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CN113171353B - 一种马来酸曲美布汀片 - Google Patents

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Abstract

本申请属于消化科药物技术领域和药剂领域，提供了一种马来酸曲美布汀片，所述马来酸曲美布汀片中使用琼脂糖和聚丙烯酸树脂NE30D对原料药进行包衣，有效掩味的同时保证了马来酸曲美布汀在高pH下的溶出效果并降低了首过效应。

Description

一种马来酸曲美布汀片
技术领域
本申请属于消化科药物技术领域和药剂领域，具体地，本申请提供了一种马来酸曲美布汀片。
背景技术
马来酸曲美布汀(trimebutine maleate)是一种多能的胃肠道运动调节药物，主要用于治疗功能性消化不良和肠道易激综合征。目前国内外主要剂型为分散片剂、胶囊剂、混悬剂等，虽已经有少数缓释片上市，但种类较少，缓释效果也不理想。
马来酸曲美布汀有特殊的苦味和较强的刺激性，吞咽功能或忍耐能力较弱的人群服用障碍比较大；同时马来酸曲美布汀溶出效果差且在生物体内首过效应明显。因此对马来酸曲美布汀药物的研究方向之一即为提供掩盖其味道并不影响溶出的剂型。申请人先前制备了原料药包衣的马来酸曲美布汀片剂(商品名
Figure BDA0003036852810000011
)，有效的掩味的同时实现了较好的溶出效果。但进一步研究和实用过程中发现，该剂型在胃酸不足的较高pH情况下溶出效果相比一般马来酸曲美布汀药物有明显不足，造成该药物的适用范围(功能性消化不良患者中胃酸不足是常见情况)和效果(常见的饭后服药的情况下胃酸也会被明显冲淡)受到限制。
因此，本领域中有进一步研究掩味并且不影响溶出的剂型，特别是便于使用的片剂的需求。
发明内容
申请人尝试改变原料药包衣中的成膜剂，验证了琼脂、海藻酸钠、壳聚糖等多种生物多糖的可行性。申请人发现自琼脂中进一步分离得到的琼脂糖可以作为马来酸曲美布汀原料药包衣的良好成膜剂，可以有效提高药物溶出性能，并且能一定程度上降低首过效应。
一方面，本申请提供一种马来酸曲美布汀片，其特征在于，所述马来酸曲美布汀片的制备方法包括对马来酸曲美布汀原料药进行包衣以及加入辅料进行压片的步骤。
进一步地，所述辅料包括乳糖、淀粉、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸、二氧化硅、硬脂酸镁。
进一步地，所述包衣材料可选聚丙烯酸树脂E100、聚丙烯酸树脂NE30D、琼脂、琼脂糖、甲基纤维素、乙基纤维素。
进一步地，包衣材料为琼脂糖和聚丙烯酸树脂NE30D。
进一步地，琼脂糖和聚丙烯酸树脂NE30D的质量比为7:3。
进一步地，所述包衣包括将马来酸曲美布汀过筛后置于流化床底喷装置中，以琼脂糖、聚丙烯酸树脂NE30D、酒石酸的乙醇分散液对马来酸曲美布汀包衣。
进一步地，所述琼脂糖是以聚乙二醇法从琼脂中制备。
另一方面，本申请提供了一种马来酸曲美布汀片的制备方法，包括对马来酸曲美布汀原料药进行包衣以及加入辅料进行压片的步骤。
进一步地，所述包衣材料可选聚丙烯酸树脂E100、聚丙烯酸树脂NE30D、琼脂、琼脂糖、甲基纤维素、乙基纤维素。
进一步地，包衣材料为质量比7:3的琼脂糖和聚丙烯酸树脂NE30D。
本申请中的辅料不局限厂商，可选用各品牌产地的满足要求的种类。
本申请中的琼脂可以从各种红藻中以常规方法提取制备，或者购买市售产品。
本申请中的琼脂糖可以使用本领域已知的各种方法从琼脂中制备，方法包括但不限于聚乙二醇沉淀法、乙酰化法、果胶酶法、EDTA法、DMSO法，碘化钠法等。
具体实施方式
主要试剂和基本实验方法
马来酸曲美布汀(标准品和原料药)：申请人自制；
西布曲明内标品：北京耀莱生物科技有限公司；
药用琼脂：西安晋湘药用辅料有限公司；
琼脂糖：使用上述琼脂以PEG沉淀法(参考，聚乙二醇沉淀法从琼脂中分离精制琼脂糖工艺研究，农业机械，2011年第12期)进一步分离，检测硫酸基实际含量低于0.5％。
参比药剂：尼为孚，浙江昂利康制药股份有限公司，有效成分100mg每片；
其他试剂主要由安徽山河药用辅料股份有限公司、连云港德邦精细化工有限公司提供。
安捷伦1260色谱-质谱联用，色谱柱inersil ODS-3(250nm x 4.6mm，5μm)。
溶出仪：天津市天大天发科技发展有限公司
体外释放测试(桨法，参照药典2015版本，第二部分，附录XD进行)：
称取干燥至重量恒定的马来酸曲美布汀标准品；以0.1M HCl配制成500mg/L的溶液；取0.2、0.3、1、1.5、2、2.5、3mL；以0.1M HCl定容至50mL；测定267nm吸光度；得回归方程；
在释放仪中加入溶剂900mL为释放介质，转速每分钟100转；于所需时间取样5mL并补充相同体积的空白溶剂；所取样品经过滤后测试267nm吸收度；带入标准曲线计算含量。
血药浓度测试(HPLC-ESI-MS方法，参考曲美布汀分散片健康人体内的药代动力学及生物等效性研究，药学学报，2004年第39卷，第3期)：
色谱条件：流动相:甲醇10mM：pH3.5的醋酸铵缓冲液(82：18)；流速1.0mL/min；柱温：25℃；进样量：30μL。质谱条件：正离子，气动辅助电喷雾离子化离子，选择性离子检测；检测对象:曲美布汀([M+H]+，m/z 388),西布曲明内标([M+H]+，m/z 280)；传输区电压：50V；雾化室压力：276kPa；干燥气温度:350℃。
以曲美布汀甲醇溶液及空白血浆1mL配制0.5、1、3、10、20、50、100μg/L的含药血浆；取血浆1mL、内标(1mg/L的西布曲明)50μL混匀后，加NaHCO3 1mL，环己烷5mL，混匀离心10分钟；吸取有机相以氮气吹干，以液相流动相溶解，离心后用于检测；记录色谱图,计算曲美布汀峰面积As和内标峰面积Ai的比值f；以平均比值f(f＝As/Ai)对血药浓度(C)作回归计算,得回归方程。以所得回归方程计算实际血样中的药物浓度。
实施例1马来酸曲美布汀片的制备
配方(每片)：马来酸曲美布汀100mg、琼脂糖7mg、聚丙烯酸树脂NE30D 3mg、酒石酸(原料包衣用)2mg、乳糖47mg、淀粉22mg、微晶纤维素22mg、羟丙甲纤维素0.05mg、交联羧甲基纤维素钠11mg、酒石酸4.4mg、二氧化硅2mg、硬脂酸镁2mg。
制备方法：将马来酸曲美布汀过筛后置于流化床底喷装置中，以琼脂糖、聚丙烯酸树脂NE30D、酒石酸的乙醇分散液对马来酸曲美布汀包衣，获得包衣的马来酸曲美布汀；将乳糖、淀粉、微晶纤维素、酒石酸以羟丙甲纤维素制粒，得辅料颗粒；将包衣的马来酸曲美布汀、辅料颗粒、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压片，得产品。
对照产品1：将琼脂糖替换为聚丙烯酸树脂E100 5mg，其他制备方法基本同上。
对照产品2：将琼脂糖替换为琼脂8mg，，其他制备方法基本同上。
从原理、实际口感验证和
Figure BDA0003036852810000032
产品的使用经验都可以确定，上述三种产品的原料包衣的方式可以有效掩盖马来酸曲美布汀的不好味道和刺激感，改善使用体验。
实施例2马来酸曲美布汀片的溶出性能
按照前述方法，检测产品、对照产品和参比药品在pH 2、5、6.7中的溶出性能。
pH 2的盐酸(模拟正常胃液)中溶出效果
样品 5分钟(％) 10分钟(％) 15分钟(％) 20分钟(％)
产品 60.2 79.5 89.9 95.9
对照产品1 60.7 80.3 88.7 94.2
对照产品2 59.8 78.7 90.3 96.1
参比药剂 62.7 83.7 92.2 98.8
pH 5的PBS缓冲液(模拟进餐后/胃酸不足患者)中溶出效果
Figure BDA0003036852810000031
Figure BDA0003036852810000041
pH 6.7的纯净水中溶出效果
样品 5分钟(％) 10分钟(％) 15分钟(％) 20分钟(％)
产品 19.0 20.2 23.5 27.8
对照产品1 15.9 17.5 17.9 21.2
对照产品2 16.1 18.1 19.7 23.6
参比药剂 18.4 20.7 21.3 24.9
上述数据显示，四种产品均可以在pH2的情况下高速溶出。琼脂作为成膜剂时溶出性能略微改善但不明显(推测与琼脂酯/琼脂胶中的大量硫酸基等基团相关)，而使用琼脂糖的本申请的产品有效地解决了对照产品1(类似申请人现有产品
Figure BDA0003036852810000043
)在高pH下溶出效果差的缺点，实现了与常规不掩味分散片类似的溶出效果(在中性pH下甚至略微提升了溶出效果)。
实施例3胃酸不足对象服用马来酸曲美布汀片的血药浓度变化
共征集16名健康男性受试者(年龄23-28岁，体重61-84kg)。受试者主要脏器和血生化指标正常，无重大疾病或病史，无胃痛、胃胀或消化功能不良等消化科疾病。受试前2周内未使用过其他药物。
受试者随机分为4组，每组4人，分别在进食面包250g并饮水300mL后服用产品、对照产品1、对照产品2以及参比药剂1片(有效成分100mg)，并在0、20、40、60、90分钟以上面记载的方法检测血药浓度。
血药浓度检测结果
Figure BDA0003036852810000042
实验结果显示，本申请的产品在血药浓度峰值上明显优于对照产品和参比药剂，在4个检测时间上也基本完全优于对照产品和参比药剂，说明本申请产品不仅有良好的溶出效果，而且有助于降低马来酸曲美布汀的首过效应。

Claims (3)

1.一种马来酸曲美布汀片，其特征在于，所述马来酸曲美布汀片每片包含马来酸曲美布汀100mg、琼脂糖7mg、聚丙烯酸树脂NE30D 3mg、包衣用酒石酸2mg、乳糖47mg、淀粉22mg、微晶纤维素22mg、羟丙甲纤维素0.05mg、交联羧甲基纤维素钠11mg、酒石酸4.4mg、二氧化硅2mg、硬脂酸镁2mg；所述马来酸曲美布汀片的制备方法包括对马来酸曲美布汀进行包衣以及加入辅料进行压片的步骤；所述包衣步骤包括将马来酸曲美布汀过筛后置于流化床底喷装置中，以琼脂糖、聚丙烯酸树脂NE30D、包衣用酒石酸的乙醇分散液对马来酸曲美布汀包衣；所述压片步骤包括将乳糖、淀粉、微晶纤维素、酒石酸、 羟丙甲纤维素制粒，得辅料颗粒；将包衣的马来酸曲美布汀、辅料颗粒、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压片。
2.根据权利要求1所述的马来酸曲美布汀片，所述琼脂糖是以聚乙二醇法从琼脂中制备。
3.根据权利要求1或2所述的马来酸曲美布汀片的制备方法，其特征在于，包括对马来酸曲美布汀进行包衣以及加入辅料进行压片的步骤；所述包衣步骤包括将马来酸曲美布汀过筛后置于流化床底喷装置中，以琼脂糖、聚丙烯酸树脂NE30D、包衣用酒石酸的乙醇分散液对马来酸曲美布汀包衣；所述压片步骤包括将乳糖、淀粉、微晶纤维素、酒石酸、 羟丙甲纤维素制粒，得辅料颗粒；将包衣的马来酸曲美布汀、辅料颗粒、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合，压片。
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Denomination of invention: A type of trimebutine maleate tablet

Granted publication date: 20221021

Pledgee: Societe Generale Bank Limited by Share Ltd. Hangzhou branch

Pledgor: HAINAN POLY PHARM. Co.,Ltd.|ZHEJIANG POLY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2024980027393