CN113135841A - 一种沙库巴曲中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种沙库巴曲中间体的制备方法。所述方法以2‑溴丙酸为起始原料，在金属催化作用下与三级硅卤反应生成硅叶立德试剂，与磷叶立德试剂相比反应条件温和，无需碱水解即可进行氢化还原反应，而且不影响SOCl2催化化合物III的乙酯化，同时可以避免因化合物III乙酯化时N保护基的脱除而形成分子内或分子间聚合杂质。该方法制备工艺路线短、成本低、原料易得、收率高、纯度高，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种沙库巴曲中间体的制备方法。
背景技术
LCZ696是由诺华公司开发的一种新型降压药物，用于治疗NYHAII-IV级心衰患者，该药物包含缬沙坦和AHU-377(沙库巴曲)两种组分，是两者的共晶物，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水，沙库巴曲可阻断威胁降低血压的2种多肽作用，因此LCZ696被称为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂。结构式如下：
LCZ696具有优于标准药物的降压作用和减少心脏衰竭的功效，使得该药物获得美国FDA和欧盟EMEA的快速通道审评资格，业界普遍认为LCZ696将会带来传统心衰治疗方案的革新。
沙库巴曲是一种前体药物，其化学名称为：4-((2S,4R)-1-([1,1’-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构式如下所示：
目前，沙库巴曲已经有多种合成方法，比较经典的路线是以为(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-羟基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯起始原料，利用经典Anelli法将羟基氧化成醛，与乙氧甲酰基亚乙基三苯基磷经witing反应、碱水解获得烯酸化合物，烯酸化合物在手性催化剂和配体作用下通过氢化反应还原为单一构型的羧酸化合物，以乙醇为溶剂，羧酸化合物在SOCl2作用下乙酯化，同时脱去甲酸叔丁酯基，获得盐酸氨基盐化合物。盐酸氨基盐化合物与丁二酸酐在碱性条件下反应后与氯化钙成盐制备沙库巴曲钙盐。
沙库巴曲钙盐与盐酸反应置换出沙库巴曲，再进一步制备LCZ696。
该路线中沙库巴曲钙盐有利于纯化和储存。
该路线步骤长、收率低，特别是SOCl2催化羧酸化合物与乙醇的乙酯化时易形成自身缩合杂质(3R,5S)-5-([1,1'-联苯基]-4-乙甲基)-4-甲基哌啶-2-酮(537-06)，如下所示：
文献沙库巴曲有关物质的合成(白文钦，孟凡波，唐贞波等，中国医药工业杂志，2018)报道了沙库巴曲相关反应物自身缩合杂质产生的机理，并且指出现有路线始终无法避免此杂质的产生。现有技术中尚未见报道对除去反应物自身缩合杂质的的处理，该杂质会被带入终产品中，影响产品收率和纯度，最终会影响产品的质量，存在用药安全隐患。
发明内容
针对目前制备沙库巴曲的过程中所存在的转化率不高和生成杂质较多的问题，本发明旨在提供一种操作简单、反应条件温和、产品收率高、纯度高的适于工业化生产沙库巴曲中间体的技术方法。
本发明的具体技术内容如下：
一种沙库巴曲中间体的制备方法，具体制备步骤如下：
上述反应式中R为N保护基，优选为甲酸叔丁酯(Boc)、芴甲氧羰基(Fmoc)。
步骤a：在有机溶剂A中，加入2-溴丙酸、锌粉，控温0～10℃，搅拌下滴加三级硅卤溶液，滴毕搅拌反应0.5～5h，抽滤后，加入水淬灭过量的三级硅卤，静置分层，分出有机相，即化合物I溶液；
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基酯溶解到有机溶剂B，加入化合物I溶液，搅拌反应1～4h，反应结束后重结晶、过滤、干燥得化合物II；
步骤b：密闭的耐压反应釜中，加入乙醇、化合物II与催化剂，调整体系温度，充入氢气，保压反应，将反应液过滤除去催化剂后转移至反应瓶中，得化合物III溶液；
搅拌下向化合物III溶液中滴加酰化试剂氯化亚砜，保温反应，反应毕，重结晶、过滤干燥后得沙库巴曲中间体。
优选地，步骤a中所述的2-溴丙酸、锌粉、三级硅卤的摩尔比为1：1.1～1.2：2.2～3。
优选地，步骤a中所述的三级硅卤为
其中R1、R2、R3为烷基，碳原子数均大于等于1，X为Cl、Br或I；优选为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷和三甲基碘硅烷。
优选地，步骤a中所述的有机溶剂A为苯、甲苯、乙醚或氯仿中的一种或其组合，优选甲苯。
优选地，步骤a中所述的2-溴丙酸与有机溶剂A的质量体积比为1：5～15，优选1：10，g/ml。
优选地，步骤a中所述的水的加入量与有机溶剂A体积相同。
优选地，步骤a中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈或二氯甲烷中的一种或其组合，优选乙酸异丙酯。
优选地，步骤a中所述的(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基酯与溶剂B质量体积比为1：12～18，g/ml，优选1：15。
优选地，步骤a中所述的(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基酯与化合物I摩尔比为1：1.1～1.3。
优选地，步骤a中所述的搅拌反应时的温度为10～30℃。
优选地，步骤a中所述的重结晶过程为：将浓缩后的反应液溶解于3倍质量体积比(m/v，以化合物II计)的乙酸异丙酯中，加入6倍质量体积比(m/v，以化合物II计)的正庚烷，搅拌析晶2h。
优选地，步骤b中所述的催化剂为四(三苯基膦)钯碳，二(三苯基膦)二氯钯碳，[1,1-双(二苯基膦)(二茂铁)]二氯化钯碳，三苯基膦醋酸钯碳中的一种，优选四(三苯基膦)钯碳。
优选地，步骤b中所述的化合物III与催化剂的质量数比为1：0.03～0.1，优选1：0.07。
优选地，步骤b所述的体系温度为至10～30℃；所述的保压反应的压力为4～6Mpa，优选5Mpa。
优选地，保压反应的时间为1～4h，优选2h。
优选地，步骤b中化合物III、氯化亚砜摩尔数比为1：1.2～1.5，优选1：1.3。
优选地，步骤b中所述保温反应的温度为20～50℃，优选30℃。
优选地，保温反应的时间为1～6h，优选4h。
优选地，步骤b中所述的重结晶过程为：将浓缩后的反应液溶解于2倍质量体积比(m/v，以化合物III计)的乙酸异丙酯中，加入6倍质量体积比(m/v，以化合物III计)的正庚烷，搅拌析晶6h。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1.以2-溴丙酸为起始原料，在金属催化作用下与三级硅卤反应生成硅叶立德试剂，与磷叶立德试剂相比反应条件温和，无需碱水解即可进行氢化还原反应，不仅可以减少一步反应，而且不影响SOCl2催化III的乙酯化，收率较高。
2.本发明提供的沙库巴曲中间体制备工艺路线短、成本低、原料易得、收率高、纯度高，适合工业化大生产。
3.本发明可以在中性或弱酸性条件下生成酰氯，避免因化合物III乙酯化时N保护基的脱除而形成分子内或分子间聚合杂质。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将2-溴丙酸15.2g、锌粉7.5g加至反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯(152mL)，降温至0～10℃，搅拌下滴加三甲基氯硅烷溶液(32.6mL)，滴毕，继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，向反应液中加入水(150mL)，静置分层，分离出浅黄色澄清有机相即化合物I溶液。
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯(27.1g)加至反应瓶中，向反应瓶中加入乙酸异丙酯(406mL)，将反应液加热至10～30℃后，将化合物I溶液加入其中搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，35℃减压浓缩至干，溶解于3倍质量体积比的乙酸异丙酯(115mL)中，搅拌状态下滴加6倍质量体积比(225ml)的正庚烷，搅拌析晶2h，过滤干燥得白色固体II(收率91％，纯度99.49％)。
将化合物II-氨基甲酸叔丁酯(32.1g)、四(三苯基膦)钯碳(1.6g)、乙醇(480mL)加至密闭的耐压反应釜中，调节温度至20℃，以氢气置换反应釜中空气，通入氢气保压5Mp，搅拌反应6h，将反应液过滤，滤液转移至带有机械搅拌的反应瓶中，滴加氯化亚砜(9.23g)，滴毕，30℃恒温继续搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应完毕。将反应液减压蒸干，加入乙酸异丙酯96mL溶解，搅拌下滴加正庚烷192mL，搅拌析晶6h，过滤干燥得白色固体沙库巴曲中间体(收率90％，纯度99.86％)。
实施例2
将2-溴丙酸15.2g、锌粉7.5g加至反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯(230mL)，降温至0～10℃，搅拌下滴加三甲基氯硅烷溶液(37.6mL)，滴毕，继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，向反应液中加入水(230mL)，静置分层，分离出浅黄色澄清有机相即化合物I溶液。
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基芴甲氧羰酰酯(37.3g)加至反应瓶中，向反应瓶中加入乙酸异丙酯(670mL)，将反应液加热至10～30℃后，将化合物I溶液加入其中搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，35℃减压浓缩至干，溶解于3倍质量体积比的乙酸异丙酯(115mL)中，搅拌状态下滴加6倍质量体积比(225ml)的正庚烷，搅拌析晶2h，过滤干燥得白色固体II(收率90％，纯度99.88％)
将化合物II-氨基甲酸叔丁酯(32.1g)、二(三苯基膦)二氯钯碳(3.2g)、乙醇(480mL)加至密闭的耐压反应釜中，调节温度至20℃，以氢气置换反应釜中空气，通入氢气保压5Mp，搅拌反应8h，将反应液过滤，滤液转移至带有机械搅拌的反应瓶中，滴加氯化亚砜(10.65g)，滴毕，30℃恒温继续搅拌反应4h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应完毕。将反应液减压蒸干，加入乙酸异丙酯96mL溶解，搅拌下滴加正庚烷192mL，搅拌析晶6h，过滤干燥得白色固体沙库巴曲中间体(收率86％，纯度99.60％)。
实施例3
将2-溴丙酸15.2g、锌粉7.5g加至反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯(76mL)，降温至0～10℃，搅拌下滴加三甲基氯硅烷溶液(30mL)，滴毕，继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，向反应液中加入水(76mL)，静置分层，分离出浅黄色澄清有机相即化合物I溶液。
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯(27.1g)加至反应瓶中，向反应瓶中加入乙酸异丙酯(325mL)，将反应液加热至10～30℃后，将化合物I溶液加入其中搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，35℃减压浓缩至干，溶解于3倍质量体积比的乙酸异丙酯(115mL)中，搅拌状态下滴加6倍质量体积比(225ml)的正庚烷，搅拌析晶2h，过滤干燥得白色固体II(收率88％，纯度98.49％)。
将化合物II-氨基甲酸叔丁酯(32.1g)、四(三苯基膦)钯碳(0.96g)、乙醇(480mL)加至密闭的耐压反应釜中，调节温度至20℃，以氢气置换反应釜中空气，通入氢气保压5Mp，搅拌反应2h，将反应液过滤，滤液转移至带有机械搅拌的反应瓶中，滴加氯化亚砜(8.52g)，滴毕，30℃恒温继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应完毕。将反应液减压蒸干，加入乙酸异丙酯96mL溶解，搅拌下滴加正庚烷192mL，搅拌析晶6h，过滤干燥得白色固体沙库巴曲中间体(收率85％，纯度99.46％)。
实施例4
将2-溴丙酸15.2g、锌粉7.5g加至反应瓶中，向反应瓶中加入乙醚(152mL)，降温至0～10℃，搅拌下滴加三甲基氯硅烷溶液(32.6mL)，滴毕，继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，向反应液中加入水(150mL)，静置分层，分离出浅黄色澄清有机相即化合物I溶液。
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯(27.1g)加至反应瓶中，向反应瓶中加入乙腈(406mL)，将反应液加热至10～30℃后，将化合物I溶液加入其中搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，35℃减压浓缩至干，溶解于3倍质量体积比的乙酸异丙酯(115mL)中，搅拌状态下滴加6倍质量体积比(225ml)的正庚烷，搅拌析晶2h，过滤干燥得白色固体II(收率85％，纯度99.59％)。
将化合物II-氨基甲酸叔丁酯(32.1g)、[1,1-双(二苯基膦)(二茂铁)]二氯化钯碳(1.0g)、乙醇(480mL)加至密闭的耐压反应釜中，调节温度至20℃，以氢气置换反应釜中空气，通入氢气保压5Mp，搅拌反应6h，将反应液过滤，滤液转移至带有机械搅拌的反应瓶中，滴加氯化亚砜(9.23g)，滴毕，30℃恒温继续搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应完毕。将反应液减压蒸干，加入乙酸异丙酯96mL溶解，搅拌下滴加正庚烷192mL，搅拌析晶6h，过滤干燥得白色固体沙库巴曲中间体(收率87％，纯度99.43％)。
实施例5
将2-溴丙酸15.2g、锌粉7.5g加至反应瓶中，向反应瓶中加入氯仿(152mL)，降温至0～10℃，搅拌下滴加三甲基溴硅烷溶液(34.2mL)，滴毕，继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，向反应液中加入水(150mL)，静置分层，分离出浅黄色澄清有机相即化合物I溶液。
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯(27.1g)加至反应瓶中，向反应瓶中加入二氯甲烷(406mL)，将反应液加热至10～30℃后，将化合物I溶液加入其中搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，35℃减压浓缩至干，溶解于3倍质量体积比的乙酸异丙酯(115mL)中，搅拌状态下滴加6倍质量体积比(225ml)的正庚烷，搅拌析晶2h，过滤干燥得白色固体II(收率87％，纯度99.19％)。
将化合物II-氨基甲酸叔丁酯(32.1g)、四(三苯基膦)钯碳(1.6g)、乙醇(480mL)加至密闭的耐压反应釜中，调节温度至20℃，以氢气置换反应釜中空气，通入氢气保压5Mp，搅拌反应6h，将反应液过滤，滤液转移至带有机械搅拌的反应瓶中，滴加氯化亚砜(9.23g)，滴毕，30℃恒温继续搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应完毕。将反应液减压蒸干，加入乙酸异丙酯96mL溶解，搅拌下滴加正庚烷192mL，搅拌析晶6h，过滤干燥得白色固体沙库巴曲中间体(收率84％，纯度99.36％)。
实施例6
将2-溴丙酸15.2g、锌粉7.5g加至反应瓶中，向反应瓶中加入苯(152mL)，降温至0～10℃，搅拌下滴加三甲基碘硅烷溶液(37mL)，滴毕，继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，向反应液中加入水(150mL)，静置分层，分离出浅黄色澄清有机相即化合物I溶液。
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯(27.1g)加至反应瓶中，向反应瓶中加入乙酸乙酯(325mL)，将反应液加热至10～30℃后，将化合物I溶液加入其中搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，35℃减压浓缩至干，溶解于3倍质量体积比的乙酸异丙酯(115mL)中，搅拌状态下滴加6倍质量体积比(225ml)的正庚烷，搅拌析晶2h，过滤干燥得白色固体II(收率87％，纯度99.07％)。
将化合物II-氨基甲酸叔丁酯(32.1g)、四(三苯基膦)钯碳(1.6g)、乙醇(480mL)加至密闭的耐压反应釜中，调节温度至20℃，以氢气置换反应釜中空气，通入氢气保压5Mp，搅拌反应6h，将反应液过滤，滤液转移至带有机械搅拌的反应瓶中，滴加氯化亚砜(9.23g)，滴毕，30℃恒温继续搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应完毕。将反应液减压蒸干，加入乙酸异丙酯96mL溶解，搅拌下滴加正庚烷192mL，搅拌析晶6h，过滤干燥得白色固体沙库巴曲中间体(收率83％，纯度99.56％)。
实施例7
将2-溴丙酸15.2g、锌粉7.5g加至反应瓶中，向反应瓶中加入甲苯(152mL)，降温至0～10℃，搅拌下滴加三甲基氯硅烷溶液(45.2mL)，滴毕，继续搅拌反应1h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，向反应液中加入水(150mL)，静置分层，分离出浅黄色澄清有机相即化合物I溶液。
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基甲酸叔丁酯(27.1g)加至反应瓶中，向反应瓶中加入乙酸异丙酯(325mL)，将反应液加热至10～30℃后，将化合物I溶液加入其中搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应结束，35℃减压浓缩至干，溶解于3倍质量体积比的乙酸异丙酯(115mL)中，搅拌状态下滴加6倍质量体积比(225ml)的正庚烷，搅拌析晶2h，过滤干燥得白色固体II(收率76％，纯度98.89％)
将化合物II-氨基甲酸叔丁酯(32.1g)、四(三苯基膦)钯碳(3.8g)、乙醇(480mL)加至密闭的耐压反应釜中，调节温度至20℃，以氢气置换反应釜中空气，通入氢气保压5Mp，搅拌反应6h，将反应液过滤，滤液转移至带有机械搅拌的反应瓶中，滴加氯化亚砜(12.78g)，滴毕，30℃恒温继续搅拌反应2h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1]检测反应完毕。将反应液减压蒸干，加入乙酸异丙酯96mL溶解，搅拌下滴加正庚烷192mL，搅拌析晶6h，过滤干燥得白色固体沙库巴曲中间体(收率79％，纯度98.86％)。
Claims (10)
1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：
步骤a：在有机溶剂A中，加入2-溴丙酸、锌粉，控温0～10℃，搅拌下滴加三级硅卤溶液，滴毕搅拌反应0.5～5h，抽滤后，加入水淬灭过量的三级硅卤，静置分层，分出有机相，即化合物I溶液；
将(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基酯溶解到有机溶剂B，加入化合物I溶液，搅拌反应1～4h，反应结束后重结晶、过滤、干燥得化合物II；
步骤b：密闭的耐压反应釜中，加入乙醇、化合物II与催化剂，调整体系温度，充入氢气，保压反应，将反应液过滤除去催化剂后转移至反应瓶中，得化合物III溶液；
搅拌下向化合物III溶液中滴加酰化试剂氯化亚砜，保温反应，反应毕，重结晶、过滤干燥后得沙库巴曲中间体。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，优选地，步骤a中所述的2-溴丙酸、锌粉、三级硅卤的摩尔比为1：1.1～1.2：2.2～3。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的有机溶剂A为苯、甲苯、乙醚或氯仿中的一种或其组合；2-溴丙酸与有机溶剂A的质量体积比为1：5～15，g/ml。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的三级硅卤为
其中R1、R2、R3为烷基，碳原子数均大于等于1；X为Cl、Br或I；优选为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的有机溶剂B为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷中的一种或其组合，优选乙酸异丙酯；(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基酯与溶剂B质量体积比为1：12～18，g/ml。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a中所述的(2R)-1-((1,1’-联苯)-4-基)-3-醛基丙烷-2-基-氨基酯与化合物I摩尔比为1：1.1～1.3。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述的催化剂为四(三苯基膦)钯碳，二(三苯基膦)二氯钯碳，[1,1-双(二苯基膦)(二茂铁)]二氯化钯碳，三苯基膦醋酸钯碳中的一种；化合物II与催化剂的质量比为1：0.03～0.1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b所述的体系温度为10～30℃；所述的保压反应的压力为4～6Mpa。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中化合物III、氯化亚砜摩尔数比为1：1.2～1.5。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b中所述保温反应的温度为20～50℃，优选30℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023029235A1 (zh) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种沙库必曲中间体的制备方法 |
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| DE10008089A1 (de) * | 2000-02-22 | 2001-10-31 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Syntheseverfahren zur Herstellung von Tubulysinen |
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- 2020-01-20 CN CN202010062281.9A patent/CN113135841A/zh active Pending
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