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CN113201016B - 一种c15膦盐的制备方法 - Google Patents

一种c15膦盐的制备方法 Download PDF

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CN113201016B
CN113201016B CN202110545210.9A CN202110545210A CN113201016B CN 113201016 B CN113201016 B CN 113201016B CN 202110545210 A CN202110545210 A CN 202110545210A CN 113201016 B CN113201016 B CN 113201016B
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冯兴磊
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Wanhua Chemical Group Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种C15膦盐的制备方法，所述制备方法包括：乙烯基紫罗兰醇与酸反应，生成中间体；所述中间体与有机磷进行反应，得到所述C15膦盐；以所述乙烯基紫罗兰醇的质量为100％计，反应过程中所述中间体的质量＜1％。通过对反应过程中体系内中间体的含量进行控制，提高了单位反应速率，并减少副产，降低杂质含量，提高原料利用率。所述制备方法的工艺简单，生产效率高，目标产物的单位收率高，无需复杂的后处理和提纯过程，脱溶即可得到高纯度、高收率的C15膦盐，产品在储存过程的变质速率低，品质高，能作为合成维生素A及其衍生物的原料直接使用，无需任何前处理操作即可满足下游需求。

Description

一种C15膦盐的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种C15膦盐的制备方法。
背景技术
维生素A醋酸酯是一种广泛应用于药物、化妆品、食品、食品补充剂、饲料添加剂等领域的重要物质。维生素A醋酸酯的合成基本采用以Wittig反应为特征的C15+C5路线，即以β-紫罗兰酮为原料，经乙炔化、氢还原后，得到的产物再与五碳醛在强碱作用下反应，生成维生素A醋酸酯。Wittig反应一般具有良好的收率，其中关键的合成在于原料中间体C15膦盐的获取，低纯度的膦盐中间体必然会造成后续Wittig反应中产品杂质含量升高、原子利用率低、分离纯化困难等问题。因此，提高C15膦盐的品质对于维生素A醋酸酯的高质量制备具有重要的意义。
CN1894208A公开了一种生成维生素A乙酸酯的方法，该方法中通过乙烯基紫罗兰醇与三苯基膦在硫酸存在下反应而得到Wittig试剂前驱体(β-亚紫罗兰基乙基三苯基膦盐)，具体方法为：将三苯基膦与溶剂混合后，向其中加入硫酸，然后加入β-乙烯基紫罗兰醇，温度为45～55℃，反应通常在约2～20h后完成。上述反应过程中，由于反应温度难以控制，生成了大量异构体杂质，产物难以结晶分离且夹带着较多未反应完全的原料杂质，纯度很低；以该中间体作为Wittig反应的原料得到的维生素A乙酸酯中含有较多的焦油，不利于工业化生产。
CN109970793A公开了一种合成碳十五三苯基膦盐的工艺方法，具体如下：经过酸催化下的环化、与次卤酸加成、在碱催化下发生卤化氢的消除反应后，生成/>的混合物；将上述混合物加入到二氯甲烷中，再加入三苯基膦和浓硫酸，搅拌8h，气相跟踪反应，原料消失后停止反应，得到碳十五三苯基膦盐；该方法的工艺条件较为温和，避免了高温高压的反应，但产物中含有较多的异构体杂质，收率低。
此外，现有技术中还公开了β-紫罗兰酮炔化加氢合成维生素A醋酸酯的工艺路线，其中，β-紫罗兰酮经炔化反应生成乙炔基-β-紫罗兰醇，之后催化半加氢得到C15醇；C15醇与氢卤酸反应得到C15卤代物后，再与三苯基膦反应，得到C15膦盐。但是，以上C15膦盐的制备工艺普遍具有杂质含量高、原子利用率低、提纯困难的问题，生成的C15膦盐纯度不高，稳定性较低，易变质，难以满足维生素A醋酸酯的生产需求。
因此，提高C15膦盐的纯度和收率，降低产物的变质速率，提高产物稳定性，是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种C15膦盐的制备方法，通过反应体系中的中间体含量的控制，使C15膦盐制备过程中的单位反应速率快，杂质少，产物纯度高，且存储过程中C15膦盐的变质速率低，品质好，可作为维生素A及其衍生物的制备原料直接使用。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种C15膦盐的制备方法，所述制备方法包括：乙烯基紫罗兰醇与酸反应，生成中间体；所述中间体与有机磷进行反应，得到所述C15膦盐；以所述乙烯基紫罗兰醇的质量为100％计，反应过程中所述中间体的质量＜1％，例如可以为0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％等。
所述制备方法的反应式如下：
其中，所述中间体的结构式为：X代表所述酸中的阴离子基团。
示例性地，所述酸为盐酸，X代表Cl；所述酸为硫酸，X代表HSO4；所述酸为氢溴酸，X代表Br。
R1、R2、R3各自独立地选自取代或未取代的C1～C10直链或支链烷基、C3～C15脂环烃基、取代或未取代的C6～C12芳基。
其中，所述C1～C10直链或支链烷基可以为C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10的直链或支链烷基，示例性地包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基或正辛基等。
所述C3～C15脂环烃基可以为C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15的脂环烃基，示例性地包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或金刚烷基等。
所述C6～C12芳基可以为C6、C9、C10、C11或C12等的芳基，示例性地包括但不限于：苯基、萘基或联苯基等。
所述取代的取代基各自独立地选自苯基、C1～C5(C1、C2、C3、C4、C5)直链或支链烷基。
本发明中，“以所述乙烯基紫罗兰醇的质量为100％计”意指参与反应的乙烯基紫罗兰醇的总质量，即乙烯基紫罗兰醇的投料量；“反应过程中所述中间体的质量”意指反应过程中的任意时间节点下，反应体系中所述中间体的含量。
示例性地，反应过程中所述中间体的质量可通过如下方法测得：从反应体系中取样，采用化学中常规的定量检测方法(如液相色谱、气相色谱、气质联用、液质联用等)分析测试，即得。
本发明提供的制备方法中，乙烯基紫罗兰醇和酸发生反应，得到中间体；所述中间体与有机磷反应，生成目标产物；所述制备方法对反应过程中体系内中间体的含量进行控制，使中间体尽可能快速、完全地与有机磷反应并转化为C15膦盐，提高了反应过程的单位反应速率，减少杂质生成，使生成的C15膦盐纯度高，在存储过程中的变质速率降低，稳定性好，能作为合成维生素A及其衍生物的原料直接使用。
优选地，所述乙烯基紫罗兰醇与酸的摩尔比为1:(0.5～1.5)，例如可以为1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3或1:1.4等，进一步优选为1:(1～1.3)。
优选地，所述酸包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸或亚磷酸中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为盐酸和/或硫酸。
优选地，所述乙烯基紫罗兰醇与酸反应的温度为10～70℃，例如可以为12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为20～45℃。
优选地，所述乙烯基紫罗兰醇与有机磷的摩尔比为1:(0.5～1.5)，例如可以为1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3或1:1.4等，进一步优选为1:(1～1.5)。
优选地，所述R1、R2、R3相同或不同，且各自独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、正辛基、环戊基、环己基、苯基、苄基或金刚烷基等。
优选地，所述有机磷选自三苯基膦、苄基二金刚烷膦、三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三正丁基膦、三叔丁基膦、二环戊基丁基膦、三环戊基膦、三环己基膦或三正辛基膦中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为三苯基膦。
优选地，所述中间体与有机磷进行反应的温度为10～70℃，例如可以为12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为20～45℃。
优选地，以所述乙烯基紫罗兰醇的总质量为100％计，反应过程中所述中间体的质量≤0.5％，优选为≤0.1％。
优选地，所述制备方法的工艺步骤包括：将乙烯基紫罗兰醇与酸溶液分别通过不同的进料通道同步加入有机磷溶液中，反应，得到所述C15膦盐。
本发明中，所述“同步加入”意指乙烯基紫罗兰醇与酸溶液加入到有机磷溶液中的起始时间和终止时间相同。
优选地，所述加入的方法为滴加。
本发明的制备方法中，除了“乙烯基紫罗兰醇与酸反应，生成中间体；所述中间体与有机磷进行反应，得到C15膦盐”的主反应流程外，还包括乙烯基紫罗兰醇在酸作用下的脱水副反应，反应式如下：
该反应生成的产物为杂质。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法中，将乙烯基紫罗兰醇与酸溶液加入到有机磷溶液中，反应体系中有机磷的浓度高于乙烯基紫罗兰醇与酸，使乙烯基紫罗兰醇与酸反应生成的中间体被快速消耗，降低乙烯基紫罗兰醇在酸中的停留时间，避免乙烯基紫罗兰醇在酸环境下脱水，减少副产，降低杂质含量，提高原料利用率，使乙烯基紫罗兰醇的转化率达到97.5～100％；同时，有效强化了所述中间体与有机磷的接触传质，促使C15膦盐在高单位收率下生成，从而获得高纯度、高收率和高品质的C15膦盐。
优选地，所述酸溶液为酸的水溶液，所述酸溶液中酸的质量百分含量为1～98％，例如可以为2％、5％、8％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述酸溶液为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量浓度为1～40％，例如可以为2％、5％、8％、10％、12％、15％、18％、20％、22％、25％、28％、30％、32％、35％或38％等，进一步优选为10～36％。
优选地，所述酸溶液为硫酸溶液，所述硫酸溶液的质量浓度为1～98％，例如可以为2％、5％、8％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％等，进一步优选为30～90％。
优选地，所述有机磷溶液的溶剂为有机溶剂。
优选地，所述有机溶剂选自烷烃类溶剂、醇类溶剂或芳烃类溶剂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述烷烃类溶剂包括石油醚、正己烷或正庚烷中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述芳烃类溶剂包括苯、甲苯或二甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述有机磷溶液中有机磷的质量百分含量为10～80％，例如可以为15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％或75％，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为10～60％。
优选地，所述乙烯基紫罗兰醇与酸溶液同步匀速地加入有机磷溶液中，所述乙烯基紫罗兰醇与酸溶液加入的时间相同。
优选地，所述加入的时间为0.1～10h，例如可以为0.2h、0.5h、0.8h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h或9.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为0.5～4h。
优选地，所述加入完成后继续反应，所述反应的时间为0.5～10h，例如可以为0.8h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h或9.5h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为1～5h。
优选地，所述反应的温度为10～70℃，例如12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃、52℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃或68℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为20～45℃。
优选地，所述反应在负压或微正压中进行，所述反应的压力为10kPaA～1MPaG，例如压力为15kPaA、20kPaA、25kPaA、30kPaA、35kPaA、40kPaA、45kPaA、50kPaA、55kPaA、60kPaA、65kPaA、70kPaA、75kPaA、80kPaA、85kPaA、90kPaA、95kPaA、100kPaA、0.15MPaG、0.2MPaG、0.25MPaG、0.3MPaG、0.35MPaG、0.4MPaG、0.45MPaG、0.5MPaG、0.6MPaG、0.7MPaG、0.8MPaG或0.9MPaG等，进一步优选为10kPaA～0.5MPaG。
本发明中，“A”表示绝对压力，“G”表示表压。
优选地，所述反应在搅拌条件下进行。
优选地，所述搅拌的转速为100～1000rpm，例如200rpm、300rpm、400rpm、500rpm、600rpm、700rpm、800rpm或900rpm，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为200～800rpm。
优选地，所述反应完成后还包括脱溶的步骤。
优选地，所述脱溶的方法为减压脱溶和/或常压脱溶。
优选地，所述脱溶的压力为10kPaA～常压，例如可以为15kPaA、20kPaA、25kPaA、30kPaA、35kPaA、40kPaA、45kPaA、50kPaA、55kPaA、60kPaA、65kPaA、70kPaA、75kPaA、80kPaA、85kPaA、90kPaA、95kPaA或100kPaA等，进一步优选为20～70kPaA。
优选地，所述脱溶的温度为10～100℃，例如15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或95℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为20～50℃。
优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：将乙烯基紫罗兰醇与酸溶液分别通过不同的进料通道同步匀速地加入有机磷溶液中，加入过程中反应体系的温度为10～70℃，压力为10kPaA～1MPaG，加入的时间为0.5～4h；加入完成后保持压力和温度继续反应1～5h，得到所述C15膦盐；所述乙烯基紫罗兰醇与酸溶液中酸的摩尔比为1:(1～1.3)，所述乙烯基紫罗兰醇与有机磷溶液中有机磷的摩尔比为1:(1～1.5)；
上述反应过程中，以所述乙烯基紫罗兰醇的质量为100％计，反应体系中所述中间体的质量＜1％。
作为本发明的优选技术方案，所述酸为盐酸，所述有机磷为三苯基膦，反应式如下：
作为本发明的另一优选技术方案，所述酸为硫酸，所述有机磷为三苯基膦，反应式如下：
其中，Ph代表苯基。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的制备方法中，通过对反应过程中体系内中间体的含量进行控制，提高了单位反应速率，并减少副产，降低杂质含量，提高原料利用率，使目标产物C15膦盐的收率≥99％。所述制备方法的工艺简单，生产效率高，目标产物的单位收率高，无需复杂的后处理和提纯过程，脱溶即可得到纯度≥99.5％的C15膦盐，纯度高，杂质含量小于1000ppm，储存过程的变质速率低，产品平均变质速率＜0.01％/d，品质高，能作为合成维生素A及其衍生物的原料直接使用，无需任何前处理操作即可满足下游的应用需求。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明以下实施例中，各组分的含量和纯度通过高效液相色谱仪(岛津LC-20AD)的外标法测试和计算得到，转化率基于产物的含量计算得到；液相色谱条件如下：
色谱柱：Waters XSelect HSS T3，4.6μm×250mm；进样量：2～10μL，根据样品情况进行微调；柱温：40℃；流速：1mL/min；检测器：紫外检测器(UV)，检测波长为254～400nm；流动相：乙腈/0.1％磷酸水溶液；
测样时，先以纯品建立液相外标曲线，以浓度和液相峰面积的线性关系计算各检测物质的质量分数(含量)。
本发明以下实施例中产物的变质速率采用如下方法进行测试：
称取质量为1g(以实际称量数据为准，记作m1)的分散均匀的C15膦盐固体(纯度99.9％)于室温下氮气氛围中储存10天，将存储10天后的全部固体以溶剂稀释，以高效液相分析其中C15膦盐的含量(记作m2)，变质速率＝100％×(m1-m2)/n×m1，其中n表示存储的天数，以下实施例中n＝10。
实施例1
一种C15膦盐的制备方法，反应式如下：
副反应的反应式为：生成的记为“杂质1”。
具体步骤如下：
在原料罐中加入220.3g乙烯基紫罗兰醇，在另一原料罐中配制114.1g质量浓度为32％的盐酸水溶液，搅拌均匀后待用；反应釜(体积为2L)在反应前进行氮气置换6次后，将反应釜搅拌桨转速调至200rpm，将262.3g三苯基膦加入至反应釜内，再加入2623mL甲醇，搅拌均匀，调节体系压力至25kPaA后，将体系升温至30℃，将乙烯基紫罗兰醇和盐酸水溶液同时均匀、连续地滴加至反应体系，控制滴加时间为0.5h。滴加结束后，继续在该反应温度下保温反应1h，完成反应过程；在反应过程中每间隔15min随机取样分析中间体的含量，分别为0.01％、0.025％、0.034％、0.07％、0.042％和0.05％，中间体最大含量为0.07％。
反应结束后进行取样分析，原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为100％，杂质1的含量为0.05％，中间体的含量为0％，C15膦盐的收率99.5％，平均单位反应速率为0.0273mol/(h·L·gHCl)。
反应结束后，将反应液于20kPaA和45℃下进行溶剂脱除，所得的固体产品为目标产物C15膦盐。将所得固体产品进行液相分析，测得纯度为99.9％，杂质含量为105ppm；C15膦盐于室温下氮气氛围中储存10天，产品平均变质速率为0.005％/d，可直接作为合成维生素A及其衍生物的原料。
实施例2
一种C15膦盐的制备方法，反应式如下：
副反应的反应式为：生成的记为“杂质1”。
具体步骤如下：
在原料罐中加入220.3g乙烯基紫罗兰醇，在另一原料罐中配制196.0g质量浓度为50％的硫酸水溶液，搅拌均匀后待用；反应釜(体积为2L)在反应前进行氮气置换6次后，将反应釜搅拌桨转速调至300rpm，将262.3g三苯基膦加入至反应釜内，再加入2623mL甲醇，搅拌均匀，调节体系压力至50kPaA后，将体系升温至27℃，将乙烯基紫罗兰醇和硫酸水溶液同时均匀、连续地滴加至反应体系，控制滴加时间为0.5h。滴加结束后，继续在该反应温度下保温反应1h，完成反应过程；在反应过程中每间隔15min随机取样分析中间体的含量，分别为0.02％、0.035％、0.061％、0.096％、0.073％和0.054％，中间体最大含量为0.096％。
反应结束后进行取样分析，原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为98.5％，杂质1的含量为0.08％，中间体的含量为0.02％，C15膦盐的收率98.1％，平均单位反应速率为0.0254mol/(h·L·gH2SO4)。
反应结束后，将反应液于20kPaA和45℃下进行溶剂脱除，所得的固体产品为目标产物C15膦盐。将所得固体产品进行液相分析，测得纯度为99.4％，杂质含量为256ppm；C15膦盐于室温下氮气氛围中储存10天，产品平均变质速率为0.008％/d，可直接作为合成维生素A及其衍生物的原料。
实施例3
一种C15膦盐的制备方法，反应式与实施例1相同，具体步骤如下：
在原料罐中加入220.3g乙烯基紫罗兰醇，在另一原料罐中配制131.81g质量浓度为36％的盐酸水溶液，搅拌均匀后待用；反应釜(体积为2L)在反应前进行氮气置换6次后，将反应釜搅拌桨转速调至800rpm，将288.53g三苯基膦加入至反应釜内，再加入2623mL甲醇，搅拌均匀，调节体系压力至1MPaG后，将体系升温至30℃，将乙烯基紫罗兰醇和盐酸水溶液同时均匀、连续地滴加至反应体系，控制滴加时间为4h。滴加结束后，继续在该反应温度下保温反应5h，完成反应过程；在反应过程中每间隔1.5h随机取样分析中间体的含量，分别0.01％、0.025％、0.023％、0.075％、0.051％和0.044％，中间体最大含量为0.075％。
反应结束后进行取样分析，原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为99.4％，杂质1的含量为0.02％，中间体的含量为0.03％，C15膦盐的收率99.0％，平均单位反应速率为0.0012mol/(h·L·gHCl)。
反应结束后，将反应液于20kPaA和45℃下进行溶剂脱除，所得的固体产品为目标产物C15膦盐。将所得固体产品进行液相分析，测得纯度为99.5％，杂质含量为216ppm；C15膦盐于室温下氮气氛围中储存10天，产品平均变质速率为0.004％/d，可直接作为合成维生素A及其衍生物的原料。
实施例4
一种C15膦盐的制备方法，反应式与实施例2相同，具体步骤如下：
在原料罐中加入220.3g乙烯基紫罗兰醇，在另一原料罐中配制141.6g质量浓度为90％的硫酸水溶液，搅拌均匀后待用；反应釜(体积为2L)在反应前进行氮气置换6次后，将反应釜搅拌桨转速调至600rpm，将340.99g三苯基膦加入至反应釜内，再加入560mL甲醇，搅拌均匀，调节体系压力至0.1MPaG后，将体系升温至45℃，将乙烯基紫罗兰醇和硫酸水溶液同时均匀、连续地滴加至反应体系，控制滴加时间为2h。滴加结束后，继续该在反应温度下保温反应1h，完成反应过程；在反应过程中每间隔0.5h随机取样分析中间体的含量，分别为0.03％、0.055％、0.081％、0.097％、0.103％和0.084％，中间体最大含量为0.103％。
反应结束后进行取样分析，原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为98.5％，杂质1的含量为0.12％，中间体的含量为0.07％，C15膦盐的收率97.9％，平均单位反应速率为0.0128mol/(h·L·gH2SO4)。
反应结束后，将反应液于20kPaA和45℃下进行溶剂脱除，所得的固体产品为目标产物C15膦盐。将所得固体产品进行液相分析，测得纯度为99.6％，杂质含量为126ppm；C15膦盐于室温下氮气氛围中储存10天，产品平均变质速率为0.003％/d，可直接作为合成维生素A及其衍生物的原料。
对比例1
一种C15膦盐的制备方法，反应式与实施例1相同，具体步骤如下：
在原料罐中加入220.3g乙烯基紫罗兰醇，在另一原料罐中配制114.1g质量浓度为32％的盐酸水溶液，搅拌均匀后待用；反应釜(体积为2L)在反应前进行氮气置换6次后，将反应釜搅拌桨转速调至200rpm，将262.3g三苯基膦加入至反应釜内，再加入2623mL甲醇，搅拌均匀，调节体系压力至25kPaA后，将体系升温至30℃，将乙烯基紫罗兰醇和盐酸水溶液一次性全部加入反应釜中，保温反应1.5h；在反应过程中每间隔15min随机取样分析中间体的含量，分别为5.9％、8.5％、14.6％、18.7％、20.5％和16.3％，中间体最大含量为20.5％，说明反应过程中一段时间内几乎无中间体转化为C15膦盐。
反应结束后进行取样分析，原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为94.9％，杂质1的含量为10.01％，中间体的含量为22.4％。反应1.5h后，C15膦盐收率67.48％，远小于实施例1中的收率。
反应结束后，将反应液于20kPaA和45℃下进行溶剂脱除，所得的固体产品为目标产物C15膦盐。将所得固体产品进行液相分析，测得纯度为80.7％；C15膦盐于室温下氮气氛围中储存10天，产品平均变质速率为0.55％/d。
由对比例1可知，将原料乙烯基紫罗兰醇、盐酸和有机膦化合物全部投入反应釜中，采用间歇工艺时中间体累积含量过多，过量中间体的累积会导致原料和中间体在酸中停留时间过长，产生较多杂质，阻碍有机磷转化为C15膦盐，使目标产物的收率和纯度降低，品质下降。
对比例2
一种C15膦盐的制备方法，反应式与实施例2相同，具体步骤如下：
在原料罐中加入220.3g乙烯基紫罗兰醇，在另一原料罐中配制196.0g质量浓度为50％的硫酸水溶液，搅拌均匀后待用；反应釜(体积为2L)在反应前进行氮气置换6次后，将反应釜搅拌桨转速调至300rpm，将262.3g三苯基膦加入至反应釜内，再加入2623mL甲醇，搅拌均匀，调节体系压力至50kPaA后，将体系升温至27℃，将硫酸水溶液滴加至反应釜中，滴加时间为0.5h；硫酸水溶液滴加结束后向反应釜中滴加乙烯基紫罗兰醇，控制滴加时间为0.5h；滴加结束后，继续在该反应温度下保温反应1h，完成反应过程；在反应过程中每间隔15min随机取样分析中间体的含量，在反应过程中每间隔15min随机取样分析中间体的含量，分别为0.220％、0.451％、0.673％、0.897％、1.073％和1.254％，中间体最大含量为1.254％，说明反应过程中一段时间内几乎无中间体转化为C15膦盐。
反应结束后进行取样分析，原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为95.7％，杂质1的含量为5.13％，中间体的含量为6.89％，C15膦盐的收率75.9％，远小于实施例2中的收率。
反应结束后，将反应液于20kPaA和45℃下进行溶剂脱除，所得的固体产品为目标产物C15膦盐。将所得固体产品进行液相分析，测得纯度为90.3％；C15膦盐于室温下氮气氛围中储存10天，产品平均变质速率为0.42％/d。
由对比例2可知，将先滴加硫酸，再滴加乙烯基紫罗兰醇，进入反应体系的乙烯基紫罗兰醇会大量地与硫酸接触，生成较多的杂质，消耗原料乙烯基紫罗兰醇，而且使中间体的累积含量增大，阻碍有机磷转化为C15膦盐，使目标产物的收率和纯度降低。
对比例3
一种C15膦盐的制备方法，反应式与实施例1相同，具体步骤如下：
在原料罐中加入220.3g乙烯基紫罗兰醇，在另一原料罐中配制114.1g质量浓度为32％的盐酸水溶液，搅拌均匀后待用；反应釜(体积为2L)在反应前进行氮气置换6次后，将反应釜搅拌桨转速调至200rpm，将262.3g三苯基膦加入至反应釜内，再加入2623mL甲醇，搅拌均匀，调节体系压力至25kPaA后，将体系升温至30℃，将乙烯基紫罗兰醇先滴加至反应釜中，滴加时间为0.5h，搅拌均匀后再将盐酸水溶液滴加至反应体系，控制滴加时间为0.5h。滴加结束后，继续在该反应温度下保温反应1h，完成反应过程；在反应过程中每间隔33min随机取样分析中间体的含量，分别为0.31％、0.45％、0.64％、0.97％、1.05％和1.75％，中间体最大含量为1.75％。
反应结束后进行取样分析，原料乙烯基紫罗兰醇的转化率为99％，杂质1的含量为4.26％，中间体的含量为1.25％，C15膦盐的收率86.4％，反应结束后，将反应液于20kPaA和45℃下进行溶剂脱除，所得的固体产品为目标产物C15膦盐。将所得固体产品进行液相分析，测得纯度为95.4％；C15膦盐于室温下氮气氛围中储存10天，产品平均变质速率为0.35％/d。
由对比例3可知，将先滴加乙烯基紫罗兰醇后滴加盐酸，相当于把乙烯基紫罗兰醇和有机膦铺底。如此一来，原料乙烯基紫罗兰醇在反应期间的浓度过高，反应速率过快导致中间体的累积，并导致杂质含量增加，使目标产物的收率和纯度降低。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种C15膦盐的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (36)

1.一种C15膦盐的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：乙烯基紫罗兰醇与酸反应，生成中间体；所述中间体与有机磷进行反应，得到所述C15膦盐；以所述乙烯基紫罗兰醇的质量为100％计，反应过程中所述中间体的质量＜1％；反应式如下：
其中，X代表所述酸中的阴离子基团；
R1、R2、R3均为苯基；
所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸中的任意一种或至少两种的组合；
所述有机磷为三苯基膦；
所述制备方法的工艺步骤包括：将乙烯基紫罗兰醇与酸溶液分别通过不同的进料通道同步加入有机磷溶液中，反应，得到所述C15膦盐；所述有机磷溶液的溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂选自醇类溶剂，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇或异丙醇中的任意一种或至少两种的组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基紫罗兰醇与酸的摩尔比为1:(0.5～1.5)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基紫罗兰醇与酸的摩尔比为1:(1～1.3)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸和/或硫酸。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基紫罗兰醇与酸反应的温度为10～70℃。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基紫罗兰醇与酸反应的温度为20～45℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基紫罗兰醇与有机磷的摩尔比为1:(0.5～1.5)。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基紫罗兰醇与有机磷的摩尔比为1:(1～1.5)。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中间体与有机磷进行反应的温度为10～70℃。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述中间体与有机磷进行反应的温度为20～45℃。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以所述乙烯基紫罗兰醇的总质量为100％计，反应过程中所述中间体的质量≤0.5％。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，以所述乙烯基紫罗兰醇的总质量为100％计，反应过程中所述中间体的质量≤0.1％。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为酸的水溶液，所述酸溶液中酸的质量百分含量为1～98％。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为盐酸溶液，所述盐酸溶液的质量浓度为1～40％。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸溶液的质量浓度为10～36％。
16.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，所述酸溶液为硫酸溶液，所述硫酸溶液的质量浓度为1～98％。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸溶液的质量浓度为30～90％。
18.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机磷溶液中有机磷的质量百分含量为10～80％。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，所述有机磷溶液中有机磷的质量百分含量为10～60％。
20.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基紫罗兰醇与酸溶液同步匀速地加入有机磷溶液中，所述乙烯基紫罗兰醇与酸溶液加入的时间相同。
21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述加入的时间为0.1～10h。
22.根据权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述加入的时间为0.5～4h。
23.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述加入完成后继续反应，所述反应的时间为0.5～10h。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于，所述反应的时间为1～5h。
25.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为10～70℃。
26.根据权利要求25所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20～45℃。
27.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应的压力为10kPaA～1MpaG。
28.根据权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述反应的压力为10kPaA～0.5MpaG。
29.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应在搅拌条件下进行。
30.根据权利要求29所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的转速为100～1000rpm。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌的转速为200～800rpm。
32.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后还包括脱溶的步骤。
33.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述脱溶的方法为减压脱溶和/或常压脱溶。
34.根据权利要求32所述的制备方法，其特征在于，所述脱溶的温度为10～100℃。
35.根据权利要求34所述的制备方法，其特征在于，所述脱溶的温度为20～50℃。
36.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法具体包括如下步骤：将乙烯基紫罗兰醇与酸溶液分别通过不同的进料通道同步匀速地加入有机磷溶液中，加入过程中反应体系的温度为10～70℃，压力为10kPaA～1MPaG，加入的时间为0.5～4h；加入完成后保持压力和温度继续反应1～5h，得到所述C15膦盐；所述乙烯基紫罗兰醇与酸溶液中酸的摩尔比为1:(1～1.3)，所述乙烯基紫罗兰醇与有机磷溶液中有机磷的摩尔比为1:(1～1.5)；
上述反应过程中，以所述乙烯基紫罗兰醇的质量为100％计，反应体系中所述中间体的质量＜1％。
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