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CN113134112B - 一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵及其制备方法 - Google Patents

一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵及其制备方法 Download PDF

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CN113134112B CN202110688363.9A CN202110688363A CN113134112B CN 113134112 B CN113134112 B CN 113134112B CN 202110688363 A CN202110688363 A CN 202110688363A CN 113134112 B CN113134112 B CN 113134112B
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Abstract

本发明公开了一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵及其制备方法，由聚乙烯醇、壳聚糖经溶解、交联、制孔和冷冻干燥制备得到，原料包括：聚乙烯醇、壳聚糖、催化剂、交联剂、致孔剂和余量水，经醇法致孔以增大其比表面积，交联反应以增加其结构稳定性，壳聚糖均匀分布于止血海绵颗粒表面及内部从而增强其止血性能和生物相容性。本发明的快速溶胀型聚乙烯醇/壳聚糖复合压缩止血海绵主要原料来源丰富、安全性好，可广泛用于深、窄且不可压迫性伤口出血为体内尤其是肢体交接部位如腋窝及腹股沟处深部组织大动脉、静脉等复杂出血情况的止血应用，止血后不必清创，止血效果可延续，可被人体降解吸收。

Description

一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，尤其涉及一种快速吸液膨胀型聚乙烯醇/壳聚糖复合压缩止血海绵及其制备方法。
背景技术
不可控出血一直以来都是战场、自然灾害及社会事故中人员致死的主要原因。理想的止血药械应具有良好的生物安全性且可在几分钟内有效止住肢体表面以及深部组织大出血。另外止血药械的便携性及可操作性也直接影响了其在紧急情况下的止血救治效果。然而国内外已上市常见的止血药械如：Celox、HemCon、Arista、Quickclean却无法有效应对由小口径枪支、炸弹以及刀械等致深、窄且不可压迫性复杂伤口的出血。对于此类出血伤口，如若处理不当可能导致伤员出现肢体性缺血坏死、挤压综合征等不可逆损伤。因此急需研制一款能够有效应对此类伤口出血的止血药械以填补我国我军在此方面的空白。
XStat®是一款由内部压缩止血海绵和外部推入装置组合形成的颠覆式医疗急救止血装置。它打破了通过外部覆盖按压伤口止血的传统方式，救护人员通过简单操作即可将压缩止血海绵导入伤口创腔，XStat®压缩止血海绵（简称XStat）快速吸血膨胀，无死角作用于伤口各个出血点，从而实现快速止血。整个止血过程无需专业医生帮助，单人即可操作。
壳聚糖，广泛存在于海洋生物、微生物以及甲壳、昆虫类动物外壳中的甲壳素经脱乙酰化作用提取制备而来，化学名称为β-（1，4）-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡聚糖，是一种含量丰富的天然高分子线性多糖。因具有生物相容性好、抗菌剂及抗氧化性能，壳聚糖已在生物医用材料领域得到广泛应用。此外因壳聚糖化学结构中富含带正电的氨基基团，在止血过程中可吸引聚集红细胞和带负电荷的蛋白质，进而可有效促进凝血进程，另外，壳聚糖本身与血液接触后具有强粘附性，可起到保护伤口的作用。其中HemCon属于壳聚糖类止血材料，因刚性特征使其几乎不能贴附狭窄出血口，在紧急情况下无法完全实现有效止血，只适合于局部体表伤口的出血止血。
聚乙烯醇（PVA）海绵是一种可溶胀类医用材料，多用于创面创伤治疗、护理以及封闭负压引流。PVA海绵本身不具有止血功能，主要依赖其在局部迅速吸血溶胀产生物理压迫作用而止血。仅依靠物理作用，因此其对大出血救治效果欠佳。
通过传统的制备工艺将聚乙烯醇和壳聚糖复合，制备而成的复合压缩止血海绵，如果壳聚糖的添加量较大，在其使用过程中，壳聚糖极易脱落，堵塞止血海绵孔道，进而影响止血海绵的吸液溶胀性能。本发明提出一种壳聚糖修饰的PVA快速溶胀型压缩止血海绵，能够应对深、窄且不可压迫性伤口的出血；通过本发明制备的止血海绵在应用时，可在伤口内部迅速吸液膨胀，无死角作用于各个出血点，同时血液中的有形成分及凝血因子迅速聚集；另外不同于XStat，本压缩止血海绵中所含壳聚糖具有促进红细胞聚集，活化血小板的性能，进而起到双重加快凝血进程的作用。在止血完成后，由于止血海绵生物相容型好，不必立即清创，止血效果可延续，避免了二次出血的风险。
发明内容
为了解决上述已有技术存在的不足，本发明提出一种快速吸液溶胀型聚乙烯醇/壳聚糖复合压缩止血海绵及其制备方法，本发明的具体技术方案为：
一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵，由聚乙烯醇、壳聚糖制备得到，原料按质量百分含量包括：壳聚糖：0.1wt%-20 wt %；聚乙烯醇：0.4 wt %-82 wt %；催化剂：0.03wt%-5wt%；交联剂：0.03wt%-7wt%；致孔剂：16% wt -77 wt %；余量为水。
进一步地，所述催化剂为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸中的一种或多种，所述交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛、环氧氯丙烷中的一种或多种，所述致孔剂为聚乙二醇、乙醇、甲醇中的一种或多种。
进一步地，所述壳聚糖、聚乙烯醇和致孔剂的质量百分比分别为x，y，z，三者满足如下函数关系：z =0.11x+3y。
进一步地，所述致孔剂的质量百分含量为23%～58%。
进一步地，所述聚乙烯醇的醇解度为：66%～99%，所述聚乙烯醇的聚合度为：200～3000；所述壳聚糖的分子量为：102～107，所述壳聚糖的脱乙酰度为：55%～99%；所述壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰化处理后的产物，其中甲壳素来源于虾、蟹、贝类、蝇蛆中的一种或几种的外壳。
进一步地，所述聚乙烯醇的醇解度为：85%～99%，所述聚乙烯醇的聚合度为：400～2500；所述壳聚糖的分子量为：102～106。
进一步地，所述止血海绵的孔隙率范围为85%～95%，比表面积为0.06～0.07m2/g；所述止血海绵完全膨胀后，再经50%压缩形变后，压缩强度为32～53 KPa。
进一步地，每0.3g的所述止血海绵在30s内的吸水体积为1～3ml。
一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵的制备方法，包括以下步骤：
S1：将壳聚糖溶于质量浓度为1%的乙酸溶液中，配制得到壳聚糖溶液的质量浓度为0.1～5%；
S2：将聚乙烯醇，在30～80℃水浴中，加入到去离子水中，60～200 rpm机械搅拌0.5～6h至完全溶解，配制得到聚乙烯醇溶液的质量浓度为1～10%；
S3：按照壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液1：1的比例混合得到共混溶液，并同时加入催化剂和交联剂，其中，共混溶液总体积与催化剂体积比为（50～100）：1，共混溶液总体积与交联剂体积比为（20～60）：1，30～80℃水浴加热，并在200～2000rpm的机械搅拌下，交联反应0.5～8h；
S4：交联反应结束后，搅拌不停，每次间隔5～10秒，分4～6次，每次在20～60秒内加入致孔剂，共混溶液总体积与致孔剂体积比为（1～10）：1；
S5：使用1mol/L氢氧化钠溶液中和反应体系至pH为7.0，再倾倒入模具中，将模具置于冷冻干燥机中，参数设定为预冻温度：-80～-20℃，预冻时间：0.5～4h；干燥，第一次干燥的隔板温度为-20℃，时间为8～30h；第二次干燥的隔板温度为5～40℃，时间为2～8h；冻干完成后即得到止血海绵，环氧乙烷灭菌处理密封保存即可。
一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵的应用，所述止血海绵能够用于人体肢体交界部位及不可压迫性深部创腔大出血的止血。
本发明的有益效果在于：
1.本发明的快速吸液膨胀型聚乙烯醇/壳聚糖复合压缩止血海绵生物相容性好、比表面积大、吸液溶胀迅速，是一种止血效果优、安全性好的复合止血海绵，能够应用于不可压迫性肢体交接部位如腋窝、腹股沟处的深部创腔复杂严重出血的止血，或战时、民用紧急时刻大动静脉及复杂出血情况下的止血海绵。
2.本发明的止血海绵的制作原料来源丰富、安全无毒，经溶解、交联、致孔和冷冻干燥等步骤处理，表面及颗粒内部粗糙多孔，显著增加止血海绵的比表面积，增大了水分子与止血海绵的接触面积，有利于止血海绵快速吸附水分子，从而显著增加了止血海绵快速吸水并膨胀的能力；
本发明的止血海绵内部具有孔洞结构，有利于水分子在止血海绵内部的转移，从而增强了止血海绵转移血液中水分子的能力，通过这两方面的共同作用，提高了其快速吸液性能，进而浓缩了血液中的凝血成分，加快凝血进程，进行有效的物理性止血。
3.本发明的止血海绵在应用于伤口深部创腔止血时，在创腔内部具有一定的机械强度及形状记忆功能，膨胀后海绵的一定形变可产生压缩强度，无死角作用于复杂伤口腔道内的多个出血点，而产生止血效果。
4.本发明的止血海绵的主要原料之一为壳聚糖，其生物相容性好，目前已广泛应用于生物医用材料领域同时壳聚糖分子中含有丰富带正电的氨基基团，在止血进程中可迅速引起红细胞及带负电荷的小分子发生聚集，同时有利于血小板的粘附及活化，进而可利用其化学性止血机制进行止血。双重止血机制，促使本发明止血海绵止血效果可延续至术后，因其生物相容性好，止血后可不必立即清创，止血效果可延续，避免二次出血的风险。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，通过参考附图会更加清楚的理解本发明的特征和优点，附图是示意性的而不应理解为对本发明进行任何限制，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，可以根据这些附图获得其他的附图。其中：
图1为本发明止血海绵吸液溶胀前后外观对比图；
图2为XStat、实施例1、实施例2和实施例4的止血海绵溶胀倍率柱状图，图中*与横线表示XStat与实施例2和实施例4的数据的差异具有统计学意义；
图3为实施例1和实施例3的止血海绵微观结构图；
图4为医用纱布、实施例1和实施例2的止血海绵的细胞毒性柱状图；
图5为医用纱布、实施例1和实施例2的止血海绵体外促凝血性能柱状图，图中*与横线表示医用纱布与实施例1和实施例2的数据的差异具有统计学意义；
图6为医用纱布、实施例1和实施例2的止血海绵在小型猪动脉穿孔出血模型止血过程中失血量的统计，图中*与横线表示实施例1和实施例2的数据的差异具有统计学意义；
图7为实施例1和实施例2的止血海绵在小型猪股动脉穿孔出血模型中的止血效果图；
图8为实施例1和实施例2的止血海绵抑制大肠杆菌生长图片（图片中上部为实施例2的止血海绵，图片中下部为实施例1的止血海绵）。
具体实施方式
为了能够更清楚地理解本发明的上述目的、特征和优点，下面结合附图和具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是，本发明还可以采用其他不同于在此描述的其他方式来实施，因此，本发明的保护范围并不受下面公开的具体实施例的限制。
本发明以聚乙烯醇和壳聚糖为原料，经聚乙烯醇、壳聚糖的溶解、交联、致孔和冷冻干燥制备表面具有粗糙多孔状结构的复合压缩止血海绵。具体地，聚乙烯醇、壳聚糖的溶解共混、交联和致孔是将聚乙烯醇和壳聚糖通过调整溶液pH、机械搅拌和加热等方式溶解共混后，加入交联剂及催化剂的方式以促使聚乙烯醇和壳聚糖分子间相互交联。交联反应完成后，形成稳定的溶液体系。在高速机械搅拌作用下，致孔阶段，醇类的瞬间加入，使得壳聚糖分子和聚乙烯醇分子以不同速率迅速析出。在这种瞬时作用下，止血海绵内部及表面出现相互连通和凹凸不平的多孔状结构。
具体地，一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵，由聚乙烯醇、壳聚糖制备得到，原料按质量百分含量包括：壳聚糖：0.1 wt %-20 wt %；聚乙烯醇：0.4 wt %-82 wt %；催化剂：0.03wt%-5wt%；交联剂：0.03wt%-7wt%；致孔剂：16 wt %-77 wt %；余量为水。
壳聚糖的生物相容性好，目前已广泛应用于生物医用材料领域同时壳聚糖分子中含有丰富带正电的氨基基团，在止血进程中可迅速引起红细胞及带负电荷的小分子发生聚集，同时有利于血小板的粘附及活化，进而可利用其化学性止血机制进行止血。
本发明的主要原料为聚乙烯醇和壳聚糖，其来源丰富、安全无毒，经溶解、交联、致孔和冷冻干燥等步骤处理，表面及颗粒内部粗糙多孔，显著增加止血海绵的比表面积，增大了水分子与止血海绵的接触面积，有利于止血海绵吸附水分子，从而显著增加了止血海绵吸附水分子并快速溶胀的能力。
在一些实施方式中，催化剂为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸中的一种或多种，交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛、环氧氯丙烷中的一种或多种，致孔剂为聚乙二醇、乙醇、甲醇中的一种或多种。
在一些实施方式中，壳聚糖、聚乙烯醇和致孔剂的质量百分比分别为x，y，z，三者满足如下函数关系：z =0.11x+3y。以上配方，使得制备出的止血海绵颗粒表面具有合适的孔径，又保证了其具有快速吸液溶胀性能。
较佳地，致孔剂的质量百分含量为23%～58%。
在一些实施方式中，聚乙烯醇的醇解度为：66%～99%，聚乙烯醇的聚合度为：200～3000；壳聚糖的分子量为：102～107，壳聚糖的脱乙酰度为：55%～99%；壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰化处理后的产物，其中甲壳素来源于虾、蟹、贝类、蝇蛆中的一种或几种的外壳。
较佳地，聚乙烯醇的醇解度为：85%～99%，聚乙烯醇的聚合度为：400～2500；壳聚糖的分子量为：102～106。
在一些实施方式中，止血海绵的孔隙率范围为85%～95%，比表面积为0.06～0.07m2/g；止血海绵完全膨胀后，再经50%压缩形变后，压缩强度为32～53 KPa。止血海绵内部的孔洞结构，有利于水分子在止血海绵内部的转移，从而增强了止血海绵转移血液中水分子的能力，提高了其快速吸液性能，进而浓缩了血液中的凝血成分，加快凝血进程，进行有效的物理性止血。对于膨胀类止血材料，当施用于出血空腔内部时，其本身一定形变会对空腔内部的出血点产生压力，从而产生止血效果。
在一些实施方式中，每0.3g的止血海绵在30s内的吸水体积为1～3ml；
较佳地，每0.3g的止血海绵在30s内的吸水体积为1.5～3ml，如图1所示，本发明止血海绵吸液溶胀前后外观对比。
一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵的制备方法，包括以下步骤：
S1：将壳聚糖溶于质量浓度为1%的乙酸溶液中，配制得到壳聚糖溶液的质量浓度为0.1～5%；
S2：将聚乙烯醇，在30～80℃水浴中，加入到去离子水中，60～200 rpm机械搅拌0.5～6h至完全溶解，配制得到聚乙烯醇溶液的质量浓度为1～10%；
S3：按照壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液1：1的比例混合得到共混溶液，并同时加入催化剂和交联剂，其中，共混溶液总体积与催化剂体积比为（50～100）：1，共混溶液总体积与交联剂体积比为（20～60）：1，30～80℃水浴加热，并在200～2000rpm的机械搅拌下，交联反应0.5～8h；
S4：交联反应结束后，搅拌不停，每次间隔5～10秒，分4～6次，每次在20～60秒内加入致孔剂，共混溶液总体积与致孔剂体积比为（1～10）：1；致孔阶段，致孔剂的瞬间加入，使得壳聚糖分子和聚乙烯醇分子以不同速率迅速析出，在这种瞬时作用下，止血海绵内部及表面出现相互连通和凹凸不平的多孔状结构
S5：使用1mol/L氢氧化钠溶液中和反应体系至pH为7.0，再倾倒入模具中，将模具置于冷冻干燥机中，参数设定为预冻温度：-80～-20℃，预冻时间：0.5～4h；干燥，第一次干燥的隔板温度为-20℃，时间为8～30h；第二次干燥的隔板温度为5～40℃，时间为2～8h；冻干完成后即得到止血海绵，环氧乙烷灭菌处理密封保存即可。
本发明在制备止血海绵的过程中，首次将聚乙烯醇和壳聚糖通过溶解共混交联的方式稳定结合在一起，除了发挥复合止血海绵通过迅速吸收血液中水分的物理性方式止血，同时还可以发挥壳聚糖分子的化学性止血作用，形成牢固的血凝块，更好地发挥止血效果；再利用醇致孔方法制备出表面粗糙多孔的止血海绵；当本发明选用醇类作为致孔剂时，其加入量至关重要，加入量过少颗粒表面多孔结构少、粗糙度低、比表面积小，只有在本发明范围内时，得到的止血海绵表面粗糙程度达到峰值，吸液速率也达到峰值；
醇致孔的原理为：聚乙烯醇和壳聚糖发生温度交联作用后，形成稳定的共混溶液体系。在高速机械搅拌作用下，在致孔阶段，醇类致孔剂的瞬间加入，使得壳聚糖分子和聚乙烯醇分子以不同速率迅速析出。在这种瞬时作用下，止血海绵内部及表面出现相互连通和凹凸不平的多孔状结构。
一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵的应用，止血海绵能够用于人体肢体交界部位及不可压迫性深部创腔大出血的止血。
为了方便理解本发明的上述技术方案，以下通过具体实施例对本发明的上述技术方案进行详细说明。
实施例1
S1：将分子量为102、脱乙酰度为55%的壳聚糖溶于质量浓度为1%的乙酸溶液中，配制得到壳聚糖溶液的质量浓度为0.15%；
S2：将醇解度为85%、聚合度为400的聚乙烯醇，在30℃水浴中，加入到去离子水中，60 rpm机械搅拌0.5 h至完全溶解，配制得到聚乙烯醇溶液的质量浓度为10%；
S3：按照壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液1：1的比例混合得到共混溶液，并同时加入催化剂和交联剂，其中，共混溶液总体积与催化剂体积比为50：1，共混溶液总体积与交联剂体积比为20：1，30℃水浴加热，并在200 rpm的机械搅拌下，交联反应0.5 h；
S4：交联反应结束后，搅拌不停，每次间隔5秒，分4次，每次在20秒内将致孔剂与上述溶液混合，共混溶液总体积与致孔剂体积比为1：1；在高速机械搅拌作用下；
S5：使用1 mol/L氢氧化钠溶液中和反应体系至pH为7.0，将混合溶液倾倒入模具中，将模具置于冷冻干燥机中，参数设定为预冻温度：-80 ℃，预冻时间：0.5 h；干燥，第一次干燥的隔板温度为-20℃，时间为8 h；第二次干燥的隔板温度为5℃，时间为2h；冻干完成后即得到止血海绵，环氧乙烷灭菌处理密封保存即可。
实施例2
S1：将分子量为103、脱乙酰度为60%的壳聚糖溶于质量浓度为1%的乙酸溶液中，配制得到壳聚糖溶液的质量浓度为1%；
S2：将醇解度为90%、聚合度为1000的聚乙烯醇，在30 ℃水浴中，加入到去离子水中，60 rpm机械搅拌0.5 h至完全溶解，配制得到聚乙烯醇溶液的质量浓度为6%；
S3：按照壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液1：1的比例混合得到共混溶液，并同时加入催化剂和交联剂，其中，共混溶液总体积与催化剂体积比为50：1，共混溶液总体积与交联剂体积比为20：1，30℃水浴加热，并在200 rpm的机械搅拌下，交联反应0.5 h；
S4：交联反应结束后，搅拌不停，每次间隔7秒，分5次，每次在35秒内将致孔剂与上述溶液混合，共混溶液总体积与致孔剂体积比为2: 5；在高速机械搅拌作用下；
S5：使用1mol/L氢氧化钠溶液中和反应体系至pH为7.0，将混合溶液倾倒入模具中，将模具置于冷冻干燥机中，参数设定为预冻温度：-80 ℃，预冻时间：0.5 h；干燥，第一次干燥的隔板温度为-20℃，时间为8 h；第二次干燥的隔板温度为5 ℃，时间为2 h；冻干完成后即得到止血海绵，环氧乙烷灭菌处理密封保存即可。
实施例3
S1：将分子量为106、脱乙酰度为95%的壳聚糖溶于质量浓度为1%的乙酸溶液中，配制得到壳聚糖溶液的质量浓度为5%；
S2：将醇解度为99%、聚合度为2400的聚乙烯醇，在80℃水浴中，加入到去离子水中，200 rpm机械搅拌6h至完全溶解，配制得到聚乙烯醇溶液的质量浓度为1%；
S3：按照壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液1：1的比例混合得到共混溶液，并同时加入催化剂和交联剂，其中，共混溶液总体积与催化剂体积比为100：1，共混溶液总体积与交联剂体积比为60：1，80℃水浴加热，并在2000rpm的机械搅拌下，交联反应8h；
S4：交联反应结束后，搅拌不停，每次间隔9秒，分5次，每次在45秒内将致孔剂与上述溶液混合，共混溶液总体积与致孔剂体积比为10：1；
S5：使用1mol/L氢氧化钠溶液中和反应体系至pH为7.0，将混合溶液倾倒入模具中，将模具置于冷冻干燥机中，参数设定为预冻温度：-20℃，预冻时间：4h；干燥，第一次干燥的隔板温度为-20℃，时间为30h；第二次干燥的隔板温度为40℃，时间为8h；冻干完成后即得到止血海绵，环氧乙烷灭菌处理密封保存即可。
实施例4
S1：将分子量为104、脱乙酰度为80%的壳聚糖溶于质量浓度为1%的乙酸溶液中，配制得到壳聚糖溶液的质量浓度为2.5%；
S2：将醇解度为95%、聚合度为2000的聚乙烯醇，在80℃水浴中，加入到去离子水中，200 rpm机械搅拌6h至完全溶解，配制得到聚乙烯醇溶液的质量浓度为2%；
S3：按照壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液1：1的比例混合得到共混溶液，并同时加入催化剂和交联剂，其中，共混溶液总体积与催化剂体积比为100：1，共混溶液总体积与交联剂体积比为60：1，80℃水浴加热，并在2000 rpm的机械搅拌下，交联反应8h；
S4：交联反应结束后，搅拌不停，每次间隔10秒，分6次，每次在20～60秒内将致孔剂与上述溶液混合，共混溶液总体积与致孔剂体积比为1：5；
S5：使用1mol/L氢氧化钠溶液中和反应体系至pH为7.0，将混合溶液倾倒入模具中，将模具置于冷冻干燥机中，参数设定为预冻温度：-20℃，预冻时间：4h；干燥，第一次干燥的隔板温度为-20℃，时间为30h；第二次干燥的隔板温度为40℃，时间为8h；冻干完成后即得到止血海绵，环氧乙烷灭菌处理密封保存即可。
下面将实施例1-4制备的止血海绵进行性能实验验证。
实验1：本发明压缩止血海绵完全吸液溶胀时间和吸液倍率测定
XStat和实施例1～4备用，实验中分别取上述3粒压缩止血海绵颗粒，电子天平秤重后，投入生理盐水中，直至压缩止血海绵吸水后溶胀完全，取出待无液体滴落后，电子天平秤重。DS是溶胀倍率，Ww和Wd分别是各个压缩止血海绵颗粒的湿重和干重，DS =((Ww-Wd)/Wd)×100%。
如图2所示，压缩止血海绵在生理盐水中的溶胀倍率XStat显著大于实施例1，实施例1显著大于实施例2和实施例4，实施例3的结果与实施例2和实施例4无显著差异。
实验2：本发明压缩止血海绵表面形貌观察
取实施例1～实施例4制备的压缩止血海绵粘贴于双面导电胶上，经喷金后，高分辨冷场发射扫描电子显微镜上机观察。
如图3所示，止血海绵颗粒表面粗糙、崎岖不平，颗粒表面粗糙多孔，有大小不一的多孔结构，显著增加了止血海绵的比表面积，实施例1对应的压缩止血海绵颗粒表面的粗糙程度及孔径大于实施例3。压缩止血海绵颗粒表面粗糙多孔有利于其在止血过程中与血液接触，迅速吸收血液中的水分和小分子物质，浓缩血液中颗粒较大的有形成分如红细胞、血小板等细胞，进而加快凝血进程。
实验3：本发明压缩止血海绵细胞毒性实验
将医用纱布、实施例1～实施例4制备的压缩止血海绵，经环氧乙烷灭菌处理后，分别浸入RPMI 1640培养液（不含血清，购于美国赛默飞世尔公司）中37℃浸提24h，取上清得浸提液。将L929细胞（小鼠成纤维细胞，来源于国家实验细胞资源共享平台）接种于96孔板内（孔板内预置有完全培养基，含RPMI 1640培养液、胎牛血清），每孔5×104个，然后将96孔板放置于培养箱中37℃孵育24h。取出96孔板，弃去旧液，每孔分别加入100µL收集的100%浓度浸提液，继续放置培养箱中37℃培养。48h后取出，每孔加入5mg/ml MTT（噻唑蓝，购于北京京科宏达）水溶液20 μL，继续放置培养箱中37℃反应4h。最后取出96孔板，小心将旧液弃掉，每孔加入DMSO（二甲基亚砜） 150μL，震荡10min后，放置酶标仪中读取OD值。测试波长570nm，参比波长630nm。每种样品设6个复孔，空白培养液（步骤同实验组仅是不加止血材料）及0.5wt%苯酚水溶液分别作为阴性对照组与阳性对照组。相对增殖率（Relativegrowth rate，RGR%）如下计算：RGR%=OD样品/OD阴性对照×100%，以实施例1和实施例2为例，实验结果如图4所示。
如图4所示，医用纱布组和实施例2组细胞相对增殖率均大于100%，而实施例1组细胞相对增殖率为78%左右，说明实施例1的止血海绵具有轻微细胞毒性。其他实施例的止血海绵结果与实施例2无显著差异。
实验4：本发明压缩止血海绵的体外促全血凝固性能实验
取健康成年Wistar大鼠，雄性，180～220g，称重后按5 mg／kg剂量腹腔注射3wt%戊巴比妥钠水溶液进行麻醉；大鼠麻醉后，仰卧位，心脏取血并按照全血与抗凝剂3.8wt%枸橼酸钠水溶液体积比1:9混合抗凝，得到抗凝全血。医用纱布、实施例1～4的压缩止血海绵切割称取50mg样品，放置于15mL离心管中，而后将200𝜇L 抗凝全血逐滴滴加到待测样品上。添加氯化钙启动血液凝结，37℃下孵育20min，随后滴加10mL蒸馏水，以裂解未参与形成血凝块的红细胞，吸取适量上清液使用酶标仪在540nm波长下，测定吸光度。吸光度越低，说明则未参与形成血凝块的红细胞越多，提示材料样品的促凝血作用越好。
据图5所示，其中在540nm波长下的吸光度值越小，说明样品的体外促凝血效果越显著，与医用纱布相比，本发明止血海绵在体外有显著的促凝血效果。与实施例1相比，实施例2的止血海绵体外促凝血效果更是优异。其它实施例体外的促凝血效果与实施例2相当，无显著差异。
实验5：本发明压缩止血海绵的体内止血效果评价-小型猪股动脉穿孔止血实验
医用纱布、实施例1～实施例4分别称取6g（止血海绵颗粒20～30粒），备用。巴马小型猪(雌性，体重：23.06±0.56 Kg)，随机分组，每组5只，适应性饲养1周后进行实验。
首先，对巴马小型猪采用速眠新II，按0.1mL/kg剂量，肌肉注射预麻醉，后行气管插管、异氟烷呼吸麻醉并进行机械通气。实验过程中根据实验动物的一般反应(心率、血压、眨眼反射、摆尾反应等)调整麻醉吸入量。实验动物麻醉后仰卧位固定于37℃恒温手术台，连接多导生理监测仪，主要用于动态监测实验过程中动物的平均动脉压（MAP）；经舌探头连接心电监护仪，主要用于监测心率，以适时调整麻醉剂量，并于腹股沟处用手探摸股动脉位置，手术刀片建立长45mm皮肤创口，使用手术剪将股动脉、股静脉及部分肌肉组织毛细血管分离并完全暴露猪股动脉。后将已被剥离开的动脉血管浸入5ml 2%的利多卡因中数分钟，以抑制动脉血管痉挛。稳定10min后，记录基线数据，包括MAP和其他生命体征。
实验前，MAP需保持在60mmHg或更高稳定的MAP。使用动脉夹将动脉近心端和远心端夹闭，并使用专用动脉血管打孔器在血管的上表面进行直径为3.5mm的动脉打孔，打孔操作始终由同一个人完成。然后松开动脉夹子，自由放血30s，用纱布收集流动的自由流出的血液，称重并记录为预处理失血。止血操作均由同一名外科医师进行，自由出血结束后立即将止血材料样品通过推注装置推注入出血部位，全部将6g医用纱布和实施例1～4的止血海绵塞入以充分参与止血进程。如止血材料仍未完全填塞和封堵受伤部位，则覆盖纱布在伤口外部，用手掌轻轻按压在出血部位的表面，以保持止血材料在伤口内部，不至于脱出。第一次手动按压持续 3 min，3 min 后撤除压力，观察伤口的止血效果，止血成功标准为无活动性出血;如仍有血液渗出，则用同样方法继续按压第二个 3 min，整个过程的按压次数和按压周期不应超过 3 次，如果在第三个3分钟内，出血伤口未达到止血的目的，则将实验结果记录为止血失败。止血成功后至 180 min 内持续观察出血点二次出血及动物的生存情况。二次出血定义为，止血成功后，180 min 内出现活动性出血;根据止血材料在止血完成前后重量的变化确定为止血过程失血量。判断止血成功的时间由 3 个人进行观察和确认，采用盲法设计，观察者对止血材料组别是未知的。
整个实验流程结束时，所有存活的动物均需静脉注射过量戊巴比妥钠溶液进行安乐死处理。结果见表1。
表1止血海绵的止血效果统计
Figure 579266DEST_PATH_IMAGE001
结果表明：由表1和图6可知，本发明实施例1和实施例2的止血海绵止血成功率均为100%、止血次数和止血过程中的出血量均少于医用纱布，说明止血海绵在小型猪股动脉穿孔出血模型中在止血成功率明显优于医用纱布。
由图7止血海绵在小型猪股动脉穿孔出血模型中止血效果图可知，与实施例2的止血海绵相比，实施例1的止血海绵具有更好的凝血效果和一定的粘附伤口的作用，更容易使伤口内部的材料、血液和周围组织凝结在一起形成个整体，形成稳定的血凝块，达到封闭出血点的作用，进而抑制了继发性出血。并且在止血完成后，对伤口进行清创，实施例1组小型猪股动脉血管出血处附近有凝血块产生。而实施例2组小型猪股动脉血管出血点附近在创伤内仅仅是填充物，与血液接触后并未发生凝血反应，材料与血液、周围组织是彼此分离的，因此取出实施例2颗粒后，明显有血液不断渗出。
实验6: 本发明压缩止血海绵抑菌性能评价实验
实施例1～实施例4压缩止血海绵备用，分别使用无菌生理盐水使压缩止血海绵溶胀完成，置于细菌培养皿中，趁热将LB营养琼脂溶液倒入培养皿中。待LB营养琼脂凝固后，取活化并稀释至1.5×105 CFU/mL 的大肠杆菌100𝜇L，用涂布棒将菌液均匀涂抹至LB琼脂培养基的表面，以基本无菌液残留为标准；将培养皿盖盖，倒置放入37℃培养箱中，培养12h；12h后取出培养皿，观察大肠杆菌菌落生长情况，并使用数码相机拍照记录，观察实验结果。
结果表明：由图8可知，实施例2的止血海绵颗粒周围部分区域未见大肠杆菌菌落生长，而实施例1的止血海绵周围区域全部为大肠杆菌菌落所包围。可见，与实施例1的止血海绵相比，实施例2的止血海绵具有一定抑制大肠杆菌生长的性能。其他实施例的止血海绵结果与实施例2无显著差异。
综上所述，本发明的快速溶胀型压缩止血海绵，能够应对深、窄且不可压迫性伤口的出血，在进行止血应用时，可在伤口内部迅速吸液溶胀，无死角作用于各个出血点，同时血液中的有形成分及凝血因子迅速聚集，另外壳聚糖具有促进红细胞聚集，活化血小板的性能，进而起到双重加快凝血进程的作用。在止血完成后，由于止血海绵生物相容型好，不必立即清创，止血效果可延续，避免二次出血的风险。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵的制备方法，其特征在于，
所述止血海绵由聚乙烯醇、壳聚糖制备得到，原料按质量百分含量包括：壳聚糖：0.1wt %-20 wt %；聚乙烯醇：0.4 wt %-82 wt %；催化剂：0.03wt%-5wt%；交联剂：0.03wt%-7wt%；致孔剂：16 wt %-77 wt %；余量为水；
所述催化剂为盐酸、硫酸、醋酸、磷酸中的一种或多种，所述交联剂为甲醛、戊二醛、乙二醛、环氧氯丙烷中的一种或多种，所述致孔剂为聚乙二醇、乙醇、甲醇中的一种或多种；
所述制备方法包括以下步骤：
S1：将壳聚糖溶于质量浓度为1%的乙酸溶液中，配制得到壳聚糖溶液的质量浓度为0.1～5%；
S2：将聚乙烯醇，在30～80℃水浴中，加入到去离子水中，60～200 rpm机械搅拌0.5～6h至完全溶解，配制得到聚乙烯醇溶液的质量浓度为1～10%；
S3：按照壳聚糖溶液与聚乙烯醇溶液1：1的比例混合得到共混溶液，并同时加入催化剂和交联剂，其中，共混溶液总体积与催化剂体积比为（50～100）：1，共混溶液总体积与交联剂体积比为（20～60）：1，30～80℃水浴加热，并在200～2000rpm的机械搅拌下，交联反应0.5～8h；
S4：交联反应结束后，搅拌不停，每次间隔5～10秒，分4～6次，每次在20～60秒内加入致孔剂，共混溶液总体积与致孔剂体积比为（1～10）：1；
S5：使用1mol/L氢氧化钠溶液中和反应体系至pH为7.0，再倾倒入模具中，将模具置于冷冻干燥机中，参数设定为预冻温度：-80～-20℃，预冻时间：0.5～4h；干燥，第一次干燥的隔板温度为-20℃，时间为8～30h；第二次干燥的隔板温度为5～40℃，时间为2～8h；冻干完成后即得到止血海绵，环氧乙烷灭菌处理密封保存即可；
所述止血海绵的孔隙率范围为85%～95%，比表面积为0.06～0.07m2/g；所述止血海绵完全膨胀后，再经50%压缩形变后，压缩强度为32～53 KPa；每0.3g的所述止血海绵在30s内的吸水体积为1～3ml。
2.根据权利要求1所述的一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖、聚乙烯醇和致孔剂的质量百分比分别为x，y，z，三者满足如下函数关系：z =0.11x+3y。
3.根据权利要求1所述的一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇的醇解度为：66%～99%，所述聚乙烯醇的聚合度为：200～3000；所述壳聚糖的分子量为：102～107，所述壳聚糖的脱乙酰度为：55%～99%；所述壳聚糖是由甲壳素经脱乙酰化处理后的产物，其中甲壳素来源于虾、蟹、贝类、蝇蛆中的一种或几种的外壳。
4.根据权利要求1所述的一种快速吸液膨胀型复合压缩止血海绵的制备方法，其特征在于，所述聚乙烯醇的醇解度为：85%～99%，所述聚乙烯醇的聚合度为：400～2500；所述壳聚糖的分子量为：102～106。
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