CN113214164B - 一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法 - Google Patents
一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种莱博雷生中间体2,4‑二甲基嘧啶‑5‑醇的合成方法，旨在于解决2,4‑二甲基嘧啶‑5‑醇在工业上生产的安全风险以及环境污染重的问题。本发明以苯甲酸为起始原料，首先与氯丙酮进行酯化反应；然后与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛和盐酸乙脒进行烷基化反应与关环反应；最后经水解反应脱苯甲酸得到2,4‑二甲基嘧啶‑5‑醇。该方法以广泛存在于自然界的苯甲酸为主原料，解决了生产中导致的健康问题，其原料无毒性，具有“EHS风险低且成本低廉、生产效率高，收率≥60％，纯度≥99.0％”的优势。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，特别涉及一种食欲素受体拮抗剂莱博雷生(Dayvigo)的合成关键中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法。
背景技术
食欲素受体拮抗剂莱博雷生(Dayvigo)用于治疗成人失眠，该病具体表现为入睡和/或维持睡眠障碍。莱博雷生(Dayvigo)是卫材公司研发的一款小分子化合物，作为一种双食欲素受体拮抗剂，该药物通过竞争性结合两种食欲素受体(OX1R和OX2R)，抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。阻断促醒神经肽食欲素与受体OX1R和OX2R的结合视为抑制觉醒驱动，该药物与食欲素受体OX1R和OX2R结合，并作为竞争性拮抗剂，对OX2R具有更强的抑制作用，可以抑制快速眼动和非快速眼动睡眠驱动，因此预计它可以为患者提供更快的入睡和维持睡眠作用。临床研究结果表明，莱博雷生(Dayvigo)不仅对原发性失眠有效，而且对其他疾病(如抑郁)相关失眠(SUNRISE 2)具有作用。除了失眠之外，该产品正在对轻中度阿尔茨海默病型痴呆伴有的不规则睡眠觉醒节律障碍(ISWRD)患者进行一项2期临床研究。
2,4-二甲基嘧啶-5-醇是食欲素受体拮抗剂莱博雷生(Dayvigo)合成过程中的关键中间体，其合成路线主要有如下三种：
路线一：WO 2012/039371公开的合成路线如下，该合成路线以2,4二氯-5-甲氧基嘧啶为起始原料，以Pd(PPh3)4为催化剂，与三甲基铝进行甲基取代反应，反应完成后再采用三溴化硼进行水解反应，得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。
路线二：WO 2013/123240公开的合成路线如下，该路线以2,4二氯-5-甲氧基嘧啶为起始原料，采用NiCl2(dppp)2催化剂，与格氏甲基氯化镁进行甲基取代反应，反应完成后再采用叔丁醇/叔丁醇钾进行水解反应，得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。
上述两条合成路线其生产上存在问题是：使用的原料2,4二氯-5-甲氧基嘧啶、Pd(PPh3)4、NiCl2(dppp)2等价格昂贵，且三甲基铝与甲基氯化镁具有一定的危险性并会对操作人员的健康造成一定的危害。
路线三：WO2016/021539公开的合成路线如下，该合成路线以对硝基苯酚为起始原料经酯化反应，再与DMFDEA进行烷基化反应，然后环合，最后经水解反应脱除对硝基苯酚得到得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。
该路线相对于路线一和路线二，可以使用廉价且容易获得的原料对硝基苯酚，容易控制取代基的区域选择性，并且容易控制杂质。但是该路线以对硝基苯酚为主原料，生产过程中该路线的反应(4)中也会有大量对硝基苯酚杂质出现。对硝基苯酚毒性强，具强刺激性，受热分解放出有毒的氧化氮烟气，对于工业上生产也是具有一定的安全风险以及也存在对环境污染较重的问题。
发明内容
针对上述问题的不足，本发明提供了一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法，旨在于解决2,4-二甲基嘧啶-5-醇在工业上生产的安全风险以及环境污染重的问题。本发明以苯甲酸为起始原料，首先与氯丙酮进行酯化反应；然后与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMFDEA)和盐酸乙脒进行烷基化反应与关环反应；最后经水解反应脱苯甲酸得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。该方法以广泛存在于自然界的苯甲酸为主原料，解决了生产中导致的健康问题，其原料无毒性，具有“EHS风险低且成本低廉、生产效率高”的优势。
本发明的技术方案是：一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)将苯甲酸溶解在反应溶剂中，加入卤代甲基酮和碱催化剂进行酯化反应，得到苯甲酸-2-氧丙基酯；
2)将苯甲酸-2-氧丙基酯溶解在反应溶剂中，先加入碱催化剂和DMFDEA，进行第一阶段的烷基化反应，反应完毕后再加入盐酸乙脒进行合环反应，得到2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯；
3)将2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯溶解在反应溶剂中，加入碱催化剂进行水解反应，得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。
合成路线如下所示：
进一步的，所述步骤1)还加入碘化钾催化剂，其用量为苯甲酸的0.5-2％。
进一步的，所述步骤1)卤代甲基酮为氯丙酮、溴丙酮、碘丙酮等。
所述步骤1)、2)和3)中使用的碱催化剂可以为无机碱或者有机碱，所述无机碱可以为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的任一种，所述有机碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的任一种。
所述步骤1)、2)和3)中使用的反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇以及水中的任意一种或者至少两种以任意比例混合成均相的混合物；所述苯甲酸与反应溶剂的质量体积比为1:1～20，单位为g/ml。
进一步的，所述步骤1)的反应温度为30～50℃，所述步骤2)的反应温度为40～50℃。
优选的，本发明的技术方案是：
1)将苯甲酸和氯丙酮加入反应溶剂四氢呋喃中，控温40℃以下加入碳酸钾和碘化钾催化剂，30～50℃下反应10～20小时，经后处理得到苯甲酸-2-氧丙基酯；
2)将苯甲酸-2-氧丙基酯溶解在反应溶剂甲醇中，加入DMFDEA，升温至40～50℃反应3～5小时；第一阶段反应完毕后再加入甲醇、碳酸钾和盐酸乙脒反应5～10小时，最后经后处理得到2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯；
3)将氢氧化钾水溶液滴加到2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液中，滴毕，室温下反应1～3小时，经后处理得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。
优选的，所述步骤1)中，苯甲酸、氯丙酮和碳酸钾的摩尔比为1:1.0～1.2:1.5～2.5，优选1:1.05:2.0。
优选的，所述步骤2)中，苯甲酸-2-氧丙基酯、DMFDEA、碳酸钾和盐酸乙脒的摩尔比为1:1.0～1.2:2～5:1.2～1.8，优选1:1.1:3.0:1.5。
优选的，所述步骤2)中，2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯与氢氧化钾的摩尔比为1:1.5～2.5，优选1:2。
进一步的，所述步骤1)的后处理具体为：反应液降温，滴加纯化水，分去水相，有机相洗涤、浓缩，再加入正庚烷降温析晶，晶体洗涤、减压干燥得到目标化合物。
进一步的，所述步骤2)的后处理具体为：反应液加水，蒸除部分甲醇后再加入乙酸异丙酯萃取；然后分离水相，有机相经洗涤、浓缩后，加入正庚烷降温析晶，晶体洗涤、减压干燥，得到目标化合物。进一步的，所述固体用乙酸异丙酯和正庚烷的混合液(1:5)洗涤。
进一步的，所述步骤3)的后处理具体为：反应完毕后加酸调pH＝6.5-7.0；将体系浓缩至无馏分滴下，再加入异丙醇萃取，过滤(除去未溶解的盐)，有机相脱色、浓缩，再向所得残余物中加入乙腈，升温至50～60℃搅拌后再降温析晶1～2小时，过滤、洗涤、减压干燥，得到目标化合物。
本发明的有益效果是：该方法以广泛存在于自然界的苯甲酸为主原料，解决了生产中导致的健康问题，其原料无毒性，具有“EHS风险低且成本低廉，生产效率高，收率≥60％，纯度≥99.0％”的优势。
附图说明
图1为产品2,4-二甲基嘧啶-5-醇的质谱图。
具体实施方式
实施例1
1)苯甲酸-2-氧丙基酯的制备
将20g苯甲酸，15.9g氯丙酮和100ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌，控温40℃以下将45.27g碳酸钾和0.2g碘化钾催化剂加至反应混合物中，再将所得混合物在40℃下搅拌反应16小时。
反应完毕后，将反应混合物在冰浴中冷却，然后将40ml纯化水滴加到反应混合物中。分去水相，再用10％氯化钠水溶液洗涤，洗涤后将有机相浓缩至无馏分，再加入100ml正庚烷降温5℃析晶0.5小时，然后过滤浑浊的体系。将得到的固体用正庚烷洗涤，并且减压干燥，得到目标化合物27.1g，摩尔收率93％，纯度99.3％。
2)2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯的制备
将20g苯甲酸-2-氧丙基酯溶解在反应溶剂60ml甲醇中，再加入14.7g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛并升温至45℃，反应4小时。第一阶段反应完毕后再加入100ml甲醇，45.6g碳酸钾和15.6g盐酸乙脒，反应8小时。第二阶段反应完毕后再加入200ml水，再浓缩出适当甲醇后再加入150ml乙酸异丙酯。然后分离水相，再用50ml 10％氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩加入80ml正庚烷降温析晶，然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用20ml乙酸异丙酯和正庚烷的混合液(1:5)洗涤，并且减压干燥，得到目标化合物20.5g，摩尔收率80％，纯度98.5％。
3)2,4-二甲基嘧啶-5-醇的制备
将21.8g氢氧化钾水溶液(45wt.％)恒滴至20g 2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液(100ml四氢呋喃)。滴毕室温下反应2小时。反应完毕然后控温将浓盐酸滴加至反应体系中，调节pH＝6.8。将体系浓缩至无馏分，再加入异丙醇萃取产品，过滤除去未溶解的盐。将得到的产品的异丙醇有机相中加入活性炭室温下搅拌除色。过滤后有机相浓缩至无馏分，再向所得残余物中添加20ml乙腈，再升温至55℃搅拌后再降温至冰浴中析晶1.5小时，然后过滤。将得到的固体用乙腈洗涤，并且然后在减压下干燥，得到目标化合物9.6g，摩尔收率88％，纯度99.5％。产品的质谱图如图1所示，[M+H]+＝125.07。
实施例2
1)苯甲酸-2-氧丙基酯的制备
将100g苯甲酸，79.5g氯丙酮和500ml四氢呋喃的混合物在室温下搅拌，控温40℃以下将226g碳酸钾和1g碘化钾催化剂加至下反应混合物中，再将所得混合物在40℃下搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却，然后将200ml纯化水滴加到反应混合物中。分去水相，再用10％氯化钠水溶液洗涤，洗涤后将有机相浓缩至无馏分，再加入500ml正庚烷降温5℃析晶0.5小时，然后过滤浑浊的体系。将得到的固体用正庚烷洗涤，并且减压干燥，得到目标化合物138.4g，摩尔收率95％，纯度99.5％。
2)2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯的制备
将100g苯甲酸-2-氧丙基酯溶解在反应溶剂300ml甲醇中，再加入73.5g N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛并升温至45℃，反应4小时。第一阶段反应完毕后再加入500ml甲醇，228g碳酸钾和78g盐酸乙脒，反应8小时。第二阶段反应完毕后再加入1000ml水，再浓缩出适当甲醇后再加入750ml乙酸异丙酯。然后分离水相，再用250ml 10％氯化钠水溶液洗涤，有机相浓缩加入400ml正庚烷降温析晶，然后过滤沉淀的固体。将得到的固体用100ml乙酸异丙酯和正庚烷的混合液(1:5)洗涤，并且减压干燥，得到目标化合物106.3g，摩尔收率83％，纯度98.7％。
3)2,4-二甲基嘧啶-5-醇的制备
将109g氢氧化钾水溶液(45wt.％)恒滴至100g 2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液(500ml四氢呋喃)。滴毕室温下反应2小时。反应完毕然后控温将浓盐酸滴加至反应体系中，调节pH＝6.8。将体系浓缩至无馏分，再加入800ml异丙醇萃取产品，过滤除去未溶解的盐。将得到的产品的异丙醇有机相中加入活性炭室温下搅拌除色。过滤后有机相浓缩至无馏分，再向所得残余物中添加100ml乙腈，再升温至55℃搅拌后再降温至冰浴中析晶1.5小时，然后过滤。将得到的固体用乙腈洗涤，并且然后在减压下干燥，得到目标化合物49.1g，摩尔收率90％，纯度99.4％。
本发明的方法通过较佳实施例进行了描述，相关领域人员明显能在本发明内容和范围内对本发明中所述的方法和应用在有必要的地方稍加适当常识性的调整、改动和组合，来实现和应用本发明技术。本领域人员也可以借鉴本发明内容，通过适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的改进和调整对本领域技术人员来说是显而易见的，都应被视为包括在本发明之内。
Claims (4)
1.一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法，其特征是，
1)将苯甲酸和氯丙酮加入反应溶剂四氢呋喃中，控温40℃以下加入碳酸钾和碘化钾催化剂，30～50℃下反应10～20小时，经后处理得到苯甲酸-2-氧丙基酯；
2)将苯甲酸-2-氧丙基酯溶解在反应溶剂甲醇中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，升温至40～50℃反应3～5小时；第一阶段反应完毕后再加入甲醇、碳酸钾和盐酸乙脒反应5～10小时，最后经后处理得到2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯；
3)将氢氧化钾水溶液滴加到2,4-二甲基嘧啶-5-基苯甲酸酯的四氢呋喃溶液中，滴毕，室温下反应1～3小时，经后处理得到2,4-二甲基嘧啶-5-醇。
2.如权利要求1所述的一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法，其特征是，所述步骤1)的后处理具体为：反应液降温，滴加纯化水，分去水相，有机相洗涤、浓缩，再加入正庚烷降温析晶，晶体洗涤、减压干燥得到目标化合物。
3.如权利要求1所述的一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理具体为：反应液加水，蒸除部分甲醇后再加入乙酸异丙酯萃取；然后分离水相，有机相经洗涤、浓缩后，加入正庚烷降温析晶，晶体洗涤、减压干燥，得到目标化合物。
4.如权利要求1所述的一种莱博雷生中间体2,4-二甲基嘧啶-5-醇的合成方法，其特征是，所述步骤3)的后处理具体为：反应完毕后加酸调pH＝6.5-7.0；将体系浓缩至无馏分滴下，再加入异丙醇萃取，过滤，有机相脱色、浓缩，再向所得残余物中加入乙腈，升温至50～60℃搅拌后再降温析晶1～2小时，过滤、洗涤、减压干燥，得到目标化合物。
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