CN113200841B - 一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，该工艺包含：(1)将2‑X取代‑6‑甲氧基萘在钯催化剂和碱作用下与巴豆酰胺于非质子性有机溶剂中发生Heck偶联反应，生成3‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑巴豆酰胺；(2)将3‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑巴豆酰胺在次氯酸盐的碱性溶液中，发生霍夫曼降级反应，生成2‑(6‑甲氧基萘基‑2‑)‑丙醛，将2‑(6‑甲氧基萘‑2‑)‑丙醛不经分离，直接加入亚氯酸盐，室温氧化得到消旋萘普生。本发明的工艺无需制备高度活泼的格利雅试剂，无需严苛的无水条件，转化率较高，产物纯化容易。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成消旋萘普生的工艺，具体涉及一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺。
背景技术
现有萘普生的合成工艺主要基于两种基本原料，一类是2-酰基-6-甲氧基萘(路线I或II)，另一类是2-溴代-6-甲氧基萘，主要有四条合成路线，具体如下：
(I)
(II)
(III)
(IV)
路线I或II基于2-酰基-6-甲氧基萘为原料，有一个比较重要的缺陷是2-酰基-6-甲氧基萘比较难于制备。在2-酰基-6-甲氧基萘合成中，萘甲醚的第一活性位点，是甲氧基的邻位，现有工艺需对该位置进行保护，酰化后再去保护，路线较长，造成2-酰基-6-甲氧基萘成本偏高。另一个重要缺陷是由于以2-酰基-6-甲氧基萘为原料制备萘普生的工艺涉及Dazen重排或酰基邻位卤化后再制备成缩酮再重排、水解，路线冗长，中间产物不容易结晶提纯。
路线III或IV基于2-溴代-6-甲氧基萘为原料，通过格利雅反应或偶联反应制备萘普生。路线III虽然收率较高，但是涉及到无水无氧的格利雅试剂的制备，工业上水汽的侵入容易造成生产质量不稳定，而且扩大化生产时，用到高度活泼的金属镁，对于安全生产不利。路线IV这一类偶联具有路线短，原料便宜的优点。但是，这类偶联的重要缺陷是转化率较低，影响收率的同时，未转化的原料2-溴代-6-甲氧基萘会干扰产物的纯化。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，该工艺无需制备高度活泼的格利雅试剂，无需严苛的无水条件，转化率较高，产物纯化容易。
为了达到上述目的，本发明提供了一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，该工艺的合成路线为：
(1)将2-X取代-6-甲氧基萘在钯催化剂和碱作用下与巴豆酰胺于非质子性有机溶剂中发生Heck偶联反应，生成3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺；
(2)将3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺在次氯酸盐的碱性溶液中，发生霍夫曼降级反应，生成2-(6-甲氧基萘基-2-)-丙醛，将2-(6-甲氧基萘-2-)-丙醛不经分离，直接加入亚氯酸盐，室温氧化得到消旋萘普生。
其中，所述2-X取代-6-甲氧基萘的结构中，X选自卤素或类卤素，所述类卤素选自
所述非质子性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氧六环、甲苯、苯、二甲苯和四氢呋喃中任意一种或两种以上；所述巴豆酰胺的结构中，双键的构型为Z型或E型，或巴豆酰胺为二种构型的混合物；所述钯催化剂为PdLnYm，L选自芳基膦配体，n为0到4之间的整数；Y选自卤素负离子或羧酸根，m为0到4之间的整数；所述Heck偶联反应中的碱选自三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、乙酸钾和乙酸钠中任意一种或两种以上；所述霍夫曼降级反应中的碱选自氢氧化钾和/或氢氧化钠。
优选地，所述Heck偶联反应，为：将2-溴代-6-甲氧基萘、PdYm、配体L、巴豆酰胺和碱溶于非质子性有机溶剂中，氮气吹洗后密闭加热到130℃，搅拌下反应，以获得3-(6-甲氧基萘基-2-)-巴豆酰胺。
优选地，所述2-溴代-6-甲氧基萘、PdYm、配体L、巴豆酰胺和碱的摩尔比为1：0.005：0.01：1.5：2。
优选地，所述碱为三乙胺；所述配体L为三(2-甲基苯基)-膦；所述PdYm为PdCl2。
优选地，所述Heck偶联反应结束后，滤去不溶物，滤液浓缩，用热水提取浓缩物，弃去水相，残留物用含水的乙醇、甲醇或异丙醇重结晶，得到3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺。
优选地，所述Heck偶联反应结束后，采用硅藻土滤去不溶物。
优选地，所述霍夫曼降级反应，为：在含有次氯酸盐和氢氧化物的极性溶剂中，滴入含有3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的非质子性有机溶剂，保持反应温度不超过10℃，待反应结束后，去除反应液中的次氯酸盐，然后调节pH值至中性，加热回流，以获得2-(6-甲氧基萘基-2-)-丙醛；其中，所述极性溶剂选自水或甲醇水溶液。
优选地，所述次氯酸盐、氢氧化物和3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的摩尔比为1.2：2.4：1；所述次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钾，所述氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
优选地，所述次氯酸盐、亚氯酸盐采用亚硫酸盐水溶液去除。
优选地，将所述2-(6-甲氧基萘-2-)-丙醛与亚氯酸盐反应结束后，调节溶液至pH小于3，冷却，过滤，滤饼水洗，滤液采用二氯甲烷或二氯乙烷萃取后浓缩，浓缩物与滤饼合并，采用含水的乙醇、甲醇或异丙醇重结晶，得到消旋萘普生。
本发明的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，具有以下优点：
本发明的工艺采用2-卤代-6-甲氧基萘作为原料，而不是2-酰基-6-甲氧基萘，原料成本上具有优势，而且与采用2-卤代-6-甲氧基萘的方法相比，本发明的方法无需制备高度活泼的格利雅试剂，无需严苛的无水条件，转化率较高，产物纯化容易。此外，本发明的工艺使用金属催化剂的量较少，成本低、对环境压力小。本发明的工艺中偶联反应的溶剂与催化剂的选取，确保本发明的工艺的反应收率高，霍夫曼降级反应的温度控制与溶剂选取，对反应物转化具有关键的作用。
附图说明
图1为本发明3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的核磁氢谱图。
图2为本发明3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的核磁碳谱图。
图3为本发明消旋萘普生的核磁氢谱图。
图4为本发明消旋萘普生的核磁碳谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，该工艺的具体步骤如下：
(1)中间体3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的合成
将24克(0.1mol)2-溴代-6-甲氧基萘、88毫克(0.5mmol)氯化钯、304毫克(1mmol)三(2-甲基苯基)-膦、13克(0.15mol)巴豆酰胺和20克(0.2mol)三乙胺溶于100mL二甲基甲酰胺中，氮气吹洗三遍后密闭加热到130℃，持续搅拌20h。
待反应结束后，冷却，用硅藻土滤去不溶物，滤液真空除去溶剂，用热水提取残留物两次，弃去水相，残留物用乙醇重结晶，得到20.5克的3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺(核磁氢谱及碳谱参见图1和2)，收率为85％。
(2)消旋萘普生的合成
在100mL含有0.12mol次氯酸钠、0.24mol氢氧化钠的水溶液中，滴入150mL含有24克(0.1mol)3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的二氧六环溶液，冰浴保持反应温度不超过10℃，薄层色谱监测原料反应完全后，滴入亚硫酸钠水溶液至淀粉碘化钾试纸不再变蓝。
采用磷酸(其他酸效果差)调节pH值至中性，加热回流3h，冷却至常温，加入亚氯酸钠水溶液，搅拌过夜至薄层色谱显示芳基丙醛反应完全。
采用磷酸(其他酸效果差)调节溶液至pH小于3，冰水浴冷却，过滤，滤饼水洗。滤液采用二氯甲烷萃取后真空除去溶剂，残渣与滤饼合并，乙醇重结晶，得到19.2克的消旋萘普生，收率为83％,核磁氢谱与碳谱见图3和图4。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (10)
1.一种基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，该工艺的合成路线为：
（1）将2-X取代-6-甲氧基萘在钯催化剂和碱作用下与巴豆酰胺于非质子性有机溶剂中发生Heck偶联反应，生成3-（6-甲氧基萘基-2-）-巴豆酰胺；
（2）将3-（6-甲氧基萘基-2-）-巴豆酰胺在次氯酸盐的碱性溶液中，发生霍夫曼降级反应，生成2-（6-甲氧基萘基-2-）-丙醛，将2-（6-甲氧基萘-2-）-丙醛不经分离，直接加入亚氯酸盐，室温氧化得到消旋萘普生；
其中，所述2-X取代-6-甲氧基萘的结构中，X选自卤素或类卤素，所述类卤素选自
、
或
；
所述非质子性有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、二氧六环、甲苯、苯、二甲苯和四氢呋喃中任意一种或两种以上；
所述巴豆酰胺的结构中，双键的构型为Z型或E型，或巴豆酰胺为二种构型的混合物；
所述钯催化剂为PdLnYm，L选自芳基膦配体，n为0到4之间的整数，且n不为0；Y选自卤素负离子或羧酸根，m为0到4之间的整数，且m不为0；
所述Heck偶联反应中的碱选自三乙胺、二乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸钠、乙酸钾和乙酸钠中任意一种或两种以上；
所述霍夫曼降级反应中的碱选自氢氧化钾和/或氢氧化钠。
2.根据权利要求1所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，所述Heck偶联反应，为：将2-溴代-6-甲氧基萘、PdYm、配体L、巴豆酰胺和碱溶于非质子性有机溶剂中，氮气吹洗后密闭加热到130℃，搅拌下反应，以获得3-（6-甲氧基萘基-2-）-巴豆酰胺。
3.根据权利要求2所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，所述2-溴代-6-甲氧基萘、PdYm、配体L、巴豆酰胺和碱的摩尔比为1：0.005：0.01：1.5：2。
4.根据权利要求2所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，所述碱为三乙胺；所述配体L为三（2-甲基苯基）-膦；所述PdYm为PdCl2。
5.根据权利要求2所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，所述Heck偶联反应结束后，滤去不溶物，滤液浓缩，用热水提取浓缩物，弃去水相，残留物用含水的乙醇、甲醇或异丙醇重结晶，得到3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺。
6.根据权利要求5所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，所述Heck偶联反应结束后，采用硅藻土滤去不溶物。
7.根据权利要求1所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，所述霍夫曼降级反应，为：在含有次氯酸盐和氢氧化物的极性溶剂中，滴入含有3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的非质子性有机溶剂，保持反应温度不超过10℃，待反应结束后，去除反应液中的次氯酸盐，然后调节pH值至中性，加热回流，以获得2-（6-甲氧基萘基-2-）-丙醛；
其中，所述极性溶剂选自水或甲醇水溶液。
8.根据权利要求7所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，所述次氯酸盐、氢氧化物和3-(6-甲氧基萘基-2-)巴豆酰胺的摩尔比为1.2：2.4：1；所述次氯酸盐为次氯酸钠或次氯酸钾，所述氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。
9.根据权利要求7所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，所述次氯酸盐、亚氯酸盐采用亚硫酸盐水溶液去除。
10.根据权利要求1所述的基于Heck偶联合成消旋萘普生的新工艺，其特征在于，将所述2-（6-甲氧基萘-2-）-丙醛与亚氯酸盐反应结束后，调节溶液至pH小于3，冷却，过滤，滤饼水洗，滤液采用二氯甲烷或二氯乙烷萃取后浓缩，浓缩物与滤饼合并，采用含水的乙醇、甲醇或异丙醇重结晶，得到消旋萘普生。
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