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CN113156107A - 具有计时机制的相互作用的测试装置和设备 - Google Patents

具有计时机制的相互作用的测试装置和设备 Download PDF

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CN113156107A CN202110147975.7A CN202110147975A CN113156107A CN 113156107 A CN113156107 A CN 113156107A CN 202110147975 A CN202110147975 A CN 202110147975A CN 113156107 A CN113156107 A CN 113156107A
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Abstract

描述一种包括设备和测试装置的系统。该测试装置和设备被设计用来相互作用以确定放置在该测试装置上的样品中的感兴趣的分析物的存在或不存在。所述测试装置和设备相互作用以提供计时器特征用于确定测试装置特定的可调节的截止值，该可调节的截止值用于查明来自所述装置中的测试线的信号是对应于阳性结果还是阴性结果，而与从在该测试装置上放置样品开始过去的时间无关。可调节的截止值使得该系统对测试装置的培养时间相对不敏感，其中如果培养时间短于或长于测试结果的精确性所需的时间，则分析仪将报告无效结果，因此防止报告不正确(假阴性或假阳性)结果。

Description

具有计时机制的相互作用的测试装置和设备
相关申请的交叉引用
本申请是申请日为2013年3月1日、申请号为201380023167.3、发明名称为“具 有计时机制的相互作用的测试装置和设备”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
这里描述的主题涉及一种系统和设备，该系统和设备用来分析样品以帮助医疗诊断 或检测样品中的分析物的存在或不存在。
背景技术
用来检测样品中的分析物的测定装置在该技术领域中早就已知的并且包括检测凝 胶、微流体装置、免疫测定，等等。特别地，侧流免疫测定装置通常用于检测样品中的 分析物的存在。侧流免疫测定装置使用标记的特定结合试剂，该标记的特定结合试剂以 可释放的方式被固定在多孔材料的测试条上。液体样品(诸如来自人的生物样品或环境 样品)被施加到多孔条的一个端部并且该条的毛细管性质沿该条运输液体样品，释放标 记的特定结合试剂，该标记的特定结合试剂特别地在样品中的其第一结合点(如果存在) 结合到感兴趣的分析物。标记的结合试剂然后典型地在测试区域被第二试剂俘获，该第 二试剂对于感兴趣的分析物的第二结合点具有特别的结合。额外的标记的结合试剂在测 试区域下游的控制区域被控制试剂俘获，该控制试剂特别地结合到标记的试剂。
这种侧流测定装置在商业上可用于例如通过被施加到测试装置的尿样品中的人绒 毛膜促性腺激素(hCG)的存在来检测怀孕。在这种测试中，产生用户的裸眼可见的两种信号。一种信号是“控制”信号，并且通过衍生蓝色乳胶珠子的局部化来形成。乳胶珠 子包覆有免疫球蛋白分子并且被沉积在通常垂直于样品流动的方向的测试条上的线中的 俘获抗体俘获，该俘获抗体对于该珠子上携带的免疫球蛋白具有特定的结合活性。这种 信号的产生通知用户：(i)乳胶珠子上的免疫球蛋白和测试条上的俘获抗体都还没有被 充分变性或另外在测试套件的制造或存储期间显著地降级以干涉两种分子之间的特定结 合；和(ii)充分的液体样品已经被施加以移动可释放地固定的乳胶珠子并且沿测试条 运输它们至少远至“控制”区域，俘获抗体位于该控制区域中。在正确执行的测定中与 测试条接触的包含hCG的尿样品将引起乳胶珠子沉积在控制区域和测试区域中，导致对 用户可见的两条蓝色线(一条线在控制区域中并且一条线在测试区域中)的形成。
通常在大多数测试装置(如侧流测定装置)中指示用户在读取测试结果之前等待一 段时间。例如，上面描述的用于怀孕测试的封装中的使用说明指示用户在将测试条从与样品的接触移除之后一分钟读取测定结果。这是因为测试条上的标签通常是裸眼容易见到的标签，并且在标签对裸眼可见之前最小量的标签必须积聚在测试和控制线处。
与在读取结果之前需要培养最小时间段的用裸眼读取的测试装置相比，由设备读取 的装置，即，不由裸眼可视地读取的测定，在培养下通常不是问题，因为相对于眼的良好灵敏性和设备中的光学系统的检测对裸眼不可见的波长的能力。
解决由裸眼读取的测试装置(诸如侧流测定装置)中的处于培养下的问题的一种方 法是将计时器信号或线并入测定装置中。例如，测试条可以包括部件，该部件在施加样品到测试装置后的预定时间间隔之后相互作用以生成可检测的颜色改变。这些另外的“计时器”试剂被沉积在测试条的“计时器”部分中，并且在被样品水合的情况下相互作用 以产生颜色改变。在另一方法中，测定装置中的控制线被修改以延迟其信号的出现直到 希望的培养时间已经过去，使得控制线变成双重目的线，该双重目的线用来用信号通知 该装置被正确地操作并且用来用信号通知充分的时间已经过去以读取测试线。通过在该 装置中更下游地移动控制线或者通过控制线处的材料改变(该材料改变模糊该线一段时 间)，可以实现延迟从控制线的信号的出现。
然而，对于由仪器或设备读取的测试装置(如侧流测定装置)，这些方法是不需要的，并且因此是不合适的。要被仪器读取的测试装置在读取定时方面具有与用人裸眼读 取的装置完全不同的问题。一个问题是，因为该仪器在检测来自控制和测试线的信号中 的优良灵敏度，该装置将在太多培养时间已经过去之后被读取。就是说，如果该样品被 施加并且该装置培养太长时间，则该信号可能在该仪器中设置的用来报告结果的截止值 之上，导致不能查明结果、无效的结果、或不正确的结果(假阴性或假阳性)。本发明提 供对这个问题的解决方案。
发明内容
下面描述且阐释的本发明的以下方面及其实施方式意图是示例性的和说明性的，不 对范围进行限制。
在一个方面中，提供一种设备，该设备用来检测来自测试装置的信号，该信号指示在样品中的分析物的存在或不存在。
在另一方面，提供一种系统，该系统包括测试装置和仪器或设备(也称为分析仪)。该测试装置包括用来检测样品中的分析物的第一群体可检测粒子和用来特别地结合到非测试分析物的第二群体可检测粒子。该分析仪能够接收该测试装置(也称为“测试条”)， 其中该分析仪包括光学系统，当每一群体达到测试条上的特定位置时，该光学系统用来 检测从第一和第二群体粒子的每一个产生的信号。从所述第二群体粒子的所有或一部分 粒子中检测到的信号用于确定截止值以便所述分析仪确定来自所述第一群体粒子的所有 或一部分粒子的信号是否表示在所述样品中存在分析物，并且使得来自所述第一群体粒 子的所有或一部分粒子的信号的分析仪检测对在3-10分钟的时间段上的培养时间呈现不 敏感。替代地，从所述第二群体粒子的所有或一部分粒子检测的信号与从所述第一群体 粒子的所有或一部分粒子检测的信号的比率确定截止值以便所述分析仪确定在所述样品 中存在或不存在分析物。
在一个实施方式中，该测试装置是侧流免疫测定测试装置。
在一个实施方式中，所述第二群体可检测粒子对特定的非测试分析物具有特别的结 合。在另一实施方式中，所述第一群体可检测粒子对特定的测试分析物具有特别的结合。
在又一实施方式中，来自所述第一群体粒子的所有或一部分粒子的所述信号被所述 分析仪中的算法操作或变换以提供存在于所述样品中的分析物的定量的或半定量的量。
在一个实施方式中，来自所述第二群体可检测粒子的信号被所述分析仪中的算法进 行数学变换以提供变化的信号。
在又一实施例中，来自所述第二群体可检测粒子的信号使用指数变换被来进行数学 变换。在各种实施方式中，指数变换包括通过选自1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7和1.8 的指数提高来自第二群体可检测粒子的所有或一部分粒子的信号。在另一实施方式中， 该数学变换是来自第二群体可检测粒子的所有或一部分粒子的信号的对数变换。
在一个实施方式中，进行指数变换的信号乘以对于分析物特定的恒定值以获得为测 试条个体化地确定的变换的截止值。在一个实施方式中，为用于特别的分析物的每一个特定的制造批次的测试条确定恒定值。
在一个实施方式中，所述第一和第二群体可检测粒子的一者或二者包括含有发荧光 的镧系元素化合物的粒子。
在示例性实施方式中，发荧光的镧系元素化合物是铕。在另一实施方式中，所述粒子包括具有聚苯乙烯表面(polystyrene exterior)的铕芯(europium core)。
在又一方面中，提供一种方法，该方法用来确定在样品中的分析物的存在或不存在。 该方法包括：将样品沉积在测试条上，所述测试条包括用来检测样品中的分析物的第一 群体可检测粒子和用来特别地结合到非测试分析物的第二群体可检测粒子。所述测试条 (或测试装置)被插入到分析仪中，所述分析仪能够接收所述测试条，所述分析仪包括光学系统，当每一群体达到所述测试条上的特定位置时，所述光学系统用来检测从所述 第一和第二群体粒子的每一者中产生的信号。来自第二群体粒子的所有或一部分粒子的 信号的强度被检测，并且截止值被分析仪的软件中的算法计算以确定来自第一群体粒子 的所有或一部分粒子的信号是否对应于样品中的分析物的存在或不存在。然后，结果由 分析仪报告。
在一个实施方式中，所述感兴趣的分析物是蛋白质。在示例性实施方式中，为人绒毛膜促性腺激素中的蛋白质。
在另一实施例中，所述感兴趣的分析物是感染性分析物。在示例性实施方式中，所述感染性分析物是病毒或细菌。在又一实施方式中，所述感染性分析物是流感A或流感 B。
根据以下描述、附图、例子、和权利要求，本系统、设备和方法的另外实施方式将是显然的。如从前述和下面的描述可以理解的，这里描述的每一个和各个特征、及两个 或更多个这种特征的每一个和各个组合被包括在本公开的范围内，只要被包括在这种组 合中的特征不相互矛盾。此外，任何特征或特征的组合可以从该系统、设备或方法的任 何实施方式被特别地排除。本系统和设备的另外方面和优点在下面的描述和权利要求中 被阐明，尤其当结合随附的例子和图被考虑时。
附图说明
图1是由侧流免疫测定例示的测试装置的一个实施方式的透视图；
图2是由侧流免疫测定测试条例示的测试装置的另一实施方式的透视图；
图3A-3B是被包围在壳体中的测试条的图示，该壳体被设计尺寸以插入到设备的抽 屉中；
图4是用来与该设备相互作用的示例性测试条和其结构及免疫化学特征的布置的顶 视图；
图5A-5B是示例性设备的前视透视图(图5A)和后视图(图5B)；
图6A-6B是示例性设备的视图，示出抽屉处于打开位置的该设备的侧视图(图6A)和在侧流免疫测定测试装置插入到该抽屉中的情况下的处于打开位置的抽屉的顶视透视图(图6B)；
图7A-7B是处于打开位置(图7A)和处于关闭位置(图7B)的该设备中的抽屉的 近视图，测试装置布置在该抽屉中；
图8是该设备内的光学系统的示意图；
图9是具有附着的可选条形码扫描器装置的示例性设备的视图；
图10是校准盒的视图；
图11是设备的软件体系结构的图示；
图12示出测量程序的一个实施方式中的事件的序列，其中于此所描述的设备与由免疫测定例示的测试装置相互作用；
图13A-13B示出测量程序的另一实施方式中的事件的序列，其中于此所描述的设备 与由免疫测定例示的测试装置相互作用；
图14A-14C对应于测试装置的顶视图(图14A)，测试装置的测试窗口区的剖视图(图14B)，及示出测试条上的测试线、参考线和控制线的布置的实施方式的测试条的一 部分的分解视图(图14C)；
图15是来自用来检测hCG的测试装置上的测试线的相对荧光单元(RFU)的曲线图，其中被施加到测试条的样品包含2.5、5、10、15、20和25mIU/mL的浓度的hCG， 并且测试条被培养2分钟(菱形)、4分钟(三角形)或6分钟(正方形)；
图16A是珍贵单个测试条的来自测试线的信号与变换的截止值的比率的曲线图，其 中包含变化的量的hCG的样品被沉积在测试装置上并且然后在从测试和参考线读取信号 之前被培养2分钟(菱形)、6分钟(正方形)和10分钟(三角形)的培养时间；
图16B是针对来自七个制造批次的单个测试条的来自测试线的信号与变换的截止值的比率的曲线图，其中包含变化的量的hCG的样品被沉积在每一个测试条上，该测试 条然后在从测试和参考线读取信号之前被培养2分钟(菱形)、6分钟(正方形)和10 分钟(三角形)的培养时间；以及
图17A-17C是示出来自用来检测流感A和流感B的测试装置的光学扫面的示例性数据集的曲线图，其中该数据在任意RLU中被示出为光学模块的位置的函数(图17A)， 并且用于参考控制线的信号峰值被呈现为一阶导数以说明该算法用于确定峰值是否是最 大值且不是最小值(图17B)并且确定峰值高度(图17C)。
具体实施方式
I.定义
现在将在下面更充分地描述各个方面。然而，这些方面可以实施以许多不同形式实 施并且不应当被解释为限于这里阐述的实施方式；更确切地说，提供这些实施方式使得本公开将彻底且完整，并且将向本领域技术人员完全传达其范围。
在提供值的范围的情况下，所意图的是，在那个范围的上限和下限之间的每一个介 于中间的值和那个规定范围中的任何其它规定或介于中间的值被包括在本公开内。例如， 如果规定1μm到8μm的范围，则所意图的是，2μm，3μm，4μm，5μm，6μm，和7μm 也被明确地公开，以及大于或等于1μm的值的范围和小于或等于8μm的值的范围。
如本说明书中使用的，单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数所指对象，除非 上下文另外清楚地指示。因此，例如，提及“抗体”包括单种抗体以及两种或更多种相 同的或不同的抗体，提及“赋形剂”包括单种赋形剂以及两种或更多种相同的或不同的 赋形剂，等等。
II.系统
在一个方面中，提供一种系统，该系统包括测试装置和能够光学地检测信号的设备。 如现在将描述的，该测试装置和该设备被设计用来独特地彼此相互作用。在下面的描述 中，该测试装置由侧流免疫测定测试条例示，并且有时称为测试条。将理解，该测试装置不意图限于用于例示该系统的侧流免疫测定测试装置，并且熟练技工将理解，可以构 想其它测试装置，诸如微流体装置，除了基于侧流的免疫测定外的免疫测定。
测试装置：示例性侧流免疫测定
图1是测试装置的透视图，该测试装置在这个实施方式中由侧流免疫测定测试条10 例示。在示出的实施方式中，测试条10不位于外部壳体构件内，但是将理解，该测试条可以被包含在刚性的或柔性的壳体内以便由用户进行改进的操纵。测试条10包括多孔支撑构件12，该多孔支撑构件可以延伸该测试条的长度。支撑构件通常由样品能够穿过的 多种材料的任何材料制成。例如，该材料可以是但不限于天然的、合成的、或被合成地 修改的天然出现的材料，诸如多聚糖(例如，纤维素材料，诸如纸和纤维素衍生物，诸 如纤维素乙酸酯和硝化纤维素)；聚醚砜；聚乙烯；尼龙；聚偏二氟乙烯(PVDF)；聚酯； 聚丙烯；等等。
沿下游到上游方向，测试条10还包括样品垫14、标签垫16、检测区域18、吸收垫20、和可选的干燥剂22。检测区域18包括测试线24和参考线26。样品垫14与标签垫 流体连通，该标签垫在检测区域中与支撑构件流体连通，在该检测区域上沉积测试线和 参考线。可用于形成样品垫的一些合适的材料包括但不限于硝化纤维素、纤维素、多孔 聚乙烯垫、和玻璃纤维滤纸。如果希望，样品垫还可以包含散布地或非散布地附着到其 上的一种或更多种测定预处理试剂。标签垫16由样品能够穿过的材料形成。例如，在一 个实施方式中，标签垫由玻璃纤维形成。虽然仅仅一个标签垫被示出，但应当理解，多 个标签垫可以存在。
沉积在标签垫上的是：第一群体被标记的试剂，该第一群体被标记的试剂具有对感 兴趣的分析物的特别结合；和第二群体被标记的试剂，该第二群体被标记的试剂具有对不是感兴趣的分析物的分析物的特别结合；即，到除了感兴趣的分析物外的分析物的特 别结合，或者替代地，对除了感兴趣的分析物外的特别分析物的特别结合。在一个实施 方式中，第一和第二群体中的被标记的试剂包括一批珠子或粒子(也称为微粒)，该一批 珠子或粒子在它们的外表面上衍生有各自特别的结合成分。例如，在一个实施方式中， 第一群体是能够特别地结合到感兴趣的分析物的可检测的粒子的群体。第二群体是能够 特别地结合到除了感兴趣的分析物外的分析物的可检测的粒子的群体，并且在一个实施 方式中，能够特别地结合到除了感兴趣的分析物外的特别分析物(也称为非测试分析物)。
特别结合成分与其关联(离子键地或共价键地)的可检测的物质可以是发光化合物， 该发光化合物产生光学地可检测的信号。例如，合适的荧光分子可以包括但不限于荧光 素、铕螯合物、藻胆蛋白、若丹明、和它们的衍生物和类似物。其它合适荧光化合物是 通常称为“量子点”的半导体纳米晶体。例如，这种纳米晶体可以包含分子式CdX的芯， 其中X是Se、Te、S等等。另外，合适的磷光化合物可以包括一种或更多种金属的金属 复合物，该一种或更多种金属诸如钌、锇、铼、铱、铑、铂、铟、钯、钼、锝、铜、铁、 铬、钨、锌、等等。
在一个实施方式中，可检测的试剂是一种化合物，该化合物具有相对长的发射寿命， 并且具有相对大的“斯托克斯位移”。术语“斯托克斯位移”通常被定义为发光辐射的光谱线或带到比激发线或带长的发射波长的位移。相对大的斯托克斯位移允许发光化合物的激发波长保持远离其发射波长并且是合意的，因为激发波长和发射波长之间的大的差异使得更容易消除来自发射的信号的反射激发辐射。此外，大的斯托克斯位移还最小化 来自样品中的发光分子的干涉和/或由于蛋白或胶体的光散射，该蛋白或胶体随着一些体 液(例如，血)存在。在一些实施方式中，发光化合物具有大于大约50纳米的斯托克斯 位移，在一些实施方式中，大于大约100纳米，并且在一些实施方式中，从大约100到 大约350纳米。具有大的斯托克斯位移的示例性荧光化合物包括钐(Sm(III))、镝(Dy (III))、铕(Eu(III))、和铽(Tb(III))的镧系元素螯合物。在以显著较短的波长的螯 合物的激发之后，这些螯合物可以展示强红移的、窄带、持久发射。典型地，由于在分 子中定位成靠近镧系元素的发色团，螯合物拥有强的紫外激发带。在通过发色团的激发 之后，激发能量可以从被激发的发色团传递到镧系元素。在这之后是镧系元素的荧光发 射特性。与对于荧光素的仅仅大约28纳米相比，铕螯合物例如具有大约250到大约350 纳米的斯托克斯位移。而且，与对于其它荧光标签的大约1到大约100纳秒相比，铕螯 合物的荧光是持久的，具有大约100到大约1000微秒的寿命。这些螯合物另外地具有窄 的发射光谱，该窄的发射光谱典型地在大约50％发射下具有小于大约10纳米的带宽。一 种合适的铕螯合物是N-(p-异硫氰苄基)-二次乙基三胺四乙酸-Eu3。
可检测的物质可以呈现粒子或珠子的形式，并且特别地呈现合成的粒子或珠子的形 式。在一个实施方式中，使用乳胶粒子，该乳胶粒子通过荧光或彩色染料被标记。在另一实施方式中，使用具有包覆有聚合物的荧光的、磷光的或发光的芯的粒子，包围芯的 聚合物典型地由以下各物形成：聚苯乙烯、丁二烯苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基 丙烯酸乙酯、苯乙烯-马来酸酐共聚物、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯基吡啶、聚二乙烯基苯、 聚对苯二甲酸丁二酯、丙烯腈、氯乙烯丙烯酸酯，等等。
附着到该粒子的特别的结合成分可以是抗原、半抗原、核酸适配体、抗体(初级的或次级的)、及其复合物，包括通过重组DNA方法或肽合成形成的那些。抗体可以是单 克隆或多克隆抗体、重组蛋白或其混合物或片段、以及抗体和其它特别结合成分的混合 物。其它常见的特别结合对包括但不限于生物素和抗生物素蛋白(或其衍生物)、生物素 和链霉抗生素蛋白、碳水化合物和凝集素、互补的核苷酸序列(包括探测和俘获用于DNA 杂交分析的核酸序列以检测目标核酸序列)、互补的肽序列(包括通过重组方法形成的那 些)、效应和受体分子、激素和激素结合蛋白、酶辅助因子和酶、酶抑制剂和酶，等等。 此外，特别的结合对可以包括类似于最初特别结合成分的成分。例如，可以使用分析物 的衍生物或片段(即，“类似物”)，只要它具有与该分析物共有的至少一个抗原决定基。
特别的结合成分通常可以使用各种已知技术的任何技术附着到可检测的粒子。例如，特别的结合成分到可检测粒子的共价结合可以使用以下物质被实现：羧基、氨基、 乙醛、溴乙酰基、碘代乙酰基、硫醇、环氧基和其它反应或链接功能团、以及残留的自 由基和自由基阳离子，通过这些可以实现蛋白连接反应。表面功能团也可以被合并为功 能化共聚单体，因为可检测粒子的表面可以包含相对高的极性基团表面浓度。此外，虽 然可检测粒子通常在合成之后诸如通过聚(苯硫酚)被功能化，但可检测粒子可以能够 与蛋白质直接共价链接而不需要另外修改。
在一个实施方式中，免疫测定测试条的标签垫包括特别地结合到样品中的感兴趣的 分析物的第一群体可移动的可检测粒子。标签垫还包括特别地结合到除了样品中的感兴 趣的分析物外的分析物的第二群体可移动的可检测粒子。在一个例子中，第一群体粒子包括单克隆抗体以便特别地结合感兴趣的蛋白分析物，如人绒毛膜促性腺激素(hCG)， 并且第二群体粒子包括特别地结合到免疫球蛋白G的抗体。例如，第二群体粒子中的每 一个粒子被衍生成具有特别地结合到hCG的阿尔法链的抗体。第二群体粒子中的每一个 粒子被衍生成包括羊抗兔IgG抗体，该羊抗兔IgG抗体用来特别地结合到样品中的IgG 蛋白质。
继续参考图1，测试线24包括结合成分，该结合成分被固定在支撑膜12上。测试 线中的固定的结合成分用于俘获包括特定于感兴趣的分析物的结合成分的第一群体粒子 中的粒子，并且以这种方式在测试线上俘获已经结合到感兴趣的分析物的第一群体中的 可检测粒子的全部或一部分粒子。固定的结合成分优选地在不同于用于可检测粒子和感 兴趣的分析物的结合点的部位处特别地结合到感兴趣的分析物。在测试线处的固定的结 合成分可以是上面列出的任何结合成分，包括抗体、抗原，等等。
测试条中的检测区域也包括参考线26。参考线26包括结合成分，该结合成分被固定在支撑膜12上。参考线中的固定的结合成分用于俘获包括特定于除了感兴趣的分析物外的分析物的结合成分的第二群体粒子中的粒子，并且以这种方式在参考线上俘获第二群体中的可检测粒子的全部或一部分粒子。固定的结合成分优选地在不同于用于可检测粒子和非测试分析物的结合点的部位处特别地结合到非测试分析物。在参考线处的固定的结合成分可以是上面列出的任何结合成分，包括抗体、抗原，等等。
测试装置的另一实施方式在图2和图3A-3B中被示出。该测试装置是测试条10的形式，依次包括样品垫102、标签垫104、一个或更多个线、及吸收垫108，该一个或更 多个线在106被集体地指示并且选自测试线、控制线、和参考线。在一个实施方式中， 设置支撑构件110，并且样品垫、标签垫、线和吸收垫中的每一个或一些被布置在支撑构 件上。如下面参考图4将描述的，测试条包括最下游分析物特定测试线的下游边缘和吸 收垫108的上游边缘之间的区域，该最下游分析物特定测试线在图2中示出的实施方式 中是用来结合到流感抗原的测试线(例如，包括抗流感A抗体的测试线)，该区域是在图 2中表示为PCZ的程序控制区域。在一些实施方式中，测试条另外包括干燥剂部分，该 干燥剂部分在图2中没有被示出，但在图3A中示出的实施例中可见。干燥剂部分可以布 置在测试条的支撑构件上，并且在一个实施方式中布置在吸收垫下游的支撑构件上，如 通过引用并入这里的美国专利申请公开No.2008/0311002中描述的。在另一实施方式中， 见图3A中，干燥剂部分112是离散部件，该离散部件与测试条物理地分离，插入到包含 测试条的壳体构件中。
在一个实施例中，测试条被包围在有时称为盒子的壳体中，诸如图3B中的壳体114。 与插入到壳体中的测试条一起形成测试装置。在这个实施方式中壳体114包括上部构件 116和下部构件118，该上部构件和下部构件配合在一起以形成壳体。下部构件118可以包括结构特征，该结构特征限定设计尺寸的区域以便接收测试条110和可选的干燥剂 112。上部壳体构件116包括至少两个开口，第一样品输入端口120和观察窗口122。样 品输入端口直接布置在测试条上的样品垫上方，使得被分配到样品输入端口中的样品接 触样品垫以便沿测试条流动。在示出的实施方式中，样品输入端口包括碗状部分以将液 体样品接收到该端口中。观察窗口被布置用来暴露测试条中的线，因此该设备中的光学 系统可以与该线相互作用，如下面将描述的。
在图3B中示出的实施方式中，条形码标签124被附着在上部壳体构件。将理解， 条形码标签可以被布置在壳体上的其它地方，并且被布置用来与布置在该设备内的内部 条形码扫描器相互作用。在一个实施方式中，条形码标签是2D条形码，编码例如关于测 定测试条的信息，诸如测试条被设计用来检测的病原体/分析物(流感A/B，链球菌A， RSV，hCG，下面列出的其它，等等)，该信息通知该设备启动存储器中的什么协议以便 扫描测试条；唯一的测试序号使得该设备将不读取相同的测试条两次。在一个实施方式 中，条形码中包含的信息不包括关于病人或样品类型的信息，并且被限制到关于测试条 的信息。
将理解，图1-3中示出的测试装置通常是侧流测试装置的例示。测试条可以被独特地构造用于任何给定的分析物，并且外部壳体是可选的，并且如果存在，不需要是盒子 壳体而可以是柔性层合物，诸如在美国专利申请公开No.2009/02263854中公开的并且在 设计专利No.D606664中示出的柔性层合物，这两个文献都通过引用并入这里。该系统 仅需要该设备中的抽屉和测试装置被设计尺寸以将该测试装置接收在该抽屉中，并且该 设备中的光学系统具有移动路径以扫描测试装置的必要区。
在那方面，图4是用来与该设备相互作用的示例性测试条和其结构及免疫化学特征 的布置的顶视图。测试条130包括样品接收区域132，该样品接收区域与标签区域134 流体连通。放置在样品区域上或样品区域中的流体样品通过毛细作用从样品区域向下游 方向(由箭头135指示)流动。标签区域134至少与测试线和控制线或参考线流体连通。 在图4中示出的实施方式中，标签区域与分析物测试线138、可选的第二分析物测试线 140、及参考线142流体连通。该两个或更多个线与吸收区域144流体连通。就是说，标 签区域在样品区域的下游，并且该一系列测试线(一个或多个)和参考线在标签区域的 下游，并且吸收垫在其上布置有这些线的测试条的那部分的下游。最下游分析物特定测 试线(在图4中示出的实施方式中，它是测试线140)的下游边缘和吸收垫的上游边缘之 间的区是程序控制区域146。参考线142在该程序控制区域146内。如下面将描述的，该 程序控制区域，并且特别地其中的参考线，(i)查明样品是否沿基于其RLU信号(发射) 出现的测试条流动，并且(ii)可以被分析仪(或者更适当地，存储在分析仪内的算法) 用于确定测试条上的其它线(控制，如果存在，及分析物特定测试线(一个或多个))的 相对定位。参考线也用于查明如下面将描述的截止值，以使得免疫测定对培养时间不敏 感，并且特别地对在1-15分钟(优选地1-12分钟，更优选地1-10或2-10分钟)的时段 上的培养时间不敏感。
样品区域接收被怀疑包含感兴趣的分析物的样品，控制其到标签区域中的流动。在 一个实施方式中，标签区域包含两个被干燥的轭合物，该两个被干燥的轭合物包括包含镧系元素的粒子。镧系元素材料包括15种元素：镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、 镝、钬、铒、镱、镥、和钇。在一个实施方式中，被干燥的轭合物是粒子，该粒子是包 含发光或荧光镧系元素的聚苯乙烯粒子或微粒(直径小于大约1000微米，优选地直径小 于大约500微米，更优选地直径小于200、150或100微米的粒子)，其中，在一个实施 方式中，该镧系元素是铕。在优选实施方式中，该镧系元素是螯合铕。在一个实施方式 中，该微粒具有带聚合物涂层的镧系元素材料的芯，诸如具有聚苯乙烯涂层的铕芯。如 上面参考图1描述的，用于样品中的感兴趣的分析物(一个或多个)的结合配体附着到 微粒的外表面或与微粒的外表面关联。在进入标签区域时，液体样品与水化合，悬浮并 且移动被干燥的微粒抗体轭合物(conjugate)并且将轭合物与测试条下游的样品一起运 送到布置在硝化纤维素条上的控制或参考和测试线。如果感兴趣的分析物存在于样品中， 则在样本和微粒从标签区域流到硝化纤维素的表面上时，它将结合到其相应的轭合物。 在图4中示出的实施方式中，这种流动的混合物随后将达到测试线，诸如测试线138。如 果感兴趣的分析物存在于样品中，则现在与感兴趣的分析物结合的荧光微粒抗体轭合物 将结合到用于被固定在测试线处的感兴趣的分析物的特别结合成分。在一些实施方式中， 单个测试线存在于测试条上。在其它实施方式中，至少两个、或两个或更多个测试线存 在于该条上。例如，预期用来检测和/或区别流感A和流感B的测试条将包括用来检测流 感A的第一测试线和用来检测流感B的第二测试线。由包覆有对于流感A特定的抗体的 微粒和包覆有对于流感B特定的抗体的微粒组成的微粒抗体轭合物被包括在标签区域 中。用于流感A的第一测试线和用于流感B的第二测试线被布置在标签区域的下游。用 于流感A的第一测试线包括流感A的核蛋白上的决定因素的单克隆或多克隆抗体，并且 用于流感B的第二测试线包括流感B的核蛋白上的决定因素的单克隆或多克隆抗体。如 果抗原存在于样品中，则典型的免疫测定夹层将形成在匹配样品中的抗原的相应的测试 线上。
不结合到测试线的微粒抗体轭合物通过毛细作用继续向下游流动，横穿参考线并且 进入吸收垫。
被放置在该样品垫上并且通过毛细作用被吸入标签垫的液体样品也与水化合、悬浮 且移动被干燥的微粒抗体轭合物，该被干燥的微粒抗体轭合物对于除了感兴趣的分析物 (测试分析物)外的分析物具有特别的结合亲和力。这些粒子抗体轭合物特别地与除了感兴趣的分析物外的样品中的分析物相互作用以形成沿测试条向下流通的粒子抗体非测试分析物复合物。这种复合物在参考线通过被固定在参考线处的特别结合成分与对非测试分析物的亲和力之间的结合相互作用被俘获。在一个实施方式中，沉积在参考线上的 是羊抗兔免疫球蛋白，并且用来在参考线处俘获的粒子包括对于羊抗兔免疫球蛋白特定 的抗体。这种抗体具有与沉积在该条上的样品中的IgG免疫球蛋白的特别相互作用。
在参考线处产生的信号提供例如关于样品的流动的信息，并且也可以用作位置标记 以将该设备指引到要被光学系统扫描的硝化纤维素上的精确的其它位置，如下面将描述 的。在参考线处产生的信号也提供截止值，该截止值被该设备用于查明来自测试线的信号是否指示感兴趣的分析物的存在。下面将特别参考例子1描述参考线的这种特征。然 而，首先将描述该设备。
设备
能够检测测试装置产生的信号的设备的实施方式在图5A-5B中被示出。设备300包括壳体312，该壳体包围光学系统、电子软件、及该设备的其它部件，所有这些将在下面 被描述。该设备的前侧314包括用户界面316，该用户界面可以包括例如键盘318和显示 屏320。该键盘包括：用来输入数值的数字键，该数字键也可以被标有字母表的字母；小 数点键；退格键；和终端用户希望的其它键。作为键盘的一部分或作为布置在该设备上 的其它地方的分离的键，该装置可以包括用来打印测试结果、用来推进打印机纸、用来 打开或关闭该装置中的抽屉的键，方向箭头键和软键或选择键以便用户与该设备相互作 用并且命令该设备。在一个实施方式中，键盘是字母/数字键盘，并且该设备包括：打印 键，该打印键用来激活测试结果的打印特征；纸推进键；导航屏幕键，该导航屏幕键以 便用户通过界面屏幕上显示的菜单选项进行导航(例如，右/左/上/下键，选择键)。
显示屏可以是例如液晶显示屏，用来从该设备中的数据处理单元接收输出并且向该 设备的用户显示它。在一个实施方式中，该显示屏是触摸屏，以便与用户相互作用。示例性屏幕是具有320×240(1/4VGA)分辨率和可调节的对比度和亮度的彩色屏幕。在 屏幕上对用户可见的将是诸如测试结果、错误消息、指令、校准信息、故障排除信息、 用户信息等等信息。
设备300的后面板的实施方式在图5B中被示出并且可以包括：用来接收AC功率 的源的端口322；及通/断拨动开关324，该通/断拨动开关在这个实施方式中是用来激活 该软件的软键。该设备可以在后面板上或该设备上的其它地方另外提供端口，以连接可 选的部件和/或以与外部仪器接口连接。例如，该设备可以包括：PS2连接器，例如，用 来与外部条形码读取器接口连接；端口，诸如RJ45端口，用来连接到局域网或以太网； 可移除的存储卡端口或插槽；和/或USB端口。在优选实施方式中，该设备包括插槽或端 口326，该插槽或端口用来插入可移除的非易失闪存卡，诸如SD卡，并且该设备能够从 SD卡读取操作并将操作写到SD卡，从而例如存储来自每一个测试条的所有扫描数据， 更新系统软件。
再次参考图5A，该设备也可以包括驻留在壳体内的诸如热敏打印机的打印机，并且设置外壳上的可移除的盖子330中的开口328，来自热敏打印机的纸通过该开口离开该壳体。该可移除的盖子提供到纸供应装置的通路或补充纸供应装置(在图5A中不可见)， 该纸供应装置与该设备内的打印机相互作用。
该设备还包括抽屉332，该抽屉在打开和关闭位置之间可移动，如图5A中所示处于其关闭位置并且在图6A-6B中处于其打开位置。在示出的实施方式中，该抽屉布置在 该设备的前边缘334上，如图6B中见到的最佳。将理解，该抽屉也可以布置在该设备的 任一侧上。在一个实施方式中，该抽屉通过机械机构在其打开和关闭位置之间移动，该 机械机构诸如闩锁和弹簧机构。在一个实施方式中，该抽屉响应于用户激活该设备的前 部或面上的键(诸如“打开抽屉”或“弹出测试装置”按钮)而打开。在一个实施方式 中，在用户手动地插入测试装置之后，或者响应于用户激活该设备上的键或按钮，该抽 屉移动到其关闭位置中。该抽屉被构造用来接收下面进一步描述的免疫测定测试装置。 在一个实施方式中，在该抽屉内是被设计尺寸用来接收测试装置的独特区，例如凹陷。 在该设备的操作期间，测试装置在抽屉中保持静止位置，并且因此精确地布置在该设备 中以便与以下描述的可移动的光学系统精确的相互作用。因此，在一个实施方式中该抽 屉包括用来定位测试装置以便与该光学系统相互作用的机构。定位机构的示例性实施方 式在图7A-7B中示出。
图7A是设备中的抽屉的区域中的内部部件的图示，这些内部组件仅经过移除壳体才对用户可见。在图7A中，抽屉332处于其打开位置，并且测试装置336布置在该抽屉 中以便插入到该设备中。当抽屉处于其打开位置时，抽屉332的远边缘338保持插在该 设备内，其中抽屉的近端边缘是最靠近用户的抽屉的部分并且该部分在使用期间进入和 离开该设备。在该设备内的是插座340，当该抽屉移动到其关闭位置中时，抽屉332可以 被接收到该插座中。延伸到插座340中的是定位臂342，该定位臂具有第一端部344和第 二自由端部346。第一端部344在插座中的轨道或插槽348内可移动。该臂被设计尺寸且 定位使得当该抽屉在其打开和关闭位置之间移动时其自由端部346，或至少该臂的自由端 部的角部接触测试装置336的边缘。根据图7B中示出的视图，这是显然的，其中该抽屉 处于其关闭位置并且臂的自由端部的角部与测试装置接触，并且特别地，与包围侧流免 疫测定条的壳体的边缘接触。所述臂通过其与测试装置接触轻轻地将测试装置压到抽屉 内的特定位置，尤其是抽屉中的插槽内的特定位置，该插槽被设计尺寸以接收且保持该 测试装置。
臂342被设计尺寸且定位以保证设备中的测试装置的精确侧向定位，尤其在一平面 中的精确定位，该平面相对于设备的左/右侧沿侧部到侧部方向穿过该设备。这个平面在 图7A中由x-x箭头表示。也可以设置第二臂以沿从设备的前部延伸到后部的轴线来精确地定位测试装置，被称为纵向轴线并且在图7A中由z-z箭头表示。在一个实施方式中， 第二臂位于抽屉的近端部350，从而压在测试装置上以将它布置在水平平面中。在一个实 施方式中第二臂通过弹簧处于张力下，并且在其它实施方式中可侧向移动并且被布置成 当与测试装置的前边缘接触时具有压力点。
在图7A-7B中可见的是支撑杆352，该支撑杆至少延伸插座340的长度。支撑杆352提供轨道，设备中的可移动光学系统沿该轨道行进以扫描插入到该设备中的静止的测试装置。现在参考图8描述光学系统。
微处理器控制的光学系统被布置在设备的壳体内使得它沿纵向轴线(在图7A中由z-z箭头表示)从原始或开始位置移动到最终位置。光学系统包括光学模块，该光学模块 包括安装在轨道上的滑架，该滑架通过设备的光学系统内的电动机或致动器可移动。固 定到该滑架和可移动的光学模块的一部分的是照明源354和检测器356，诸如光电二极 管。照明源可以垂直于测试装置安装并且检测器以一定角度取向以从测试装置收集发射。 在图8中示出的实施方式中，光电二极管相对于测试装置以40°取向，并且更通常地， 检测器可以相对于测试装置的表面以大约20°-75°之间的角度取向。在一个实施方式中， 光学模块包括单个元件光学检测器(即，不存在光学检测器的阵列)和单个照明源。光 学模块也可以包括一个或更多个滤光器，并且示出的实施方式包括滤光器358，并且优选 地包括照明源的发射侧上的长通滤光器，并包括布置在测试装置和检测器之间的滤光器 360。在一个实施发射中，照明源发射UV光，该UV光的波长匹配测试装置中的标签的 激发波长。在一个实施方式中，照明源是发光二极管(LED)，该发光二极管在365nm处 具有峰值发射，更通常地在大约320-390nm或325-380nm之间。在这个实施方式中，布 置在从LED到测试装置的光路中的长通滤光器传输310-315nm之间的光。
在一个实施方式中，光电检测器是宽带检测器，该宽带检测器适合于检测以从测试 装置中的标签发射的波长的光。在一个实施方式中，光电检测器是单元件光电检测器(即， 不是光电检测器的阵列)。在一个实施方式中，标签是或包含荧光的、发光的、或化学发 光的化合物。如下面将描述的，示例性荧光标签是镧系元素离子，诸如铕、钐、铽和钬，这些镧系元素各以特别的波长发出荧光。在一个实施方式中，布置在测试装置和检测器 之间的光路中的滤光器360传输大约515nm以上的光以便由检测器检测。熟练技工将理 解，多种滤光器(长通、短通、带通，等等)在该技术领域中是已知的并且可以根据希 望的光的波长被选择以激发标签和希望的光的波长以便检测。
该光学系统也可以包括光学反馈环路。照明源的强度或光输出使用光学器件的照明 路径中的监视二极管由反馈环路控制。到照明源的功率基于光输出被调节，其中如果例如光输出减小，则增加电流以补偿。在一个实施方式中，从照明源输出的功率在2-5mW 之间，更优选地在2.5-5mW之间。反馈环路子系统保证从照明源的输出始终如一的光， 并且减小设备中的光学系统的校准所需的频率。
用来分辨或辨别测试条上的单个、离散的线的光学系统的分辨率是光学系统的特征，这将从下面的测试装置和设备的操作的描述变得显然。照明源优选地提供聚焦的光束，该聚焦的光束能够分辨测定测试条上的一个或更多个线，该一个或更多个线相距 1-1.2mm之间，或者相距4mm(从第一线的中心和相邻的线的中心测量)。在一个实施方 式中，来自照明源的光束的形状是2.5mm乘0.8mm，更通常地在2-3mm乘0.5-1.2mm之 间。在另一实施方式中，照明源照亮测试装置上的检测区域的局部区(在下面被描述) 并且单元件检测器与沿移动路径递增移动的照明源同步化，因此允许同步化的局部区中 的照明和局部区中的检测。视场光阑被设置用来确定光束的形状，并且可以根据测试条 上的测试线之间的间隔和宽度被定制。如下面将描述的，在一个实施方式中，测试条上 的两个相邻的测试线之间的间隔或公差及光束的形状被选择以在不出现发射率信号的测 试线之间提供暗空间。
在一个实施方式中，光学系统包括防溅板，该防溅板布置在测试装置上输入的样品 和光学系统之间，用来保护光学系统及其可移动的模块免受液体样品，该液体样品可能逗留在样品端口/样品垫中，特别地当以下面描述的走开模式(walk-away mode)操作装 置时。
在一些实施方式中，设备包括温度感测装置，并且在优选的实施方式中，至少包括容纳在该设备的壳体内的两个温度感测装置。第一内部温度传感器被布置用来检测与光学系统关联的区中的温度，并且第二内部温度传感器被布置在设备中离开任何内部产生的热源的其它地方以便检测设备在其中操作的环境的周围温度。
该设备包括内部记忆存储装置，该内部记忆存储装置具有用于操作的必要软件并且 用来存储根据样品分析收集的数据。通过SIM端口或通过外部计算机(无线或有线连接)， 数据可以从设备输出或者输入到该设备。
如上面参考图5B提及的，设备配备有端口以便连接到可选的外部装置，并且在图5中示出例子。在这个实施方式中，设备362的前侧或用户侧被示出，并且连接到设备的 是外部条形码扫描器364。该条形码扫描器通过设置在设备上的合适的数据端口与该设备 相连接。外部连接的装置使数据传递到所述设备中和从所述设备传递数据容易，并且可 以消除用户键盘输入，允许关于要被分析的测试或病人或样品信息的精确的数据被输入 到设备中。在一个实施方式中，外部的条形码扫描器通过PS-2端口可连接在设备上并且 能够读取直线的或1D条形码。
在一个实施方式中，设备无线地或有线地连接到用来输送医疗数据到第三方的装置，该第三方诸如疾病控制中心(CDC)。在示例性实施方式中，所述设备与从Qualcomm Life可获得的2netTM平台进行无线通信。该2netTM平台是允许从该设备可靠传递数据以 便存储的基于云的系统。2netTM平台网关包括但不限于2netTM集线器、独立的FDA列出 的外部装置(stand-alone FDA-listed external device)及嵌在该设备中的单元部件。来自该 设备的数据通过2netTM平台网关被传递到云，在那里，它可以被存储、操作和/或共享。 在示例性实施方式中，该数据可以被传递到CDC以便报告和/或监视感染原。在这个实 施方式中，优选的是，数据在传输到云存储之后被操作，诸如“去标识”以符合适用诸 如HIPAA的规则和规定。将理解，该数据可以传递到一个或更多个云存储点(例如，从 诸如Qualcomm的第三方云到私有云)。在一个特别的非限制性实施方式中，来自设备的 数据通过2netTM集线器被无线地传输到Qualcomm云。数据然后被传递到私有云，在那 里它被“去标识”以去除用户信息以便符合HIPAA规则和规定。数据然后被传递到CDC 以便监视感染原。
该设备可以包括另外的可选特征(包括例如声音输出能力)以产生音调以便向用户 作出听觉反馈，诸如错误或测试完成。
III.用于光学系统的校准盒子
如上所述，所述设备包括光学系统，该光学系统包含光学模块，该光学模块包括光源，在一个实施方式中光源是在365nm处具有峰值发射的LED光源。用于发射的信号(诸 如来自测试条中的标签的荧光)的检测器是具有滤光器的光电二极管以保证来自荧光试 剂的光既不被周围的光也不被激发光污染。来自光电二极管的信号通过模拟被传递到数 字转换器，在那里，数字信号被设备中的微处理器处理成测试结果。为了保证始终如一 的光输出，所述LED具有反馈环路，由此该光学系统监视LED的光输出并且触发到LED 的电流的调节以实时地保证激发光束始终如一的强度。为了进一步保证信号漂移被控制， 所述设备具有校准算法，该校准算法使用户能够插入校准盒子，该校准盒子特别地被设 计用于所述设备并且与该设备一起被提供。该校准盒子在图10中被示出。
图10示出校准盒子370，该校准盒包含固定在诸如壳体构件374的壳体构件内的校准条372组成，该壳体构件在这个实施方式中可分离成上部构件374a和下部构件374b。 设置上部壳体构件374a中的窗口376使得所述设备中的光学系统可以与校准条上的一个 或更多个线相互作用。
校准条可以包括一条或更多条线，并且在各种实施方式中，包括两个或更多条线、三条或更多条线、或四条或更多条线。在另一实施方式中，校准条包括至少两条线、至 少三条线，或至少四条线。图10中示出的实施方式示出具有四条线的校准条，该四条线 被标识为378、380、382和384，并且在下面称为校准线或校准测试线。校准线相对于所 述壳体布置在所述条上以便当该条被固定在该壳体内时通过窗口可见。在一个实施方式 中，校准条包括一材料，该材料在被来自设备的光学系统中的照明源的光激发时以一定 波长发出荧光，该波长的荧光在穿过光电二极管的光路中的任何滤光器(一个或多个) 之后可以被光电二极管检测。在一个实施方式中，该校准条包括发出荧光的材料，并且 校准线通过掩蔽被限定。例如，发出荧光的材料可以被丝网印刷(silk-screened)有一材 料，该材料阻止光离开暴露的一条或更多条校准线。替代地，发出荧光的材料可以以离 散的线沉积到不发出荧光的材料上。在一个实施方式中，校准条中的发出荧光的材料是 沉积在支撑材料上或分散在支撑材料中的荧光增白剂。示例性荧光增白剂光亮剂是染料， 该染料吸收通常在电磁波谱的紫外和紫色范围(340-370nm)中的光并且再发射蓝色区(典 型地420-470nm)中的光。示例性光亮剂包括诸如二苯乙烯(2，4，或6-磺化的)、香豆 素、咪唑啉、二唑、三唑、苯并恶唑、联苯-二苯乙烯的化合物。特别的示例性种类的化 合物是二苯基硫代苯并恶唑化合物，并且特别的示例性荧光增白剂是2，5-二苯基硫代双 (5-叔丁基-1，3-苯并恶唑)，一种光亮剂。示例性支撑材料包括聚合物，并且特别地包 括塑料，诸如聚甲基丙烯酸甲酯和聚酯，特别地双轴取向聚酯。增白剂可以在聚合物支 撑材料的制造期间与支撑材料聚合，或者可以在其制造之后沉积到聚合物支撑材料上。 在优选实施方式中，当被激发时，形成校准盒子上的一个或更多个校准线的发出荧光的 材料发出500-550nm之间的荧光。
校准盒子可以可选地包括标签，诸如图10中的盒子上的条形码386。在一个实施方式中，该条形码是二维条形码，该二维条形码具有例如以便设备确认所述盒子是校准盒 子的信息并且具有关于该盒子的有效日期的信息。
校准盒子被设计尺寸以配合在设备的抽屉内，以便与光学系统相互作用，并且在一 个实施方式中，所述设备和专用的特别的校准盒子一起被设置作为套件。所述设备的用户典型地当按规则的定义的时段(诸如30天一次、或者一个月一次、或者每两个月一次， 等等)被该设备提示时将校准盒子插入到该设备的抽屉中。设备内的内部条形码读取器 将关于校准盒子的条形码的信息传递到分析仪中的处理器。将理解，内部条形码读取器 是可选的特征，这是由于关于条形码标签的信息可以被用户使用键盘或通过外部条形码 扫描器输入到该设备中。根据这种信息，分析仪将确认校准盒子已经插入到分析仪中， 为校准条上的校准线提供被分析仪用来与获得的实际信号对比的目标信号，并且提供校 准盒子的有效日期。分析仪然后激活光学系统以启动校准盒子的照明，并且特别地在校 准盒子窗口内可见的校准线的每一个的顺序照明。分析仪然后检测来自每一个校准线的 荧光信号并且将该信号存储在存储器中。到的两个校准线的检测信号与那个校准线的目 标(预期)信号对比。如果两个校准线中的每一个校准线的检测信号在目标信号的预定 义的范围内，例如在(+/-)1.75、2％、2.25％、2.5％或3％内，则分析仪的校准是有效的并 且不需要调节所述设备。这个校准检查事件被记录并且被存储在设备的存储器中。
如果用于两个校准线的任一者或两者的检测信号在目标信号的预定义的范围之外， 但不在最大预定义范围之外，例如在用于特别的线的预定义的目标信号的+/-3.25％、+/-3.5％、+/-3.75％或+/-4％之外，分析仪中的处理器激活算法以使用校准测试条上的第三 校准线或不同校准线进行自校准。来自这个第三线的目标(预期的)信号的信息也在条形码信息中，并且在插入校准盒子且扫描条形码时被传送到所述设备。当所述第三校准 线的信号在定义的可接受范围内时，分析仪再次读取第一两个校准线以确认针对这两条 线检测预期的目标信号。如果该信号在最大范围之外，则分析仪不能再校准自身，并且 系统产生错误消息，该错误消息显给用户。
设备软件
所述设备包括集成的软件系统，该集成的软件系统用于从侧流测试测定收集数据， 处理该数据，并且向用户显示结果。该软件可以根据例如侧流测试测定的设计而变化。示例性测试测定在下面与软件一起被描述，该软件被定制用于控制所述设备与示例性测试测定的相互作用。在这里，提供软件要求的一般描述。
所述软件要求基于测试条特征和要求。这些包括功能的和非功能的要求，该软件合 意地满足这些要求以便实现测定要求和用户需要。软件规范优选地包括三种用户操作模 式：操作者、监督者及服务。除了主要的用户模式外，软件规范优选地包括以太网/实验室信息系统(LIS)通信、打印、SD卡接口和条形码扫描器功能。所述软件规范优选地 还提供功率通/断处理、电池、错误处理、语言和音频通知。软件规范优选地包括以下高 级功能：分析来自测定测试条、校准盒子或品质控制测试的荧光数据；自校准；管理用 户登录；存储、管理和回忆测试结果；管理内部设置；打印结果；将结果发送到LIS；以 除了英语外的语言的安装和操作；启动时或连续的内部软件检查。在一个实施方式中， 所述软件规范优选地在启动时或连续地检查以下项中的所有或一些：存储器、电源；光 学性能；步进马达功能；内部温度；内部时钟；及条形码读取。如果出现错误，则错误 被记录在消息记录中，并且如果合适，则通知用户。所述设备被设计用来以安全的方式 从错误中恢复。
所述设备软件基于图11中示出的3层结构。简单地说，该软件包括应用层390，该应用层用于控制系统任务。这些是并行运行并且执行专用功能的单独任务。这包括例如 控制测量扫描、更新图形用户界面(GUI)屏幕、接受键盘用户输入、打印和执行远程 通信。这些任务通过消息队列相互作用。调度程序寻找准备运行的任务并且激活它们。 所述软件还包括抽象层392，该抽象层由模块组组成，该模块组建立单独的软件子系统。 这建立用于应用层的“方便层”。所述软件子系统包括数据库子系统、GUI对象、测量序 列、系统状态和SDC转移。所述软件还包括由模块组成的硬件(HW)驱动层394，用 来在应用程序编程接口(API)上与所述系统的硬件部件通信。所述硬件部件是IC间总 线(也称为I2C总线，这个部件促进电子部件之间的通信)、串行接口总线(SPI总线)、 电池、电子设备、可选的内部条形码读取器和SD卡。
如下面将进一步描述的，所述软件使得设备能够以数种模式操作，该数种模式包括： “现在读取”模式，其中立即读取插入到该设备中的测试装置；“走开模式”，其中插入到该设备中的测试装置在被读取之前以选定的或预定的时间段进行培养；用来回忆测试结果的模式；用来回忆控制结果的模式。因此，在一个实施方式中，所述设备被设计用 来以两个或更多个、三个或更多个、或者四个或更多个模式操作。
III.测试程序和系统操作
如上所述，所述设备可以以两种模式操作，该两种模式是“现在读取”模式或“走开”模式。从样品垫上的沉积到吸收垫的样品流动花费2-20分钟之间的时间，更典型地 在5-18分钟之间，更典型地在7-15分钟之间。用户可以选择将样品放置在测试装置的样 品垫上，将测试装置插入到设备的抽屉中，并且将设备设置在“走开模式”中，于是所 述设备将扫描测试装置上的条形码并且确定测试装置的正确培养时间，该正确培养时间 允许充分的时间以便样品从样品垫流到吸收垫。可替代地，用户可以选择将样品放置在 测试装置的样品垫上并且在该设备外部培养测试装置。测试装置然后在设备外部的培养 时段之后插入到设备的抽屉中，并且用户可以以“现在读取”模式操作该设备，在该“现 在读取”模式中该设备将扫描测试装置上的条形码以确定测定类型并且立即启动用于那 种测定类型的扫描方案。在任一模式中，测试装置和设备被设计用来相互作用使得与培 养时间无关地获得精确的结果。例如，用户可以将样品放置在测试装置上，意图以“走 开”模式使用所述设备，并且遭受分心，该分心引起样品在插入到设备中之前在测试装 置上培养一段时间。在这种情况中，在测试装置上的样品的培养时间将长于希望的或要 求的时间，引入假阳性结果的可能性。通过另一例子，用户可以将样品放置在测试装置 上，意图小心计时培养时间，并且在适当的培养之后将测试装置插入到该设备中，仍然 错误判断培养时间。如果该错误导致过度培养，即，比特别的分析物和测试条希望的或 需要的时间长的培养时间，可能导致假阴性。这里描述的测试装置和设备被设计用来相 互作用以呈现在大约1-15分钟(优选地2-10分钟)的培养期上对培养时间不敏感的测试 结果。现在将参考图12-14和例子1中阐述的图15-17中数据被描述所述系统的这种计时 机制和扫描方案及对来自扫描的信息的处理。
A.设备的操作
为了启动测试装置的扫描，所述设备在需要时被接通功率并且用来启动设备软件的 拨动开关被激活。在将具有样品的测试装置插入到所述设备中之前，使用可选的外部条形码读取器，关于用户、样品、病人等等的信息可以被扫描到该设备存储器中。参考图 12，在所述设备上或在触摸屏上的“开始测试”按钮被压下450以开始测试装置的测量。 所述设备进行温度读取452，并且然后自动打开该设备中的抽屉454以接收测试装置，在 该测试装置上，样品已经被分配到样品垫上。具有装载的样品的测试装置被插入到抽屉 中456，并且通过用户的轻的压力手动地关闭抽屉458。随着抽屉关闭，一个或更多个定 位臂压在测试装置上以在从测试到测试一致的精确的位置中将它定位在抽屉中。所述设 备内的光学屏蔽被布置用来保护光学系统及其可移动的光学模块免受任何液体样品，当 抽屉关闭时该液体样品可能从样品输入端口飞溅。
抽屉的关闭启动包括以下各项的一系列事件458。内部条形码读取器扫描测试装置 上的条形码并且接收关于测定类型的信息(例如，流感A/B、hCG、链球菌A、RSV， 等等)，测试装置的序号和有效日期，及固定到测试装置的条形码上包括的任何其它信息。 在一个实施方式中，镜子被布置用来促进来自内部条形码扫描器的光束和测试装置上的 条形码标签的相互作用。将理解，内部条形码读取器是可选的特征，这是由于关于条形 码标签的信息可以被用户使用键盘或通过外部条形码扫描器输入到所述设备中。基于从 条形码标签上的或另外被提供到设备处理器的信息辨别出的测试测定类型，针对该测定 所述设备启动存储在该设备的存储器中的算法(测试装置被设计用于该测定)，并且基于 用户定义的现在读取模式或走开模式的选择，存储在存储器中的方案启动。在走开模式 中，在启动测试装置的扫描462之前，所述设备培养一段时间460；在现在读取模式中， 所述设备不为那个特别的测定等待预设培养时间，并且立即开始测试装置的扫描462。
测试装置的扫描和评估462包括与第一温度检查452在相同或不同位置的另一温度 检查464。启动的算法激活包括步进马达的光学系统，该步进马达相对于在设备中静止的 测试装置移动光学模块。光学系统搜索其原始位置466(在下面被描述)并且然后进行测试装置的壳体中的测量窗口的扫描468，通过该测量窗口，参考/控制和测试线(一条或 多条)是可见的。光学系统中的马达根据用于正在进行的特别测定的算法限定的参数， 从定义的开始点沿测试装置中的测量窗口的长度增量地移动光学模块。如下面将更详细 地描述的，光学模块通过光学系统中的马达沿测试窗口的长度关于测试条上的样品流体 流动沿下游到上游方向以增量步移动，其中光学器件滑架停止在每一个增量步或位置以 照亮该位置，在向上游前进到下一个位置之前，检测在那个位置处的照明之后发射的光。
在沿测试窗口的长度在多个增量位置的每一个增量位置处的发射光的收集之后，所 述算法定位且评估与参考线关联的数据阵列中的数据470，并且使用截止算法进行定性的、半定量的或定量的分析物评估472。
然后，所述算法确定所述测试是临床测试、外部控制还是校准测试474，并且如果该确定为是的(基于测试装置条形码上提供的信息或基于用户输入信息)，结果被存储到存储器476，诸如在SD卡上或在设备存储器中。如果该测试不是临床测试，则结果被存 储到闪速存储器480，且被显示且/或打印482。然后在测量序列的结束时由设备或由用 户打开抽屉484，以便用户移除测试装置486。
图13A-13B示出用于这里描述的设备的第二示例性测试序列。将理解，通过仅仅改变装置中的软件程序的编程而容易地改变测试序列，从而改变测量程序中的事件序列、 分配给每一个事件的时间，等等。在图13A-13B的示例性程序中，通过按下设备上的按 钮或开关，启动测量程序的开始490。用户通过使用设备上的键盘或通过外部条形码扫描 器输入关于病人的信息(名字、性别、年龄等等)492。使用设备上的按钮打开该设备中 的抽屉并且测试装置被插入到抽屉中494。通过所述设备手动地或自动地关闭该抽屉启动 自动序列的事件496。该序列包括读取诸如邻近测试窗口的设备内的一个或更多个部位处 的温度、和/或获取周围温度读数498。如果通过用户选择“走开”模式或通过用于特别 测试测定的预编程的要求来控制培养时间，在培养时间开始500。一旦培养时间结束时或 者如果不需要培养时间或没有培养时间控制，通过光学系统的测量序列自动启动502。
现在参考图13B，通过光学系统的测量序列包括激活马达，该马达移动光学模块504，并且该光学模块寻找其原始位置506。可以获取光学系统附近的温度读数508。在 与插在所述设备中的测试装置上的测试窗口对应的沿光学读取路径的第一位置处，光学 模块中的照明源被接通并且随后断开，并且在断开时期期间，由光学模块中的光电检测 器检测荧光发射。检测到的发射被存储在存储器中，并且光学系统中的马达将光学模块 推进固定量以到达其下一个位置，该下一个位置在实施方式中是向着所述装置中的样品 区域的指向以使得测试窗口中的线的测量关于测试条上的流体流动沿下游到上游方向发 生。在沿测试窗口的长度完成预定义数量的增量步并且在每一个步处俘获光发射510之 后，光学模块通过马达返回到其原始位置512，并且马达被断开功率514。将从该描述将 理解，在一个实施方式中，所述设备包括照明源和光电检测器的动态光学模块，其中该 模块在照明/检测序列期间是静态的并且此后恢复动态运动。也将理解，暗读取(即，照 明-检测序列的在断开的或暗时期期间的被检测的发射)被用于基线和背景的目的并且不 用于时间分辨荧光。
用于那个特别测定的存储在设备存储器中的算法然后搜索用于测试和参考线的每 一个的峰值发射的数据阵列516，以计算峰值区域的线强度或峰值高度518。所述算法根据数据阵列计算结果520，并且将该结果存储到存储器，诸如插入到该装置中的SD卡上。 计算结果可以被显示到设备上的屏幕，或被提示将用户打印，或者如果需要则被存储在 闪速存储器中522。然后，用户可以指示所述设备打开抽屉以移除测试装置524、526， 结束测量程序528。
在一个实施方式中，并且特别参考用于检测和/或辨别样品中的两种分析物(诸如流 感A和流感B)的如图4中示出的测试装置的测试装置，当以走开模式操作时该条在设 备中培养近似15分钟，在这时该设备启动测试装置的光学扫描，测量跨越该条的长度的 荧光信号并且执行计算且报告测试结果。测试装置条的扫描和分析需要小于大约60秒， 并且更优选地在大于20-60秒之间，更优选地30-45秒。
所述设备和测试装置上的参考线被设计用来以数种方式相互作用，以保证正确的结 果将被确定且报告。首先，在测试装置上的参考线的位置被设备中的算法用来确定测试装置上的分析物特定测试线的相对位置。软件程序预期参考线位于特别、预定义的位置 范围内。参考线的定位的可接受范围是基于将免疫化学物质放置在测试条上的、将测试 条定位在壳体内的、及将测试装置(壳体(盒子)中的测试条)布置在设备的抽屉内的 制造公差。一旦定位参考线，则其它测试线和区域的每一者的位置由所述算法确定并且 匹配沉积在测试条上的各种化学物质的位置。
更特别地，并且参考图14A-14C，示出测试装置530的顶视图，该测试装置具有外部壳体532。插在该壳体内的是测试条534，该测试条在图14A中通过壳体中的窗口536 被部分地看到。在这里也称为测试条的“硝化纤维素区”的包括参考线和至少一个测试 线的测试条534的部分在图14C中被示出。测试条上的参考线538是相对于测试条的近 端部的测试条上的最远的线，样品垫布置在测试条的近端部。就是说，参考线是测试条 上的最下游(相对于样品流体流动的方向)的线。因为光学系统沿下游到上游方向(如 图14C中箭头540所示)扫描通过壳体中的测试窗口可见的硝化纤维素区，其中下游到 上游是相对于测试条上的样品流体流动，参考线是在光学系统启动其测试装置的扫描的 情况下遭遇的第一线。
如上面提及的，参考线包括例如结合成分，该结合成分具有用于以下对象的特别结 合亲和力：(i)不是感兴趣的分析物的样品中的分析物(即，除了感兴趣的分析物外的分析物)；或(ii)用于试剂的结合成分，该结合成分对除了感兴趣的分析物外的样品中 的分析物具有特别的亲和力。在一个实施方式中，参考线的相对荧光单元(RFU)信号 合意地超过指定的最小值(诸如500RFU、或1000RFU、或1500RFU、或2000RFU，等 等)以便展示适当的样品流动，否则该测试被解释为无效。最小RFU是可以被布置在用 于每一个测试装置的条形码上的信息或者是存储在存储器中的信息。将理解，用于测试 条中的参考线的最小RFU可以是测定特定的，其中用于Strep A的测试装置的最小RFU 可以不同于用于检测RSV的测试装置的最小RFU。如上面提及的，收集的RFUE信号的 数据阵列中的参考线峰值的位置使得能够使用算法来定位测试条上的测试线(一条或多 条)，因此为测试线(一条或多条)指定扫描位置(一个或多个)。替代地，或换句话说， 来自参考线的信号允许该算法识别对应于来自测试线的信号的阵列中的数据。即，参考 线提供最大值和最小值之间的信号，并且那个信号用于限定参考线的位置，该参考线的 位置可以用于识别区域以寻找其它分析物线。如果没有来自测试线的信号，则分析物值 是零(即，分析物不存在)，并且该测试是阴性的。如果存在来自测试线的信号，如果该 信号来自参考线位置限定的部位，则该信号将被识别为有效信号。
所述参考线还用作系统(即，设备和测试条)的“计时器机制”。这通过对具有算 法的分析仪编程来实现，该算法使用来自参考线的信号(例如，RLU、RFU)来确定对 于插入到设备中的单个测试条唯一的截止值，并且相对于此比较来自测试线(一条或多 条)的信号以确定测试结果。如熟练技工将理解，来自测试条上的控制、测试或参考线 的信号对培养时间具有强的依赖性；即，从样品放置在该条上和视觉检查该线以确定测 试结果过去的时间。这种依赖性在图15中被示出，其中来自用来检测样品中hCG的变 化浓度(以mIU/mL为单位)的免疫测定测试条上的测试线的相对荧光单元(RFU)被 示出。具有2.5、5、10、15、20和25mIU/mL的浓度的样品被放置在测试条上，并且该 测试条被培养2分钟(菱形)、4分钟(三角形)或6分钟(正方形)。在培养时间之后， 用设备读取来自测试线的RFU。根据该数据，在每一个浓度等级下，随着培养时间增加， RFU的增加是显然的。所述数据示出测试条的过度培养和假阳性的问题。例如，编程成 具有700RFU的固定截止值(在图15中由虚线指示)的设备仅在培养时间至少是6分钟 的情况下对于具有10mIU/mL的浓度的样品获得有效结果，所述截止值代表用于阳性结 果的最小RFU值。对于培养小于6分钟的具有10mIU/mL的样品，编程成具有7000RFU 的固定截止值的设备将报告假阴性。
本发明的系统通过在测试条上提供参考线解决这个问题，该参考线被设备用来确定 所述测试条的单个截止值。在这种方法中，从参考线发射的信号(RFU、RLU)被所述 设备检测并且进行数学变换以确定截止值。经变换的截止值代表用于特别测试条的个体 化的值，并且使得该测试条对培养时间不敏感。这在图16A中给出的数据中看出。在例 子1中详细描述的这个研究中，具有变化浓度的hCG的尿样品被放置在测试条上并且培 养2分钟到10分钟的时间。在培养时间结束时，来自参考线和测试线的信号被检测。来 自参考线的信号使用取幂来进行数学变换以确定变换的截止值。在一些实施方式中，经 指数变换的信号通过恒定值被进一步调节，该恒定值对于每一个制造批次的测试条被根 据经验确定。将理解，例子1是示例性实施例，其中制备包覆有独特地不同抗体的两个 群体微粒抗体轭合物。熟练技工将理解，对于一些测定，可以使用散布到测试条上且附 着到轭合物珠子的相同的抗体。
从在测试线被俘获的粒子群体的所有或一部分粒子检测到的信号与变换的截止值 对比，并且如果来自测试线的信号超过变换的截止值，则所述设备报告阳性测试结果。如果来自测试线的信号低于变换的截止值，则所述设备报告阴性结果。图16A示出对于 2分钟(菱形)、6分钟(正方形)和10分钟(三角形)的培养时间的数据，其中对于每 一个单独测试条的信号与变换的截止值被示为样品中的hCG浓度的函数。该数据显示， 培养时间不再是测试结果的变量，这是由于培养2分钟或10分钟的测试条提供信号对变 换的截止值的相同比率，并且因此一致性测试结果与2-10分钟之间的培养时间无关。图16B给出针对七个不同制造批次中的测试条制造所收集的数据以示出在提供一种机制使 得测试条对1-15分钟或更长(例如1-25分钟)的时间段上的培养时间不敏感中的参考线 的一致性。
熟练技工基于图16A-16B中的数据将理解用来确定感兴趣的分析物的存在(或不存 在)的参考线和来自参考线的信号的数学变换的优点和新颖方法。测试线和参考线的信号与测定已经培养的时间的长度成比例，并且通过对具有算法的分析仪编程成以确定用于测试条的单个截止值，信号对培养时间的依赖性被去除。这种方法解决当培养时间短 于或长于所需的测试结果精度时遭遇的问题。例如，如果样品施加和测试线的分析仪读 取之间的时间太长，则作为结果的信号可能太高而不能获得精确的结果。测试线的过早 的(处于培养下)读取时间可能导致假阴性，这是由于已经不存在充分的培养时间以产 生足以由分析仪读取为阳性的信号。在禁止的培养时间之后(过度培养的测试条)读取 测试线可能导致假阳性，这是因为允许信号积聚在测试线的额外时间，及接近但在被预 先编程到分析仪中的截止值下方的信号。这里描述的参考线和分析仪中的算法解决了这 些问题。
测试条上的线(分析物特定的线、参考线和可选的控制线)之间的公差是精确的，使得光学模块在所述线的中间区的之上直接照亮。在一些实施方式中参考线比测试条上的其它线宽，以给予光学模块较大的目标以便找到其参考点。将理解，这些线需要一定 的最小间隔以避免峰值发射的重叠，以使得基线可以在每一个线之间被确定。再参考图 14B-14C，示出测试装置的窗口的横截面，其中测试窗口536的壁548的角度产生阴影 550。该阴影将实际窗口长度减小到有效窗口长度。如图14C中见到的，参考线538具有 一定宽度wref，该宽度wref在一个实施方式中大于分析物特定的测试线的宽度wtest。相对 于测试条上的流体流动的方向，参考线具有上游边缘552和下游边缘554。程序控制区域 555由参考线的下游边缘554和有效窗口长度的下游端部556限定。在一个实施方式中， 程序控制区域555的尺寸宽度小于参考线的上游的线之间的宽度。例如，在图14C中示 出的实施方式中，测试线544具有下游边缘558并且测试线546具有上游边缘560。边缘 558和560之间的距离定义参考线的上游的线之间的宽度wl1→l2，并且在一个实施方式中， 这个宽度wl1→l2大于程序控制区域的宽度。结合来自LED的光束的形状来确定测试条的 硝化纤维素区中的两条线之间的间隔wl1→l2，使得两个相邻的线之间的暗空间存在，在该 暗空间不出现发射率信号。这保证基线在来自顺序的、相邻测试线的每一个峰值发射之 间被检测。
该设备中的光学系统是机械的、电子的和光学的部件的装配，该装配用于利用紫外 发光二极管(UV LED)照亮测试条并且然后使用光电二极管对作为结果的信号收集、处理、并变换(例如，铕荧光)成电子信号，该电子信号被模拟数字转换器转化为可用的 分析数据。所述LED是发射光(在一个实施方式中为365nm的UV)的半导体装置，并 且在测量程序期间，沿测试窗口限定的光路在光学系统的每一个增量步处，该LED被脉 冲接通和断开。作为结果的发射(荧光或反射)在照明脉冲期间及照明脉冲之间被光电 二极管收集。通过从LED接通的信号减去背景信号(LED断开)，操纵未处理的信号。 当光学模块布置在沿硝化纤维素区(多个线布置在其上)的长度的多个增量位置的一个 增量位置时，光学系统从所述线(参考线、测试线和控制线)的每一个收集以RFU表达 的信号数据。在一个实施方式中，在每一个增量步的光学模块的停留时间为大约 2000-8000微秒，更通常地在3000-4500微秒之间。将理解，在每一个步的停留时间可以 变化以操纵该测定的灵敏度，其中在每一个步的较长停留时间将增加灵敏度，并且停留 时间可以减小以减小总的测试时间。
在窗口中的线的扫描结束时，收集的数据包括：当LED接通时来自所述位置处测试条的发射信号(365nm)；和当LED断开时来自所述位置处测试条的发射信号。在每一 个位置处的这些值之间的差被获取并且存储在存储器中作为LED接通时和LED断开时 在每一个位置的发射率差的一维阵列。数据处理算法对在所述系列中相等间隔的该系列 的差异发射率值使用(k度的)局部多项式回归(诸如Savitzky-Golay方法)平滑该数据 阵列以确定每一个点的平滑的值。在一个实施方式中，该算法平滑阵列中的13个点，并 且获取平滑的数据阵列的一阶导数，并且导数峰值高度的峰/谷被确定为原始截止值。原 始截止值优选地使用指数变换被变换(例如，通过在1.2-1.9的范围中的指数提高原始信 号截止值)，以获得该测试条特有的变换的截止值。信号对变换的截止比率对应于在测试 线处获得的RFU中的信号除以其变换的截止的简单比率。收集的信号数据使用 Savitzky-Golay平滑算法被处理，该Savitzky-Golay平滑算法使用加权平均平滑方法，该 加权平均平滑方法减小不想要的电子噪音，而保留实际测试信号，包括最大值、最小值 和峰宽度，几乎不影响它们的实际尺寸。
图17A-17C是图示出来自用来检测流感A和流感B的测试装置的光学扫描的示例性数据集的曲线图。在完成测试条的扫描时，通过获取在LED接通的照明测量期间检测 的信号(s(i)illum)和在LED断开的暗测量期间检测的信号(s(i)dark)之间的差，针对 每一个增量位置确定信号差。在每一个位置i处的这种“暗校正的信号”s(i)DC通过以下 被计算：
sDC＝sillum-sdark
通过测试以下条件检查暗校正的信号的一致性：
对于所有i，sDC(i)>MinDarkCorrCounts
其中MinDarkCorrCounts对应于暗校正的信号的最小容许值。信号指标(i)到以mm为单位的位置x的转换通过以下被实现：
x(i)＝xstart+Δx·i
i(x)＝roundtonearest(x-xstart)/Δx
其中xstart是扫描的开始位置，x是以mm为单位的信号的两个样本之间的距离。
通过平滑信号并且计算一阶导数来完成信号制备。平滑的信号和该平滑的信号的导 数均被用作输入参数以用于峰值分析。对应于参考线的扫描中的第一线是用于测试条上 的其它线的位置参考线。与其它线相比，该参考线典型地具有较宽的搜索范围，给予它较大的公差。基于所述位置控制，数据集中的其它峰值的预期位置(x)是已知的。所述 算法对对应于分析物特定的测试线(一条或多条)和控制线(如果存在的话)的峰值的 导数进行极性检查，以确定该峰值是否是最大值且不是最小值。如图17B中见到的，正 峰值(最大值)的导数具有最大值、零交叉、和最小值。极性检查考虑导数的两个点； 一个点位于(预期的)峰值中心的左边的半峰宽度(预期的)；另一点是中心右边的半峰 值宽度。如果这些点由直线连接，则这条线必须具有负的斜率。典型地不进行参考线的 极性检查，这是由于参考线的位置公差是高的。峰值检测中的下一步是寻找在图17B中 示出的导数中的最大值和最小值。然后，如图17C中所示，可以计算峰值高度。所述算 法计算相对于变换的截止值的峰值高度，并且如果峰值高度大于根据测试条上的参考线 确定的测试条个体化的变换的截止值，则分析物存在并且报告阳性结果。
在一些实施方式中，测试条还可以包括阴性控制线，该阴性控制线作为可选的特征。 阴性控制线包括正常的鼠免疫球蛋白(IgG)，并且提供两个功能。阴性控制线使得能够进行微粒抗体轭合物的非特定的结合的水平的测量，因此接近将发生在测试线上的非特定结合的水平。阴性控制线还用作适当培养时间和样品流动的指示器；例如，如果阴性 控制线的RFU信号超过指定的最大值，适当的流动还没有出现并且该测定被解释为无效。
当阴性控制线存在时，阴性控制阈值可以被设置在每一个测试装置的条形码信息上。阴性控制阈值是影响截止的计算的测试条批次特定的RFU(或RLU)值。例如，当 阴性控制的RFU超过阴性控制阈值时，则截止计算从675RFU的固定截止改变到基于将 每一个测试条上找到的阴性控制值的RFU乘以批次特定的校正系数的截止。在另一实施 方式中，为每一个测试装置提供双阳性阈值，当用于抗原A(例如，流感A)和用于抗 原B(例如，流感B)的RFU信号都在它们的各自的截止之上时，即，当获得双阳性结 果时，该双阳性阈值对应于用于确定样品的临床结果的RFU水平。在用于抗原A和B 的截止被确定之后，抗原A和B测试线信号的RFU值与这个双阳性阈值对比。取决于 这个对比，可以触发专用算法来计算阳性或阴性测试结果。
总之，这里描述的设备和测试装置包括数个特征，该数个特征独特地相互作用以提 供敏感的、特别的系统。在一个实施方式中，该测试装置包括标签垫，该标签垫具有粒子或微珠，该粒子或微珠具有标签或可检测的部分，诸如荧光材料，并且包覆有抗体， 该抗体对感兴趣的分析物具有特别的结合亲和力。所述测试装置包括位于测试条上的最 后分析物特定的测试线后面的程序控制区域(PCZ)。该程序控制区域是位于最后分析物 测试线和吸收垫之间的区。分析仪扫描布置在测试装置的下游端部的这个区域，并且确 定样品的适当流动是否已经发生。用于这个程序控制区域的最小和最大荧光信号规范是 被并入到该测定中的故障安全特征的一个。在荧光测定盒子的测试窗口中，人眼将不能 见到有色的测试或程序控制线。所述设备自动地扫描测试条，收集和分析发射的信号(例 如，荧光数据)，并且随后计算和报告结果。这些特征消除了解释可视地人读取的侧流测 定中的结果所需的主观性。此外，位于测试条上的阴性控制线在标签垫下游并且在分析 物特定的测试线之前。所述阴性控制线用作另一程序控制并且也作为用来计算每一个测 定的截止的信息源。
在一个实施方式中，使用独特聚苯乙烯微珠获取测定的灵敏度，该独特聚苯乙烯微 珠已经使用铕的螯合物被染色。包在微珠内的铕化合物(每个珠子多于1x106荧光分子)是温度稳定的，经得起在室内灯中的去色，并且获得从365nm到618nm的波长的UV能 量的很高效的转换。所述大的斯托克斯位移防范可能存在于测试材料和/或临床样本中的 许多天然出现的荧光化合物。
鉴于前述，熟练技工可以理解，使用程序控制区域和计时器机制的构思不限于检测 荧光信号的设备，而是荧光发射仅仅是通常可检测信号的例示，并且构想相互作用以提供和检测其它信号的设备和测试装置。例如，构想检测反射信号的设备。类似地，测试 装置不需要限于侧流免疫测定，这是由于这里描述的构思同样适用于设计用来以可检测 的方式接收样品并且从该样品分离分析物的测试装置。诸如微流体装置的装置和凝胶是 例子。
B.测定和要被检测的分析物
如这里描述的包括设备和测试装置的系统预期用来检测感兴趣的任何分析物。构想 与混乱或污染关联的分析物，包括生物的和环境的分析物。分析物包括但不限于蛋白质、 半抗原、免疫球蛋白、酶，激素、多核苷酸、类固醇、脂蛋白、药物、细菌抗原、病毒 抗原。关于细菌和病毒抗原(更通常地在该技术领域中称为感染抗原)，感兴趣的分析物 包括链球菌、流感A、流感B、呼吸道合胞体病毒(RSV)、肝炎A、B和/或C、肺炎球 菌、人类偏肺病毒及本领域技术人员熟知的其它感染原。
在其它实施方式中，预期用来检测与Lyme疾病关联的一种或更多种抗原的测试装置。
在另一实施方式中，被设计用来与所述设备相互作用的测试装置预期用于妇女健康 的领域。例如，用来检测胎儿纤维连接蛋白、衣原体、人体绒毛膜促性腺激素(hCG)、 高糖基化绒膜促性腺激素、人乳头瘤病毒(HPV)等等中的一种或更多种的测试装置被 构想。
所述测试装置预期用来接收很多种样品，该很多种样品包括来自人类体液的生物样 品，该生物样品包括但不限于鼻分泌物、鼻咽分泌物、唾液、粘液、尿、阴道分泌物、 粪便样本、血液等等。
在一个实施方式中，该测试装置设置有阳性控制药签或样品。在另一实施方式中，提供阴性控制药签或样品。对于需要外部阳性和/或阴性控制的测定，所述设备被编程用来请求用户将测试装置插入到该设备中，阳性控制样品或阴性控制样品已经被沉积到该测试装置。设置有该测试装置的套件也可以包括用来结合该测试装置使用的任何试剂、管、吸量管、药签。
IV.例子
下面的例子是说明性性质的并且决不意图是限制性的。
例子1
人体绒毛膜促性腺激素的检测
包括测试条和壳体的侧流测试装置被制备。所述测试条被制造成具有样品垫，该样 品垫由玻璃纤维基材组成，该玻璃纤维基材与硝化纤维素条流体连接，一个或两个被支撑在支撑膜上。
使用标准的NHS/羧基化学物质，特别的单克隆抗体共价地结合到包括铕螯合物(β- 双酮)的聚苯乙烯珠子的表面以形成荧光微粒抗体轭合物。该微粒抗体轭合物被沉积在玻 璃纤维基材上以形成标签垫。标签垫沿下游方向布置在样品垫附近。包覆有独特地不同 抗体的两个群体的微粒抗体轭合物被制备。一个群体的粒子包括包覆有用于hCG的贝塔亚单元的单克隆抗体的粒子。第二群体的可检测的粒子包括可检测的粒子，该可检测的 粒子包覆有对于兔IgG特定的羊抗兔IgG抗体。第一和第二群体粒子被沉积在测试条的 标签垫中。
用来俘获第一群体粒子的全部或一部分粒子的测试线通过将结合成分沉积在测试 条上被制备，该结合成分特别地在除了第一群体粒子中的粒子上的抗体之间的结合外的 部位处结合到测试分析物hCG。参考线通过将结合成分沉积在测试线下游的硝化纤维素上而被制备，该结合成分特别地结合到非人或鼠IgG。
包括高度吸收性材料(该材料充当引流体以从硝化纤维素条吸收流体，因此有助于 保证实现适当的样品流动通过整个测试条)的吸收垫在标签垫和检测区域(也称为硝化纤维素区)中的测试线和参考线下游被布置在测试条上。
该测试条被固定在壳体中以便容易操作。在壳体的外部上表面上是条形码标签，该 条形码标签包含关于测试条的信息，该信息包括例如要被检测的预期分析物(hCG)、装置特定标识号及有效日期。
掺有已知量的hCG的尿样品通过壳体中的样品输入端口被分配到样品垫上。测试条 被插入到所述设备中。内部条形码扫描器读取测试装置上的条形码标签上的信息以确定 测定类型、装置批号、测试装置序号和测试装置有效日期。微处理器将正确的程序加载到存储器中以便运行该测定类型。
在被编程到设备中用来在读取测试条之前等待的一段时间(以便检测hCG)之后，所述设备启动其测量序列以扫描测试装置。设备中的微处理器控制的光学单元进行其增量的、逐步的观察窗口的长度的扫描，该观察窗口的长度近似对应于测试条上的检测区域/硝化纤维素区的长度。在硝化纤维素条上，以最下游的线(参考线)开始，所述线被 顺序地读取。光学模块相对于静止的测试装置沿上游方向移动到分析物特定的测试线。 在每一个增量步处，365nm的具有峰值发射的来自UV LED的UV光被迅速接通并且随 后断开。该UV光激发铕荧光团，而该铕荧光团以618nm的波长发射光。
在该设备完成其对测试装置上的测试窗口的光学扫描并且收集荧光数据之后，它客 观地解释测定结果。从参考线发射的信号通过1.4的指数值被变换以获得变换的截止值。 来自测试线的信号与变换的截止值对比以确定hCG在样品中的存在。结果在图16A-16B中被示出。
虽然上面已经讨论了许多示例性方面和实施方式，但本领域技术人员将认识到某些 修改、置换、添加和其子组合。因此，所意图的是，以下所附权利要求和此后引入的权 利要求被解释成包括所有这种修改、置换、添加和子组合，因为落入它们的真实的精神 和范围内。

Claims (30)

1.一种系统，该系统包括：
测试装置，该测试装置包括：
(a)标签区，该标签区包括：
(i)用来特别地结合到检测样品中的分析物的第一群体可移动的可检测粒子；和
(ii)用来特别地结合到非测试分析物的第二群体可移动的可检测粒子；
(b)在第一位置处的第一检测点，该第一检测点包括具有特别的结合亲和力的第一结合成分，该特别的结合亲和力用于使在第一群体的可检测粒子结合所述测试分析物；以及
(c)在与所述第一位置分离的第二位置处的第二检测点，该第二检测点包括具有特别的结合亲和力的第二结合成分，该特别的结合亲和力用于使在第二群体的可检测粒子结合所述非测试分析物；以及
分析仪，该分析仪被配置成接收所述测试装置，所述分析仪包括光学系统，当每一群体达到所述测试装置上的特定的且分离的位置时，所述光学系统用来检测从在所述第一位置处的所述第一群体粒子和在所述第二位置处的所述第二群体粒子产生的信号；
其中所述分析仪：
(a)被配置成使用来自所述第二群体粒子的所有或一部分粒子的信号来：(i)通过算法确定用于所述测试装置的单个截止值；(ii)使用所述截止值确定来自所述第一群体粒子的所有或一部分粒子的信号是否表示在所述样品中存在分析物；并且(iii)使用所述截止值使得对于来自所述第一群体粒子的所有或一部分粒子的信号的检测在3-10分钟的时间段上对培养时间不敏感，或者
(b)被配置成评估样品：使用从所述第二群体粒子的所有或一部分粒子检测到的信号与来自所述第一群体粒子的所有或一部分粒子的信号的比率来：(i)确定用于该分析仪的时间不敏感截止值；并且(ii)使用所述截止值确定在所述样品中存在或不存在分析物。
2.根据权利要求1所述的系统，其中来自所述第一群体粒子的所有或一部分粒子的所述信号被所述分析仪中的算法操作，以提供存在于所述样品中的分析物的定量的或半定量的量。
3.根据权利要求1所述的系统，其中来自所述第二群体可检测粒子的信号通过所述分析仪中的算法进行数学变换以提供变换的信号。
4.根据权利要求3所述的系统，其中来自所述第二群体可检测粒子的所述信号使用指数变换来进行数学变换。
5.根据权利要求4所述的系统，其中所述指数变换选自1.3-1.8之间的指数值。
6.根据权利要求5所述的系统，其中变换的信号乘以对于分析物特定的恒定值以获得变换的截止值。
7.根据权利要求6所述的系统，其中为每一个特定制造批次的分析物确定所述恒定值。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的系统，其中所述测试装置是侧流免疫测定。
9.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的系统，其中所述第一群体可检测粒子和第二群体可检测粒子的一者或两者包括粒子，所述粒子包括发出荧光的镧系元素化合物。
10.根据权利要求9所述的系统，其中所述发出荧光的镧系元素化合物是铕。
11.根据权利要求10所述的系统，其中所述粒子包括具有聚苯乙烯外部的铕芯。
12.根据权利要求8所述的系统，其中所述侧流免疫测定包括测试条，沿下游到上游方向，测试条包括样品垫、标签垫、检测区域以及吸收垫。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述标签垫包括所述第一群体可检测粒子和所述第二群体可检测粒子。
14.根据权利要求12所述的系统，其中所述检测区域包括至少一条测试线和参考线。
15.根据权利要求14所述的系统，所述系统还包括：
特定于感兴趣的分析物的第一结合成分，其中所述第一结合成分被固定在所述测试条上的所述测试线处；以及
特定于所述非测试分析物的第二结合成分，其中所述第二结合成分被固定在所述测试条上的所述参考线处。
16.根据权利要求15所述的系统，其中所述至少一条测试线包括两条测试线；
所述第一结合成分被固定在第一测试线处并且由特定于流感A的微粒抗体轭合物组成；
第三结合成分被固定在第二测试线处并且由特定于流感B的微粒抗体轭合物组成。
17.根据权利要求15所述的系统，其中所述感兴趣的分析物选自蛋白质、感染病毒或感染菌。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述感兴趣的分析物选自人绒毛膜促性腺激素、流感A和/或流感B、链球菌、呼吸道合胞体病毒、肝炎A、B和/或C、肺炎球菌、与Lyme疾病关联的抗原、以及人乳头瘤病毒。
19.根据权利要求10所述的系统，其中所述铕为铕的螯合物。
20.根据权利要求14所述的系统，其中所述测试条还包括阴性控制线，该阴性控制线包括固定的控制结合成分，该固定的控制结合成分非特定地结合至感兴趣的所述分析物或所述非测试分析物。
21.根据权利要求20所述的系统，其中所述阴性控制线测量所述分析物的非特定的结合。
22.根据权利要求20所述的系统，其中所述控制结合成分包括正常的鼠免疫球蛋白。
23.一种用来确定样品中的分析物的存在或不存在的方法，该方法包括：
将样品沉积在测试装置上，该测试装置包括用来特别地结合到样品中的分析物的第一群体可检测粒子和用来特别地结合到非测试分析物的第二群体可检测粒子；
将所述测试装置插入到能够接收该测试装置分析仪中，通过在所述分析仪中光学系统检测当每一群体达到所述测试装置上的特定位置时，从所述第一群体粒子和第二群体粒子的每一者产生的信号；
检测来自所述第二群体粒子的所有或一部分粒子的信号的强度；以及
(a)使用来自所述第二群体粒子的所有或一部分粒子的信号在所述分析仪中用算法计算截止值，以及使用所述截止值使得对于来自所述第一群体粒子的所有或一部分粒子的信号的检测在3-10分钟的时间段上对培养时间不敏感，或者(b)计算来自所述第二群体可检测粒子的所有或一部分粒子检测的信号与来自所述第一群体可检测粒子的所有或一部分粒子检测的信号的比率以确定用于所述分析仪中的算法的时间不敏感截止值，以确定在所述样品中的分析物的存在或不存在；以及
报告来自所述计算的结果。
24.根据权利要求23所述的方法，其中感兴趣的所述分析物是蛋白质。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述蛋白质是人绒毛膜促性腺激素。
26.根据权利要求23所述的方法，其中感兴趣的所述分析物是感染性分析物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述感染性分析物是病毒或细菌。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述感染性分析物是流感A和/或流感B。
29.根据权利要求23-28中任一项权利要求所述的方法，其中计算包括通过来自所述第二群体粒子的所有或一部分粒子的所述信号的取幂来计算变换的截止值，及将所述变换的截止值与来自所述第一群体粒子的所有或一部分粒子的信号进行比较。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述取幂中的指数在1.2-1.8之间。
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