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CN113207961B - 乳双歧杆菌MN-Gup乳制品及其在改善2型糖尿病中应用 - Google Patents

乳双歧杆菌MN-Gup乳制品及其在改善2型糖尿病中应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种具有改善2型糖尿病或者调节肠道菌群的乳制品，乳制品中含有乳双歧杆菌MN‑Gup。本发明中的乳制品可以靶向性改善2型糖尿病特征肠道菌群，调节肠道菌群多样性和/或肠道菌群平衡。本发明中的乳制品可通过综合机制改善2型糖尿病，包括显著缓解体重降低和胰岛损伤、降低血糖水平、修复肠粘膜、提高肠胰岛素、改善体内炎症状态和恢复健康肠道菌群。

Description

乳双歧杆菌MN-Gup乳制品及其在改善2型糖尿病中应用
技术领域
本发明涉及食品领域，具体涉及一种乳双歧杆菌MN-Gup乳制品在改善2型糖尿病中应用。
背景技术
2型糖尿病(T2DM)是世界上常见的代谢紊乱，其特征是由于胰岛素抵抗和相对胰岛素缺乏引起的高血糖症。T2DM的新陈代谢异常可能导致多种严重并发症，例如心血管疾病，糖尿病性视网膜病，神经病和肾病。糖尿病给全球健康带来沉重负担，并成为全世界死亡的主要原因之一。肠道菌群在T2DM的发病机理和代谢紊乱中起重要作用。
肠道菌群是一个复杂的整体生态系统，被称为“微生物组”的整个肠道菌群的基因组超过人类核基因组至少100倍。过多摄入高脂肪和果糖食物会扰乱正常肠道菌群，从而诱发全身性，低度的慢性炎症，并引起诸如肥胖症和T2DM的代谢性疾病。患有T2DM的成年人与非糖尿病成年人之间的肠道菌群有很大的不同。双歧杆菌的含量降低，而肠球菌和大肠杆菌显著增加。肠道菌群可能影响宿主的炎症途径和能量代谢，包括葡萄糖，脂质代谢和胰岛素作用等。肠道微生物结构的改变，可能通过参与体内SCFAs、LPS、胆汁酸的合成，诱发机体产生多种机制,继而引发胰岛β细胞的破坏和凋亡、降低机体对胰岛素的敏感性,最终导致T2DM。
目前，除生活方式干预外，常见的2型糖尿病干预措施主要是降糖药物干预，如降糖药物二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物(TZDs)以及GLP-1受体激动剂等药物治疗可以降低糖尿病前期人群发生糖尿病的风险，但这类药物大多都会产生不利的副作用，且容易引起抗药性，降低干预效果。
发明内容
本发明提供一种具有改善2型糖尿病或者调节肠道菌群的乳制品及其应用，该乳制品治疗糖尿病时无副作用，不易引起抗药性。具体为以下几方面：
第一，本发明提供一种具有改善2型糖尿病或者调节肠道菌群的乳制品，乳制品制备原料包括乳双歧杆菌MN-Gup或其微生态制剂。
可选的，以每克乳制品为计，所述乳制品中乳双歧杆菌MN-Gup的活菌含量≥0.5×108cfu；可选的，以每克乳制品为计，所述乳制品中乳双歧杆菌MN-Gup的活菌含量为2×108cfu-7×108cfu；可选的；以每克乳制品为计，所述乳制品中乳双歧杆菌MN-Gup的活菌含量为2×108cfu-4×108cfu；优选的，以每克乳制品为计，所述乳制品中乳双歧杆菌MN-Gup的活菌含量为3×108cfu；
所述乳制品为发酵乳或乳粉。
可选的，所述微生态制剂为乳双歧杆菌MN-Gup的培养物，或是所述培养物的浓缩物，或是液状物如菌悬液，或是所述培养物的稀释物。
可选的，所述乳制品为液体乳类、乳粉类、炼乳类、乳脂肪类、干酪类、乳冰淇淋类或者其它其他乳制品类；所述液体乳类选自杀菌乳、灭菌乳、酸牛乳和配方乳中至少一种；所述乳粉类选自全脂乳粉、脱脂乳粉、全脂加糖乳粉和调味乳粉、婴幼儿配方乳粉和其他配方乳粉至少一种；所述炼乳类选自全脂无糖炼乳(淡炼乳)、全脂加糖炼乳、调味炼乳和配方炼乳中至少一种；所述乳脂肪类选自稀奶油、奶油和无水奶油中至少一种；所述干酪类选自原制干酪和再制干酪中至少一种；所述乳冰淇淋类选自乳冰淇淋和乳冰中至少一种；所述其他乳制品类选自干酪素、乳糖、奶片、乳清粉和浓缩乳清蛋白中的至少一种。
第二方面,本发明提供一种具有改善2型糖尿病病情或者调节肠道菌群的乳粉，所述乳粉包括如下重量份原料制备得到：
以1000g乳粉为计，所述乳粉由包括如下重量份原料制备得到：乳固体600～850g、植物油5～50g、磷脂2～10g、糖100～300g、益生元10～150g、维生素0.01～2g、矿物质0.1～12g和乳双歧杆菌Mn-Gup活菌2×1011-7×1011cfu；
可选的，乳固体600-700g、植物油5-16g、磷脂2-5g、糖100-255g、益生元120-150g、维生素0.01-0.98g和矿物质8.38-12g。
可选的，乳固体600-700g、植物油16-30g、磷脂5-10g、糖140-255g、益生元10-120g、维生素0.01-0.8g和矿物质0.1-8.38g。
可选的，所述乳固体选自全脂乳粉、脱脂乳粉、乳清粉和乳清蛋白粉中的一种或多种；
可选的，所述植物油选自大豆油、玉米油、菜籽油、葵花籽油、亚麻籽油、核桃油、椰子油、棕榈仁油和棕榈油中的一种或多种；
可选的，所述糖选自乳糖、白砂糖、麦芽糊精、固体玉米糖浆、果糖和葡萄糖中的一种或多种；
可选的，所述益生元选自低聚果糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、菊粉、低聚半乳糖、聚葡萄糖和水苏糖中的一种或多种。
可选的，所述维生素选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素B6、维生素C和叶酸中的一种或多种；
可选的，所述矿物质选自铁、钙、锌、硒和铜中的一种或多种。
第三方面，本发明提供一种改善2型糖尿病病情或者调节肠道菌群的发酵乳的制备方法，包括用基础发酵剂和乳双歧杆菌MN-Gup发酵牛乳制备得到上述发酵乳的步骤。
可选地，每升牛乳，加入80-120U基础发酵剂和乳双歧杆菌粉MN-Gup1g，具体为乳双歧杆菌MN-Gup活菌2×1011-4×1011cfu；基础发酵剂包括嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌各40-50U；
可选的，发酵原料中还包括益生元和/或辅料；
可选的，所述益生元包括不限于菊粉、水苏糖、南瓜粉、绿茶粉和抗性糊精中至少一种；所述辅料包括不限于白砂糖或果酱。
可选的，发酵条件为37-43℃发酵4-7h。
可选的，包括如下步骤：
取益生元和/或辅料搅拌均匀，加入生牛乳中预热溶解，依次进行均质、杀菌和冷却，得到料液；向所述料液中加入基础发酵剂和乳双歧杆菌MN-Gup或其活菌微生态制剂，然后进行发酵，破乳，冷却，即得发酵乳。
第四方面，含有乳双歧杆菌MN-Gup的乳制品在如下A)-K)任一一种中的应用；
A)制备改善2型糖尿病病情的产品；
B)调节的肠道菌群多样性和/或肠道菌群平衡；
C)调节的血糖水平；
D)降低胰岛素抵抗指数；
E)缓解胰岛损伤；
F)降低的血清炎症因子；
G)降低糖异生基因的表达量；
H)降低的脂肪生成基因的表达量；
I)调节血清中的Leptin和/或GLP-1含量；
J)缓解体重下降；
K)修复的肠粘膜。
所述调节肠道菌群平衡具体为调节有益菌菌属和有害菌属平衡；
所述有害菌属为Escherichia-Shigella、Aerococcus、Staphylococcus、Proteus、Kurthia、Dubosiella、Enterococcus、Clostridium_sensu_stricto_1、Desulfovibrio或Candidatus_Saccharimonas中的任意一种或几种；所述有益菌属为Bifidobacterium、Faecalibaculum、Lactobacillus、g__norank_f__Muribaculaceae、Turicibacter、unclassified_o__Lactobacillales、Jeotgalicoccus、Lactococcus、Akkermansia、Psychrobacter、Enterorhabdus、Weissella或Bacteroides中的任意一种或几种。
含有乳双歧杆菌MN-Gup的乳制品在如下A)-K)任一一种中的应用；
A)制备改善人或动物的2型糖尿病病情的产品；
B)调节人或动物的肠道菌群多样性；
C)调节人或动物的血糖水平；
D)降低人或动物的胰岛素抵抗指数；
E)缓解人或动物的胰岛损伤；
F)降低人或动物的血清炎症因子；
G)降低人或动物的糖异生基因的表达量；
H)降低的脂肪生成基因的表达量；
I)调节人或动物的血清中的Leptin和/或GLP-1含量；
J)缓解人或动物的体重下降；
K)修复人或动物的肠粘膜。
所述动物为哺乳动物；所述动物为患糖尿病动物；所述人为糖尿病患者；
可选的，肠道菌群多样性为2型糖尿病特征肠道菌群多样性。
可选的，所述调节肠道菌群多样性是指调节菌群门水平多样性。
可选的，调节菌群门水平多样性具体为如下任意一种或几种：
(A)厚壁菌门(Firmicutes)相对丰度降低；
(B)变形菌门(Proteobacteria)相对丰度降低；
(C)拟杆菌门(Bacteroidetes)相对丰度升高；
(D)放线菌门(Actinobacteria)相对丰度升高；
(E)厚壁菌门相对丰度与拟杆菌门相对丰度比值降低。
动物双歧杆菌乳亚种MN-Gup，于2018年04月10日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.15578。下文将该菌株简称为乳双歧杆菌MN-Gup。
所述糖尿病为2型糖尿病；所述血糖为空腹血糖或者餐后血糖；血清炎症因子为TNF-α或IL-6；所述糖异生基因为在糖尿病中表达上升的基因，具体为G6P或PEPCK；脂肪生成基因为FAS。
本发明技术方案，具有如下优点：
(1)本发明利用乳双歧杆菌Mn Gup开发了改善2型糖尿病的乳制品；
(2)本发明中的乳制品可以靶向性改善2型糖尿病特征肠道菌群调节肠道菌群多样性和调节肠道菌群平衡；
(3)本发明中的发酵乳可通过综合机制改善2型糖尿病，包括显著缓解小鼠体重降低和胰岛损伤、降低血糖水平、修复肠粘膜、提高肠胰岛素、改善体内炎症状态和恢复健康肠道菌群。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1(A)为实施例2中小鼠结肠上皮粘膜的病理切片通过HE染色后进行观察结果。
图1(B)为实施例2中小鼠胰腺组织的病理切片通过HE染色后进行观察结果。
图1中Mn-Gup低代表Mn-Gup低剂量组，Mn-Gup高代表Mn-Gup高剂量组。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
表1菌属
Bacteroides[10] Escherichia-Shigella[11]
Bifidobacterium[1] Aerococcus[10]
Faecalibaculum[2] Staphylococcus[9]
Lactobacillus[3] Proteus[12]
g__norank_f__Muribaculaceae[4] Kurthia[11]
Turicibacter[5] Dubosiella[13]
Jeotgalicoccus[6] Enterococcus[9]
Lactococcus[7] Clostridium_sensu_stricto_1[14]
Akkermansia[5] Desulfovibrio[15]
Psychrobacter[8] Candidatus_Saccharimonas[16]
Enterorhabdus[9] unclassified_o__Lactobacillales[17]
Weissella[7]
上述菌属公开文献
1.Wang,Y.N.,et al.,Effects of probiotics and prebiotics on intestinalmicrobiota in mice with acute colitis based on 16S rRNA genesequencing.Chinese Medical Journal,2019.132(15):p.1833-1842.
2.Zhu,N.H.,et al.,Modulation of Growth Performance and IntestinalMicrobiota in Chickens Fed Plant Extracts or Virginiamycin.Frontiers InMicrobiology,2019.10:p.16.
3.Pan,F.W.,et al.,Predominant gut Lactobacillus murinus strainmediates anti-inflammaging effects in calorie-restricted mice.Microbiome,2018.6:p.17.
4.Smith,B.J.,et al.,Changes in the gut microbiome and fermentationproducts concurrent with enhanced longevity in acarbose-treated mice.BmcMicrobiology,2019.19.
5.Caslin,B.,et al.,Alcohol shifts gut microbial networks andameliorates a murine model of neuroinflammation in a sex-specificpattern.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United Statesof America,2019.
6.Lv,X.-C.,et al.,Polysaccharide peptides from Ganoderma lucidumameliorate lipid metabolic disorders and gut microbiota dysbiosis in high-fatdiet-fed rats.Journal Of Functional Foods,2019.57:p.48-58.
7.Wang,W.,et al.,Composition,diversity and function ofgastrointestinal microbiota in wild red-billed choughs(Pyrrhocoraxpyrrhocorax).International microbiology:the official journal of the SpanishSociety for Microbiology,2019.22(4):p.491-500.
8.Huh,Y.-J.,et al.,Bariatric/Metabolic Surgery Induces NoticeableChanges of Microbiota and Their Secreting Extracellular Vesicle Compositionin the Gut.Obesity Surgery,2019.29(8):p.2470-2484.
9.Guo,W.-L.,et al.,Hypoglycemic and hypolipidemic mechanism oforganic chromium derived from chelation of Grifola frondosa polysaccharide-chromium(III)and its modulation of intestinal microflora in high fat-diet andSTZ-induced diabetic mice.International journal of biological macromolecules,2019.
10.Wang,J.,et al.,Perilla oil regulates intestinal microbiota andalleviates insulin resistance through the PI3K/AKT signaling pathway in type-2diabetic KKAy mice.Food and chemical toxicology:an international journalpublished for the British Industrial Biological Research Association,2019:p.110965-110965.
11.Zheng,J.,et al.,BuZangTongLuo decoction improved hindlimb ischemiaby activating angiogenesis and regulating gut microbiota in diabeticmice.Journal of ethnopharmacology,2020.248:p.112330-112330.
12.Chen,M.,et al.,Intake of Ganoderma lucidum polysaccharidesreverses the disturbed gut microbiota and metabolism in type 2diabeticrats.International journal of biological macromolecules,2019.
13.Cox,L.M.,et al.,Description of two novel members of the familyErysipelotrichaceae:Ileibacterium valens gen.nov.,sp.nov.and Dubosiellanewyorkensis,gen.nov.,sp.nov.,from the murine intestine,and emendation to thedescription of Faecalibacterium rodentium(vol 67,pg 1247,2017).InternationalJournal Of Systematic And Evolutionary Microbiology,2017.67(10):p.4289-4289.
14.Yang,W.-Y.,et al.,Analysis of gut microbiota and the effect oflauric acid against necrotic enteritis in Clostridium perfringens and Eimeriaside-by-side challenge model.Plos One,2019.14(5).
15.Cui,H.-X.,et al.,A Purified Anthraquinone-Glycoside PreparationFrom Rhubarb Ameliorates Type 2Diabetes Mellitus by Modulating the GutMicrobiota and Reducing Inflammation.Frontiers In Microbiology,2019.10.
16.Huang,C.,et al.,Dysbiosis of Intestinal Microbiota and DecreasedAntimicrobial Peptide Level in Paneth Cells during Hypertriglyceridemia-Related Acute Necrotizing Pancreatitis in Rats.Frontiers In Microbiology,2017.8.
17.Yamaguchi Y,Adachi K,Sugiyama T,et al.Association of IntestinalMicrobiota with Metabolic Markers and Dietary Habits in Patients with Type2Diabetes[J].Digestion,2016:66.
实施例1
1、乳双歧杆菌MN-Gup菌粉的制备
将发酵菌种乳双歧杆菌MN-Gup(该菌株保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.15578)用MRS活化培养，37℃静置培养16-20h，培养至对数期，活菌数达到109cfu/mL。
乳双歧杆菌MN-Gup经6000rpm离心2.5h，收集湿菌体，加入乳糖作为冻干保护剂，冻干保护剂的加入量与收集的菌体的质量比为0.8:1，得到浓缩菌液，将浓缩菌液在-50℃下冷冻真空干燥24h，制得Mn-Gup菌粉，活菌数大于3×1011cfu/g。
2、一种具有改善2型糖尿病及特征肠道菌群的Mn-Gup发酵乳制备
发酵乳制备流程如下：
根据表2称取各原料加入牛乳中搅拌加热，65℃预热，用生牛乳定容到1L，均质压力为40-160bar，本实施例为140bar进行均质处理，95℃杀菌5min，冷却至37±1℃；加入100U基础发酵剂(内含嗜热链球菌和保加利亚乳杆菌各50U)和乳双歧杆菌粉MN-Gup活菌数3×1011cfu；37℃发酵7h；pH为4.5-4.6时停止发酵，并在250转/分的转速下破乳1min；冷却至20℃，得到发酵乳饮品。
制备得到发酵乳饮品(100g/盒)，每盒含100亿cfu乳双歧杆菌Mn-Gup，推荐每日2次，每次1盒，口服，服用量为200g/d。
表2
Figure BDA0002710191670000101
Figure BDA0002710191670000111
3、一种具有改善2型糖尿病及特征肠道菌群的乳双歧杆菌Mn-Gup乳粉包含以下组分：
表3
Figure BDA0002710191670000112
制备得到乳粉样品800g/盒，每盒含2.4×1011cfu乳双歧杆菌Mn-Gup，推荐每日2次，口服，服用量为100g/d，所述乳粉血糖生成指数(GI)小于等于55。
4、一种具有改善2型糖尿病及特征肠道菌群的乳双歧杆菌Mn-Gup乳粉包含以下组分：
表4
Figure BDA0002710191670000121
制备得到乳粉样品800g/盒，每盒含2.4×1011cfu乳双歧杆菌Mn-Gup，推荐每日2次，口服，服用量为100g/d，所述乳粉GI小于等于55。
5.一种具有改善2型糖尿病及特征肠道菌群的乳双歧杆菌Mn-Gup调制乳粉包含以下组分：
表5
原料 添加量
脱脂乳粉 300.000(g)
大豆油 16.000(g)
磷脂 2.000(g)
麦芽糊精 131.250(g)
乳糖 100.000(g)
果糖 20.000(g)
低聚果糖 20.000(g)
低聚木糖 10.000(g)
碳酸钙 8.000(g)
硫酸亚铁 0.380(g)
硫酸锌 0.140(g)
维生素A 0.0075(g)
维生素D 0.000132(g)
维生素E 0.173(g)
维生素C 0.800(g)
乳双歧杆菌Mn-Gup菌 6×1011cfu
全脂乳粉补充到 1000g
制备得到调制乳粉样品25g/条，每条含15×109cfu乳双歧杆菌Mn-Gup，推荐每日2次，口服，服用量为50g/d，所述乳粉GI小于等于55。
4、一种具有改善2型糖尿病及特征肠道菌群的乳双歧杆菌Mn-Gup调制乳粉包含以下组分：
表6
Figure BDA0002710191670000131
Figure BDA0002710191670000141
制备得到调制乳粉样品25g/条，每条含15×109cfu乳双歧杆菌Mn-Gup，推荐每日2次，口服，服用量为50g/d，所述乳粉GI小于等于55。
实施例2
一、乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳对T2DM小鼠模型的改善作用
选择的6周龄60只雄性SPF级C57BL/6J雄性小鼠，将所有鼠圈养在动物室中，恒温21～25℃和湿度40～70％，房间保持12小时光照/黑暗循环。饲养过程遵守实验动物管理与保护的有关准则。小鼠先喂普通饲料适应环境1周(记为试验第1周)。然后随机分成4组，每组15只小鼠，分别为对照组、模型组、HFD+Mn-Gup-低剂量组和HFD+Mn-Gup-高剂量组。
对照组：试验第2-13周饲喂普通饲料；
模型组：给予高脂饲料喂养。高脂饲料饮食诱导5周后，高脂饲料组(HFD)小鼠腹腔注射链脲佐菌素(STZ)(30mg/kg/d)连续三天，对照组注射生理盐水。注射72小时后HFD和STZ处理的小鼠的空腹血糖水平高于11.1mmol/L的小鼠被认为T2DM小鼠模型，经检测诱导组小鼠血糖均高于11.1mmol/L。造模成功后，T2DM小鼠饲喂正常饲料到13周；
HFD+Mn-Gup-低剂量组(也称为Mn-Gup-低或低剂量发酵乳组)：与模型组的区别在于：试验第2-13周，每千克小鼠每天饲喂活菌数为2×109cfu的乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳；
HFD+Mn-Gup-高剂量组(也称为Mn-Gup-高或高剂量发酵乳组)：与模型组的区别在于：试验第2-13周，每千克小鼠每天饲喂活菌数为1×1010cfu的乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳。
每周记录给食量、撒食量、剩食量，摄入总热量(摄食量×每公斤饲料热量)、食物利用率、称量体重1次。
试验结束后，称体重，检测瘦素(Leptin)、GLP-1、空腹胰岛素、空腹血糖及餐后2h血糖；用下述公式计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。
Figure BDA0002710191670000151
上述公式中禁食胰岛素含量即为空腹胰岛素含量。
测定所有小鼠造模后一周(第7周)和处死前一周(第13周)的口服糖耐量。具体方法为：小鼠禁食不禁水16h后(两小时后测定餐后2h血糖，再过14h测空腹血糖和空腹胰岛素)，灌胃2g/kg·BW的葡萄糖(将葡萄糖配制成葡萄糖水溶液，按照葡萄糖水溶液中葡萄糖含量为40％(g/mL)，然后分别在第0min(即为空腹血糖)、30min、60min、90min、120min时取大鼠尾静脉血，利用血糖仪和配套的血糖试纸测定血糖值并记录取血后，用碘伏擦拭小鼠被针刺的部位，以防感染。根据血糖值使用Orgin9.0软件绘制血糖变化曲线并计算出糖耐量曲线下面积(area under cerve，AUC)，AUC数值大小直接反映小鼠的葡萄糖耐受量。
结果见(1)-(4)。
(1)各组小鼠体重变化
表7小鼠体重增重/g
Figure BDA0002710191670000161
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)。
对每组小鼠第2-13周体重变化进行分析，每组中15只小鼠体重变化试验结果取平均值，并进行差异显著性分析。如表7所示，与对照组相比，糖尿病模型组体重显著降低。与模型组相比，Mn-Gup高、低剂量组的小鼠体重明显增加，结果表明乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳可有效缓解小鼠体重下降。
(2)小鼠空腹血糖
模型组的空腹血糖显著高于对照组；与模型组相比，Mn-Gup高、低剂量组都可以显著降低小鼠空腹血糖，乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳可有效降低小鼠空腹血糖。
表8小鼠空腹血糖/(mmol/L)
Figure BDA0002710191670000162
Figure BDA0002710191670000171
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)。
(3)小鼠餐后血糖
与对照组相比，模型组餐后2h血糖显著升高，与模型组相比，各干预组(Mn-Gup高、低剂量组)餐后2h血糖显著降低
表9小鼠餐后血糖
Figure BDA0002710191670000172
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)。
(4)小鼠胰岛素抵抗情况
与对照组相比，模型组AUC指数和胰岛素抵抗指数显著增加，与模型组相比，各干预组(HFD+Mn-Gup-低剂量组和HFD+Mn-Gup-高剂量组)小鼠AUC指数和胰岛素抵抗指数显著降低。
表10 MN-Gup发酵乳对AUC指数及胰岛素抵抗指数的影响
Figure BDA0002710191670000173
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)。
二、乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳对2型糖尿病小鼠的肠道通透性和胰岛损伤的影响
结肠上皮粘膜屏障：饲喂试验结束后，取对照组、模型组(HFD)、HFD+Mn-Gup-低剂量组和HFD+Mn-Gup-高剂量组小鼠结肠上皮粘膜的病理切片主要通过HE染色后进行观察，结果见图1A。
胰岛损伤的病理学观察：饲喂试验结束后，取对照组、模型组(HFD)、HFD+Mn-Gup-低剂量组和HFD+Mn-Gup-高剂量组小鼠胰腺组织的病理切片主要HE染色后进行观察，结果见图1B。
图1中的Mn-Gup低代表Mn-Gup低剂量组。Mn-Gup高代表Mn-Gup高剂量组。从图1中可以看出：对照组中，上皮和黏膜结构完整，无炎性浸润。在模型组小鼠中，部分上皮细胞受损并从粘膜表面脱离，平滑肌变薄并脱落。MN-Gup可使糖尿病小鼠上皮正常化，黏膜更完整，杯状细胞增多，上皮细胞脱落减少，Mn-Gup发酵乳对肠粘膜具有显著的修复作用，并呈剂量效应。
正常对照组小鼠的胰岛细胞呈圆形或椭圆形，且具有清晰的细胞特征，模型组中的小鼠胰岛细胞体积减少，细胞结构不规则，细胞形态不完整，干预组均能显著改善小鼠胰岛细胞的体积，并呈剂量依赖效果。
三、乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳对2型糖尿病小鼠肝脏炎症因子分泌及糖异生、脂肪生成基因表达谱的影响
炎症因子：按照ELISA试剂盒说明书的方法检测小鼠血清中TNF-α、和IL-6的含量。每组15只小鼠进行试验，试验结果取平均值，并进行差异显著性分析，见下文。
糖异生和脂肪生成基因：通过Real time PCR测定小鼠血清中糖异生基因(在糖尿病中表达上升的基因)(G6P、PEPCK)、脂肪生成基因(FAS)的表达差异。每组15只小鼠进行试验，试验结果取平均值，并进行差异显著性分析，见下文。
结果如下：
(1)小鼠血清炎症因子表达
与对照组相比，模型组炎症因子IL-6表达量显著升高；与模型组相比，低剂量发酵乳组IL-6的表达量显著降低，高剂量发酵乳组TNF-α、IL-6的表达量显著降低。上述结果说明，乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳对糖尿病小鼠的血清炎症因子有显著影响。
表11小鼠血清炎症因子(pg/ml)
Figure BDA0002710191670000191
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)。
(2)小鼠肝脏糖异生基因表达
与对照组相比，模型组小鼠糖异生基因PEPCK的相对表达量显著升高，G6P基因的相对表达量也有所升高。与模型组相比，Mn-Gup-低和Mn-Gup-高组G6P和PEPCK的相对表达量显著降低。上述结果说明，乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳对糖尿病小鼠糖异生基因的相对表达量影响显著。
表12小鼠肝脏糖异生基因
Figure BDA0002710191670000192
Figure BDA0002710191670000201
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)。
(3)小鼠肝脏脂肪生成基因表达
与对照组相比，模型组FAS的相对表达量显著升高；与模型组相比，Mn-Gup组FAS的相对表达量显著降低。上述结果说明，乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳显著影响了小鼠脏脂肪生成基因FAS的表达。
表13小鼠肝脏脂肪生成基因表达
Figure BDA0002710191670000202
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)。
四、乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳对2型糖尿病小鼠粪便中的乙酸和血清中Leptin、GLP-1含量的影响
(1)小鼠粪便乙酸含量的变化
气相色谱法测定小鼠粪便中乙酸含量：饲喂试验结束后，每组15只小鼠进行试验，每只小鼠取的新鲜粪便于离心管中，加入稀释液(去离子水)，均质并离心，取上清液过膜后加于气相瓶中，运用气相色谱法测定小鼠粪便中乙酸含量，结果取平均值，并对差异显著性进行分析，见下表。
表14小鼠粪便短链脂肪酸的变化
Figure BDA0002710191670000203
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)。
结果显示，与对照组相比，模型组小鼠粪便中乙酸的含量显著降低；与模型组相比，发酵乳组(MnGup-低和MnGup-高组)乙酸含量显著增加。乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳可显著增加糖尿病小鼠粪便中乙酸含量。
(2)Leptin和GLP-1含量的检测
按照ELISA试剂盒说明书的方法检测各组小鼠的血清中Leptin和GLP-1含量，每组15只小鼠进行试验，试验结果取平均值，并进行差异显著性分析，结果见下表。
表15小鼠血清中Leptin、GLP-1的变化
Figure BDA0002710191670000211
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)；Leptin和GLP-1含量的单位为pg/ml(血清)
与对照组相比，模型组小鼠血清中Leptin的含量显著升高、GLP-1含量显著降低；与模型组相比，Mn-Gup组(Mn-Gup-高和Mn-Gup-低)Leptin含量显著降低，GLP-1含量显著升高。上述结果说明，乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳显著影响了小鼠血清中的Leptin、GLP-1含量。
五、乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳对2型糖尿病小鼠的肠道菌群调节作用。
通过对粪便的16s rDNA测序确定(Illumina Miseq平台高通量基因组测序)和重点分析肠道菌群的特征性变化，同时确定受益生菌主要影响的几类肠道菌属。
1、饲喂试验结束后，取对照组、模型组(HFD)、HFD+Mn-Gup-低剂量组和HFD+Mn-Gup-高剂量组每组15只小鼠分析肠道菌群α多样性指数，试验结果取平均值，并进行差异显著性分析，结果见下表。
表16肠道菌群α多样性指数的变化
Figure BDA0002710191670000221
注：a表示与对照组有显著差异(p<0.05),b表示与模型组有显著差异(p<0.05)
与对照组相比，模型组Chao、Shannon和Sobs指数显著降低；与模型组相比，低剂量发酵乳组Chao、Shannon和Sobs指数显著升高，表明乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳对糖尿病小鼠肠道菌群丰富度显著影响。
2、取对照组、模型组、MN-Gup-低组和MN-Gup-高组每组15只小鼠，检测门水平菌群相对丰度并取平均值。某个菌门在四个组中任意一个组的平均相对丰度大于1％，将该菌属列出，结果见下表。
表17肠道菌群门水平的变化
Figure BDA0002710191670000222
对肠道菌群门水平进行分析，与对照组相比，模型组中厚壁菌门(Firmicutes)、变形菌门(Proteobacteria)相对丰度升高，拟杆菌门(Bacteroidetes)和放线菌门(Actinobacteria)相对丰度降低，厚壁菌/拟杆菌(Fir/Bac)的比值升高。与模型组相比，发酵乳高剂量组变形菌门相对丰度降低，厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门相对丰度升高，厚壁菌/拟杆菌的比值降低；低剂量组厚壁菌门、变形菌门相对丰度降低，拟杆菌门和放线菌门相对丰度升高，拟杆菌/厚壁菌的比值降低。因此，乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳可有效调节小鼠肠道菌群门水平健康化。
3、饲喂试验结束后，取对照组、模型组、MN-Gup-低组和MN-Gup-高组每组15只小鼠，检测属水平菌群相对丰度并取平均值，选取某个有害菌属在四个组中任意一个组的平均相对丰度大于1％，将该菌属列出，结果见下表。
表18各组小鼠肠道菌群有害菌属水平变化
Figure BDA0002710191670000231
从上表可以看出，与2型糖尿病相关有害菌属为10种，与对照组相比，模型组4个种属有害菌相对丰度增加，6个种属有害菌相对丰度降低；与模型组相比，低剂量发酵乳组有5个种属有害菌相对丰度降低，5个种属有害菌相对丰度增加；与模型组相比，高剂量发酵乳组有4个种属有害菌相对丰度降低，6个种属有害菌相对丰度增加。与模型组相比，MN-Gup组(MN-Gup-高组和MN-Gup-低组)的菌群结构更接近于对照组。
4、饲喂试验结束后，取对照组、模型组、MN-Gup-低组和MN-Gup-高组每组15只小鼠，检测属水平菌群相对丰度并取平均值，某个有益菌属在四个组中任意一个组的平均相对丰度大于1％，将该菌属列出，结果见下表。
表19各组小鼠肠道菌群有益菌属水平变化
Figure BDA0002710191670000241
从上表可以看出，与2型糖尿病相关有益菌属有13个；与对照组相比，模型组有9个菌属有益菌相对丰度减少，4个菌属有益菌相对丰度增加。与模型组相比，低剂量发酵乳组有8个菌属有益菌的相对丰度增加，5个菌属有益菌的相对丰度降低；与模型组相比，高剂量发酵乳组有10个菌属有益菌的相对丰度增加，3个菌属有益菌的相对丰度降低。与模型组相比，MN-Gup组(MN-Gup-高组和MN-Gup-低组)的菌群结构更接近于对照组。
综上表18和表19，乳双歧杆菌MN-Gup发酵乳可以调节肠道菌群平衡。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.含有动物双歧杆菌乳亚种（Bifidobacteriumanimalissubsp.lactis）MN-Gup的乳制品在如下A）-K）任意一种中的应用；所述动物双歧杆菌乳亚种MN-Gup的保藏编号为CGMCCNo.15578；
A）制备改善2型糖尿病病情的产品；
B）制备调节肠道菌群多样性和/或肠道菌群平衡的产品；
C）制备调节血糖水平的产品；
D）制备降低胰岛素抵抗指数的产品；
E）制备缓解胰岛损伤的产品；
F）制备降低血清炎症因子的产品；所述血清炎症因子为TNF-α或IL-6；
G）制备降低糖异生基因的表达量的产品；所述糖异生基因为在糖尿病中表达上升的基因，具体为G6P 或PEPCK；
H)制备降低脂肪生成基因的表达量的产品；脂肪生成基因为FAS；
I）制备调节血清中的Leptin和/或GLP-1含量的产品；
J）制备缓解体重下降的产品；
K）制备修复肠粘膜的产品。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，
所述调节肠道菌群平衡具体为调节有益菌菌属和有害菌属平衡。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，
所述有害菌属为Escherichia-Shigella、Aerococcus、Staphylococcus、Proteus、 Kurthia、Dubosiella、Enterococcus、Clostridium_sensu_stricto_1、Desulfovibrio或Candidatus_Saccharimonas中的任意一种或几种；所述有益菌属为Bifidobacterium、 Faecalibaculum、Lactobacillus、g_norank_f_Muribaculaceae、Turicibacter、 Jeotgalicoccus、Lactococcus、Akkermansia、Psychrobacter、Enterorhabdus、Weissella或Bacteroides中的任意一种或几种；
和/或，所述调节肠道菌群多样性是指调节菌群门水平多样性。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，调节菌群门水平多样性具体为如下任意一种或几种：
（A）厚壁菌门（Firmicutes）相对丰度降低；
（B）变形菌门（Proteobacteria）相对丰度降低；
（C）拟杆菌门（Bacteroidetes）相对丰度升高；
（D）放线菌门（Actinobacteria）相对丰度升高；
（E）厚壁菌门相对丰度与拟杆菌门相对丰度比值降低。
5.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述血糖为空腹血糖或者餐后血糖。
6.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，以每克乳制品为计，所述乳制品中动物双歧杆菌乳亚种MN-Gup的活菌含量≥0.5×108cfu。
7.根据权利要求1-4任一所述的应用，其特征在于，所述乳制品为发酵乳或乳粉。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，以1000 g乳粉为计，所述乳粉由如下重量份原料制备得到：乳固体600~850 g、植物油5~50 g、磷脂2~10 g、糖100~300 g、益生元10~150g、维生素0.01~2 g、矿物质0.1~12 g和动物双歧杆菌乳亚种Mn-Gup活菌2×1011-7×1011cfu。
9.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述发酵乳的制备步骤包括用基础发酵剂和动物双歧杆菌乳亚种MN-Gup发酵牛乳制备得到所述发酵乳的步骤。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，每升牛乳加入80-120U基础发酵剂和动物双歧杆菌乳亚种MN-Gup活菌2×1011-4×1011cfu。
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