CN113121574B

CN113121574B - 嘌呤衍生物及其在医药上的用途

Info

Publication number: CN113121574B
Application number: CN202011616026.0A
Authority: CN
Inventors: 魏用刚; 许学珍; 楚洪柱; 何吕学; 孟详玉; 王美微; 苏桂转; 刘兵; 孙毅
Original assignee: Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-12-31
Filing date: 2020-12-30
Publication date: 2023-02-17
Anticipated expiration: 2040-12-30
Also published as: KR20220107026A; EP4086258A1; JP7428806B2; KR102786205B1; US20220402920A1; EP4086258A4; JP2023509011A; WO2021136463A1; CN113121574A

Abstract

本发明涉及嘌呤衍生物及其在医药上的用途，具体而言涉及如通式(I)所示的嘧啶衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，包含其的药物组合物以及本发明化合物或组合物在制备DNA‑PK抑制剂领域的用途，其中，通式(I)中各取代基的定义与说明书的定义相同

Description

嘌呤衍生物及其在医药上的用途

技术领域

本发明涉及通式(I)所示的嘌呤衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其药物组合物以及在制备DNA-PK抑制剂的用途。

背景技术

DNA依赖的蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)是由Ku70/Ku80异二聚体和DNA依赖的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)构成的DNA-PK酶复合物。该酶复合物需要在DNA参与下才能被激活发挥出相应的功能(George et al.,2019)。作为一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，DNA-PK属于PIKK(phosphatidylinositol 3-kinase-related kinase)家族成员，它不仅在修复细胞内DNA双链断裂(double-strand breaks；DSBs)和细胞DNA重组或抗体DNA重排(V(D)J重组)过程中具有重要作用，还参与染色体修饰、转录调节、端粒维持等生理过程。

在正常生理过程中，多种因素可能导致DNA发生DSBs：如体细胞DNA重组过程中DSBs常常作为中间产物出现，这一生理过程对所有脊椎动物的功能性免疫系统的形成十分重要；DNA复制中复制叉遇到受损的碱基，也可能造成单链或双链断裂；DNA也可能因为正常代谢过程中活性氧(reactive oxygen species；ROS)的攻击而产生DSBs(Cannan&Pederson,2016)。此外，还有多种外源性因素也可能导致DSBs，如电离辐射(Ionizingradiation，IR)和化疗试剂(如拓扑异构酶II抑制剂)等(George et al.,2019)。如果DSBs未被修复或者错误地修复，将会产生突变和/或染色体畸变，最终导致细胞死亡。为了应对DSBs带来的危害，真核细胞已进化出多种机制来修复受损的DNA以维持细胞的活力和基因组的稳定性。在真核细胞中，最主要的DNA修复方式是非同源末端连接(non-homologousend-joining，NHEJ)。这种直接将断裂DNA连接起来的方式并不需要有同源DNA片段参与，可以发生在细胞周期的任何阶段。NHEJ是由DNA-PK介导的需要多种蛋白与信号通路共同参与的动态过程，基本过程如下：(1)Ku70/Ku80异二聚体识别并结合至双链DNA断裂末端；(2)募集DNA-PKcs、XRCC4-DNA连接酶IV复合体等蛋白至DNA断裂双链的两侧；(3)DNA-PKcs自身磷酸化，激活自身的激酶活性；(4)DNA-PKcs作为粘合剂连接断裂DNA的两端，防止核酸外切酶对DNA的降解作用；(5)对DNA进行加工以移除断裂处的不可连接末端或其他损伤形式；(6)XRCC4-DNA连接酶IV复合体修复DNA末端(某些情况下，在连接之前可能还需要DNA聚合酶来合成新的末端)。当DNA-PKcs发生磷酸化后，可诱导蛋白构象发生改变，调节NHEJ过程中多种蛋白的活性(如Artemis、Ku70、Ku80、DNA ligase)，这对DNA修复过程至关重要。因此，磷酸化的DNA-PKcs(pDNA-PKcs)常常作为细胞DSBs的标志物。

已有研究表明，DNA-PK活性与多种肿瘤的发生发展有关：如黑色素瘤中的DNA-PKcs可以促进血管再生和肿瘤的转移；多发性骨髓瘤中的DNA-PKcs表达量显著上调；放疗耐受的甲状腺肿瘤中的Ku蛋白的含量明显增加(Ihara,Ashizawa,Shichijo,&Kudo,2019)。因此，可以考虑将DNA-PK抑制剂与引起DNA损伤的抗肿瘤疗法(如IR、化疗试剂等)联用来提高效果。DNA-PK抑制剂的使用在一定程度上会干扰正常细胞的DNA修复功能，然而正常细胞体内还存在多种DNA修复途径作为补充，而肿瘤细胞面临强大的DNA复制压力且缺乏有效的DNA修复方式。通过抑制肿瘤细胞DNA-PK的活性能够提高其他抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀伤效果。

经多年研究，目前已经发现了多个DNA-PK抑制剂。最早发现具有DNA-PK激酶抑制活性的化合物是一种真菌代谢产物——Wortmannin，IC50(DNA-PK)约15nM，该化合物同时在p53蛋白的乙酰化和磷酸化过程中也发挥着重要作用(Sarkaria et al.,1998)；之后报道的槲皮素衍生物LY294002也具有DNA-PK抑制活性(Maira,Stauffer,Sch nell,&Garcia-Echeverria,2009)；后来基于LY294002结构又研发了NU7026、NU7441等新一代DNA-PK抑制剂。虽然已经证实了这些化合物对肿瘤细胞有着良好的杀伤效果，但它们存在高毒性、选择性差等问题而无法进入临床开发(Maira et al.,2009)。还曾报道过其他DNA-PK抑制剂，如OK1035、SU11752、PP121、KU-0060648等小分子化合物，但这些化合物同样存在对DNA-PK特异性较低等缺陷(George et al.,2019)。所以，目前仍然需要开发高活性、高特异性、低毒性的DNA-PK抑制剂，以更好满足临床需求。

发明内容

本发明的一个或多个实施方式提供了嘌呤衍生物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其药物组合物以及其在制备DNA-PK抑制剂。

在一个或多个实施方式中，化合物对DNA-PK具有高抑制活性和/或高选择性，其能克服现有技术的缺陷，且能够作为化疗和放疗增敏剂有效治疗癌症，改善现有技术的疗效，同时降低毒副作用。

本发明的一个或多个实施方式公开了通式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

A不存在或者选自4至12元的杂环，所述的杂环包含1至4个选自N、O或者S的杂原子；

X₁、X₂各自独立选自C、O|、N或者S，且当A选自4至12元的杂环时，X₁、X₂作为A环的一部分；

B选自金刚烷基；

R₀、R₁各自独立地选自H、卤素、羧基、＝O、-OH、氰基、-NR^a1R^a2、C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、-C_1-6亚烷基-NR^a1R^a2、C_1-6烷氧基、-C(＝O)OC_1-6烷基、-C(＝O)NR^a1R^a2、C_2-6烯基或者C_2-6炔基，所述的C_1-6烷基、C_1-6亚烷基和C_1-6烷氧基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；

或者当n选自2、3或者4时，两个R₀与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的环3至8元任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C_1-6烷基或者氨基的取代基所取代；

R₂选自H或者C_1-6烷基；

R₃选自H、卤素、C_1-6烷基或者C_1-6烷氧基；

R₄选自H、C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基或者C_4-12杂环烷基，所述的C₃杂环烷基或者C_4-12杂环烷基包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的C_1-6烷基、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基或者C_4-12杂环烷基任选被1个或者多个选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、-NH₂、＝O、-C(＝O)NH₂、C_1-6烷基、-C_1-6亚烷基-OH、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基、C_4-12杂环烷基、C_6-12芳基或者C_5-12杂芳基的取代基所取代；

或者，R₃和R₄与其相连的原子形成4至12元杂环，所述的杂环可包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的4至12元杂环任选被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-NR^a1R^a2、-C(＝O)OC_1-6烷基、-C(＝O)NR^a1R^a2、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基、C_4-12杂环烷基、C_6-12芳基或者C_5-12杂芳基的取代基所取代；且所述的C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_1-6烯基或者C_1-6炔基任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、氰基、卤素、-O-R_a1、-NR^a1R^a2、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基、C_4-12杂环烷基、C_6-12芳基或者C_5-12杂芳基的取代基所取代；

R₅选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-NR^a1R^a2、-C(＝O)OC_1-6烷基、-OC(＝O)C_1-6烷基、-C(＝O)NR^a1R^a2、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基、C_4-12杂环烷基、C_6-12芳基或者C_5-12杂芳基且所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-12环烷基、C_4-12杂环烷基、C_6-12芳基、C_5-12杂芳基任选进一步被1至3个选自OH、羧基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NR^a1R^a2或者＝O的取代基所取代；

R^a1、R^a2各自独立地选自H、C_1-6烷基、-C(＝O)R^a3或者-C(＝O)NR^a4R^a5，其中所述的C_1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-12芳基、C_5-12杂芳基、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基或者C_4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R^a1与R^a2及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；

R^a3选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_6-12芳基；

R^a4、R^a5各自独立地选自H或者C_1-6烷基；

W选自O或者S；

n、p、q各自独立地为0、1、2、3或者4；

为单键或者双键。

一个或多个实施方式提供通式(II)所示的化合物或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：

其中：

X₁、X₂各自独立选自C或者N，且当A选自4至12元的杂环时，X₁、X₂作为A环的一部分；

B选自金刚烷基；

或者当n选自2、3或者4时，两个R₀与其相连的原子可以形成3至8元环，所述的环任选地包含1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的3至8元环任选进一步被1个或者多个选自-OH、羧基、卤素、氰基、＝O、C_1-6烷基或者氨基的取代基所取代；

R₃选自H、卤素、C_1-6烷基或者C_1-6烷氧基；

R₅选自-OH、D、卤素、氰基、羧基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-NR^a1R^a2、-C(＝O)OC_1-6烷基、-OC(＝O)C_1-6烷基、-C(＝O)NR^a1R^a2、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基、C_4-12杂环烷基、C_6-12芳基或者C_5-12杂芳基，且所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_3-12环烷基、C_4-12杂环烷基、C_6-12芳基、C_5-12杂芳基任选进一步被1至3个选自OH、羧基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NR^a1R^a2或者＝O的取代基所取代；

R^a1、R^a2各自独立地选自H、C_1-6烷基、-C(＝O)R^a3或者-C(＝O)NR^a4R^a5，其中所述的C_1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-12芳基、C_5-12杂芳基、C_3-12环烷基、C₃杂环烷基或者C_4-12杂环烷基的取代基所取代；或者R^a1与R^a2及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环可以包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；

R^a3选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_6-12芳基；

R^a4、R^a5各自独立地选自H或者C_1-6烷基；或者R^a4与R^a5及N原子形成3至12元杂环，所述的3至12元杂环包含1个至4个选自N、O或者S的杂原子；

n、p、q各自独立地为选自0、1、2、3或者4；

为单键或者双键。

本申请一个或多个实施方式提供通式(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)或者(Ⅷ)所示的化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：

R₀、R₁、R₃、R₄、R₅、B、n、p、q定义与通式(II)中所述定义相同。

本申请一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中：

A不存在或者选自5元的杂环，所述的杂环包含1至3个选自N或者O的杂原子；

X₁、X₂各自独立选自C或者N，且当A选自5元的杂环时，X₁、X₂作为A环的一部分；

B选自金刚烷基；

R₀选自H；

R₁选自H、卤素、C_1-4烷基、氰基或者-C(＝O)NR^a1R^a2；所述的C_1-4烷基任选进一步被1-3个选自D或者卤素的取代基所取代；

R₃选自H；

R₄选自H或者C_1-4烷基；

R₅选自-OH、D、氰基、-NR^a1R^a2、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(＝O)OC_1-4烷基、羧基、卤素、＝O或者-C(＝O)NR^a1R^a2，且所述C_1-4烷基、C_1-4烷氧基任选进一步被1至3个选自OH或者卤素的取代基所取代；

R^a1、R^a2各自独立地选自H或者C_1-4烷基；或者R^a1与R^a2及N原子形成6元杂环，所述的6元杂环包含1个至2个选自N或者O的杂原子；

n选自0或者1；

p选自1、2或者3；

q选自1或者2；

为单键或者双键。

本申请一个或多个实施方式提供了化合物，或者其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、前药、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中的化合物选自但不限于：

或者

本发明还提供制备通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(VIX)或(VX)的化合物的中间体化合物，所述的中间体化合物选自通式(I-A)或者(I-B)所示的化合物：

或者

其中：

X选自卤素；

B选自金刚烷基；

Rx选自H或者C_1-6烷基；

R4、R5、q所述定义与(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(VIX)或(VX)所述的定义相同。

本申请一个或多个实施方式提供制备通式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(VIX)或(VX)所示化合物的中间体化合物，该中间体化合物选自以下结构之一：

或者

本申请一个或多个实施方式提供了药物组合物，所述药物组合物包括：

(1)本申请的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、氘代物、共晶或者前药；

(2)任选的一种或者多种其他活性成分；以及

(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

本申请一个或多个实施方式提供了本申请的药物组合物或者所述的化合物或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药在制备DNA-PK抑制剂药物中的用途。

在本申请一个或多个实施方式中，所述DNA-PK抑制剂用于治疗癌症。

本申请一个或多个实施方式提供了作为药物使用的本申请的化合物。

本申请一个或多个实施方式提供了作为DNA-PK抑制剂使用的本申请的化合物。

本申请一个或多个实施方式提供了在治疗、预防或抑制癌症的方法中使用的本申请的化合物。

本申请一个或多个实施方式提供了在抑制DNA-PK的方法中使用的本申请的化合物。

本申请一个或多个实施方式提供了治疗、预防或抑制癌症的方法，其包括向有需要的对象施用本申请的化合物。

本申请一个或多个实施方式提供了抑制DNA-PK的方法，其包括向有需要的对象施用本申请的化合物。

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素包括¹⁷F和¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。

“烯基”是指包含1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

“炔基”是指包含1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。

“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。

“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、

所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。

“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。

当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、C_1-6烷基氨基、＝O、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、-NR^q4R^q5、＝NR^q6、-C(＝O)OC_1-6烷基、-OC(＝O)C_1-6烷基、-C(＝O)NR^q4R^q5、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、-C(＝O)OC_6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-OC(＝O)C_5-10杂芳基、-C(＝O)OC_5-10杂芳基、-OC(＝O)C_3-8杂环烷基、-C(＝O)OC_3-8杂环烷基、-OC(＝O)C_3-8环烷基、-C(＝O)OC_3-8环烷基、-NHC(＝O)C_3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C_6-10芳基、-NHC(＝O)C_5-10杂芳基、-NHC(＝O)C_3-8环烷基、-NHC(＝O)C_3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C_2-6烯基或者-NHC(＝O)C_2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-8环烷基、C_3-8杂环烷基、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、-NHC(＝O)C_6-10芳基、-NHC(＝O)C_5-10杂芳基、-NHC(＝O)C_3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C_3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、-NR^q4R^q5或者＝O的取代基所取代；R^q1选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或者C_6-10芳基；R^q2、R^q3选自H或者C_1-6烷基；其中，R^q4、R^q5选自H、C_1-6烷基、-NH(C＝NR^q1)NR^q2R^q3、-S(＝O)₂NR^q2R^q3、-C(＝O)R^q1或者-C(＝O)NR^q2R^q3，其中所述的C_1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、C_5-10杂芳基、C_3-8环烷基或者C_3-8杂环烷基的取代基所取代；或者R^q4与R^q5及N原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以包含1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。

“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。

“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。

“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。

“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。

“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。

“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。

“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。

“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。

具体实施方式

以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；

MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；

HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体；

本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司；

氮气氛是指反应瓶连接约1L容积的氮气气球；

氢气氛是指反应瓶连接约1L容积的氢气气球；

氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次；

实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行；

实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；

实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；

DCM：二氯甲烷；

EA：乙酸乙酯；

HCl：盐酸；

THF：四氢呋喃；

DMF：N,N-二甲基甲酰胺；

PE:石油醚；

TLC:薄层色谱；

SFC：超临界流体色谱法；

NCS：N-氯代丁二酰亚胺；

Pd(dppf)Cl₂：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；

DMSO：二甲基亚砜；

DTT：二硫苏糖醇；

ATP：三磷酸腺苷；

DNA：脱氧核糖核苷酸。

IC₅₀：是指DNA-PK激酶的活性受到50％抑制时化合物的浓度。

实施例

实施例1

9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物1)

9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

第一步：

(E)-N,N-二甲基-N'-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰亚胺(1b)

(E)-N,N-dimethyl-N'-(4-methyl-5-nitropyridin-2-yl)formimidamide

将化合物1a(30g，195.9mmol)溶解于甲苯(300mL)中，室温下加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(90mL，587.7mmol)，在100℃下反应2h。反应结束后，直接将反应液浓缩，得到标题化合物1b(黄色固体,40.79g，产率100％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.85(s,1H),8.66(s,1H),6.78(s,1H),3.32(s,1H),3.15(s,3H),3.04(s,3H),2.45(s,3H)。

第二步：

(E)-N-羟基-N'(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰亚胺(1c)

(E)-N-hydroxy-N'-(4-methyl-5-nitropyridin-2-yl)formimidamide

将化合物1b(40.79g，195.90mmol)溶解于甲醇(300mL)中，室温下加入盐酸羟胺(27.22g，391.80mmol)，在65℃下反应1h。将反应液冷却至室温直接浓缩得到标题化合物1c(黄色固体,38g，产率100％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ10.56(s,1H),10.13(d,1H),8.87(s,1H),7.88(d,1H),7.03(s,1H),2.50(s,3H)。

第三步：

7-甲基-6-硝基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(1d)

7-methyl-6-nitro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine

在0℃下将2,2,2-三氟乙酸酐(41mL，290.56mmol)加入到化合物1c(38g，193.71mmol)的四氢呋喃(400mL)溶液中。在80℃下反应1h，浓缩。所得固体用碳酸氢钠饱和溶液打浆(100mL×3)，过滤后干燥得到标题化合物1d(红色固体,30g，产率100％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.98(s,1H),8.73(s,1H),7.95(s,1H),2.66(s,3H)。

第四步：

7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺(1e)

7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-amine

将Pd/C(10％，湿载体)(0.8g)添加到化合物1d(8g，44.91mmol)的甲醇(100mL)溶液中，在氢气氛围下室温反应过夜。过滤除去催化剂后浓缩得粗品，甲醇中重结晶得标题化合物1e(浅黄色纯品,4g，产率60％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.11(s,1H),8.07(s,1H),5.01(s,2H),2.25(s,3H)。

第五步：

2-氯-4-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(1g)

ethyl 2-chloro-4-((3-hydroxyadamantan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate

将化合物1f(5g，22.6mmol)、碳酸钾(6.2g，44.8mmol)溶解于乙腈(20mL)中，在0℃下加入3-氨基金刚烷-1-醇(3.7g，22.1mmol)，在室温下搅拌20h。加水30mL，过滤析出的固体，过滤用水洗3次，浓缩得到标题化合物1g(白色固体,6.2g，产率78％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.62(s,1H),8.37(s,1H),4.66(s,1H),4.30(s,2H),2.20(s,2H)，1.98(s,6H)，1.58-1.29(m,7H)。

第六步：

2-氯-4-((3-羟基金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(1h)

2-chloro-4-((3-hydroxyadamantan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylicacid

将化合物1g(6.2g，17.6mmol)溶解于四氢呋喃10ml，水5ml中，加入氢氧化锂(915mg，38.1mmol)，室温下搅拌1h。将四氢呋喃旋干，调PH为4-5，析出白色固体，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，过滤后干燥得到标题化合物1h(白色固体,5g，产率81.9％)。

第七步：

2-氯-9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1i)

2-chloro-9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物1h(2g，6.2mmol)溶解于二甲基乙酰胺(20mL)中，加入三乙胺(750mg，7.4mmol)、叠氮磷酸二苯酯(1.87g，6.8mmol)，随后逐步升温至120℃，搅拌1.5h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1～1:10)得到标题化合物1i(白色固体,7 80mg，产率35％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.08(s,1H),4.71(s,1H),2.40(s,4H),2.43(d,2H),2.25(s,2H),1.66-1.46(m,7H)。

第八步：

2-氯-9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(1j)

2-chloro-9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物1i(780mg，2.4mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，在0℃下加入硫酸二甲酯(307mg，2.4mmol)和碳酸铯(1.5g,4.8mmol)，在0℃下搅拌1h。随后加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，析出固体，过滤得到标题化合物1j(白色固体,397mg，产率49％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.30(s,1H),3.29(s,3H),2.40(s,4H),2.43(d,2H),2.25(s,2H),1.65-1.46(m,7H)。

第九步：

9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物1)

将化合物1j(372mg，0.14mmol)、化合物1e(132mg，0.1mmol)、碳酸铯(130mg，0.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.04mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(50mg，0.08mmol)溶解于二氧六环中，氮气保护并换气，在100℃下搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到化合物1(白色固体,12.6mg，产率2.5％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),4.56(s,1H),3.24(s,3H),2.39(d,9H),2.17(s,2H),1.58-1.23(m,6H)。

实施例2

9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基喹啉-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物2)

9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methylquinolin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物1j(200mg，0.6mmol)、7-甲基喹啉-6-胺2a(94.6mg，0.6mmol)、碳酸铯(384.4mg,1.2mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(55mg，0.06mmol)溶解于二氧六环2mL中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，并通过HPLC制备得到化合物2(黄色固体,45mg，产率35％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.04(d,1H),9.03(s,1H),8.92(t,1H),8.60(s,1H),8.04(s,1H),7.88(q,1H),3.29(s,3H),2.63(s,3H),2.37-2.51(m,6H),2.18(s,2H),1.56(q,4H),1.44(q,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝457.20[M+1]。

实施例3

叔丁基-3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物3)

tert-butyl-3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate

第一步：

3-氨基金刚烷-1-羧酸叔丁酯(3b)

tert-butyl 3-aminoadamantane-1-carboxylate

将化合物3a(10g,51.21mmol)溶于氯化亚砜(70mL)，90℃回流1h。将反应液直接浓缩，并用甲苯(50mL)复溶后浓缩除去多余的氯化亚砜，冰浴加入叔丁醇(60mL)，随后室温反应1h，TLC监测至反应完全，直接将反应液浓缩，收集固体得目标化合物3b(白色固体，12g,产率93.22％)。

LC-MS m/z(ESI)＝252.20[M+1]。

第二步：

4-((3-(叔丁氧基羰基)金刚烷-1-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(3c)

ethyl 4-(((1s,3r,5R,7S)-3-(tert-butoxycarbonyl)adamantan-1-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate

将化合物1f(12g,54.29mmol)，化合物3b(13.65g,54.29mmol)，碳酸钾(15.01g,108.58mmol)溶于乙腈(150mL)，反应液在室温反应16h。TLC监测反应结束，过滤，并用少量乙腈清洗固体，将滤液合并后浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)后得目标化合物3c(白色固体,15g,产率63.38％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.63(s,1H),8.36(s,1H),4.30(q,2H),2.00–2.18(m,8H),1.61-1.73(m,6H),1.38(s,9H),1.31(t,3H)。

第三步：

4-((3-(叔丁氧基羰基)金刚烷-1-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(3d)

4-((3-(tert-butoxycarbonyl)adamantan-1-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid

将化合物3c(15g，34.41mmol)溶解于四氢呋喃200mL，水200mL中，加入氢氧化锂(1.65g,68.82mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用6N盐酸调pH为5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物3d(白色固体，14g，产率99.75％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(s,1H),8.58(s,1H),2.01–2.17(m,8H),1.57–1.77(m,6H),1.38(s,9H)。

LC-MS m/z(ESI)＝408.10[M+1]。

第四步：

3-(2-氯-8-氧代8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(3e)

tert-butyl-3-(2-chloro-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate

将化合物3d(15g,36.77mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(150mL)中，冰浴加入叠氮磷酸二苯酯(7.91mL,36.77mmol)和三乙胺(5.11mL,36.77mmol)，将反应液室温搅拌1h后升温至120℃继续反应3h。TLC监测反应完全(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4/1)，将反应液自然冷却至室温，缓慢倒入600mL冰水中，出现大量固体，过滤，收集固体，且用乙酸乙酯(150mL)打浆，真空干燥得目标化合物3e(白色固体,7.0g,产率47.02％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.56(s,1H),8.07(s,1H),2.44–2.57(m,6H),2.23(s,2H),1.58–1.80(m,6H),1.39(s,9H)。

第五步：

叔丁基3-(2-氯-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(3f)

tert-butyl 3-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate

将化合物3e(5g,12.35mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)中，在0℃下加入碳酸铯(6.04g,18.52mL)和硫酸二甲酯(1.4mL,14.82mmol),室温反应2h。TLC监测至反应完全，加入100ml水，析出固体，过滤，干燥得到目标化合物3f(白色固体，5.0g,产率96.64％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),3.29(s,3H),2.43–2.56(m,6H),2.24(s,2H),1.54–1.80(m,6H),1.38(s,9H)。

第六步：

叔丁基3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物3)

tert-butyl 3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate

将化合物1e(500mg，3.37mmol)、化合物3f(1.41g，3.37mmol)、碳酸铯(2.31g，7.08mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(310mg，0.34mmol)溶解于二氧六环(10mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物3(白色固体，1.4g,产率78.29％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.58(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.68(s,1H),3.24(s,3H),2.33-2.61(m,6H),2.14(s,2H),1.51-1.67(m,6H),1.32(s,9H)。

LC-MS m/z(ESI)＝531.3[M+1]。

实施例4

3-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸(化合物4)

3-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylic acid

将化合物3(1.4g，2.64mmol)溶于4N盐酸二氧六环溶液(100mL),混合物室温反应16h后，浓缩，经中压制备后得化合物4(浅黄色固体,1.4g,产率99％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.15(s,1H),9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),3.24(s,3H),2.41-2.58(m,6H),2.38(s,3H),2.14(s,2H),1.56–1.71(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝475.20[M+1]。

实施例5

3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲酰胺(化合物5)

3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxamide

将化合物4(0.5g,1.05mmol)，氯化铵(0.56g,10.50mmol)，三乙胺(0.73mL,5.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL),冰浴加入HATU(0.6g,1.58mmol),混合物室温反应1h，加水(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相干燥浓缩得化合物5(白色固体，0.14g,产率28.16％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.68(s,1H),6.97(s,1H),6.74(s,1H),3.24(s,3H),2.33-2.62(m,9H),2.15(s,2H),1.51-1.73(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)＝474.3[M+1]。

实施例6

3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(化合物6)

3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile

将化合物5(130mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(20mL),冰浴加入吡啶(90mg.1.08mmol),三氟乙酸酐(170mg,0.81mmol),保持温度继续反应1h，加入甲醇(20mL),浓缩粗品。将粗品复溶解于乙酸乙酯(50mL),分别用15％NaHCO₃(50mL),饱和食盐水(50mL),干燥，浓缩得化合物6(浅黄色固体,60mg,产率48.78％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.07(s,1H),8.65(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.70(s,1H),3.25(s,3H),2.75(s,2H),2.44-2.51(m,4H),2.38(s,3H),2.15(s,2H),1.91-1.94(m,4H),1.53–1.62(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1]。

实施例7

乙基-3-(7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸酯(化合物7)

ethyl-3-(7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate

将化合物4(0.5g,1.05mmol)溶于乙醇(20mL),滴加2滴浓硫酸，反应液直接加热至90℃回流2h。LCMS监测反应完全，恢复到室温加入碳酸钠固体至无气泡产生，过滤，浓缩得粗品。经中压分离(100％乙腈)制备得化合物7(白色固体，0.3g,产率56.85％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.06(s,1H),8.59(s,1H),8.36(s,1H),8.10(s,1H),7.68(s,1H),3.98(q,2H),3.24(s,3H),2.41–2.57(m,4H),2.38(s,3H),2.15(s,2H),1.57-1.71(m,6H),1.10(t,3H)。

LC-MS m/z(ESI)＝503.3[M+1]。

实施例8

7-甲基-2-[((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-9-[3-(羟甲基)金刚烷-1-基]-8,9-二氢-7氢-嘌呤-8-酮(化合物8)

7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-[3-(hydroxymethyl)adamantan-1-yl]-8,9-dihydro-7H-purin-8-one

将化合物7(200mg,0.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，冰浴加入四氢铝锂(0.8mL,0.8mmol,1M),保持冰浴反应30min，依次加入去离子水30uL,15％氢氧化钠溶液,去离子水90uL，1g无水硫酸镁，继续室温搅拌30min后过滤，浓缩滤液得粗品，经过柱层析分离得化合物8(白色固体,60mg,产率32.01％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.06(s,1H),8.54(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),4.36(t,1H),3.24(s,3H),2.95(d,2H),2.46(s,2H),2.41(s,2H),2.38(s,3H),2.15(s,2H),2.10(s,2H)1.36-1.58(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝461.2[M+1]。

实施例9

7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-9-[3-(吗啉-4-羰基)金刚烷-1-基]-8,9-二氢-7氢-嘌呤-8-酮(化合物9)

7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-[3-(morpholine-4-carbonyl)adamantan-1-yl]-8,9-dihydro-7H-purin-8-one

将化合物4(50mg，0.11mmol)，吗啉(28.75mg,0.33mmol),三乙胺(55.65mg,0.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),在冰浴下加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(209.13mg,0.55mmol)。反应室温继续反应1h。TLC监测反应结束，加入水(30mL)稀释后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，干燥浓缩后得粗产品。经中压制备得化合物9(白色固体，22mg，产率35.73％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.09(s,1H),7.68(s,1H),3.51(d,7H),3.24(s,3H),2.67(d,2H),2.60(s,2H),2.38(s,3H),2.34(d,2H),2.17(s,2H),1.79-1.85(m,4H),1.56-1.63(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝544.30[M+1]。

实施例10

7-甲基-2-[(7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基]-9-[3-氨基金刚烷-1-基]-8,9-二氢-7氢-嘌呤-8-酮(化合物10)

7-methyl-2-[(7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-[3-aminoadamantan-1-yl]-8,9-dihydro-7H-purin-8-one

将化合物4(50mg,0.11mmol)溶于叔丁醇(10mL)，冰浴下加入叠氮磷酸二苯酯(42.39mg,0.11mmol),三乙胺(11.13mg,0.11mmol),反应液在室温反应1h后，90℃回流1h。将反应液自然降温至室温，缓慢加入2mL浓硫酸中，将所得液体再次滴入50mL冰水中，将所得液体浓缩至干，经中压制备后得化合物10(白色固体，4mg,产率7.92％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(s,1H),8.57(s,1H),8.36(s,1H),8.11(s,1H),7.71(s,1H),3.25(s,3H),2.32-2.44(m,9H),2.15(s,2H),1.86(s,2H),1.41-1.53(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝446.20[M+1]。

实施例11

9-(3-甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8氢-嘌呤-8-酮(化合物11)

9-(3-methoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

第一步：

2-氯-9-(3-甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8氢-嘌呤-8-酮(11a)

2-chloro-9-(3-methoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物1j(160mg,0.48mmol)和氢化钠(38.23mg,0.96mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护并换气，冰浴下滴加碘甲烷(101.75mg,0.72mmol)，在室温搅拌1h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，收集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到化合物11a(白色固体，100mg，产率59.72％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.32(s,1H),3.30(s,3H),3.15(s,3H),2.38-2.46(m,6H),2.33(s,2H),1.50-1.72(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝349.10[M+1]。

第二步：

将化合物11a(120mg，0.34mmol)、碳酸铯(220mg,0.68mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(30mg,0.03mmol)溶解于二氧六环(5mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物11(白色固体，12mg，产率7.66％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.04(s,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),8.10(s,1H),7.70(s,1H),3.24(s,3H),2.92(s,3H),2.36-2.38(m,9H),2.22(s,2H),1.60-1.42(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝461.2[M+1]。

实施例12

4-((9-3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基苄腈(化合物12)

4-((9-3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-3-methylbenzonitrile

将化合物12a(100mg,0.76mmol)、化合物1j(250mg,0.76mmol)、碳酸铯(500mg,1.52mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(70mg,0.08mmol)溶解于二氧六环(10mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到化合物12(白色固体，60mg，产率17.61％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54(s,1H),8.16(s,1H),8.07(d,1H),7.62(s,1H),7.58(d,1H),4.66(s,1H),3.26(s,3H),2.37(m,9H),2.24(s,2H),1.46–1.66(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝431.20[M+1]。

实施例13

4-((9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基苯甲腈(化合物13)

4-((9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-3-methylbenzonitrile

第一步：

4-氨基金刚烷-1-醇(13b)

4-aminoadamantan-1-ol

将化合物13a(9g,54.2mmol)溶解于甲醇(50mL)，加入4A分子筛910mg，然后加入10mL氨甲醇溶液，在室温搅拌20h。TLC监测至反应完全，过滤并浓缩得到化合物13b(白色固体,7.8g,产率85％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ4.256(m,1H),2.735(d,1H),1.936(m,4H),1.792(m,1H),1.698(s,1H),1.578(m,8H),1.216(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝168.2[M+1]。

第二步：

2-氯-4-((5-羟基金刚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(13c)

ethyl 2-chloro-4-((5-hydroxyadamantan-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate

化合物1f(7.8g，46.7mmol)，碳酸钾(6.2g,44.8mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入化合物13b(10.3g,46.7mmol)，在室温搅拌20h。加水30ml，析出白色固体，过滤即得到化合物13c(白色固体,10g,产率92％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.79(t,1H),8.640(d,1H),4.345(m,2H),4.123(m,1H),2.086(s,2H),1.767(m,1H),1.607(m,2H),1.353(m,9H),1.212(m,3H)。

LC-MS m/z(ESI)＝353.2[M+1]。

第三步：

2-氯-4-((-5-羟基金刚烷-2-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(13d)

2-chloro-4-((5-hydroxyadamantan-2-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylicacid

将化合物13c(10g，28.4mmol)溶解于四氢呋喃50mL，水30mL中，加入氢氧化锂(2.4g,56.8mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应结束,四氢呋喃旋干，调PH为4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到化合物13d(白色固体,8.6g,产率83％)，直接进行下一步实验。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ13.903(S,1H),9.034(d,1H),8.583(d,1H),4.038(m,1H),2.089(m,3H),1.686(m,9H),1.521(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝325.2[M+1]。

第四步：

2-氯-9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(13e)

2-chloro-9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物13d(4g，12.3mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(1.2g,12.3mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.4g,12.3mmol)，随后逐步升温至120℃，搅拌1.5h。TLC监测反应结束,加水30ml析出白色固体，过滤得到化合物13e(白色固体,1.36g，产率36％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ11.606(s,1H),8.098(d,1H),4.446(m,1H),4.223(d,1H),2.999(m,2H),2.128(m,3H),1.780(m,6H),1.460(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝321.2[M+1]。

第五步：

2-氯-9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(13f)

2-chloro-9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物13e(1.36g，4.25mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(535.5mg，4.25mmol)和碳酸铯(923mg,7.8mmol)，0℃搅拌1h。TLC监测反应结束，随后加入10mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，过滤得到化合物13f(白色固体,423mg，产率63％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.327(s,1H),4.489(d,1H),4.203(d,1H),3.330(s,3H),2.989(s,2H),20.79(m,3H),1.730(m,6H),1.455(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝335.2[M+1]。

第六步：

将化合物13f(314mg，1.0mmol)、化合物12a(132mg，1.0mmol)、碳酸铯(977mg,3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(146mg，0.16mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(90.6mg，0.1mmol)溶解于二氧六环，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，并通过HPLC制备得到化合物13(即化合物13-1和化合物13-2)，两个白色固体，化合物13-1(45mg，产率13％，RT＝5.55,dr％:99.56％)，化合物13-2(30mg,9.8％，RT＝5.70,dr％:99.18％)。流动相：乙腈/0.01mol/LNH₄HCO₃-H₂＝46/54；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:20mL/min；二极管阵列检测器波长200-300nm。

化合物13-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.57(s,1H),8.15(s,1H),7.97(d,1H),7.62(d,1H),7.56(dd,1H),4.49(s,1H),4.24(s,1H),3.29(s,3H),3.01(d,2H),2.29(s,3H),2.07(d,2H),1.99(s,1H),1.68-1.79(d,4H),1.64(S,2H),1.38(d,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝431.2[M+1]。

化合物13-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.54(s,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),7.61(s,1H),7.57(dd,1H),4.34(s,1H),4.14(s,1H),3.29(s,3H),3.16(s,3H),2.30(s,3H),2.01-2.07(m,3H),1.67-1.76(m,4H),1.60(s,2H),1.44(d,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝431.2[M+1]。

实施例14

4-((9–(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7氢-嘌呤-2-基)氨基)-3-甲基苯甲酰胺(化合物14)

4-((9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-3-methylbenzamide

将化合物14a(100mg，0.76mmol)、化合物1j(270mg，0.8mmol)、碳酸铯(440mg,1.34mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2’-氨基-1,1'-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(61mg，0.08mmol)溶解于二氧六环(10mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)，得到化合物14(白色固体，60mg,产率17.61％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.31(s,1H),8.10(s,1H),7.87(d,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.67(d,1H),7.15(s,1H),4.63(s,1H),3.25(s,3H),2.40(m,6H),2.30(s,3H),2.23(s,2H),1.45–1.65(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝449.20[M+1]。

实施例15

5-((9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-N，4-二甲基吡啶酰胺(化合物15)

5-((9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-N,4-dimethylpicolinamide

将化合物1j(190mg，0.6mmol)、化合物15a(100mg，0.6mmol)、碳酸铯(391mg,1.2mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(55mg，0.06mmol)溶解于二氧六环2mL中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，并通过Pre-HPLC得到化合物15(黄色固体,86mg，产率89％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.77(s,1H),8.71(s,1H),8.55(m,1H),8.071(s,1H),7.86(s,1H),4.60(S,1H),3.24(S,1H),2.80(d,3H),2.32-2.40(s,8H),2.20(m,2H),1.34-1.62(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝464.20[M+1]。

实施例16

9-((1R，2r，3S，5s，7s)-5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物16)

9-((1R,2r,3S,5s,7s)-5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物13f(200mg，0.59mmol)、化合物1e(88mg,0.59mmol)、碳酸铯(576mg,1.77mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(54mg，0.059mmol)溶解于二氧六环(4mL)中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝35/1)，然后在通过Pre-HPLC得到化合物16(即化合物16-1和化合物16-2)，两个白色固体：化合物16-1(39mg，产率15.1％，RT＝3.53，dr％：99.01％)，化合物16-2(5mg,产率6.2％,RT＝3.70，dr％：99.21％)。Pre-HPLC(OZ),流动相:乙腈/0.01mol/L NH₄HCO₃-H₂＝45/55；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:20mL/min；二极管阵列检测器波长200-300nm。

化合物16-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.999(s,1H),8.558(s,1H),8.373(s,1H),8.097(s,2H),7.690(s,1H),4.456(s,1H),4.201(s,1H),3.293(s,3H),2.908(s,2H),2.355(s,3H),2.031(d,2H),1.821(s,1H),1.365(dd,3H),1.551(s,1H),1.225(d,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝447.2[M+1]。

化合物16-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.077(s,1H),8.533(s,1H),8.366(s,1H),8.102(s,2H),7.682(s,1H),4.299(s,1H),4.119(s,1H),3.280(s,3H),3.148(s,2H),2.385(s,3H),1.950(m,3H),1.634(m,5H),1.352(d,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝447.2[M+1]。

实施例17

2-氟-4-(4-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-5-甲基苯甲酰胺(化合物17)

2-fluoro-4-(4-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-5-methylbenzamide

第一步：

2-氯-4-(4-氧代金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸乙酯(17b)

ethyl 2-chloro-4-(4-oxoadamantan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylate

将化合物1f(3.7g,16.7mmol)、碳酸钾(6.9g,50.1mmol)溶解于乙腈(20mL)，在0℃下加入化合物17a(2.7g,16.7mmol)，在室温搅拌20h。加水(30mL)，用乙酸乙酯60mL萃取三次，饱和盐水洗一次，用无水硫酸钠干燥并用硅胶拌样，过硅胶柱(正己烷:乙酸乙酯＝10:1)，浓缩得化合物17b(白色固体,4g,产率69％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.65(s,1H),8.38(s,1H),4.28-4.34(m,1H),2.49-2.52(m,2H),2.24-2.36(m,5H),2.01-2.05(m,2H),1.87-1.90(m,2H),1.31(t,3H)。

LC-MS m/z(ESI)＝350.10[M+1]。

第二步：

2-氯-4-(4-氧杂金刚烷-1-基)氨基)嘧啶-5-羧酸(17c)

2-chloro-4-(4-oxoadamantan-1-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid

将化合物17b(4g,11.5mmol)溶解于四氢呋喃5mL，水5mL中，加入氢氧化锂(966mg,23mmol)，室温搅拌1h。四氢呋喃旋干，调节PH为4-5，有白色固体析出，过滤，滤饼用石油醚/乙酸乙酯(v/v＝10/1)洗两次，浓缩得到化合物17c(白色固体,3.2g,产率99％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ11.64(s,1H),8.10(s,1H),2.85-2.86(m,2H),2.71-2.77(m,4H),2.57-2.61(m,2H),2.28-2.33(m,1H),2.04-2.13(m,2H),1.87-1.95(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝322.10[M+1]。

第三步：

2-氯-9—(4-氧杂金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17d)

2-chloro-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物17c(3.7g，11.5mmol)溶解于二甲基乙酰胺(10mL)，加入三乙胺(1.1g,11.5mmol)、叠氮磷酸二苯酯(3.2g,11.5mmol)，随后逐步升温至110℃，搅拌1.5h。浓缩反应液，加水30mL析出白色固体，过滤得到化合物17d(白色固体,3.3g，产率83％)。

LC-MS m/z(ESI)＝319.10[M+1]

第四步：

2-氯-7-甲基-9-(4-氧代金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17e)

2-chloro-7-methyl-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物17d(3.3g，10.3mmol)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃下加入硫酸二甲酯(1.3g，10.3mmol)和碳酸铯(6.7g,20.6mmol)，在0℃搅拌30min。随后加入20mL水，有固体析出，过滤得到化合物17e(白色固体,2.9g，产率86％)。

1H NMR(400MHz DMSO)δ8.34(s,1H),3.31(s,3H),2.96-2.99(m,2H),2.72-2.88(m,4H),2.62-2.67(m,2H),2.30(S,2H),2.06-2.14(m,2H),1.88-1.93(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝333.10[M+1]

第五步：

2-氯-9-(4-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(17f)

2-chloro-9-(4-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-oneile

将化合物17e(600mg，0.3mmol)溶解于5mL甲醇中，在室温下分批加入硼氢化钠(23mg,0.6mmol)，在室温搅拌1h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到化合物17f(白色固体，566mg,产率92％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.31(d,1H),3.68(d,1H),3.03(s,3H),2.76(d,1H),2.61(d,1H),2.38-2.49(m,4H),1.97-2.07(m,4H),1.76(d,1H),1.40-1.62(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝335.10[M+1]。

第六步：

将化合物17f(200mg，0.6mmol)、4-氨基-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(201mg，1.2mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(54.4mg，0.06mmol)溶解于二氧六环(4ml)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h，TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物17(即化合物17-1和化合物17-2)，两个白色固体，化合物17-1(27mg,产率31％,RT＝6.26，dr％：99.44％)；化合物17-2(12mg,产率16％,RT＝6.53，dr％：99.50％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相:乙腈/0.01mol/L NH4HCO3-H2＝46/54；柱温:34℃；柱压:80bar；流速:20mL/min；二极管阵列检测器波长200-300nm。

化合物17-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.41(s,1H),8.17(s,1H),7.86(d,1H),7.53(d,1H),7.43(d,2H),4.71(s,1H),3.77(m,1H),3.26(s,3H),2.65(m,2H),2.50-2.51(m,3H),2.89(s,3H),1.96-2.06(m,5H),1.42(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]

化合物17-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.87(d,1H),7.53(d,1H),7.43(d,2H),4.71(d,1H),3.59(m,1H),3.26(s,3H),2.71(m,2H),2.44-2.52(m,4H),2.29(s,3H),2.02(s,3H),1.75-1.19(m,2H),1.58-1.61(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]

实施例18

9-(4-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-(((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物18)

9-(4-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物17f(200mg，0.6mmol)、化合物1e(88.8m，0.6mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(54.4mg，0.06mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯)二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物18(即化合物18-1和化合物18-2)，两个白色固体，化合物18-2(44mg,产率36％,RT＝6.03，dr％：98.56％)，化合物17-1(58mg,产率43％,RT＝6.51dr％：98.98％)。Pre-HPLC(OZ),流动相:乙腈/0.01mol/L NH₄HCO₃-H₂＝43/57；柱温:34℃；柱压:80bar；流速:20mL/min；二极管阵列检测器波长200-300nm。

化合物18-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.10(s,1H),8.55(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.69(s,1H),4.64(d,1H),3.70(d,1H),3.24(s,3H),2.62(d,2H),2.42(s,3H),2.39(s,4H),1.97(d,2H),1.90(d,3H),1.29(d,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝447.20[M+1]

化合物18-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.09(s,1H),8.52(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.69(s,1H),4.66(d,1H),3.55(d,1H),3.23(s,3H),2.64(d,2H),2.45(s,2H),2.39(s,3H),2.37(s,2H),1.93(d,3H),1.63(d,2H),1.52(d,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝447.20[M+1]

实施例19

7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-9-(4-氧代金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物19)

7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物17e(200mg，0.68mmol)，化合物1e(89mg，0.68mmol)、碳酸铯(391mg,1.2mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(62mg，0.068mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并通过Pre-HPLC得到化合物19(白色固体,68mg，产率22.4％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.70(s,1H),3.25(s,3H),2.93-2.96(m,2H),2.66-2.69(m,4H),2.39(s,3H),2.16-2.20(m,1H),1.94-1.99(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.34-1.49(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝445.20[M+1]。

实施例20

9-((金刚烷-1-基-4-d)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物20)

9-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

第一步：

2-氯-9-((4-羟基金刚烷-1-基-4-d)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(20a)

2-chloro-9-(4-hydroxyadamantan-1-yl-4-d)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物17e(600mg，1.8mmol)溶解于四氢呋喃10mL中，并加入氢化铝锂(76mg,1.8mmol)，室温搅拌2h，经TLC监测反应完全，冰浴下加入水：10％氢氧化钠水溶液:水＝1:2:3，淬灭反应，有固体析出，过滤，浓缩滤液，得到化合物20a(白色固体,511mg，产率83％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.30(d,1H),4.70(d,1H),3.30(s,3H),3.18(d,1H),2.76(d,1H),2.59-2.63(m,1H),2.36-2.51(m,3H),1.97-2.07(m,4H),1.59-1.77(m,2H),1.40-1.43(m,1H)。

LC-MS m/z(ESI)＝336.20[M+1]。

第二步：

9-((4-羟基金刚烷-1-基-4-d)-7-甲基-2-(((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-6)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物20)

9-(hydroxyadamantan-1-yl-4-d)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物20a(200mg，0.59mmol)、化合物1e(88mg，0.59mmol)、碳酸铯(586mg,1.8mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(55mg，0.059mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物20(即化合物20-1和化合物20-2),两个白色固体，化合物20-1(30mg，产率22％，RT＝3.25，dr％：98.74％)；化合物20-2(64mg,产率44.1％,RT＝4.66,dr％：98.92％)。Pre-HPLC(OZ),流动相:CO₂/(0.3％乙二胺/乙醇)＝75/25；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200-400nm。

化合物20-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.10(s,1H),8.51(s,1H),8.36(s,1H),8.07(s,1H),7.69(s,1H),4.63(s,1H),3.24(s,3H),2.64-2.67(m,2H),2.36-2.45(m,7H),1.91-1.95(m,3H),1.62-1.65(m,2H),1.51-1.54(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝448.20[M+1]。

化合物20-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.10(s,1H),8.54(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),4.61(s,1H),3.24(s,3H),2.59-2.67(m,2H),2.32-2.42(m,7H),1.88-1.99(m,5H),1.23-1.40(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝448.20[M+1]。

实施例21

5-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-2-腈(化合物21)

5-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-2-carbonitrile

第一步：

5-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-2-腈(21a)

5-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-2-carbonitrile

将化合物17e(800mg,2.4mmol)、对甲基苯磺酰甲基异腈(610mg，3.12mmol)、叔丁醇钾(672mg,6mmol)溶解于二氧六环16mL中，并加入3mL乙醇，室温搅拌6h，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/二氯甲烷(v/v)＝10/1)，得到化合物21a(白色固体，533mg，产率47％)。

LC-MS m/z(ESI)＝344.20[M+1]。

第二步：

5-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氨基]氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-2-腈(化合物21)

将化合物21a(200mg，0.58mmol)、化合物1e(86.3mg，0.58mmol)、碳酸铯(567mg,1.74mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(53mg，0.058mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物21(即化合物21-1和化合物21-2)，两个白色固体，化合物21-1(23mg,产率16％,RT＝3.92,dr％：99.32％)；化合物21-2(28mg,产率17.2％,RT＝5.16，dr％：98.96％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相：CO₂/(50％异丙醇/乙腈溶液中加入0.3％乙二胺)＝60/40；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200～400nm。

化合物21-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.11(s,1H),8.54(s,1H),8.35(d,1H),8.10(d,1H),7.69(s,1H),3.25(d,3H),2.68-2.72(m,2H),2.60-2.64(m,2H),2.45-2.46(m,2H),2.38(s,3H),2.31(s,2H),2.05(s,1H),1.62-1.69(m,4H)。

LC-MS m/z(ESI)＝456.20[M+1]。

化合物21-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.13(s,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.11(s,1H),7.72(s,1H),3.25(s,3H),3.15-3.18(m,1H),2.68-2.71(m,2H),2.48-2.52(m,5H),2.40(s,3H),2.30(s,2H),2.10(s,1H),1.83-1.86(m,2H),1.62-1.65(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝456.20[M+1]。

实施例22

2-氟-4-((9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-5-甲基苯甲酰胺(化合物22)

2-fluoro-4-((9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-5-methylbenzamide

将化合物1j(200mg，0.59mmol)、化合物22a(201mg，1.19mmol)、碳酸铯(577mg,1.77mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(54mg，0.059mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物22(白色固体,31.4mg,产率23％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.37(s,1H),8.16(s,1H),7.86(d,1H),7.55(d,1H),7.42(d,2H),4.62(s,1H),3.27(s,3H),2.45(s,3H),2.40(m,3H),2.25-2.29(m,5H),1.56-1.68(m,5H),1.47-1.50(m,1H)。

LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]。

实施例23

4-(金刚烷-1-基-4-氘)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物23)

4-((9-(adamantan-1-yl-4-d)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide

将化合物20a(200mg，0.58mmol)、化合物22a(200mg，1.19mmol)、碳酸铯(567mg,1.74mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(53mg，0.058mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯)二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物23(即化合物23-1和化合物23-2),两个白色固体，化合物23-1(25.4mg,产率18.3％,RT＝3.71，dr％：98.37％)；化合物23-2(10.2mg,产率8.6％，RT＝4.73，dr％：98.66％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相：CO₂/(0.3％乙二胺/乙醇)＝70/30；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200-400nm。

化合物23-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.88(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),4.68(s,1H),3.27(s,3H),2.66-2.73(m,2H),2.52-2.53(m,2H),2.44-2.49(m,2H),2.29(s,3H),2.02(m,3H),1.76-1.79(m,2H),1.59-1.62(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝468.20[M+1]。

化合物23-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.40(s,1H),8.17(s,1H),7.88(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),4.67(s,1H),3.27(s,3H),2.65-2.68(s,2H),2.01-2.07(m,3H),1.96(m,2H),1.59-1.62(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝468.20[M+1]。

实施例24

4-((9-(4-氰基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物24)

4-((9-(4-cyanoadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide

将化合物21a(200mg，0.58mmol)、化合物22a(194mg，1.16mmol)、碳酸铯(567mg，1.74mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯))2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(53mg，0.058mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测至反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，并经过Pre-HPLC得到化合物24(即化合物24-1和化合物24-2)，两个白色固体，化合物24-1(5.5mg,产率5.6％,RT＝4.97，dr％：98.94％)；化合物24-2(16.8mg,产率11.3％,RT＝5.96，dr％：99.04％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相:CO₂/乙醇＝65/35；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200～400nm。

化合物24-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.47(s,1H),8.19(s,1H),7.82(d,1H),7.54(d,1H),7.38(d,2H),3.29(s,3H),3.15-3.27(m,2H),2.67-2.77(m,4H),2.38(s,2H),2.28(s,3H),2.11-2.13(m,2H),1.77-1.83(m,2H),1.70-1.76(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝476.20[M+1]。

化合物24-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.36(s,1H),8.18(s,1H),7.88(d,1H),7.54(d,1H),7.40(d,2H),3.28(s,3H),2.99-3.02(m,2H),2.71-2.75(m,4H),3.57(s,3H),2.28-2.33(m,4H),2.06-2.10(m,2H),1.88-1.91(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝476.20[M+1]。

实施例25

2-氟-5-甲基-4-((7-甲基-8-氧代-9-(4-氧代金刚烷-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)苯甲酰胺(化合物25)

2-fluoro-5-methyl-4-((7-methyl-8-oxo-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)benzamide

将化合物17e(200mg，0.68mmol)、化合物22a(101mg，0.68mmol)、碳酸铯(391mg,1.2mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(62mg，0.068mmol)溶解于二氧六环(3mL)中，氮气保护并换气，在110℃搅拌4h，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并通过Pre-HPLC得到化合物25(白色固体，30mg，产率13.4％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.47(s,1H),8.19(s,1H),7.82(d,1H),7.54(d,1H),7.41(d,2H),3.28(s,3H),2.99-3.02(m,2H),2.71-2.75(m,4H),2.27-2.34(m,5H),2.06-2.10(m,2H),1.88-1.91(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝465.20[M+1]。

实施例26

4-((9-(4,4-二甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物26)

4-((9-(4,4-dimethoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide

将化合物25(80mg,0.17mmol)溶解于甲醇3mL,乙腈5mL中，并加入2M盐酸0.5mL，在常温静置30min，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物通过Pre-HPLC得到化合物26(白色固体,19.5mg，产率9.6％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.38(s,1H),8.17(s,1H),7.87(d,1H),7.55(d,1H),7.40(d,2H),3.27(s,3H),3.08(s,3H),3.07(s,3H),2.65-2.69(m,2H),2.43-2.44(m,2H),2.29-2.34(m,3H),2.24(s,2H),2.04-2.07(m,1H),1.77-1.80(m,2H),1.59-1.62(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝465.20[M+1]。

实施例27

2-氟-4-((9-(5-羟基金刚烷-2-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-5-甲基苯甲酰胺(化合物27)

2-fluoro-4-((9-(5-hydroxyadamantan-2-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-5-methylbenzamide

将化合物13f(200mg，0.59mmol)、化合物22a(201mg，1.19mmol)、碳酸铯(577mg,1.77mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2'，4'，6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(55mg，0.059mmol)溶解于二氧六环(4mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝60/1)，并通过Pre-HPLC得到化合物27(即化合物27-1和化合物27-2)，两个白色固体，化合物27-1(10mg，产率10.2％，RT＝4.18，dr％：99.22％)，化合物27-2(13mg，产率11.3％,RT＝5.25，dr％：99.34％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相:CO₂/(50％异丙醇/乙腈溶液中加入0.3％乙二胺)＝60/40；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200～400nm。

化合物27-1：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.39(s,1H),8.19(s,1H),7.87(d,2H),7.54(d,2H),7.40(d,2H),4.35(s,1H),4.17-4.19(m,1H),3.31(s,3H),3.22-3.23(m,2H),2.28(s,3H),2.04-2.10(m,3H),1.69-1.80(m,4H),1.61-1.62(m,2H),1.15-1.52(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]。

化合物27-2：

¹H NMR(400MHz DMSO)δ8.40(s,1H),8.18(s,1H),7.80(d,2H),7.53(d,2H),7.41(d,2H),4.49(s,1H),4.26-4.28(m,1H),3.30(s,3H),3.09-3.10(m,2H),2.28(s,3H),2.01-2.11(m,3H),1.80-1.83(m,2H),1.65-1.73(m,4H),1.39-1.49(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]。

实施例28

4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8–氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-腈(化合物28)

4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile

第一步：

4-氧杂金刚烷-1-羧酸叔丁酯(28b)

tert-butyl-4-oxoadamantane-1-carboxylate

将化合物28a(10g,51.49mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冰浴加入草酰氯(7.84g,61.79mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.38g,5.15mmol),室温反应1h，浓缩，收集固体，冰浴下加入叔丁醇(100mL)，继续反应12h。TLC监测反应结束，将反应液浓缩至干，经过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)的目标得到化合物28b(白色固体，8.4g，产率65.17％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.57(s,2H),1.96-2.19(m,11H),1.43(s,9H)。

第二步：

4-氨基金刚烷-1-羧酸叔丁酯(28c)

tert-butyl-4-aminoadamantane-1-carboxylate

将化合物28b(8g,31.96mmol)溶解于胺甲醇溶液(100mL,7M),室温反应12h候后冰浴加入硼氢化钠(3.63g,95.88mmol),保持此温度反应1h。50mL碳酸氢钠(1M)加入反应液，继续反应1h后浓缩反应液，所得固体继续溶解于100mL乙酸乙酯，用50mL水，50mL饱和食盐水依次清洗，干燥、浓缩得28c(白色固体,8g,产率99.58％)。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.90-2.94(m,1H),1.54-2.03(m,12H),1.38(s,9H)。

LC-MS m/z(ESI)＝m/z＝252.10[M+1]。

第三步：

4-((5-(叔丁氧羰基)金刚烷-2-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(28d)

Ethyl 4-((5-(tert-butoxycarbonyl)adamantan-2-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylate

将化合物1f(8.0g,31.83mmol)和化合物28c(8.44g,38.20mmol)溶于乙腈(80mL),冰浴加入碳酸钾(20.74g,63.66mmol)，反应液室温反应12h。TLC监测反应结束，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，干燥，浓缩得粗品。经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)的目标得到化合物28d(白色固体,9.3g，产率33.92％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,0.5H),8.78(d,0.5H),8.65(s,0.5H),8.64(s,0.5H),4.30-4.36(m,2H),4.15-4.17(m,1H),2.06-2.07(m,2H),1.97(s,1H),1.85-1.90(m,3H),1.69-1.78(m,7H),1.54-1.60(m,1H),1.39(s,9H),1.29-1.39(m,3H)。

LC-MS m/z(ESI)＝m/z＝436.20[M+1]。

第四步：

4-((5-(叔丁氧羰基)金刚烷-2-基)氨基)-2-氯嘧啶-5-羧酸(28e)

4-((5-(tert-butoxycarbonyl)adamantan-2-yl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid

将化合物28d(9.3g，21.33mmol)溶解于四氢呋喃40mL，水40mL中，加入氢氧化锂(1.02g,42.66mmol)，室温搅拌1h。TLC监测反应完全，浓缩除去四氢呋喃，用6N盐酸调pH为5，有固体析出，过滤，滤饼用石油醚洗两次，搜集固体得到标题化合物28e(白色固体，7.8g,产率89.65％),直接进行下一步实验。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18-9.23(m,1H),8.58(s,1H),2.05(s,2H),1.67-1.97(m,9H),1.56-1.59(m,1H),1.38-1.39(d,9H)。

LC-MS m/z(ESI)＝m/z＝408.2[M+1]。

第五步：

4-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(28f)

tert-butyl 4-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate

将化合物28e(7.8g,119.12mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中，冰浴加入偶氮磷酸二苯酯(1.93g,19.12mmol)和三乙胺(7.37g,19.12mmol),将反应液室温搅拌h后升温至90℃继续反应3h。TLC监测反应完全，将反应液自然冷却至室温，加入40mL水稀释反应液后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，干燥，浓缩得到化合物28f(灰色固体，7.8g,产率60.45％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61-11.62(d,1H),8.11(s,1H),4.3(s,1H),2.95(s,2H),1.54-2.33(m,11H),1.36-1.40(m,9H)。

LC-MS m/z(ESI)＝405.20[M+1]

第六步：

4-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸叔丁酯(28g)

tert-butyl 4-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate

将化合物28f(4.8g,11.86mmol)溶于二甲基甲酰胺(40mL)中，在0℃下加入碳酸铯(7.73g,23.72mmol)和硫酸二甲酯(1.12mL,11.86mmol),室温反应2h。随后加入20mL水，析出固体，过滤，干燥得到目标产物化合物28g(浅黄色固体,2.0g,产率40.25％)。

LC-MS m/z(ESI)＝m/z＝419.20[M+1]。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),4.32(s,1H),3.33(d,3H),2.94-2.96(m,2H),2.28(d,1H),2.17(d,1H),1.91(s,3H),1.79-1.84(m,4H),1.69(d,1H),1.54(d,1H),1.35-1.40(m,9H)。

第七步：

叔丁基-4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸酯(28h)

tert-butyl-4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylate

将化合物1e(300mg，2.02mmol)、化合物28g(850mg，2.02mmol)、碳酸铯(1.3g,4.04mmol)、((2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基))甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(183.12mg,0.2mmol)溶解于二氧六环(10mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物28h(白色固体，500mg，产率13.96％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,0.5H),9.02(s,0.5H),8.57(d,1H),8.36(d,1H),8.11(d,1H),7.69(s,0.5H),7.68(s,0.5H),4.26(s,0.5H),4.21(s,0.5H),3.28-3.34(m,3H),2.99(s,1H),2.86(s,1H),2.36(d,3H),2.13(d,2H),1.71-1.94(m,8H),1.52(s,0.5H),1.49(s,0.5H),1.38(s,4.5H),1.28(s,4.5H)。

LC-MS m/z(ESI)＝531.3[M+1]。

第八步：

4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸(28i)

4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylic acid

将化合物28h(0.5g,0.94mmol)溶于4N盐酸二氧六环溶液(50mL),混合物室温反应16h，浓缩得粗品化合物28i(浅黄色固体,0.45g,产率99％)。

LC-MS m/z(ESI)＝475.20[M+1]。

第九步：

4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲酰胺(28j)

4-(7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxamide

将化合物28i(400mg,0.84mmol)和三乙胺(212.50mg,2.1mmol),氯化铵(224.66mg,4.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL),0℃加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(239.54mg,0.63mmol),反应液继续保持反应1h。加入水(20mL),混合液用乙酸乙酯萃取(40mL×3)，合并有机相，干燥后浓缩得粗品。经中压柱分离制备后得到化合物28j(白色固体，100mg，产率25.14％)。

1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.64(s,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.58(s,2H),4.53(s,1H),3.41(s,3H),3.02(s,2H),2.51(s,3H),2.35(d,J＝13.7Hz,2H),2.22(s,2H),2.10(d,J＝12.8Hz,2H),1.97(s,3H),1.64(s,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝474.20[M+1]。

第十步：

4-(7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8–氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-腈(化合物28-1和化合物28-2)

将化合物28j(150mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(20mL),冰浴加入吡啶(100.23mg.1.27mmol),三氟乙酸酐(199.59mg,0.95mmol),保持温度继续反应1h，加入甲醇(20mL),浓缩粗品。将粗品复溶解于乙酸乙酯(50mL),分别用15％NaHCO3(50mL),饱和食盐水(50mL),干燥，浓缩得到化合物28，并通过Pre-HPLC得到(即化合物28-1和化合物28-2),两个白色固体，化合物28-1(50mg，34.30％，RT＝2.637min,dr％:99.32％)化合物28-2(70mg，48.02％，RT＝3.129min，dr％:99.43％)。Pre-HPLC(OZ)，流动相:乙腈/甲醇＝1/1；柱温35℃；柱压:100bar；流速:13.5mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器波长:200～400nm.

LC-MS m/z(ESI)＝456.2[M+1]。

化合物28-1：

1H NMR(401MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.59(s,1H),8.37(s,1H),8.12(s,1H),7.69(s,1H),4.27(s,1H),3.29(s,3H),2.92(s,2H),2.37(s,3H),1.71–2.08(m,8H)。

化合物28-2：

1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.48(s,1H),8.28(s,1H),7.90(s,1H),7.58(s,1H),6.76(s,1H),4.42(s,1H),3.40(s,3H),3.14(s,2H),2.24–2.33(m,6H),2.1(s,2H),2.01-2.03(m,1H),1.67(d,2H)。

实施例29

9-(3-羟基金刚烷-1-基)-2-((6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物29)

9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-((6-methoxy-4-methylpyridin-3-yl)amino)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物1j(170mg,0.78mmol)、化合物29a(130mg,0.94mmol)、碳酸铯(510mg,1.57mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(70mg,0.078mmol)溶于1,4二氧六环(5mL),氮气保护换气，在110℃搅拌4h，TLC监测至反应结束。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到化合物29(白色固体，158mg,产率46.16％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),6.69(s,1H),4.56(s,1H),3.80(s,3H),3.20(s,3H),2.37-2.27(m,6H),2.15(s,3H),1.60-1.41(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝437.2[M+1]。

实施例30

7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(4-氧金刚烷-1-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物30)

7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(4-oxoadamantan-1-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

第一步：

1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-甲基苯(30b)

1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-methylbenzene

将1,2-二溴乙烷用乙腈(100mL)混匀，然后加入2-溴-5-甲基苯酚30a(25g，133.67mmol)，最后加入碳酸钾(55.42g，401.01mmol)，在80℃下反应5h。反应完成后过滤，浓缩滤液，硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚),得到化合物30b(无色液体，34g，产率86.51％)。

第二步：

6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃(30c)

6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran

将化合物30b(34g,115.65mmol)加入干燥的反应瓶，用干燥的四氢呋喃(160mL)溶解，然后在-78℃下滴加正丁基锂(55mL，138.78mmol)，滴加完成后继续反应1.5h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)淬灭，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚)，得到化合物30c(无色液体，10g，产率64.43％)。

第三步：

6-甲基-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(30d)

6-methyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran

将化合物30c(10g,74.53mmol)溶于醋酸(50mL)中，室温下滴入硝酸(11.8mL,178.87mmol,68％纯度)，滴加完成后继续反应10min。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩有机相，使用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到化合物30d(黄色固体，7.0g,产率52.43％)。

第四步：

6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(30e)

6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine

将化合物30d(7.0g,39.07mmol)用110mL(乙醇/水＝10/1)混匀，加入铁粉(10.9g，195.33mmol)，最后加入稀盐酸(9.8mL，2mol/L)，在85℃反应2h。将反应液过滤除去铁粉，浓缩滤液，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到化合物30e(褐色固体，4.5g，产率77.05％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ6.52(s,1H),6.38(s,1H),4.36-4.31(t,2H),4.25(s,2H),3.02-2.98(t,2H),1.98(s,3H)。

LC-MS m/z(ESI)＝150.10[M+1]。

第五步：

将化合物1j(200mg，0.60mmol)、化合物30e(178mg，1.2mmol)、碳酸铯(579mg，1.8mmol)和Brettphos G3 Pd(54mg，0.06mmol)加入干燥的反应瓶，再加入1,4-二氧六环(20mL)，氮气置换三次，在110℃下反应2.5h。将反应液浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到化合物30(白色固体，40mg，产率14.97％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.26(s,1H),6.60(s,1H),4.59(s,1H),4.47(t,2H),3.21(s,3H),3.12(t,2H),2.38-2.32(m,4H),2.17(s,2H),2.13(s,3H),1.62-1.51(m,4H),1.50-1.40(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝446.20[M+1]。

实施例31

9-(4,4-二甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物31)

9-(4,4-dimethoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物30(100mg,0.22mmol)溶解于甲醇3mL,乙腈5mL中，并加入2M盐酸0.5mL，在常温静置30min，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物通过Pre-HPLC得到化合物31(白色固体,22.0mg，产率20.4％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.26(s,1H),6.60(s,1H),4.59(s,1H),4.47(t,2H),3.21(s,3H),3.08(s,3H),3.07(s,3H),3.12(t,2H),2.38-2.32(m,4H),2.17(s,2H),2.13(s,3H),1.62-1.51(m,4H),1.50-1.40(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝492.24[M+1]。

实施例32

9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((6-甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物32)

9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((6-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物1j(200mg，0.60mmol)、化合物30e(178mg，1.2mmol)、碳酸铯(579mg，1.8mmol)和Brettphos G3 Pd(54mg，0.06mmol)加入干燥的反应瓶，再加入1,4-二氧六环(20mL)，氮气置换三次，在110℃下反应2.5h。将反应液浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(DCM:MeOH＝20:1)，得到化合物32(白色固体，40mg，产率14.97％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.07(s,1H),7.96(s,1H),7.26(s,1H),6.60(s,1H),4.59(s,1H),4.47(t,2H),3.21(s,3H),3.12(t,2H),2.38-2.32(m,6H),2.17(s,2H),2.13(s,3H),1.62-1.51(m,4H),1.50-1.40(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝448.20[M+1]。

实施例33

2-((6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)氨基)-9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-甲基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物33)

2-((6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)amino)-9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-methyl-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

第一步：

1-溴-2-(2-溴乙氧基)-4-氯苯(3b)

1-bromo-2-(2-bromoethoxy)-4-chlorobenzene

将1,2-二溴乙烷(109.2g，581.28mmol)用乙腈(120ml)混匀，然后加入化合物33a(30g，144.61mmol)，最后加入碳酸钾(60g，434.12mmol)，在80℃下反应5h。反应完成后过滤，浓缩滤液，硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝200/1),得到化合物33b(白色固体，31g，产率68.19％)。

第二步：

6-氯-2,3-二氢苯并呋喃(33c)

6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran

将化合物33b(31g，98.60mmol)加入干燥的反应瓶，用干燥的四氢呋喃(160mL)溶解，然后在-78℃下滴加正丁基锂(45.5mL，118.32mmol)，滴加完成后继续反应1.5h。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)淬灭，减压除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离提纯(纯石油醚)，得到化合物33c(无色液体，15g，产率98.42％)。

1H NMR(400MHz CDCl3)δ6.98-6.96(dt,1H),6.72-6.69(dd,1H),6.67(d,1H),4.50-4.46(t,2H),3.08-3.03(t,2H)。

第三步：

6-氯-5-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(33d)

6-chloro-5-nitro-2,3-dihydrobenzofuran

将化合物33c(15g,97.03mmol)溶于醋酸(110mL)中，在70℃下滴入硝酸(15.5mL,232.87mmol,68％纯度)，滴加完成后继续反应30min。TLC监测反应完全，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，干燥浓缩有机相，使用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到化合物33d(黄色固体，12.5g，产率64.55％)。

LC-MS m/z(ESI)＝200.00[M+1]。

第四步：

6-氯-2,3-二氢苯并呋喃-5-胺(33e)

6-chloro-2,3-dihydrobenzofuran-5-amine

将化合物33d(12.5g,62.63mmol)用110mL(乙醇/水＝10/1)混匀，加入铁粉(17.8g，318.77mmol)，最后加入稀盐酸(16.5mL，2mol/L)，在85℃反应2h。将反应液过滤除去铁粉，浓缩滤液，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，干燥浓缩，使用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得到化合物33e(黄色固体，7.0g，产率65.91％)。

1H NMR(400MHz DMSO)δ6.72(s,1H),6.64(s,1H),4.73(s,2H),4.43-4.39(t,2H),3.07-3.02(t,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝170.00[M+1]。

第五步：

将化合物1j(0.2g,1.18mmol)、化合物33e(0.197g,0.589mmol)、碳酸铯(0.80g,0.088mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯基-2-基)钯(II)(0.384g,1.18mmol)溶于1,4二氧六环(5mL),氮气保护换气，在110℃搅拌4h，TLC监测至反应基本结束。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到化合物33(白色固体，83mg,产率30.08％)。

1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.54(s,1H),6.89(s,1H),4.59(s,1H),4.55(t,2H),3.22(s,3H),3.18(t,2H),2.40–2.30(m,7H),1.60–1.43(m,7H)。

LC-MS m/z(ESI)＝468.17[M+1]。

实施例34

4-((9-(3-氰基金刚烷-1-基)-7-甲基-8-氧代-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺(化合物34)

4-((9-(3-cyanoadamantan-1-yl)-7-methyl-8-oxo-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide

第一步：

3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸(34a)

3-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylic acid

将化合物3f(5.0g,11.9mmol)溶于4N盐酸二氧六环溶液(100mL),混合物60℃反应6h，浓缩，经中亚制备后得化合物34a(浅黄色固体,4.3g,产率99％)。

LCMS m/z(ESI)＝363.2[M+1]。

第二步：

3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲酰胺(34b)

3-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxamide

将化合物34a(4.3g,11.9mmol)，氯化铵(6.37g,119.0mmol)，三乙胺(6.0g,59.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，于冰浴下加入HATU(9.05g,23.8mmol),混合物室温反应2h，加水(100mL)淬灭反应，减压旋除四氢呋喃，大量固体析出，过滤旋干后得到化合物34b(灰白色固体，4.0g,产率93.0％)。

LCMS m/z(ESI)＝362.2[M+1]。

第三步：

3-(2-氯-7-甲基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(34c)

3-(2-chloro-7-methyl-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile

将化合物34b(4.0g,11.0mmol)溶于二氯甲烷(40mL),冰浴加入吡啶(3.48g.44.0mmol),三氟乙酸酐(6.93g,33.0mmol),保持温度继续反应1h，加入甲醇(20mL),浓缩粗品。将粗品倒入饱和NaHCO₃溶液中(100mL),大量固体析出，过滤旋干后得到化合物34c(浅黄色固体,3.3g,产率87.3％)。

LCMS m/z(ESI)＝344.2[M+1]。

第四步：

将化合物34c(2.0g，5.82mmol)、化合物21a(1.96g，11.64mmol)、碳酸铯(3.80g,11.64mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(528mg，0.582mmol)溶解于二氧六环(30mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物34(白色固体,1.0g,产率36.1％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.50(s,1H),8.18(s,1H),7.80(d,1H),7.54(d,1H),7.48(s,1H),7.32(d,1H),3.27(s,3H),2.82(s,2H),2.61–2.52(m,4H),2.28(s,3H),2.23(q,2H),2.06–1.94(m,4H),1.68(s,2H)。

LCMS m/z(ESI)＝476.2[M+1]。

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d₆)δ-115.48.

实施例35

3-(2-((7-甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(化合物35)

3-(2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile

第一步：

3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-羧酸(35a)

3-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxylicacid

将化合物1e(3.2g,7.90mmol)溶于4N盐酸二氧六环溶液(100mL),混合物60℃反应6h，浓缩，经中亚制备后得到化合物35a(浅黄色固体,2.75g,产率100％)。

LCMS m/z(ESI)＝349.2[M+1]。

第二步：

3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲酰胺(35b)

3-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carboxamide

将化合物35a(2.75g,7.90mmol)，氯化铵(4.23g,79.0mmol)，三乙胺(3.99g,39.5mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中,于冰浴加入HATU(6.01g,15.80mmol),混合物室温反应2h，加水(100mL)淬灭反应，减压旋除四氢呋喃，大量固体析出，过滤旋干后得到化合物35b(灰白色固体，2.4g,产率87.5％)。

LCMS m/z(ESI)＝348.2[M+1]。

第三步：

3-(2-氯-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)金刚烷-1-甲腈(35c)

3-(2-chloro-8-oxo-7,8-dihydro-9H-purin-9-yl)adamantane-1-carbonitrile

将化合物35b(2.4g,6.91mmol)溶于二氯甲烷(40mL),冰浴加入吡啶(2.19g,

27.63mmol),三氟乙酸酐(4.35g,20.73mmol),保持温度继续反应1h，加入甲醇(20mL),浓缩粗品。将粗品倒入饱和NaHCO₃溶液中(100mL),大量固体析出，过滤旋干后得到化合物35c(浅黄色固体,1.4g,产率61.4％)。

LCMS m/z(ESI)＝330.2[M+1]。

第四步：

将化合物35c(1.4g，4.24mmol)、7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-胺1e(624mg,4.24mmol)、碳酸铯(2.70g,8.28mmol)、[(2-二-环己基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯基)-2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]甲磺酸钯(II)甲磺酸酯(385mg，0.424mmol)溶解于二氧六环(30mL)，氮气保护并换气，在100℃搅拌4h。TLC监测反应结束，将反应液倒入冰水中，搜集固体，将固体用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100/1)，得到化合物35(白色固体,286mg,产率15.3％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),9.06(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),2.75(s,2H),2.49-2.44(m,4H),2.37(s,3H),2.14(s,2H),1.90(d,4H),1.61–1.53(m,2H)。

LCMS m/z(ESI)＝442.2[M+1]。

实施例36

9-(3-羟基金刚烷-1-基)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物36)

9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物1i(128mg，0.4mmol)、化合物1e(132mg，0.3mmol)、碳酸铯(1g，1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(915mg，0.04mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(622mg，0.08mmol)溶解于二氧六环中，氮气保护并换气，在100℃下搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到化合物36(白色固体30.0mg，产率17.5％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ10.86(s,1H),9.09(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),4.55(s,1H),2.50-2.52(m,9H),1.50-1.58(M,4H),1.41-1.44(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝433.20[M+1]。

实施例37

9-(3-羟基金刚烷-1-基)-7-(甲基-d3)-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物37)

9-(3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-(methyl-d3)-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

第一步：

2-氯-9-((3-羟基金刚烷-1-基)-7-(甲基-d3)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(37a)

2-chloro-9-((3-hydroxyadamantan-1-yl)-7-(methyl-d3)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物1i(1.0g，3.12mmol)溶解于二甲基亚砜(20mL)中，室温下加入碳酸铯(1.6g，6.24mmol)，然后在0℃加入氘代碘甲烷(0.4g，3.36mmol)，室温反应2h。反应结束后加入5mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，过滤旋干后使用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v＝15:1))纯化，得到化合物37a(白色固体，0.36g，产率34.66％)。

LC-MS m/z(ESI)＝457.20[M+1]。

第二步：

将化合物37a(135.1mg，0.4mmol)、化合物1e(40mg，0.3mmol)、碳酸铯(391mg，1.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg，0.04mmol)2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(622mg，0.08mmol)溶解于二氧六环中，氮气保护并换气，在100℃下搅拌4h。浓缩反应液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝30/1)得到化合物37(白色固体，12.6mg，产率2.5％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.09(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),8.08(s,1H),7.70(s,1H),4.56(s,1H),2.35-2.42(m,9H),2.17(s,2H),1.58-1.23(m,6H)。

LC-MS m/z(ESI)＝450.28[M+1]。

实施例38

9-(-4,4-二甲氧基金刚烷-1-基)-7-甲基-2-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氨基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(化合物38)

9-(-4,4-dimethoxyadamantan-1-yl)-7-methyl-2-((7-methyl-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)amino)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one

将化合物18(100mg,0.22mmol)溶解于甲醇3mL,乙腈5mL中，并加入2M盐酸0.5mL，在常温静置30min，经TLC监测反应完全，浓缩反应液，残留物通过Pre-HPLC得到化合物30(白色固体,22.0mg，产率20.4％)。

¹H NMR(400MHz DMSO)δ9.11(s,1H),8.61(s,1H),8.37(s,1H),8.11(s,1H),7.70(s,1H),3.25(s,3H),3.08(s,3H),3.07(s,3H),2.93-2.96(m,2H),2.66-2.69(m,4H),2.39(s,3H),1.94-1.99(m,2H),1.81-1.84(m,2H),1.34-1.49(m,2H)。

LC-MS m/z(ESI)＝491.24[M+1]。

生物学试验

1、DNA-PK激酶抑制试验

通过DNA-PK激酶检测试剂盒(DNA-PK kinase assay kit)(购买自Promega公司，货号：V4107，批号：0000366495)检测化合物对DNA-PK激酶的抑制活性。利用化学发光对结果进行定量，具体实验方案如下：

i.按照试剂盒说明书构建不同浓度ADP-荧光标准曲线；

ii.于384孔白色板中制备5μL反应体系，每孔中分别加入1μL化合物(分别设定浓度梯度1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM、0.013nM)、20units DNA-PK激酶、0.2μg/μL底物、10μg/μL DNA、50μM ATP、1％DMSO；

iii.混匀，离心(1000rpm，30s)，37℃孵育60min；

iv.加入5μL ADP-Glo^TMReagent终止反应，混匀，离心(1000rpm，30s)，室温孵育40min；

v.加入10μL Kinase Detection Reagent，震荡混匀，离心(1000rpm，30s)，室温孵育30min；

vi.利用酶标仪(Thermo fisher，Varioskan LUX)测定荧光值。利用GraphPadPris m 8进行IC₅₀的计算，结果见表1。

表1 DNA-PK激酶抑制活性

注：对照例为J.Med.Chem(2020),63(7),3461-3471的化合物3，对照例按照其制备方法制备得到。

结果表明，与对照例相比，本发明化合物对DNA-PK激酶具有更显著的抑制效果。

2、移植瘤抑制实验

2.1实验材料：A549细胞(购自ATCC)；Doxorubicin(多柔比星)脂质体(Dox)(LipoDoxorubicin，商品名“里葆多”，购自上海复旦张江生物医药股份有限公司)；化合物1、6、19、22、34；6周龄雌性裸鼠(体重18-20g)(北京维通利华实验动物技术有限公司)，每组10只鼠。

2.2 Doxorubicin与待筛选化合物联用对A549移植瘤的抑制效果测定：

2.2.1收集处于生长对数期的A549细胞，预冷PBS洗2次后备用；

2.2.2 Balb/c裸小鼠实验室环境适应3天，于右肋部皮下接种A549细胞，接种细胞量为5×10⁶/只，待肿瘤生长至200mm³左右时进行药效实验；

2.2.3将成功长瘤的小鼠进行随机分组，设置单独Doxorubicin(Dox)组、待测化合物和Dox联用组、对照组(载体(Vehicle))，给药21天；小鼠灌胃给药(i.g.)，每日2次(BID，给药体积5mL/kg；溶剂为5％DMSO+30％2-羟丙基-β-环糊精)。早上灌胃给药1h后，由尾静脉注射Lipo Doxorubicin(2.5mg/kg)；每周1次(QW，给药体积5mL/kg；)具体给药方案如下：

2.2.4每周称量2次小鼠体重，并同时测定肿瘤体积：肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×L_长×L_短 ²,并计算抑瘤率，抑瘤率(％)＝(D21肿瘤体积(载体)-D21肿瘤体积(给药组))/D21肿瘤体积(载体)×100；

2.2.5给药21天后，分离肿瘤并称重，并计算体重变化率，体重变化率(％)＝(D21体重-D0体重)/D0体重×100。

结论：实验结果表明，本发明化合物与Doxorubicin联用均显著提高Doxorubicin的肿瘤抑制效果，且不会引起明显的体重减轻。

本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。