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CN113194955A - 新用途 - Google Patents

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CN113194955A
CN113194955A CN201980084405.9A CN201980084405A CN113194955A CN 113194955 A CN113194955 A CN 113194955A CN 201980084405 A CN201980084405 A CN 201980084405A CN 113194955 A CN113194955 A CN 113194955A
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CN
China
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alkyl
pde1 inhibitor
independently
phenyl
replacement therapy
Prior art date
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Pending
Application number
CN201980084405.9A
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English (en)
Inventor
R·E·戴维斯
K·E·瓦诺维尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Intra Cellular Therapies Inc
Original Assignee
Intra Cellular Therapies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intra Cellular Therapies Inc filed Critical Intra Cellular Therapies Inc
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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Abstract

本公开提供了用于治疗与多巴胺D1受体胞内途径相关的疾病或病症的方法、治疗和物质。特别地，本公开提供了与多巴胺替代疗法组合治疗此类疾病和障碍的方法。

Description

新用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年10月21日提交的美国临时申请序列号No.62/748,517的优先权和权益，该临时申请的全部内容通过引用合并于此。
本公开的领域
本公开的领域涉及用PDE1抑制剂联合多巴胺替代疗法(例如多巴胺能激动剂)治疗涉及多巴胺D1受体细胞内通路障碍的疾病，例如帕金森病。在特定的实施方案中，本公开涉及用于治疗运动损害、增强多巴胺能激动剂的功效和/或减少多巴胺能激动剂的副作用的方法。
背景
已经鉴定了十一个家族的磷酸二酯酶(PDE)，但只有I族的PDE，即Ca2+-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已显示介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导通路。三种已知的CaM-PDE基因PDE1A、PDE1B和PDE1C都在中枢神经系统组织中表达。PDE1A在整个脑中都有表达，在海马和小脑的CA1-CA3层中以较高水平表达，在纹状体中低水平表达。PDE1A还在肺和心脏中表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，并且它的表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。尽管PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是可以在心脏中检测到它。PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDE1C还在心脏和血管平滑肌中表达。
环核苷酸磷酸二酯酶通过将环核苷酸水解为它们各自的无活性的5’-单磷酸(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是称为基底神经节和纹状体的脑区域内的信号转导中具有重要作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，致使效应器例如钙调节蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙依赖磷酸酶活化并使CaM-PDE活化，从而导致cAMP和cGMP减少。另一方面，多巴胺D1受体活化导致钙依赖性核苷酸环化酶的活化，从而造成cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸接着使蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；cAMP-依赖性蛋白激酶)活化，后者磷酸化下游信号转导通路元件例如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。
因此，CaM-PDE能够影响基底神经节(纹状体)中多巴胺调节的和其它细胞内信号传导通路，包括但不限于一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素(cannabinoid)受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)和内啡肽细胞内信号传导通路。
磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性，在脑组织中作为运动活性及学习和记忆的调节器。PDE1是调节细胞内信号传导通路的治疗靶点，优选在神经系统中，包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、一氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)或内啡肽细胞内信号传导通路。例如，PDE1B的抑制应通过保护cGMP和cAMP免于降解而起到增强多巴胺D1激动剂效力的作用，并且应通过抑制PDE1活性而类似地抑制多巴胺D2受体信号传导通路。细胞内钙水平的长期升高与许多障碍、特别是神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂潜在可用于以多巴胺D1受体信号传导活动降低为特征的疾病，例如帕金森病、多动腿综合征、抑郁和认知损害。
在美国和欧洲，分别有超过100万和120万患者患有帕金森病。帕金森病是一种进行性神经变性性障碍，主要影响大脑的多巴胺系统，其特征是运动损害和非运动(nonmotor)症状，包括但不限于白天过度嗜睡、认知损害、情绪障碍和家族性植物神经功能不全(dysautonomia)。多巴胺替代疗法如L-DOPA可解决早期的运动症状，但随着疾病的进展而不足，且具有限制性副作用。对于有效的治疗以维持多巴胺能疗法的效用并解决运动和非运动症状、同时减少现有疗法的副作用，仍然存在大量未满足的需求。
概述
本文提供了用于在当前正在用已知多巴胺替代疗法治疗的患者中治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症的治疗方法。帕金森病这样的障碍的部分特征是由于背外侧纹状体中多巴胺丢失而导致表达习惯性自动动作的能力受损，背外侧纹状体是与习惯行为控制有关的基底神经节区域。多巴胺替代疗法弥补了多巴胺的缺乏，代表了针对帕金森病不同运动症状如僵硬、运动迟缓和震颤的标准治疗方法。多巴胺前体左旋多巴(L-DOPA)、多巴胺激动剂(DA)和酶抑制剂如单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和卡比多巴常用于多巴胺替代疗法。但是，多巴胺替代疗法会引起几种众所周知的并发症，例如运动失调(dyskinesia)、运动波动(motor fluctuation)和多巴胺失调综合症。
本发明令人人惊奇地发现，向患有这种疾病或病症的患者施用PDE1抑制剂，增强了多巴胺替代疗法的积极作用，同时还减轻了与此类疗法通常相关的消极副作用。当与多种多巴胺能激动剂一起施用时，本文公开的PDE1抑制剂诱导了这些积极作用。因此，本公开提供了能够维持多巴胺能疗法的实用性同时解决非运动症状的组合物、方法和组合疗法。
因此，在一些实施方案中，本公开提供减轻多巴胺替代疗法的副作用的方法，该方法包kuo对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。在实施方案的一些方面，副作用包括运动失调和运动损害。在实施方案的某些方面，将多巴胺能激动剂作为多巴胺替代疗法施用于有此需要的受试者(即患有帕金森病、接受多巴胺替代疗法的患者)。
在其他实施方案中，本公开提供了增强多巴胺替代疗法的功效的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。在实施方案的某些方面，将多巴胺替代疗法作为多巴胺能激动剂施用于有此需要的受试者(即患有帕金森病的患者)。
在一些实施方案中，本公开提供了一种用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症(例如帕金森病)的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)与多巴胺替代疗法的组合。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在患有运动失调和/或运动损害的受试者中增强cGMP和/或cAMP信号传导的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。在实施方案的各个方面，运动失调和/或运动损害是多巴胺替代疗法(例如施用多巴胺能激动剂)的结果。
在一些实施方案中，本公开提供了一种组合疗法，其包含PDE1抑制剂(例如式I、II、II或IV的化合物)和多巴胺能激动剂(例如L-多巴和卡比多巴)。
附图简述
参照以下描述、权利要求和附图，实施方案的其他方面、特征、益处和优点将是显而易见的。
图1显示在UPDRS(统一帕金森病评定量表)测试中化合物1对患者的影响。已显示化合物1到第7天降低评分。在研究结束(EOS)时，化合物1治疗停止后30天，评分升高。
图2显示在UDysRS(统一运动失调评定量表)测试中化合物1对患者的影响。化合物1治疗后，基线时运动失调患者的客观UDysRS总评分改善。
图3显示与安慰剂相比，使用Hauser患者运动日志，化合物1的施用增加了无运动失调的“启动”(“on”)时间。
图4显示与安慰剂相比，化合物1降低了CISI-PD(PD的严重性指数的临床印象)运动并发症评分。
本公开的详细描述
在一些实施方案中，用于本文所述治疗和预防方法的PDE1抑制剂为选择性PDE1抑制剂。
PDE1抑制剂
在一个实施方案中，本发明提供了用于本文所述治疗和预防方法的PDE1抑制剂为式I的化合物：
Figure BDA0003121449000000041
其中
(i)R1为H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ii)R4为H或C1-4烷基且R2和R3独立地为H或C1-4烷基(例如R2和R3均为甲基，或R2为H且R3为异丙基)、芳基、杂芳基、(任选杂)芳基烷氧基或(任选杂)芳基烷基；或
R2为H且R3和R4一起形成二-、三-或四-亚甲基桥(优选其中R3和R4一起具有顺式构型，例如其中携带R3和R4的碳分别具有R和S构型)；
(iii)R5为取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；
或R5连接至式I的吡唑并部分上的氮之一且为式A的部分
Figure BDA0003121449000000051
其中X、Y和Z独立地为N或C，且R8、R9、R11和R12独立地为H或卤素(例如Cl或F)，且R10为卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如任选地被卤素取代的吡啶基(例如吡啶-2-基),或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基))、二唑基、三唑基、四唑基、芳基羰基(例如苯甲酰基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、杂芳基羰基或烷氧基羰基；条件是，当X、Y或Z为氮时，R8、R9或R10分别不存在；且
(iv)R6为H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、芳基氨基(例如苯基氨基)、杂芳基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N-二芳基氨基或N-芳基-N-(芳基烷基)氨基(例如N-苯基-N-(1,1’-联苯-4-基甲基)氨基)；且
(v)n＝0或1；
(vi)当n＝1时，A为-C(R13R14)-，
其中R13和R14独立地为H或C1-4烷基、芳基、杂芳基、(任选杂)芳基烷氧基或(任选杂)芳基烷基；
该化合物为游离、盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于本文所述治疗和预防方法中的PDE1抑制剂为式II的化合物：
Figure BDA0003121449000000052
(i)X为C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙-2-炔-1-基)；
(ii)Y为单键、亚炔基(例如-C≡C-)、亚芳基(例如亚苯基)或亚杂芳基(例如亚吡啶基)；
(iii)Z为H、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基，例如吡啶-2-基)、卤素(例如F、Br、Cl)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、-C(O)-R1、-N(R2)(R3)，或任选地包含至少一个选自N或O的原子的C3-7环烷基(例如环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)；
(iv)R1为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH或-OC1-6烷基(例如-OCH3)；
(v)R2和R3独立地为H或C1-6烷基；
(vi)R4和R5独立地为H、C1-6烷基或芳基(例如苯基)，所述芳基任选地被一个或多个卤素(例如氟苯基、例如4-氟苯基)、羟基(例如羟基苯基，例如4-羟基苯基或2-羟基苯基)或C1-6烷氧基取代；
(vii)其中X、Y和Z独立地和任选地被一个或多个卤素(例如F、Cl或Br)、C1-6烷基(例如甲基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)取代，例如Z为杂芳基，例如吡啶基，取代有一个或多个卤素(例如6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4,6-二氯吡啶-2-基)、卤代C1-6烷基(例如5-三氟甲基吡啶-2-基)或C1-6-烷基(例如5-甲基吡啶-2-基)，或
Z为芳基，例如苯基，被一个或多个卤素取代(例如4-氟苯基)，该化合物为游离、盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
仍然在另一个实施方案中，本发明提供了用于本文所述治疗和预防的方法中的PDE1抑制剂为式III的化合物：
Figure BDA0003121449000000061
其中
(i)R1为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(ii)R2和R3独立地为H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；
(iii)R4为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(iv)R5为芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如1-羟基乙基)的基团取代；
(v)R6和R7独立地为H或芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个独立地选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)和卤素(例如F或Cl)的基团取代，例如未取代的苯基或被一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基和一个或多个卤素取代的苯基或被一个C1-6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；且
(vi)n为1、2、3或4，
该化合物为游离、盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
仍然在另一个实施方案中，本发明提供了用于本文所述治疗和预防的方法中的PDE1抑制剂为式IV的化合物：
Figure BDA0003121449000000071
为游离或盐形式，其中(i)R1为C1-4烷基(例如甲基或乙基)或-NH(R2)，其中R2为任选地被卤素(例如氟)取代的苯基，例如4-氟苯基；
(ii)X、Y或Z独立地为N或C；
(iii)R3、R4和R5独立地为H或C1-4烷基(例如甲基)；或R3为H且R4和R5一起形成三-亚甲基桥(优选地，其中R4和R5一起具有顺式构型，例如其中携带R4和R5的碳分别具有R和S构型)，
(iv)R6、R7和R8独立地为：
H，
C1-4烷基(例如甲基)，
被羟基取代的吡啶-2-基，或
–S(O)2-NH2；
(v)条件是，当X、Y和/或Z为N时，则R6、R7和/或R8分别不存在；且当X、Y和Z均为C时，R6、R7或R8的至少一个为–S(O)2-NH2或被羟基取代的吡啶-2-基，
该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
在一个实施方案中，本发明提供了施用PDE1抑制剂用于本文所述治疗和预防方法中，其中该抑制剂为如下的化合物：
Figure BDA0003121449000000081
游离或药学上可接受的盐形式。
仍然在另一个实施方案中，本发明提供了施用PDE1抑制剂用于本文所述治疗和预防方法中，其中该抑制剂为如下的化合物：
Figure BDA0003121449000000082
为游离或药学上可接受的盐形式。
仍然在另一个实施方案中，本发明提供了施用PDE1抑制剂用于本文所述治疗和预防方法中，其中该抑制剂为如下的化合物：
Figure BDA0003121449000000091
为游离或药学上可接受的盐形式。
仍然在另一个实施方案中，本发明提供了施用PDE1抑制剂用于本文所述治疗和预防方法中，其中该抑制剂为如下的化合物：
Figure BDA0003121449000000092
游离或药学上可接受的盐形式。
在一个实施方案中，上述结构式的任一个(例如式I、II、III和/或IV)的选择性PDE1抑制剂为抑制磷酸二酯酶介导的(例如PDE1-介导的、尤其是PDE1B-介导的)cGMP和/或cAMP水解的化合物，例如优选的化合物在固定金属亲和粒子试剂PDE测定中具有小于1μM的IC50，优选小于500nM，优选小于50nM，且优选小于5nM，该化合物为原料或盐形式。
在另外的实施方案中，本发明提供了施用PDE1抑制剂用于本文所述治疗和预防方法中，其中PDE1抑制剂为如下的化合物：
Figure BDA0003121449000000093
Figure BDA0003121449000000101
适用于本文所述方法和治疗的PDE1抑制剂的另外的实例可以在如下文献中找到：国际公布号WO2006133261A2；美国专利8,273,750；美国专利9,000,001；美国专利9,624,230；国际公布号WO2009075784A1；美国专利8,273,751；美国专利8,829,008；美国专利9,403,836；国际公布号WO2014151409A1；美国专利9,073,936；美国专利9,598,426；美国专利9,556,186；美国公布号2017/0231994A1；国际公布号WO2016022893A1；和美国公布号2017/0226117A1，这些文献各自通过引用整体并入。
适用于本文所述方法和治疗的PDE1抑制剂的另外的实例仍然可以在如下文献中找到：国际公布号WO2018007249A1；美国公布号2018/0000786；国际公布号WO2015118097A1；美国专利9,718,832；国际公布号WO2015091805A1；美国专利9,701,665；美国公布号2015/0175584A1；美国公布号2017/0267664A1；国际公布号WO2016055618A1；美国公布号2017/0298072A1；国际公布号WO2016170064A1；美国公布号2016/0311831A1；国际公布号WO2015150254A1；美国公布号2017/0022186A1；国际公布号WO2016174188A1；美国公布号2016/0318939A1；美国公布号2017/0291903A1；国际公布号WO2018073251A1；国际公布号WO2017178350A1；和美国公布号2017/0291901A1；这些文献各自通过引用整体并入。在通过引用并入的任何文件的陈述与本公开中进行的任何陈述矛盾或不相容的任何情况下，本公开的陈述应被理解为是控制性的。
如果没有在上下文中另外说明或澄清，文中的下列术语具有如下含义：
(a)文中所用的“烷基”是饱和的或不饱和的烃基团，优选饱和的，优选含有1-6个碳原子，其可以是直链或支链的，并可以任选被单-、二-或三-取代，例如被卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基取代。
(b)文中所用的“环烷基”是饱和的或不饱和的非芳族烃基团，优选饱和的，优选包含3-9个碳原子，至少其中一些形成非芳族单-或二环或桥连的环状结构，并且其可以任选被取代，例如被卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基取代。其中环烷基任选地包含一个或多个选自N和O和/或S的原子，所述环烷基还可以为杂环烷基。
(c)除非另有指示，否则“杂环烷基”为饱和或不饱和单芳族烃部分，优选饱和的，优选包含3-9个碳原子，至少其中一些形成非芳族的单-或双环或桥连环结构，其中至少一个碳原子被N、O或S替代，该杂环烷基可任选地被取代，例如被卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基取代。
(d)文中所用的“芳基”是单或二环芳族烃，优选苯基，其任选被取代，例如取代有烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、羧基，或其它芳基或杂芳基(例如联苯基或吡啶基苯基)。
(e)文中所用的“杂芳基”是芳族基团，其中组成芳族环的一个或多个原子是硫或氮而不是碳，例如吡啶基或噻二唑基，其可以任选被例如烷基、卤素、卤代烷基、羟基或羧基取代。
(f)为了便于参考，除非另外指明，否则本公开化合物的吡唑并-嘧啶母核上的原子根据式I中所描述的编号进行编号。
(g)应当指出，当取代基为“亚……基”(以“ene”结尾)时，例如亚烷基、亚苯基或亚芳基烷基，所述取代基意指与两个其它取代基桥接或连接。因此，亚甲基意指-CH2-，且亚苯基意指-C6H4-，且亚芳基烷基意指-C6H4-CH2-或-CH2-C6H4-。
本公开的化合物，例如取代的4,5,7,8-四氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡咯并[3,4-e]嘧啶或4,5,7,8,9-五氢-2H-嘧啶并[1,2-a]吡咯并[3,4-e]嘧啶，例如式I、II、III或IV的化合物可以以游离或盐形式存在，例如作为酸加成的盐。在本说明书中，除非另有指示，否则措词例如“本公开的化合物”应理解为包括任意形式的化合物，例如游离或酸加成盐形式，或当化合物包含酸性取代基时为碱加成盐形式。预期本公开的化合物用作药物，因此，优选药学上可接受的盐。不适合于药用的盐可以为有用的，例如用于分离或纯化本公开的游离化合物或其药学上可接受的盐，因此，也包括在内。
本公开的化合物、包括本文公开的化合物的任一种可以以游离或盐形式存在，例如作为酸加成盐，所述化合物例如任选取代的4,5,7,8-四氢-(任选4-硫代或4-亚氨基)-(1H或2H)-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶或4,5,7,8,9-五氢-(1H或2H)-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶化合物，例如(1或2和/或3和/或5)-取代的4,5,7,8-四氢-1H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶、4,5,7,8-四氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶、4,5,7,8-四氢-(1H或2H)-嘧啶并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-亚胺、7,8-二氢-1H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-硫酮或7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-硫酮化合物，例如如本文所述的式III的化合物或式IV的化合物。
在一些情况中，本公开的化合物还可以以前药形式存在。前药形式是在体内转化为本公开化合物的化合物。例如当本公开的化合物含有羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理可水解和可接受的酯。如文中所用，“生理可水解和可接受的酯”意指如下的本公开化合物的酯，其在生理条件下可水解以产生酸(在含有羟基取代基的本公开化合物的情况下)或醇(在含有羧基取代基的本公开化合物的情况下)，它们本身在施用剂量下是生理学可耐受的。因此，如果本公开的化合物包含羟基，例如化合物-OH，则这类化合物的酰基酯前药即化合物-O-C(O)-C1-4烷基一方面可以在体内水解成生理学可水解的醇(化合物-OH)，另一方面可以水解成酸(例如HOC(O)-C1-4烷基)。或者，如果本公开的化合物包含羧酸，例如化合物-C(O)OH，则这类化合物的酸性酯前药化合物-C(O)O-C1-4烷基可以水解成化合物-C(O)OH和HO-C1-4烷基。如将意识到的那样，该术语因此包括常规的药用前药形式。
在另一个实施方案中，本公开还提供了药物组合物，其包含本公开的游离或药学上可接受盐形式的化合物与药学上可接受的载体的混合物。
在另一个实施方案中，本公开还提供了药物组合物，其包含本公开的游离、药学上可接受盐或前药形式的化合物与药学上可接受的载体的混合物。
在一些实施方案中，可以修饰本公开的化合物以便影响其代谢率，例如增加体内半衰期。在一些实施方案中，可以使该化合物氘化或氟化，以减少本文公开的化合物的代谢速率。
仍然在另一个另外的实施方案中，本文所述的化合物可以为药物组合物形式，例如用于口服施用，例如为片剂或胶囊形式，或用于胃肠外施用。在一些实施方案中，该化合物为长效储库组合物形式，用于通过注射施用以提供缓释。在一些实施方案中，用于口服施用或作为储库的固体药物可以在适合的聚合物基质中，以便提供活性化合物的延迟释放。
本公开的化合物及其药学上可接受的盐可以使用本文所述和示例的方法和与之类似的方法和通过化学领域公知的方法制备。如果无法商购，则用于这些方法的原料可以通过选自化学领域的方法、使用与已知化合物合成类似或相似的技术制备。制备本公开化合物的原料和方法描述在上述引述且通过引用并入的专利申请中。
本公开的化合物包括其对映体、非对映异构体和外消旋体，及其多晶型物、水合物、溶剂化物和复合物。本公开范围内的一些各个化合物可以包含双键。本公开中双键的代表是指包括双键的E和Z异构体。此外，本公开范围内的一些化合物可以包含一个或多个不对称中心。本公开包括光学纯的立体异构体的任一种以及立体异构体的任意组合的用途。
还预期，本公开的化合物涵盖其稳定和不稳定的同位素。稳定的同位素为非放射性同位素，其与同一种类(即元素)的丰富核素相比包含另一个中子。预期包含这类同位素的化合物的活性可以得到保留，且这类化合物还可以用于测定非同位素类似物的药代动力学的用途。例如，本公开化合物上的某些位置上的氢原子可以被氘(为非放射性的稳定同位素)替代。已知的稳定同位素的实例包括但不限于氘、13C、15N、18O。或者，不稳定同位素即与同一种类(即元素)的丰富核素相比包含另外的中子的放射性同位素，例如123I、131I、125I、11C、18F可以替代相应丰富种类I、C和F。本公开化合物的有用的同位素的另一个实例为11C同位素。这些放射性同位素用于本公开化合物的放射性成像和/或药代动力学研究。
本公开化合物的使用方法
本公开的化合物可用于治疗疾病，所述疾病的特征在于破坏或损伤cGMP/PKG和/或cAMP/PKA信号传导介导的通路，例如由于环核苷酸合成诱导物如多巴胺和一氧化氮(NO)的水平下降或抑制导致的cGMP/PKG或cAMP/PKA活性表达降低或PDE1表达增加所致。认为通过抑制PDE1，例如，该作用可以逆转或预防cGMP/PKG或cAMP/PKA信号传导的减弱(例如分别增强cGMP或cAMP)。因此，施用或使用本文所述的优选PDE1抑制剂，例如上文所述的PDE1抑制剂，例如式I、II、III、IV的化合物，可以提供治疗各种心血管疾病和障碍的潜在方式。
本公开提供了以下病症的任何一种或多种的治疗方法：
(i)神经变性疾病，包括帕金森病、多动腿、震颤、运动失调、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱发的运动障碍(movement disorder)；
(ii)精神障碍，包括抑郁症、注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、双极病(bipolarillness)、焦虑症、睡眠障碍、认知损害、痴呆、精神刺激药撤药和药物成瘾；
(iii)循环系统和心血管障碍，包括脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和性功能障碍；
(iv)呼吸系统和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或
(v)任何以表达PDE1的细胞中低水平cAMP和/或cGMP(或cAMP和/或cGMP信号通路抑制)为特征的疾病或病症，
包括对有此需要的人或动物患者施用有效量的本公开的化合物。
在不同的实施方案中，本公开提供了减轻多巴胺替代疗法的副作用的方法[方法1]，该方法包括对有此需要的受试者(例如患有帕金森病、接受多巴胺替代疗法的患者)施用药学有效量的PDE1抑制剂(例如式I、II、III或IV的化合物)。例如，本公开提供方法1的以下实施方案：
1.1方法1，其中PDE1抑制剂为如上所述的游离或药学上可接受的盐形式的式I、II、III或IV之一。
1.2任一上述方法，其中PDE1抑制剂包含(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮:
Figure BDA0003121449000000141
游离或药学上可接受的盐形式。
1.3任一上述抑制剂，其中PDE1抑制剂包含7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮:
Figure BDA0003121449000000151
为游离或药学上可接受的盐形式。
1.4任一上述疗法，其中PDE1抑制剂包含3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
Figure BDA0003121449000000152
为游离或药学上可接受的盐形式。
1.5任一上述方法，其中所述患者为患有帕金森病、接受多巴胺替代疗法的患者。
1.6上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法选自多巴胺前体，例如左旋多巴(L-DOPA)、多巴胺激动剂(DA)和酶抑制剂，其选自单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂和卡比多巴。
1.7上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用多巴胺能激动剂。
1.8任一上述方法，其中多巴胺替代疗法包含施用左旋多巴。
1.9上述方法的任一项，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病、多动腿、震颤、运动失调、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱发的运动障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、双极病、认知损害、痴呆和/或药物成瘾；肺动脉高压；或慢性阻塞性肺疾病。
1.10上述方法的任一项，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病。
1.11上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀(rotigotine))、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品(benztropine)、甲磺酸苯扎托品(benzotropinemesylate)、比哌立登、氯苯那敏(chlorpheniramine)、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵(glycopyrrolium)、异丙托铵(ipratropium)、奥芬那君(orphenadrine)、氧托品(oxitropium)、奥昔布宁、异丙嗪(promethazine)、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵(tiotropium)、三环抗抑郁剂、苯海索(trihexyphenidyl)、东莨菪碱(scopolamine)、索利那辛(solifenacin)、托吡卡胺(tropicamide))、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼(isocarboxazid)、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰(Rasagiline)、司来吉兰、沙芬酰胺(safinamide))、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋(opicapone)、硝替卡朋(nitecapone))、抗帕金森病药(例如SSIA(例如匹莫范色林(pimavanserin)))及其组合。
1.12上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用多巴胺能激动剂，其选自左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀及其组合。
1.13上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用抗胆碱能药，其选自抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺及其组合。
1.14上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，其选自异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
1.15上述方法，其中MAO-B抑制剂为选择性MAO-B抑制剂，其选自雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
1.16上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其选自恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋及其组合。
1.17上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用抗帕金森病药，其选自选择性血清素反激动剂(SSIA)。
1.18上述方法，其中SSIA为匹莫范色林。
1.19上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法的副作用包含运动损害或运动失调。
1.20上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法的副作用包含运动失调。
1.21任一上述方法，其中多巴胺替代疗法的副作用包含施用左旋多巴导致的运动损害或运动失调。
1.22上述方法的任一项，其中施用PDE1抑制剂减少或消除了多巴胺替代疗法的副作用(即运动损害或运动失调)的出现。
1.23上述方法的任一项，其中施用PDE1抑制剂相对于安慰剂治疗改善了运动行为并且减少了“启动”状态下的运动并发症，如根据运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)所评价。
1.24上述方法的任一项，其中施用PDE1抑制剂减少了如通过统一运动失调评定量表(UDysRS)所测量的运动失调症状，并且增加了如通过使用Hauser患者运动日志(HauserPatient Motor Diary)的患者评定的总“启动”时间和无运动失调的“启动”时间。
1.25上述方法的任一项，其中所述受试者患有轻度至中度帕金森病。
1.26上述方法的任一项，其中所述受试者患有为治疗帕金森病施用的多巴胺替代疗法所致的运动损害和/或运动失调。
1.27上述方法的任一项，其中所述受试者患有施用如下药物后的运动损害和/或运动失调：多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIA(例如匹莫范色林))或其组合。
1.28上述方法的任一项，其中以0.01mg/kg-100mg/kg的浓度施用PDE1抑制剂。
1.29上述方法的任一项，其中所述患者为人且以1-100mg的口服每日剂量施用PDE1抑制剂。
1.30上述方法的任一项，其中以1mg、3mg、10mg、30mg或90mg的剂量每日1次施用PDE1抑制剂。
1.31上述方法的任一项，其中通过口服施用PDE1抑制剂。
1.32上述方法的任一项，其中将PDE1抑制剂作为片剂或胶囊施用。
1.33上述方法的任一项，其中所述患者为人，以1-90mg的口服每日剂量施用PDE1抑制剂，例如1mg、3mg、10mg、30mg或90mg，且PDE1抑制剂选自
a.(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式，例如单磷酸盐形式；
b.7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式；
和
c.3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式。
本公开还提供了PDE1抑制剂，其用于有此需要的受试者中减少多巴胺替代疗法副作用的方法中，例如用于方法1的任一项等。
本公开还提供了PDE1抑制剂在制备用于减少有此需要的受试者中多巴胺替代疗法副作用的药剂中的用途，例如用于方法1的任一项等的药剂。
在不同的实施方案中，本公开提供了增强多巴胺替代疗法功效的方法[方法2]，该方法包括对有此需要的患者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV)的化合物，包括对有此需要的患者施用有效量的PDE1抑制剂。例如，本公开提供了如下方法：
2.1方法2，其中PDE1抑制剂为如上所述的式I、II、III或IV之一，为游离或药学上可接受的盐形式。
2.2方法2或2.1，其中PDE1抑制剂为(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮:
Figure BDA0003121449000000191
游离或药学上可接受的盐形式。
2.3方法2或2.1，其中PDE1抑制剂为7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮:
Figure BDA0003121449000000192
游离或药学上可接受的盐形式。
2.4方法2或2.1，其中PDE1抑制剂为3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
Figure BDA0003121449000000193
为游离或药学上可接受的盐形式。
2.5上述方法的任一项，其中将多巴胺能激动剂作为多巴胺替代疗法的组成部分施用。
2.6上述方法的任一项，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病、多动腿、震颤、运动失调、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱发的运动障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、双极病、认知损害、痴呆和/或药物成瘾；肺动脉高压；或慢性阻塞性肺疾病。
2.7上述方法的任一项，其中将多巴胺替代疗法作为治疗帕金森病的多巴胺替代疗法的组成部分施用。
2.8上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))及其组合。
2.9上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包含施用多巴胺能激动剂，其选自左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀及其组合。
2.10上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用抗胆碱能药，其选自抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺及其组合。
2.11上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，其选自异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
2.12方法2.11，其中MAO-B抑制剂为选择性MAO-B抑制剂，其选自雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
2.13上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其选自恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋及其组合。
2.14上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用抗帕金森病药，其选自选择性血清素反激动剂(SSIA).
2.15方法2.14，其中SSIA为匹莫范色林。
2.16上述方法的任一项，其中所述受试者患有轻度至中度帕金森病。
2.17上述方法的任一项，其中所述受试者患有多巴胺替代疗法所致的运动损害和/或运动失调。
2.18上述方法的任一项，其中所述受试者患有施用如下药物所致的运动损害和/或运动失调：多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))或其组合。
2.19上述方法的任一项，其中以0.01mg/kg-100mg/kg的浓度施用PDE1抑制剂。
2.20上述方法的任一项，其中所述患者为人，且以1–100mg的口服每日剂量施用PDE1抑制剂。
2.21上述方法的任一项，其中以1mg、3mg、10mg、30mg或90mg的剂量每日1次施用PDE1抑制剂。
2.22上述方法的任一项，其中通过口服施用PDE1抑制剂。
2.23上述方法的任一项，其中将PDE1抑制剂作为片剂或胶囊施用。
2.24上述方法的任一项，其中所述患者为人，以1-90mg、例如1mg、3mg、10mg、30mg或90mg的口服每日剂量施用PDE1抑制剂，并且PDE1抑制剂选自：
a.(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式，例如单磷酸盐形式；
b.7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式；和
c.3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式。
本公开还提供了PDE1抑制剂，其用于增强多巴胺替代疗法的功效的方法中，例如用于方法2等的任一项。
本公开还提供了PDE1抑制剂在制备增强多巴胺替代疗法的功效的药剂中的用途，例如用于方法1等的任一项的药剂。
在不同的实施方案中，本公开提供了治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症(例如帕金森病)的方法[方法3]，该方法包括对有此需要的患者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)与多巴胺替代疗法的组合。例如，本公开提供了如下方法：
3.1方法3，其中PDE1抑制剂为如上所述的式I、II、III或IV之一，为游离或药学上可接受的盐形式。
3.2方法3或3.1，其中PDE1抑制剂为(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮:
Figure BDA0003121449000000221
游离或药学上可接受的盐形式。
3.3方法3或3.1，其中PDE1抑制剂为7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮:
Figure BDA0003121449000000231
游离或药学上可接受的盐形式。
3.4方法3或3.1，其中PDE1抑制剂为3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
Figure BDA0003121449000000232
游离或药学上可接受的盐形式。
3.5上述方法的任一项，其中将多巴胺能激动剂作为多巴胺替代疗法的组成部分施用。
3.6上述方法的任一项，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病、多动腿、震颤、运动失调、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱发的运动障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、双极病、认知损害、痴呆和/或药物成瘾；肺动脉高压；或慢性阻塞性肺疾病。
3.7上述方法的任一项，其中将多巴胺替代疗法作为治疗帕金森病的多巴胺替代疗法的组成部分施用。
3.8上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))或其组合。
3.9上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用多巴胺能激动剂，其选自左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀及其组合。
3.10上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用抗胆碱能药，其选自抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺及其组合。
3.11上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，其选自异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
3.12方法3.11，其中MAO-B抑制剂为选择性MAO-B抑制剂，其选自雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
3.13上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其选自恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋及其组合。
3.14上述方法的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用抗帕金森病药，其选自选择性血清素反激动剂(SSIA)。
3.15方法3.14，其中SSIA为匹莫范色林。
3.16上述方法的任一项，其中所述受试者患有轻度至中度帕金森病。
3.17上述方法的任一项，其中所述受试者患有多巴胺替代疗法所致的运动损害和/或运动失调。
3.18上述方法的任一项，其中所述受试者患有施用如下药物所致的运动损害和/或运动失调：多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))或其组合。
3.19上述方法的任一项，其中以0.01mg/kg-100mg/kg的浓度施用PDE1抑制剂。
3.20上述方法的任一项，其中所述患者为人，且以1–100mg的口服每日剂量施用PDE1抑制剂。
3.21上述方法的任一项，其中以1mg、3mg、10mg、30mg,或90mg的剂量每日1次施用PDE1抑制剂。
3.22上述方法的任一项，其中通过口服施用PDE1抑制剂。
3.23上述方法的任一项，其中将PDE1抑制剂作为片剂或胶囊施用。
3.24上述方法的任一项，其中所述患者为人，以1mg、3mg、10mg、30mg或90mg的口服每日剂量施用PDE1抑制剂，并且PDE1抑制剂选自：
d.(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式，例如单磷酸盐形式；
e.7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式；和
f.3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式。
本公开还提供了PDE1抑制剂，其用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症(例如帕金森病)的方法中，例如用于方法3等的任一项中。
本公开还提供了PDE1抑制剂在制备用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症(例如帕金森病)的药剂中的用途，例如用于方法3等的任一项的药剂中。
在不同的实施方案中，本公开提供了增强患有运动失调和/或运动损害的受试者的cGMP和/或cAMP信号传导的方法[方法4]，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。例如，本公开提供了如下方法：
4.1方法4，其中PDE1抑制剂为如上所述的式I、II、III或IV之一，为游离或药学上可接受的盐形式。
4.2方法4或4.1，其中PDE1抑制剂为(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮:
Figure BDA0003121449000000261
游离或药学上可接受的盐形式。
4.3方法4或4.1，其中PDE1抑制剂为7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮:
Figure BDA0003121449000000262
游离或药学上可接受的盐形式。
4.4方法4或4.1，其中PDE1抑制剂为3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
Figure BDA0003121449000000271
游离或药学上可接受的盐形式。
4.5上述方法的任一项，其中运动失调和/或运动损害是对受试者施用多巴胺替代疗法所致。
4.6上述方法的任一项，其中该受试者正在接受多巴胺替代疗法，以治疗与多巴胺D1受体细胞内通路有关的疾病或病症(例如帕金森病)。
4.7方法4.5-4.6，其中将多巴胺能激动剂作为多巴胺替代疗法的组成部分施用。
4.8方法4.5-4.7的任一项，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病、多动腿、震颤、运动失调、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱发的运动障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、双极病、认知损害、痴呆和/或药物成瘾；肺动脉高压；或慢性阻塞性肺疾病。
4.9方法4.5-4.8的任一项，其中将多巴胺替代疗法作为治疗帕金森病的多巴胺替代疗法的组成部分施用。
4.10方法4.5-4.9的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))或其组合。
4.11方法4.5-4.10的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用多巴胺能激动剂，其选自左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀及其组合。
4.12方法4.5-4.11的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用抗胆碱能药，其选自抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺及其组合。
4.13方法4.5-4.12的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，其选自异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
4.14方法1.13，其中MAO-B抑制剂为选择性MAO-B抑制剂，其选自雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
4.15方法4.5-4.14的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其选自恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋及其组合。
4.16方法4.5-4.15的任一项，其中多巴胺替代疗法包括施用抗帕金森病药，其选自选择性血清素反激动剂(SSIA)。
4.17方法1.16，其中SSIA为匹莫范色林。
4.18方法4.5-4.17的任一项，其中在运动损害或运动失调发生之前，该受试者正在接受多巴胺替代疗法。
4.19方法4.5-4.18的任一项，其中该受试者在施用PDE1抑制剂之前正在接受多巴胺替代疗法。
4.20方法4.5-4.19的任一项，其中运动损害或运动失调是多巴胺替代疗法的副作用。
4.21上述方法的任一项，其中施用PDE1抑制剂减少或消除了运动损害或运动失调的出现。
4.22上述方法的任一项，其中相对于安慰剂治疗，施用PDE1抑制剂改善了运动性能并减少了“启动”状态下的运动并发症，如根据运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)所评价。
4.23上述方法的任一项，其中施用PDE1抑制剂减少了运动失调症状，如通过统一运动失调评定分数(UDysRS)所测定，并且增加了总的“启动”时间和无运动失调的“启动”时间，如通过使用Hauser患者运动日志的受试者所评定。
4.24上述方法的任一项，其中所述受试者患有轻度至中度帕金森病。
4.25上述方法的任一项，其中所述受试者患有多巴胺替代疗法所致的运动损害和/或运动失调。
4.26上述方法的任一项，其中所述受试者患有施用如下药物后的运动损害和/或运动失调：多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))或其组合。
4.27上述方法的任一项，其中以0.01mg/kg-100mg/kg的浓度施用PDE1抑制剂。
4.28上述方法的任一项，其中所述患者为人，且以1–100mg的口服每日剂量施用PDE1抑制剂。
4.29上述方法的任一项，其中以1mg、3mg、10mg、30mg,或90mg的剂量每日1次施用PDE1抑制剂。
4.30上述方法的任一项，其中通过口服施用PDE1抑制剂。
4.31上述方法的任一项，其中将PDE1抑制剂作为片剂或胶囊施用。
4.32上述方法的任一项，其中所述患者为人，以1mg、3mg、10mg、30mg或90mg的口服每日剂量施用PDE1抑制剂，并且PDE1抑制剂选自：
a.(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式，例如单磷酸盐形式；
b.7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式；和
c.3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1，2-a]吡唑并[4，3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式。
本公开还提供了PDE1抑制剂，其用于增强患有运动失调和/或运动损害的受试者的cGMP和/或cAMP信号传导的方法中，例如用于方法4等的任一项。
本公开还提供了PDE1抑制剂在制备药剂中的用途，所述药剂用于增强患有运动失调和/或运动损害的受试者的cGMP和/或cAMP信号传导，例如用于方法4等的任一项的药剂。
与PDE1抑制剂的联合疗法
在一些实施方案中，PDE1抑制剂为与其他治疗方式组合使用。因此，除上述疗法之外，还可以向患者提供更多的心脏药物疗法。其他疗法的实例包括但不限于多巴胺能激动剂、抗胆碱能药、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、抗帕金森药及其组合。组合疗法的特定形式包括使用PDE1抑制剂。
组合可通过施用包括PDE1抑制剂和一种或多种其他治疗剂的单一组合物或药理制剂实现，或通过分别、同时或依次施用两种不同的组合物或制剂来进行，其中一种组合物包括PDE1抑制剂，而另一种包括其他一种或多种治疗剂。使用PDE1抑制剂的疗法可以在其他一种或多种活性剂施用之前或之后进行，间隔从数分钟到数周不等。在将另一种活性剂和表达构建体分别施用于细胞的实施方案中，通常确保在每次递送之间没有明显的时间间隔，使得该活性剂和表达构建体仍将能够对细胞发挥有利地组合作用。在一些实施方案中，可以预期，典型地在彼此之间约12-24小时内、更优选在彼此之间约6-12小时内，以使细胞接触两种方式，而最优选延迟时间仅约为12小时。但是，在某些情况下，可能期望治疗时间显著延长，其中在相应的施用之间存在几天(2、3、4、5、6或7)到几周(1、2、3、4、5、6、7或8)。
还可以想到，需要多于一次施用PDE1抑制剂或另外的治疗剂。在这方面，可以采用各种组合。作为示例，在PDE1抑制剂为“A”且另外的治疗剂为“B”的情况下，基于3和4次总施用的以下排列是示例性的：
A/B/A B/A/B B/B/A A/A/B B/A/A A/B/B B/B/B/A B/B/A/B
A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A B/A/B/A B/A/A/B B/B/B/A
A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A A/B/B/B B/A/B/B B/B/A/B
可用于本发明的多巴胺替代疗法的非限制性实例包括多巴胺能激动剂、抗胆碱能药、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)、抗帕金森病药及其组合。同样可以预期其他组合。一些特定的活性剂如下所述。
多巴胺能激动剂可以指直接刺激突触后多巴胺受体以提供治疗益处的任何药剂。多巴胺能激动剂的非限制性实例包括左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿扑吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀及其组合。
抗胆碱能药可以指拮抗中枢或外周神经系统中乙酰胆碱的任何药剂。抗胆碱能药的非限制性实例包括抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺及其组合。治疗还包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐、雷司替明、加兰他敏及其组合。
单胺氧化酶抑制剂可以指抑制负责使多巴胺失活的MAO-B氧化酶活性的药物。如本文所提及，单胺氧化酶抑制剂可以是非选择性或选择性的MAO-B抑制剂。非选择性单胺氧化酶抑制剂的非限制性实例包括异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺及其组合。选择性MAO-B抑制剂的非限制性实例包括雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂是指抑制左旋多巴的外周代谢的药物。COMT抑制剂的非限制性实例包括恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋及其组合。
抗帕金森药广泛地指可用于治疗帕金森病的任何药物。抗帕金森药的非限制性实例包括选择性血清素反激动剂，例如匹莫范色林。
因此，在不同的实施方案中，本公开还提供了药物组合[组合1]疗法，其包含药学有效量的PDE1抑制剂(例如式I、II、III或IV的化合物)和多巴胺替代疗法(例如多巴胺能激动剂)，用于施用于减少多巴胺替代疗法的副作用的方法中，例如方法1等的任一项，或用于增强多巴胺替代疗法的功效，例如根据方法2等的任一项，或用于治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症(例如帕金森病)，例如根据方法3等的任一项，或用于增强患有运动失调和/或运动损害的受试者的cGMP和/或cAMP信号传导，例如根据方法4等的任一项。例如，本公开提供了如下组合：
1.1组合1，其中PDE1抑制剂和多巴胺替代疗法为单一剂型形式，例如片剂或胶囊，与药学上可接受的稀释剂或载体的组合或结合。
1.2组合1，其中PDE1抑制剂和多巴胺替代疗法在单一包装中，例如与用于同时或依次施用的说明书一起。
1.3上述组合的任一种，其中PDE1抑制剂为式I、II、III或IV之一，为游离或药学上可接受的盐形式。
1.4上述组合的任一种，其中PDE1抑制剂选自
a.(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-六氢-5-甲基-3-(苯基氨基)-2-((4-(6-氟吡啶-2-基)苯基)甲基)-环戊二烯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(2H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式，例如一磷酸盐形式；
b.7,8-二氢-2-(4-乙酰基苄基)-3-(4-氟苯基氨基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并-[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮，为游离或药学上可接受的盐形式；和
c.3-((4-氟苯基)氨基)-5,7,7-三甲基-2-((2-甲基嘧啶-5-基)甲基)-7,8-二氢-2H-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮。
1.5上述组合的任一种，其中多巴胺替代疗法包括施用多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))或其组合。
1.6上述组合的任一种，其中多巴胺替代疗法包括施用多巴胺能激动剂，其选自左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀及其组合。
1.7上述组合的任一种，其中多巴胺替代疗法包括施用抗胆碱能药，其选自抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺及其组合。
1.8上述组合的任一种，其中多巴胺替代疗法包括施用单胺氧化酶(MAO-B)抑制剂，其选自异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
1.9组合1.8，其中MAO-B抑制剂为选择性MAO-B抑制剂，其选自雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺及其组合。
1.10上述组合的任一种，其中多巴胺替代疗法包括施用儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其选自恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋及其组合。
1.11上述组合的任一种，其中多巴胺替代疗法包括施用抗帕金森病药，其选自选择性血清素反激动剂(SSIA).
1.12组合1.11，其中SSIA为匹莫范色林。
1.13上述组合的任一种，其中在施用PDE1抑制剂之前受试者正在接受多巴胺替代疗法。
1.14上述组合的任一种，其中多巴胺替代疗法导致受试者运动损害和/或运动失调表现。
1.15组合1.14，其中施用PDE1抑制剂减少或消除了运动损害或运动失调的出现。
1.16组合1.14-1.15，其中相对于安慰剂治疗，施用PDE1抑制剂改善了运动行为并且减少了“启动”状态下的运动并发症，如提供运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)所评价。
1.17组合1.14-1.15，其中施用PDE1抑制剂减少了运动失调症状，如通过统一运动失调评定评分(UDysRS)所测量，并且增加了总“启动”时间和无运动失调的“启动”时间，如通过使用Hauser患者运动日志的受试者所评定。
1.18上述组合的任一种，其中所述受试者患有轻度至中度帕金森病。
1.19上述组合的任一种，其中所述受试者患有多巴胺替代疗法所致的运动损害和/或运动失调。
1.20上述组合的任一种，其中所述受试者患有施用如下药物后的运动损害和/或运动失调：多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))或其组合。
如本文所用，“PDE1抑制剂”描述了选择性抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的、尤其是PDE1B-介导的)cGMP水解的一种或多种化合物，例如其中在固定的金属亲和颗粒试剂PDE测定中IC50小于1μM，优选小于750nM，更优选小于500nM，更优选小于50nM。
措词“本公开的化合物”或“本公开的PDE 1抑制剂”等术语涵盖本文公开的任意和所有化合物，例如式I、式II、式III、式IV、式V、式VI、式VII、式VIII、式IX、式X或式XI的化合物。
措词“治疗”应当相应地理解为包括预防和治疗或改善疾病症状以及治疗疾病的原因。
对于治疗方法，措词“有效量”预期涵盖治疗特定疾病或病症的治疗有效量。
如本文所用，术语“预处理”(precondition)旨在指对心脏组织进行处理以产生对血液供应或氧气缺失的抵抗力。缺血预处理是一个内在过程，其中反复短暂的局部缺血保护心肌抵抗随后的缺血性攻击。
术语“患者”或“受试者”包括人类或非人类(即动物)患者。在特定的实施方案中，本公开涵盖人和非人。在另一个实施方案中，本公开涵盖非人。在其他实施方案中，该术语涵盖人。
用于本公开的术语“包含”预期为开放式的并且不排除另外的未描述的要素或方法步骤。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“运动失调”是指任何异常或不受控制的运动，包括但不限于舞蹈症、震颤、投掷症、张力失常、手足徐动症、肌阵挛和抽搐。
除非另有说明，否则本文所用的术语或短语“多巴胺替代疗法”或“多巴胺能激动剂”或“多巴胺能激动剂”是指增加多巴胺受体刺激的任何疗法，包括但不限于直接刺激多巴胺受体的疗法(例如溴隐亭)和增加多巴胺水平的疗法(例如L-多巴或抑制多巴胺代谢的药物)。多巴胺替代疗法包括但不限于包括施用以下一种或多种药物的疗法：L-多巴、L-多巴组合L-多巴脱羧酶抑制剂如卡比多巴或苄丝肼、溴隐亭、二氢麦隐亭、乙舒麦角(etisulergine)、AF-14、阿拉普特(alaptide)、硫丙麦角林(pergolide)、吡贝地尔、多巴胺D1受体激动剂如A-68939、A-77636、dihydrexine和SKF-38393；多巴胺D2受体激动剂如卡麦角林(carbergoline)、稠环乙脲、N-0434、来赛高里、PD-118440、普拉克索、坤匹洛尔(quinpirol)和累匹利洛；多巴胺/β-肾上腺素能受体激动剂如DPDMS和多培沙明；多巴胺/5-HT摄取抑制剂/5-HT-1A激动剂如罗新朵(roxindole)；多巴胺/阿片受体激动剂如NIH-10494；α2-肾上腺素能拮抗剂/多巴胺激动剂如特麦角脲(terguride)；α2-肾上腺素能拮抗剂/多巴胺D2激动剂，如麦角林(ergoline)和他利克索；多巴胺摄取抑制剂，如GBR-12909、GBR-13069、GYKI-52895和NS-2141；单胺氧化酶-B抑制剂，如司来吉兰、N-(2-丁基)-N-甲基炔丙胺、N-甲基-N-(2-戊基)炔丙胺、AGN-1133、麦角(ergot)衍生物、拉扎贝胺、LU-53439、MD-280040和莫非吉兰(mofegiline)；和COMT抑制剂，如CGP-28014、恩他卡朋和托卡朋。如本发明中所提到的，多巴胺替代疗法用于治疗中枢神经系统疾病，例如但不限于帕金森病。
以游离或药学上可接受盐形式的如上文所述的本公开的化合物例如式I、II、III和IV可以用作唯一的治疗剂，但也可以组合使用或用于与其他活性剂一起共同施用。
在实施本公开中采用的剂量当然将根据例如待治疗的特定疾病或病症、所用的特定本公开化合物、施用方式和期望的疗法的不同而改变。本公开的化合物可以通过任何适合的途径施用，包括口服、肠胃外、经皮或通过吸入，但优选口服。通常，令人满意的结果例如用于治疗上述疾病的结果通过口服施用以约0.01-2.0mg/kg的剂量水平获得。在较大的哺乳动物例如人中，口服的指示每日剂量在约0.75-150mg，便利地施用一次，或以每日2-4次的分剂量施用，或以缓释形式施用。因此，用于口服施用的单位剂型例如可以包含约0.2-75或150mg，例如约0.2或2.0-50、75或100mg的本公开化合物，以及其药学上可接受的稀释剂或载体。
可以使用盖伦技术中已知的常规稀释剂或赋形剂和技术来制备包含本公开化合物的药物组合物。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂等。
实施例
实施例1:化合物1在治疗帕金森病中的评价
进行了1/2期随机分组、双盲、安慰剂对照、多次升剂量临床研究，以便在具有轻度至中度帕金森病(PD)患者中评价化合物1(如下)。
Figure BDA0003121449000000361
将化合物1以单磷酸盐的形式施用。
本研究旨在评价化合物1在维持稳定PD治疗的患者中的安全性和耐受性。另一个目的是评价化合物1的药代动力学特性，并探索其控制运动波动的潜在效用，并评价与PD相关的非运动症状(例如白天嗜睡、家族性植物神经功能不全)的治疗。评价疾病进展的生物标志物(即炎症)。
PDE1的抑制剂通过防止环核苷酸(cAMP，cGMP)的分解而增强细胞内信号传导。临床前研究已表明，PDE1抑制剂可增强L-DOPA对运动行为的积极作用。在该试验中，化合物1的每日一次口服施用7天(无递增)显示出良好的安全性，并且通常在1mg至90mg的广泛剂量范围内具有良好的耐受性。该试验中未报告严重的不良事件，并且与安慰剂相比，化合物1对生命体征、或心血管或实验室指标方面未观察到临床上显著的影响。在几种基于评分者和基于受试者的量表(UPDRS第IV部分(数据未显示)、UDysRS和CISI-PD)中，明显出现了与运动症状(UPDRS第III部分)和运动并发症减轻相一致的临床体征。化合物1增加启动时间，没有引起运动失调(Hauser日志)。极为令人惊奇地，在改善多巴胺替代疗法对运动症状的作用的同时，化合物1还减少了这些疗法的副作用。
招募了40位特发性PD患者用于本研究。维持稳定PD疗法的轻度至中度PD(Hoehn和Yahr分期评分为1-3，处于“启动””态)的患者被随机分配至安慰剂或5组化合物1，分别为1mg、3mg、10mg、30mg或90mg，每天一次口服施用，持续7天。所有参与本研究的患者均维持其稳定的PD疗法(例如多巴胺替代疗法)，其中一些患者正在使用一种以上类别的PD疗法。在40例患者中，有28例接受卡比多巴/L-多巴，14例接受多巴胺激动剂，5例接受金刚烷胺，3例接受MAO抑制剂。本试验中未报告严重不良事件，并且与安慰剂相比，化合物1在生命体征和心血管或实验室指标方面未见临床显著影响。结果表明，化合物1在并行接受多巴胺替代疗法的PD患者中没有诱导或加重运动并发症。
在该宽剂量范围内，化合物1对母体药物和代谢物均表现出线性药代动力学。在最初的48小时内达到血浆稳态，并支持每天一次的给药用于将来的功效试验。
使用多种量表测量化合物1在改善PD的运动和非运动症状中的功效，提供来自受试者和部位评价者的信息。通过运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)评价，与安慰剂治疗相比，化合物1减少“启动”状态的运动并发症并改善运动表现(图1)。化合物1降低了MDS-UPDRS总评级和2个子评级的评分：临床医师对PD运动表现的评级，以及运动并发症(包括运动失调)。此外，化合物1降低了运动失调症状，如通过运动失调分级评分(UDysRS)(图2)所测量，并且增加了总启动时间和无运动失调的启动时间，如使用Hauser患者运动日志的受试者所评定(图3-4)。
这些结果证实，PDE1的抑制剂通过防止环核苷酸(即cAMP、cGMP)的破坏而增强了细胞内信号传导。在先研究已表明，PDE1抑制剂可增强L-DOPA对运动表现的积极影响。在本试验中，将化合物1每天施用一次，持续7天，没有递增，并且显示出良好的安全性。通常，该化合物在1mg至90mg的广泛剂量范围内均具有良好的耐受性。经证实，在几种基于评分者和基于受试者的量表上，PDE1的施用可导致运动症状和运动并发症的减轻。重要地，这些结果启示，施用PDE1抑制剂、特别是化合物1，可以增强多巴胺替代疗法在PD患者中的作用，同时减轻这种疗法的已知副作用。

Claims (40)

1.减轻多巴胺替代疗法的副作用的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。
2.权利要求1的方法，其中PDE1抑制剂为式I的化合物：
Figure FDA0003121448990000011
其中
(i)R1为H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ii)R4为H或C1-4烷基且R2和R3独立地为H或C1-4烷基(例如R2和R3均为甲基，或R2为H且R3为异丙基)、芳基、杂芳基、(任选的杂)芳基烷氧基或(任选的杂)芳基烷基；或
R2为H且R3和R4一起形成二-、三-或四-亚甲基桥(优选地，其中R3和
R4一起具有顺式构型，例如其中携带R3和R4的碳分别具有R和S构型)；
(iii)R5为取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；
或R5连接至式I的吡唑并部分上的氮之一且为式A的部分
Figure FDA0003121448990000012
其中X、Y和Z独立地为N或C，且R8、R9、R11和R12独立地为H或卤素(例如Cl或F)，且R10为卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如任选地被卤素取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)，或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基))、二唑基、三唑基、四唑基、芳基羰基(例如苯甲酰基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、杂芳基羰基，或烷氧基羰基；条件是当X、Y或Z为氮时，R8、R9或R10分别不存在；且
(iv)R6为H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、芳基氨基(例如苯基氨基)、杂芳基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N-二芳基氨基或N-芳基-N-(芳基烷基)氨基(例如N-苯基-N-(1,1’-联苯-4-基甲基)氨基)；且
(v)n＝0或1；
(vi)当n＝1时，A为-C(R13R14)-
其中R13和R14独立地为H或C1-4烷基、芳基、杂芳基、(任选杂)芳基烷氧基或(任选杂)芳基烷基；
该化合物为游离、盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
3.权利要求1的方法，其中PDE1抑制剂为式II的化合物:
Figure FDA0003121448990000021
(i)X为C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙-2-炔-1-基)；
(ii)Y为单键、亚炔基(例如-C≡C-)、亚芳基(例如亚苯基)或亚杂芳基(例如亚吡啶基)；
(iii)Z为H、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基、例如吡啶-2-基)、卤素(例如F、Br、Cl)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、-C(O)-R1、-N(R2)(R3)，或任选地包含至少一个选自N或O的原子的C3-7环烷基(例如环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)；
(iv)R1为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH或-OC1-6烷基(例如-OCH3)；
(v)R2和R3独立地为H或C1-6烷基；
(vi)R4和R5独立地为H、C1-6烷基或芳基(例如苯基)，所述芳基任选地被一个或多个卤素(例如氟苯基、例如4-氟苯基)、羟基(例如羟基苯基、例如4-羟基苯基或2-羟基苯基)或C1-6烷氧基取代；
(vii)其中X、Y和Z独立地和任选地被一个或多个卤素(例如F、Cl或Br)、C1-6烷基(例如甲基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)取代，例如Z为杂芳基，例如吡啶基，取代有一个或多个卤素(例如6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4,6-二氯吡啶-2-基)、卤代C1-6烷基(例如5-三氟甲基吡啶-2-基)或C1-6-烷基(例如5-甲基吡啶-2-基)，或
Z为芳基，例如苯基，被一个或多个卤素取代(例如4-氟苯基)，该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
4.权利要求的方法1，其中PDE1抑制剂为式III的化合物:
Figure FDA0003121448990000031
其中
(i)R1为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(ii)R2和R3独立地为H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；
(iii)R4为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(iv)R5为芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如1-羟基乙基)；
(v)R6和R7独立地为H或芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基(例如甲基或乙基)和卤素(例如F或Cl)，例如未取代的苯基或被一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基和一个或多个卤素取代的苯基或被一个C1-6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；且
(vi)n为1、2、3或4，
该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
5.权利要求1的方法，其中PDE1抑制剂为式IV的化合物:
Figure FDA0003121448990000041
为游离或盐形式，其中
(i)R1为C1-4烷基(例如甲基或乙基)，或-NH(R2)，其中R2为任选被卤素(例如氟)取代的苯基，例如4-氟苯基；
(ii)X、Y和Z独立地为N或C；
(iii)R3、R4和R5独立地为H或C1-4烷基(例如甲基)；或R3为H且R4和R5一起形成三-亚甲基桥(优选其中R4和R5一起具有顺式构型，例如其中携带R4和R5的碳分别具有R和S构型)，
(iv)R6、R7和R8独立地为：
H,
C1-4烷基(例如甲基),
被羟基取代的吡啶-2-基，或
–S(O)2-NH2；
(v)条件是，当X、Y和/或Z为N时，则R6、R7和/或R8分别不存在；且当X、Y和/或Z均为C时，则R6、R7或R8的至少一个为–S(O)2-NH2或被羟基取代的吡啶-2-基，
该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：
Figure FDA0003121448990000051
为游离或药学上可接受的盐形式。
7.权利要求1-5任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：
Figure FDA0003121448990000052
为游离或药学上可接受的盐形式。
8.权利要求1-5任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：
Figure FDA0003121448990000053
为游离或药学上可接受的盐形式。
9.权利要求1-5任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：
Figure FDA0003121448990000061
为游离或药学上可接受的盐形式。
10.上述权利要求任一项的方法，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病、多动腿、震颤、运动失调、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱发的运动障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、双极病、认知损害、痴呆和/或药物成瘾；肺动脉高压；或慢性阻塞性肺疾病。
11.上述权利要求任一项的方法，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病。
12.上述权利要求任一项的方法，其中多巴胺替代疗法包含施用多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))及其组合。
13.上述权利要求任一项的方法，其中多巴胺替代疗法的副作用包含运动损害或运动失调。
14.上述权利要求任一项的方法，其中施用PDE1抑制剂减少或消除副作用的出现(即运动损害或运动失调)。
15.上述权利要求任一项的方法，其中如通过运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)所评价的，施用PDE1抑制剂与安慰剂相比改善了运动行为并且减少了“启动”状态下的运动并发症。
16.上述权利要求任一项的方法，其中施用PDE1抑制剂减少了如通过统一运动失调分级评分(UDysRS)所测量的运动失调症状，并增加了如使用Hauser患者运动日志由受试者所分级的总“启动”时间和无运动失调的“启动”时间。
17.上述权利要求任一项的方法，其中所述受试者患有轻度至中度帕金森病。
18.上述权利要求任一项的方法，其中以1mg、3mg、10mg、30mg或90mg的剂量每日1次施用PDE1抑制剂。
19.增强患有运动失调和/或运动损害的受试者的cGMP和/或cAMP信号传导的方法，该方法包括对有此需要的受试者施用药学有效量的PDE1抑制剂(即式I、II、III或IV的化合物)。
20.权利要求19的方法，其中PDE1抑制剂为式I的化合物：
Figure FDA0003121448990000071
其中
(i)R1为H或C1-4烷基(例如甲基)；
(ii)R4为H或C1-4烷基且R2和R3独立地为H或C1-4烷基(例如R2和R3均为甲基，或R2为H且R3为异丙基)、芳基、杂芳基、(任选杂)芳基烷氧基或(任选杂)芳基烷基；或
R2为H且R3和R4一起形成二-、三-或四-亚甲基桥(优选地，其中R3和
R4一起具有顺式构型，例如其中携带R3和R4的碳分别具有R和S构型)；
(iii)R5为取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；
或R5连接至式I的吡唑并部分上的氮之一并且为式A的部分
Figure FDA0003121448990000081
其中X、Y和Z独立地为N或C，且R8、R9、R11和R12独立地为H或卤素(例如Cl或F)，且R10为卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如任选地被卤素取代的吡啶基(例如吡啶-2-基)，或噻二唑基(例如1,2,3-噻二唑-4-基))、二唑基、三唑基、四唑基、芳基羰基(例如苯甲酰基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、杂芳基羰基，或烷氧基羰基；条件是，当X、Y或Z为氮时，R8、R9或R10分别不存在；且
(iv)R6为H、烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基(例如苄基)、芳基氨基(例如苯基氨基)、杂芳基氨基、N,N-二烷基氨基、N,N-二芳基氨基或N-芳基-N-(芳基烷基)氨基(例如N-苯基-N-(1,1’-联苯-4-基甲基)氨基)；且
(v)n＝0或1；
(vi)当n＝1时，A为-C(R13R14)-，
其中R13和R14独立地为H或C1-4烷基、芳基、杂芳基、(任选杂)芳基烷氧基或(任选杂)芳基烷基；
该化合物为游离、盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
21.权利要求19的方法，其中PDE1抑制剂为式II的化合物:
Figure FDA0003121448990000082
(i)X为C1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙-2-炔-1-基)；
(ii)Y为单键、亚炔基(例如-C≡C-)、亚芳基(例如亚苯基)或亚杂芳基(例如亚吡啶基)；
(iii)Z为H、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基、例如吡啶-2-基)、卤素(例如F、Br、Cl)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)、-C(O)-R1、-N(R2)(R3)，或任选地包含至少一个选自N或O的原子的C3-7环烷基(例如环戊基、环己基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)；
(iv)R1为C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH或-OC1-6烷基(例如-OCH3)；
(v)R2和R3独立地为H或C1-6烷基；
(vi)R4和R5独立地为H、C1-6烷基或芳基(例如苯基)，所述芳基任选地被一个或多个卤素(例如氟苯基、例如4-氟苯基)、羟基(例如羟基苯基、例如4-羟基苯基或2-羟基苯基)或C1-6烷氧基取代；
(vii)其中X、Y和Z独立地和任选地被一个或多个卤素(例如F、Cl或Br)、C1-6烷基(例如甲基)、卤代C1-6烷基(例如三氟甲基)取代，例如Z为杂芳基，例如吡啶基，取代有一个或多个卤素(例如6-氟吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、6-氟吡啶-2-基、3-氟吡啶-2-基、4-氟吡啶-2-基、4,6-二氯吡啶-2-基)、卤代C1-6烷基(例如5-三氟甲基吡啶-2-基)或C1-6-烷基(例如5-甲基吡啶-2-基)，或Z为芳基，例如苯基，被一个或多个卤素取代(例如4-氟苯基)，
该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
22.权利要求19的方法，其中PDE1抑制剂为式III的化合物:
Figure FDA0003121448990000091
其中
(i)R1为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(ii)R2和R3独立地为H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；
(iii)R4为H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；
(iv)R5为芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自-C(＝O)-C1-6烷基(例如-C(＝O)-CH3)和C1-6-羟基烷基(例如1-羟基乙基)；
(v)R6和R7独立地为H或芳基(例如苯基)，其任选地被一个或多个基团取代，所述基团独立地选C1-6烷基(例如甲基或乙基)和卤素(例如F或Cl)，例如未取代的苯基或被一个或多个卤素(例如F)取代的苯基或被一个或多个C1-6烷基和一个或多个卤素取代的苯基或被一个C1-6烷基和一个卤素取代的苯基，例如4-氟苯基或3,4-二氟苯基或4-氟-3-甲基苯基；且
(vi)n为1、2、3或4，
该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
23.权利要求19的方法，其中PDE1抑制剂为式IV的化合物:
Figure FDA0003121448990000101
为游离或盐形式，其中
(vi)R1为C1-4烷基(例如甲基或乙基)，或-NH(R2)，其中R2为任选地被卤素(例如氟)取代的苯基，例如4-氟苯基；
(vii)X、Y和Z独立地为N或C；
(viii)R3、R4和R5独立地为H或C1-4烷基(例如甲基)；或R3为H且R4和R5一起形成三-亚甲基桥(优选地，其中R4和R5一起具有顺式构型，例如其中携带R4和R5的碳分别具有R和S构型)，
(ix)R6、R7和R8独立地为：
H,
C1-4烷基(例如甲基),
被羟基取代的吡啶-2-基，或
–S(O)2-NH2；
(x)条件是，当X、Y和/或Z为N时，则R6、R7和/或R8分别地不存在；且当X、Y和Z均为C时，则R6、R7或R8的至少一个为–S(O)2-NH2或被羟基取代的吡啶-2-基，
该化合物为游离、药学上可接受的盐或前药形式，包括其对映体、非对映异构体和外消旋体。
24.权利要求19-23任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：
Figure FDA0003121448990000111
为游离或药学上可接受的盐形式。
25.权利要求19-23任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：
Figure FDA0003121448990000112
为游离或药学上可接受的盐形式。
26.权利要求19-23任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：
Figure FDA0003121448990000113
为游离或药学上可接受的盐形式。
27.权利要求19-23任一项的方法，其中PDE1抑制剂为：
Figure FDA0003121448990000121
为游离或药学上可接受的盐形式。
28.权利要求19-27任一项的方法，其中所述运动失调和/或运动损害是由于向受试者施用多巴胺替代疗法所致。
29.权利要求19-28任一项的方法，其中所述受试者正在接受多巴胺替代疗法，以治疗与多巴胺D1受体细胞内通路相关的疾病或病症(例如帕金森病)。
30.权利要求28或29的方法，其中施用多巴胺替代疗法以治疗帕金森病、多动腿、震颤、运动失调、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱发的运动障碍；注意缺陷障碍、注意缺陷多动症、双极病、认知损害、痴呆和/或药物成瘾；肺动脉高压；或慢性阻塞性肺疾病。
31.权利要求28-30任一项的方法，其中将多巴胺替代疗法作为治疗帕金森病的多巴胺替代疗法的组成部分施用。
32.权利要求28-31任一项的方法，其中多巴胺替代疗法包括施用多巴胺能激动剂(例如左旋多巴(L-多巴)、卡比多巴、阿朴吗啡、普拉克索、累匹利洛、金刚烷胺、罗替戈汀)、抗胆碱能药(例如抗精神病药(例如氯氮平、喹噻平)、阿托品、苯扎托品、甲磺酸苯扎托品、比哌立登、氯苯那敏、西酞普兰、舍曲林、双环维林、茶苯海明、苯海拉明、多塞平、多西拉敏、格隆溴铵、格隆铵、异丙托铵、奥芬那君、氧托品、奥昔布宁、异丙嗪、溴丙胺太林、托特罗定、噻托溴铵、三环抗抑郁剂、苯海索、东莨菪碱、索利那辛、托吡卡胺)、单胺氧化酶(MAO)-B抑制剂(异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、肼卡巴嗪、反苯环丙胺、雷沙吉兰、司来吉兰、沙芬酰胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋、奥匹卡朋、硝替卡朋)、抗帕金森病药(例如SSIAs(例如匹莫范色林))及其组合。
33.权利要求28-32任一项的方法，其中受试者在运动损害或运动失调出现之前正在接受多巴胺替代疗法。
34.权利要求28-33任一项的方法，其中受试者在施用PDE1抑制剂之前正在接受多巴胺替代疗法。
35.权利要求28-34任一项的方法，其中运动损害或运动失调为多巴胺替代疗法的副作用。
36.权利要求28-35任一项的方法，其中施用PDE1抑制剂减少或消除了运动损害或运动失调的出现。
37.权利要求28-36任一项的方法，其中如通过运动障碍协会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)所评价的，施用PDE1抑制剂与安慰剂相比改善了运动行为并且减少了“启动”状态下的运动并发症。
38.权利要求28-37任一项的方法，其中施用PDE1抑制剂减少如通过统一运动失调分级评分(UDysRS)所测量的运动失调症状，并增加了如使用Hauser患者运动日志由受试者所分级的总“启动”时间和无运动失调的“启动”时间。
39.上述权利要求任一项的方法，其中以1-90mg的剂量每日1次施用PDE1抑制剂。
40.上述权利要求任一项的方法，其中以1mg、3mg、10mg、30mg或90mg的剂量每日1次施用PDE1抑制剂。
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