脉高压(APAH)的心血管疾病。还需要治疗和预防类癌综合征。因此，需要一种TPH1抑制剂来解决前述疾病的问题。
发明内容
本公开提出了可用于治疗与外周血清素相关的疾病或病症的结晶螺环化合物。
本公开还提出了这样的结晶螺环化合物，其为色氨酸羟化酶(TPH1)，特别是其同工型1的抑制剂，其可用于治疗与外周血清素相关的疾病或病症。
本公开还提出了(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶化合物(以下称为“化合物1”)，其基本上表现出如图1所示的XRPD图。
进一步根据本公开所述，提出了(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶化合物，其表现的XRPD图在19.05±0.20(°2θ)处具有特征峰。
本公开提出了适合于患者给药的药物组合物。所述组合物含有上述结晶化合物以及一种或多种药用辅料。
本发明还提出了抑制TPH1的方法。所述方法含有使TPH1与上述结晶化合物接触的步骤。
进一步根据本公开所述，存在一种降低患者体内外周血清素的方法。所述方法含有向患者施用上述结晶化合物的步骤。
再进一步根据本公开所述，存在一种通过降低外周血清素来治疗或预防患者疾病的方法。所述方法含有向患者施用有效治疗量的结晶化合物的步骤。所述疾病是选自由骨骼疾病、心血管疾病、代谢疾病、肺部疾病、胃肠疾病、肝脏疾病、癌症和炎症性疾病组成的组。
附图说明
本文参考以下附图描述了本公开的实施方案。
图1为根据本公开所述的(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶化合物(结晶3型)的XRPD图。
图2为与图1不同的多晶型的(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶化合物(结晶1型)的XRPD图。
具体实施方式
本公开的(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶3型多晶型物与羧酸乙酯化合物的结晶1型多晶型物相比，表现出显著更高的热力学稳定性，从而支持更长的保存期限，特别是在低于95℃的温度下，更特别是在低于80℃的温度下。
羧酸乙酯化合物具有以下化学结构：
Figure BDA0003130550430000061
3型结晶多晶型物表现出下表1中列出的XRPD(X射线粉末衍射)图。
表1
3型化合物1的X射线粉末衍射图的观测峰
Figure BDA0003130550430000071
另一方面，3型结晶多晶型物表现出下表2中列出的突出XRPD图。
表2
3型化合物1的X射线粉末衍射图的突出观测峰
Figure BDA0003130550430000072
再一方面，3型结晶多晶型物在19.05±0.20(°2θ)处显示出特征性XRPD峰。3型结晶多晶型物在本文中也称为“3型”、“3型化合物1”、“3型化合物”和“3型结晶化合物”。
1型结晶化合物表现出下表3中列出的XRPD(X射线粉末衍射)图。
表3
1型化合物1的X射线粉末衍射图的观测峰
Figure BDA0003130550430000081
又一方面，1型结晶化合物表现出下表4中列出的突出XRPD图。
表4
1型化合物1的X射线粉末衍射图的突出观测峰
Figure BDA0003130550430000091
羧酸盐化合物的无定形形式可通过美国专利号9,199,994的实施例63i中所述的方法制备，其中实施例63i通过引用特别并入本文。然后可以通过本领域已知的方法，包括本文所述的方法，将无定形形式转化为结晶形式。羧酸盐化合物的结晶1和3型可通过以下实施例中所述的方法制备。
本文中使用的短语“药用”系指在合理医学判断范围内适用于与人和动物组织和器官接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且具有合理的获益/风险比。
本文中所使用的表述“环境温度”和“室温”在本领域中可理解，通常系指温度，例如反应温度，其大约是进行反应的室内温度，例如，约20℃至约30℃的温度。
下表5列出了本文使用的一些缩写词。
表5
缩写词
ACN 乙腈
APAH 相关性肺动脉高压
atm 大气
CH<sub>3</sub>CN 乙腈
CNS 中枢神经系统
ee 对映体过量
EtOH 乙醇
h 小时
IPC 过程控制
Ir催化剂 铱催化剂
L 升
μL 微升
mbar 毫巴
min 分钟
mg 毫克
mm 毫米
MeTHF 甲基四氢呋喃
MTBE 甲基叔丁基醚
N/A 不适用
N.D.(ND) 未测定
PAH 肺动脉高压
PheOH 苯丙氨酸羟化酶
rel.vol. 相对体积
RelWt/Vol 相对重量-体积比
RT 室温
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMSCl 氯甲基三甲基硅烷
TPH 色氨酸羟化酶
V 相对体积
v/v 体积百分比
wt％ 重量百分比
XRPD X射线粉末衍射
下文描述了制备3型化合物的程序。最佳反应条件和反应时间可能根据所使用的特定反应物而变化。除非另有说明，否则溶剂、温度、压力和其他反应条件可能是本领域已知的。下面的“实施例”章节提供了具体的程序。
通常情况下，如果需要，可通过薄层色谱法(TLC)或HPLC-MS监测反应进程。中间体和产物可通过硅胶色谱、再结晶、HPLC和/或反相HPLC进行纯化。在下面所述的反应中，可能有必要保护反应性官能基团(例如羟基、氨基、硫代或羧基基团)，以避免其意外参与反应。掺入这些基团以及引入和除去它们所需的方法是本领域技术人员已知的(例如，参见Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,2nd Ed.(1999))。合成方案中可能需要一个或多个脱保护步骤，以最终提供式I的化合物。方案中所述的保护基团用作实施例，并以其他相容的替代基团取代。以下方案中使用的起始原料可购买，或使用化学文献中所述的方法或通过使用本领域技术人员已知的方法对其进行改编来制备。实施步骤的顺序可根据引入的保护或官能基团以及所使用的试剂和反应条件而变化，但是为本领域技术人员所熟知。
通过使细胞与抑制量的本发明化合物接触，3型化合物可用于抑制细胞中TPH1酶的活性。所述细胞可以为活生物体组织的一部分，也可以在培养液中或从活生物体中分离的。此外，通过向细胞、动物、个体或人类患者施用抑制量的本公开化合物，3型化合物可用于抑制动物、个体或患者中TPH1酶的活性。
通过向动物、个体或患者施用有效量的本发明化合物，3型化合物还可降低动物、个体或患者的外周血清素水平。在一些实施方案中，3型化合物相对于非外周血清素(例如CNS中的5-HT)可选择性地降低外周血清素(例如，胃肠道或肺组织中的5-HT)水平。在一些实施方案中，选择性可以为2倍或更多、3倍或更多、5倍或更多、10倍或更多、50倍或更多或100倍或更多。
作为可降低外周血清素水平的TPH1抑制剂，3型化合物可用于治疗和预防与TPH1酶异常表达或活性相关的多种疾病，或与外周血清素水平升高或异常相关的疾病。在一些实施方案中，所述治疗或预防包括向有需要的患者施用有效治疗量的3型化合物的TPH1抑制剂。3型化合物也可用于治疗和预防血清素综合征。
实施例63i和表27美国专利号9,199,994的生物学测定中证实无定形(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐对小鼠TPH1的功效。美国专利号9,199,994的全部内容通过引用整体并入本文。
本文中描述了一些生物测定法，其可以用于确定化合物对TPH(例如TPH1)的体外和/或体内抑制作用。人、小鼠和大鼠TPH1和人TPH2、PheOH和TH的体外生化分析可用于测定酶活性的抑制情况以及在TPH1、TPH2、PheOH和TH之间的选择性。另外，这些化合物的功效可以例如通过在口服后测量对啮齿动物中肠5-HT水平的影响来确定。
通过施用本发明TPH1抑制剂可治疗或预防的疾病包括骨疾病，例如骨质疏松症、骨质疏松假性神经胶质瘤综合征(OPPG)、骨质减少、骨软化症、肾性骨营养不良、佩吉特氏病、骨折和骨转移。在一些实施方案中，所述疾病为骨质疏松症，例如原发性1型(例如，绝经后骨质疏松症)、原发性2型(例如，老年性骨质疏松症)和继发性(例如，类固醇或糖皮质激素诱导性骨质疏松症)。
本公开进一步包括治疗或预防骨折的方法，例如骨质疏松性或外伤性骨折，或与整形外科程序(例如，肢体延长，囊炎切除，与假体、骨转移或脊柱融合术相关的骨形成增加)有关的外科骨折。
通过本公开的方法可治疗或可预防的其他疾病包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化和肺动脉高压(PH)，包括特发性或家族性PH，并且包括与其他疾病或病症相关或由其引起的PH。在一些实施方案中，PH疾病为肺动脉高压(PAH)。
根据本公开所述方法可治疗的PAH类型包括(1)特发性(IPAH)、(2)家族性(FPAH)和(3)相关性(APAH)，APAH是最常见的PAH类型。后者为PAH，其与其他医学病症相关，例如包括：(1)胶原血管疾病(或结缔组织疾病)，其中包括自身免疫性疾病，例如硬皮病或狼疮；(2)先天性心肺疾病；(3)门静脉高压症(例如，由肝脏疾病引起)；(4)HIV感染；(5)药物(例如，食欲抑制剂、可卡因和苯丙胺)；和(6)其他病症，包括甲状腺疾病、糖原贮积病、高雪病、遗传性出血性毛细血管扩张、血红蛋白病、骨髓增生性疾病和脾切除术。APAH也可以为与肺静脉和/或毛细血管异常狭窄异常相关的PAH，例如肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和肺毛细血管血管瘤病。另一类型的PAH与新生儿持续性肺动脉高压(PPHN)有关。
本公开方法可治疗或可预防的其他疾病包括代谢性疾病，例如糖尿病和高脂血症；肺部疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺栓塞；胃肠疾病，例如IBD、结肠炎、化疗引起的呕吐、腹泻、类癌综合征、乳糜泻、克罗恩病、腹痛、消化不良、便秘、乳糖不耐症、MEN I和II型、Ogilvie综合征、胰性霍乱综合征、胰腺功能不全、嗜铬细胞瘤、硬皮病、躯体化障碍、Zollinger-Ellison综合征或其他胃肠炎症性疾病；肝脏疾病，例如慢性肝病；癌症，例如肝癌、乳腺癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、神经内分泌肿瘤、胰腺癌、前列腺癌和骨癌(例如，骨肉瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、成骨细胞瘤、类骨质瘤、骨软骨瘤、内生软骨瘤、软骨黏膜纤维瘤、动脉瘤性骨囊肿、单房性骨囊肿、巨细胞瘤和骨肿瘤)；血液疾病(例如骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤)和贫血，例如再生障碍性贫血和与肾脏疾病相关的贫血；以及血癌(例如白血病，如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓细胞性白血病(AML)和慢性髓细胞性白血病(CML))。
3型化合物尤其可用于治疗和预防类癌综合征。类癌综合征是一种副肿瘤综合征，表现为继发于类癌肿瘤的体征和症状。类癌综合征由类癌肿瘤引起，其可将血清素或其他激素分泌入血液。类癌肿瘤通常发生于胃肠道，包括胃、阑尾、小肠、结肠和直肠或肺。常见症状包括皮肤潮红、面部皮肤病变、腹泻、肠易激综合征、痉挛、呼吸困难和心跳加快。
在一些实施方案中，本公开包括通过向所述患者施用治疗有效量的本公开化合物来降低患者的血浆胆固醇、降低血浆甘油三酯、降低血浆甘油、降低血浆游离脂肪酸的方法。
3型化合物也可用于治疗和预防炎性疾病，例如过敏性气道炎症(例如哮喘)。
本文所用的术语“细胞”系指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物体(例如哺乳动物)中切除的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以为细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞为存活于生物体(例如哺乳动物)中的细胞。
本文所用的术语“接触”系指在体外系统或体内系统中将指定部分连接在一起。例如，使酶与本公开的化合物“接触”包括向有TPH1酶的个体或患者(例如人)施用本公开的化合物，以及例如将本公开的化合物引入含有细胞和纯化制剂(含TPH1酶)的样品。
本文所用的术语“个体”或“患者”可互换使用，系指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物，最优选为人类。
本文所用的短语“有效治疗量”系指研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的在组织、系统、动物、个体或人体中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
本文所用的术语“治疗”或“治疗方法”系指1)抑制疾病；例如，在出现或展现疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制疾病、病症或障碍(即，阻止病理和/或症状的进一步发展)，或2)改善疾病；例如，在出现或展现疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中改善疾病、病症或障碍(即，逆转病理和/或症状)。
本文所用的术语“预防”系指抑制疾病的发作或恶化；例如，针对可能易患所述疾病、病症或障碍但尚未出现或未展现所述疾病病理或症状的个体。
一种或多种其他药剂或治疗方法可以与3型化合物联合使用，以治疗或预防本文公开的各种疾病、障碍或病症。所述药剂可以与单一剂型的3型化合物联合使用，或者所述药剂可以同时或依次以单独剂型给药。
可用于血液疾病(诸如血癌)联合治疗的药剂实例包括甲状旁腺激素、抗硬化蛋白抗体、组织蛋白酶K抑制剂和抗Dickopff 1。
可以用于癌症联合治疗的药剂的实例包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、氟他胺、尼鲁米特、酮康唑、氨鲁米特、米托蒽醌、雌莫司汀、多柔比星、依托泊苷、长春碱、紫杉醇、卡铂和长春瑞滨。可与TPH抑制联合使用的治疗包括放射疗法、高强度聚焦超声或手术(例如，切除患病组织)。可用于治疗癌症的其他药物包括睾内酯、阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、伏洛唑、福美司坦、法得唑、GnRH-类似物、替莫唑胺、巴维昔单抗、环磷酰胺、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、曲妥珠单抗、IGF-1抗体、拉帕替尼、甲氨蝶呤、奥拉帕尼、BSI-201、帕唑帕尼、雷帕霉素、利巴韦林、索拉非尼、舒尼替尼、他莫昔芬、多西他赛、瓦他拉尼、贝伐单抗和奥曲肽。
可用于心血管或肺部疾病联合治疗的药剂实例包括内皮素受体拮抗剂，例如安贝生坦、BMS-193884、波生坦、达卢生坦、SB-234551、西他生坦、替唑生坦和马西替坦。抗凝剂，例如华法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素、苯乙二酮、肝素、磺达肝癸钠、阿加曲班、比伐卢定、来匹卢定和希美加群也可以用于联合治疗。用于联合治疗的药剂还包括钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、拉西地平、乐卡地平、苯烷基胺、维拉帕米、加洛帕米、地尔硫卓和薄荷醇。前列环素(如依前列醇、伊洛前列素和曲前列素)也可与本公开的TPH抑制剂联合使用。用于心血管或肺部疾病联合治疗的其他药剂包括PDE5抑制剂，如西地那非、他达拉非和伐地那非；利尿剂，如呋塞米、依他尼酸、托拉塞米、布美他尼、氢氯噻嗪、螺内酯、甘露醇、一氧化氮或一氧化氮释放剂，以及可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，如利奥西呱。用于联合治疗的再有其他药物包括APJ受体激动剂(WO 2013/11 11 10)；IP受体激动剂(WO 2013/105057；WO 2013/105066；WO 2013/105061；WO 2013/105063；WO 2013/105065；WO 2013/105058)；和PDGF受体抑制剂(WO 2013/030802)。
可用于代谢紊乱联合治疗的药剂实例包括HSL抑制剂，例如国际专利公开WO2006/074957；WO2005/073199；WO2004/111031；WO2004/1 1 1004；WO2004/035550；WO2003/051841；WO2003/051842和WO2001/066531中公开的抑制剂。
可用骨障碍和疾病联合治疗的药剂实例包括双膦酸盐，例如依替膦酸盐、氯膦酸盐、替鲁膦酸盐、帕米膦酸盐、奈立膦酸盐、奥帕膦酸盐、阿仑膦酸盐、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、西马膦酸盐、唑来膦酸盐等。血清素受体调节剂，例如5-HTIB、5-HT2A和5-HT2B激动剂或拮抗剂也可用于骨疾病的联合治疗。用于联合治疗的其他有用药剂包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SS I)、抗5-羟色胺抗体和β受体阻滞剂，例如IPS339、ICI18551、布他沙明、美替洛尔、纳多尔、氧烯洛尔、喷丁洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔和索他洛尔。用于治疗骨质疏松症等骨疾病的联合治疗的其他有用药剂包括特立帕肽、雷奈酸锶、雷洛昔芬和地诺单抗。
3型化合物可以以提供预防和/或治疗疗效的适当剂量给予需要此类治疗的患者(动物和人类)。治疗或预防任何特定疾病或障碍所需的剂量通常会因患者而异，具体取决于，例如，选定的特定化合物或组合物、给药途径、所治疗病症的性质、患者的年龄和病情、患者遵循的合并用药或特殊饮食以及其他因素。合适剂量可由治疗医生确定。
3型化合物可以以含药用载体、佐剂和赋形剂的剂量单位制剂经口、皮下、局部、肠胃外、通过吸入喷雾剂或直肠给药。肠胃外给药可包括皮下注射、静脉内或肌肉内注射或输注技术。治疗持续时间可以为治疗医生认为必要的时间。所述组合物可以每天给药一至四次或更多次。当达到期望的结果，例如特定的治疗效果时，治疗期可终止。或者，治疗期可以无限期延续。
在一些实施方案中，药物组合物可制备成口服固体剂型(例如，胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒等)。片剂可通过压制或模制来制备。压制片剂可包括一种或多种粘合剂、润滑剂、助流剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂或分散剂。片剂和其他固体剂型(例如胶囊、丸剂和颗粒)可以包括包衣(例如肠溶包衣)。
可以将固体和液体剂型配制为使其符合所需的释放曲线，例如快速释放、延迟释放以及延长释放或持续释放。
螺环化合物的施用量取决于诸如以下因素而变化：所选的螺环化合物、给药方法、释放曲线和组合物制剂。通常情况下，对于用于治疗或预防疾病(特别是PH/PAH/APAH/IPAH/FPAH)的口服剂型3型螺环化合物，根据患者体重，通常剂量为约1mg/kg/天至约50mg/kg/天，更通常为约5mg/kg/天至约30mg/kg/天。最优选的螺环化合物为结晶3型的RVT-1201。单独口服剂型通常含有约50mg至约3000mg的螺环化合物和额外量的一种或多种药用辅料。例如，其他有用的单个口服剂型可以含有100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、or 400mg、450mg、500mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg和约1200mg、特别是1200mg量的螺环化合物。优选剂量为1200mg。其他的量可能为50mg至3000之间，例如，约325mg至约475mg、约350mg至约500mg、约375至约525mg、约400mg至约550mg、约425mg至约575mg、约450mg至约600mg、约475mg至约625mg、约500mg至约650mg、约525mg至约675mg、约550mg至约700mg、约575mg至约725mg、约600mg至约750mg、约625mg至约775mg、约650mg至约800mg、约675mg至约825mg、约700mg至约850mg、约725mg至约875mg、约750mg至约900mg、约775mg至约925mg、约800mg至约950mg、约825至约975、约850mg至约1000mg、约900mg至约1150mg、约1000mg至约1150mg、约1100mg至约1250mg和约1200mg至约1350mg。
“wt％”意指基于组合物或制剂总重量的重量百分比。
优选的剂型具有3型结晶化合物比例，其按重量为任何存在的(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的90wt％或更多，更优选为95wt％或更多。
剂型具有任何量或比例的3型结晶化合物。基于剂型的总重量，通常比例包括约20wt％或更多、约60wt％或更多，以及约90wt％或更多(其余主要为辅料、载体和赋形剂)。特别有用的比例为25wt％和60wt％。
用于吸入或吹入的组合物包括在药用水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。口服给药的液体剂型可以包括例如药用乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。悬浮液可以包括一种或多种悬浮剂。
用于受试者组合物的透皮给药剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液和贴剂。
3型化合物和含有该化合物的组合物可以以气雾剂形式施用，其可以例如通过超声雾化器给药。
适用于肠胃外给药的药物组合物可以包括3型化合物以及一种或多种药用无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂。
或者，所述组合物可以为无菌粉末形式，其可在使用前配置成无菌可注射溶液或分散液。
以下实施例对本公开进行说明，不应解释为具有限制性。
实施例
本公开化合物1的1型多晶型物按如下所述制备。
制备化合物1
Figure BDA0003130550430000171
(R)-4-氯-6-(1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺(化合 物4)
Figure BDA0003130550430000172
在N2大气下将酮还原物装至反应器中，首先为苯基-2,2,2-三氟乙酮(2)(2.54kg)和乙腈(8kg)，接着为二氯(五甲基-环戊二烯基)铱(III)二聚体(3.8g)，然后为合适的二胺配体，例如((1S,2R)-2-2-氨基-1,2-二苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(3.7g)。然后加入工艺用水(10.2kg)和乙腈(1.4kg)。混合物加热至30-40℃的同时搅拌2至6个小时，然后缓慢加入HCOONa·2H2O(1.86kg)至混合物中。然后30-40℃下搅拌混合物2至8小时。1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(2)达到≤1％的水平时，视为反应已完成。混合物冷却至20-30℃，然后加入2-MeTHF(13.0kg)。混合物搅拌30分钟，之后除去水相，然后将反应溶剂换为2-MeTHF(相对于1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(2)为190wt％)。接下来，在氮气保护下于20-30℃加入乙腈(20kg)和Cs2CO3(5.8kg)，然后缓慢加入4,6-二氯嘧啶-2-胺(7)(1.5kg)。此混合物加热至55-65℃，搅拌2至10小时。剩余4,6-二氯嘧啶-2-胺(7)≤1％时，视为反应完成。冷却至20-30℃后，混合物通过硅藻土垫(2kg)，然后通过碳罐。反应溶剂在35-40℃下换为甲基环己烷(相对于1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(2)为840wt％)。然后混合物冷却至20-30℃，搅拌10至16小时，然后进一步冷却至-25至-15℃，搅拌2至8小时。通过在滤布上过滤收集产物(4)，然后在35-40℃下减压干燥8至16小时。所获产物的HPLC保留时间符合相应参考标准。
2-苄基3-乙基(S)-8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2]-2,2,2- 三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,3-二羧酸酯(化合物6)
Figure BDA0003130550430000181
反应器中装入乙腈(11kg)，然后装入化合物4(2.4kg)、化合物5(2.4kg)和NaHCO3(1.5kg)。N2惰化反应器，然后搅拌的同时内容物加热至75-85℃。剩余化合物4≤1.0％时，视为反应完成。混合物冷却至20-30℃，然后装入MTBE(13kg)。该混合物用5％水H2SO4溶液(12kg)洗涤3次，每次洗涤后弃水相。有机溶液通过二氧化硅床(2.3kg)过滤，然后MTBE(18.7kg)冲洗二氧化硅。合并的有机物溶剂交换至乙腈(13kg)中，直至测得MTBE残留量≤0.05％w/w。下一步将粗产物用作乙腈溶液。
制备化合物1
Figure BDA0003130550430000191
向乙腈中的化合物6溶液加入NaI(3.5kg)，然后混合物冷却至10-20℃。TMSCl(2.5kg)滴加至混合物中，同时在10-20℃下搅拌1至2小时。然后混合物温热至30-40℃，在接下来的22至24小时内搅拌混合物。剩余化合物6≤1.0％时，视为反应完成。冷却至10-20℃后加水。用正庚烷(10.1kg)萃取该含水混合物，然后浓缩。然后用MTBE(31kg)萃取含水混合物。然后在30-40℃下用Na2S2O3水溶液(1.7kg，11.7kg水)洗涤有机相，接着用40％的甲胺水溶液(1.5kg)洗涤。然后依次用8％的甲胺水溶液(4.1kg)和水(4.1kg)洗涤有机相。干燥有机相，然后通过硅胶(3.7kg)过滤。滤液加热至40-50℃。装入正庚烷(7.1kg)。搅拌1小时后，化合物1作为种子材料(52.4g)加入。40-50℃下搅拌2小时后，40-50℃下加正庚烷(69kg)12小时。混合物冷却至5-15℃，然后过滤悬浮液。固体用1:4MTBE/正庚烷(28kg)洗涤，然后用正庚烷(7kg)洗涤。然后固体在35-45℃下真空干燥6至10小时。
化合物1再结晶
Figure BDA0003130550430000192
粗化合物1(2.1kg)装入反应器，然后转入MTBE(5.4kg)。混合物加热至40-50℃，然后抛光过滤。40-50℃下搅拌，同时加入正庚烷(5.6kg)。接下来，化合物1(42.6g)作为种子材料装入。搅拌2小时后，10小时内装入正庚烷(17.1kg)。3.5小时内混合物冷却至5-15℃，然后在此温度下搅拌7小时。过滤混合物，然后用冷的1:4MTBE/正庚烷(1.6kg/5.7kg)洗涤固体，接着用冷的正庚烷(1.4kg)洗涤。湿固体在35-45℃下真空干燥。
溶解度和形式测量
在MTBE/正庚烷混合物以外的有机溶剂中评价了化合物1的溶解度。残留固体的形式通过XRPD检查。结果见下表6。
表6
Figure BDA0003130550430000201
混合物＝1型+3型
IPA＝异丙醇
EA＝乙酸乙酯
N/A＝不适用
竞争性浆料
化合物1还需在MTBE/正庚烷混合物中的1型化合物1和3型化合物1之间进行竞争性浆料实验，如下表7所示。
表7
Figure BDA0003130550430000211
3型化合物1的溶解度
在10℃和45℃下在MTBE/正庚烷混合物中评价了化合物1的溶解度。残留固体的形式通过XRPD检查。结果见下表8。
表8
3型化合物1在不同溶剂中的溶解度和形式
Figure BDA0003130550430000212
实施例1
化合物1材料批次(CS14-075Aa-1702)在有和没有MTBE的正庚烷浆液中进行再结晶。所述物料批次的XRPD图主要符合3型，并包含1型的两个峰。所述物料批次在溶剂中于不同温度条件下搅拌4小时。再结晶化合物1的多晶型形式通过XRPD检查。结果见表9。
表9
在正庚烷和正庚烷/MTBE中再结晶
Figure BDA0003130550430000221
所有样品通过XRPD测量确认为3型(化合物1)。不同结晶条件不影响结果。
样品之一ES928-S1-2也通过TGA/DSC检查。28小时后，样品ES928-S1-2的TGA/DSC热分析图显示，在T＝107.2℃时发生了熔化事件，在30℃-240℃的温度范围内逐渐损失0.33％的质量。为比较之目的，测量了一批1型化合物1材料批次(批号FB1113-15)。1型材料显示，熔化事件T峰值＝109.8℃，而由于残留溶剂导致的质量损失为0.21％。熔化事件发生后，观察到质量损失为0.95％。热行为的差异可能与通过XRPD测得的不同型有关。
实施例2
化合物1样品(CS14-075Aa-1702的ES928-52-1)在含有正庚烷和MTBE的溶液中进行再结晶。化合物1样品(50mg,1eq.)于室温下在MTBE(300μL,6rel.vol.)中溶解。逐步加入正庚烷(500μL,10rel.vol.)，直至出现沉淀。加入300μL和400μL正庚烷后，溶液变成乳白色悬浮液。再加入100μL后，混合物变成几乎澄清的溶液，并且小瓶底部有一些粘性固体。混合物放置一小时，获得白色悬浮液。XRPD测量显示，1型的图无变化，但转为3型。28小时后，仍获得3型。TGA/DSC：逐渐质量损失为0.97％，T峰＝105.0℃时发生熔化事件。
实施例3
化合物1样品(CS14-075Aa-1702的ES928-52-2)在含有正庚烷和MTBE的溶液中进行再结晶。化合物1样品(50mg,1eq.)于室温下在MTBE(100μL,2reI.vol.)中溶解。向混合物中加入正庚烷(100μL,2rel.vol.)，并在室温下冷却。混合物放置一小时，获得白色悬浮液。XRPD测量显示，1型的图无变化，但转为3型。5小时和21小时时，仍获得3型。TGA/DSC：逐渐质量损失为0.15％，T峰＝107.1℃时发生熔化事件。
实施例4
化合物1样品(CS14-075Aa-1702的ES928-53-1、ES928-53-2和ES928-53-3)在含有正庚烷和MTBE的溶液中进行再结晶。每个化合物1样品(24.95mg,1eq.)于25℃下在MTBE(175μL,7reI.vol.)中溶解。向溶液中加入正庚烷(37.5ml,1.5rel.vol)。温度保持于25.2℃。混合物置于真空条件(250mbar)下以蒸馏MTBE(55ml,48.78g)。再次向混合物中加入正庚烷(25ml,1rel.vol.)，并重复蒸馏程序。混合物放置1小时。取IPC 1:ES928-53-1。混合物冷却至10℃。再次放置混合物16小时。取IPC 2:ES928-53-2。升温至25℃，使产物再次溶于MTBE(7rel.vol.)中。通过加入正庚烷使正庚烷(7rel.vol.)和蒸馏MTBE的剂量保持恒定。加入一些1型晶种(再结晶14-075Aa-1601)，但它们溶解。蒸馏124.6g MTBE后，加入新的1型晶种，得到浑浊的混合物。继续蒸馏。一小时后，获得白色浆液。取IPC-3:ES928-53-3。获得57.85g溶剂后，停止蒸馏。过滤产物并在环境条件下干燥。通过TGA/DSC检查样品，在真空条件下储存。第二次蒸馏期间，发生沉淀。(馏出物体积-65ml)。XRPD为IPC 1:ES928-53-1、IPC2:ES928-53-2和IPC 3:ES928-53-3中的每一个生成了3型->3型。
实施例5
进行竞争性浆料实验，以确定是否可以将1型化合物1样品以及1型和3型混合物转化为3型。还检测了纯1型和3型。首先，700mg化合物1以不同比例加入10个体积的正庚烷中，并搅拌三天(表2)。16小时和四天后，通过XRPD检查样品的多晶型形式。所有实验均显示完全转化为3型。16小时后，以1型开始的实验仍保持为1型，但在4天内缓慢转化为3型。结果见下表10。
表10
实施例7的竞争性浆料实验
Figure BDA0003130550430000241
实施例6
进行了另外的检测，以了解1和3型之间的差异。这些检测之一为在不同型在水中搅拌时，通过几次pH测量来检查多晶型形式的稳定性(表11)。检测过程中，检查了多晶型形式的任何变化。XRPD测量显示，水中浆化后多晶型形式无任何变化。
表11
1型、3型以及1和3型混合物的稳定性检测。
样品 pH(2小时) pH(4小时) pH(7小时)
ES928-59-1(1、3混合物) 8.68 8.22 8.05
ES928-59-2(1型) 8.26 7.75 7.76
ES928-59-3(3型) 8.71 8.65 8.32
实施例7
1和3型溶解度测定显示差异较小(表12)。所应用的方法为通过逐步添加溶剂直至可观察到完全溶解来进行摇瓶溶解度测定。结果在溶解度范围内。
表12
摇瓶1和3型溶解度测定(mg/ml)
溶剂 1型溶解度(mg/ml) 3型溶解度(mg/ml)
甲醇 99-990 102-1020
甲基叔丁基醚 102-1020 106-1060
丙酮 96-960 108-1080
四氢呋喃 97-970 99-990
乙酸乙酯 101-1010 95-950
乙醇 96-960 33-100
2-甲基-四氢呋喃 97-970 106-1060
2-异丙醇 98-980 ＜10.1
乙腈 99-990 99-990
醋酸异丙酯 103-1030 94-940
1-异丙醇 101-1010 35-104
正庚烷 ＜10.1 ＜9.9
甲苯 98-980 105-1050
水 ＜10.0 ＜10.0
99％甲酸 97-970 96-960
乙酸 32-95 104-1040
甲基异丁基酮 99-990 100-1000
N,N-二甲基-乙酰胺 96-960 108-1080
二甲亚砜 101-1010 109-1090
由于溶解度差异小，因此使用HPLC来测量溶解度。数值与摇瓶结果一致。最终，乙醇中3型剩余浆液完全溶解。在乙醇中，溶出速率存在差异。水溶液未观察到这种差异。
表13
1和3型HPLC溶解度测定
Figure BDA0003130550430000251
应当理解的是，前面的描述仅是本公开的说明。在不脱离本公开的情况下，本领域技术人员可以作出各种替代和修改。因此，本公开旨在涵盖所附权利要求围内的所有此类替代、修改和变化。

Claims (19)

1.(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶化合物，其基本上表现出如图1所示的XRPD图。
2.(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐的结晶化合物，其表现的XRPD图在19.05±0.20(°2θ)处具有特征峰。
3.根据权利要求2所述的结晶化合物，其中所述XRPD图在以下情况下显示特征峰：
Figure FDA0003130550420000011
4.根据权利要求2所述的结晶化合物，其中所述XRPD图在以下情况下具有特征峰：
Figure FDA0003130550420000012
Figure FDA0003130550420000021
5.适用于向患者给药的一种药物组合物，其包含：权利要求1-4任一项中所述的结晶化合物以及一种或多种药用辅料。
6.一种抑制TPH1的方法，其包括使TPH1与权利要求1至5中任一项所述的结晶化合物接触。
7.一种降低患者体内外周血清素的方法，其包括向所述患者施用权利要求1至5中任一项所述的结晶化合物。
8.一种治疗或预防患者疾病的方法，其中所述疾病选自由骨疾病、心血管疾病、代谢疾病、肺部疾病、胃肠疾病、肝病、癌症和炎性疾病的组，所述方法包括向所述患者施用权利要求1至5中任一项所述的有效治疗量结晶化合物。
9.权利要求8的方法，其中所述疾病为心血管疾病，并且其中所述心血管疾病为肺动脉高压(PAH)。
10.权利要求9所述的方法，其中所述PAH为相关性肺动脉高压(APAH)。
11.权利要求8所述的方法，其中所述疾病为癌症，其中所述癌症为类癌。
12.权利要求8所述的方法，其中所述疾病为胃肠疾病，其中所述胃肠疾病为类癌综合征。
13.适用于向患者给药的剂型，其中所述结晶化合物以占任何(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐重量的90wt％或更高的比例存在。
14.权利要求13所述的剂型，其中所述结晶化合物以占任何(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐重量的95wt％或更高的比例存在。
15.适用于向患者给药的一种剂型，所述剂型包含：权利要求1-4中任一项所述的结晶化合物，占所述剂型重量的20wt％或更多比例。
16.权利要求13至15中任一项所述的剂型，其中所述剂型具有速释曲线。
17.权利要求13至15中任一项所述的剂型，其中所述剂型为吸入剂。
18.结晶或再结晶(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯的方法，其包括：
(A)使(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐与足量的庚烷接触，以形成其悬浮液；和
(B)从悬浮液中除去庚烷或过滤所述悬浮液以形成结晶(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯。
19.结晶或再结晶(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯的方法，其包括：
(A)使(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基])-2,2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸盐溶解于一定量的甲基叔丁基醚，然后引入足量的庚烷，以形成其悬浮液；和
(B)从悬浮液中除去庚烷或过滤所述悬浮液以形成结晶(S)-乙基8-(2-氨基-6-((R)-1-(5-氯-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-羧酸酯。
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