CN113121559B - 一种高堆密度的ii型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的制备方法，制备方法包括将硫酸氯吡格雷在二氯甲烷和正庚烷混合溶剂中，在硫酸氢氯吡格雷II型晶种的存在下，与等摩尔的硫酸反应，得到高堆密度的硫酸氢氯吡格雷晶型II型的球形结晶。其粉体性质有利于实现片剂的粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象。本发明还提供一种粉末直压的硫酸氢氯吡格雷片剂及其制备方法，所述片剂符合临床用药的要求。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，特别的，涉及一种高堆密度的II型硫酸氢氯吡格雷球形结晶及其制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷(CAS:135046-48-9)，是一种抗血小板聚集剂，英文名Clopidogrel Hydrogen Sulfate，化学名为：(s)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐。它是由氯吡格雷碱(CAS:113665-84-2)与硫酸以1:1摩尔比组成的盐。
硫酸氢氯吡格雷的主要晶型有I型和II型两种，其中II型为热力学稳定晶型，而I型则为热力学亚稳定晶型。
现有技术CN201510432264.9获得了一种I型晶型的球形晶体，但是相应的方法应用于晶型II制备时则无法满足特定的片剂配方和粉末直压工艺(该专利实施例5)的需求，具体表现为堆密度偏低(振实密度约0.72-0.75g/ml)，导致压片时出现粘冲现象。
其他制备晶型II的现有技术如中国专利CN201810841998.6和CN201811344033.2等，所获得的产物在上述特定的片剂配方和工艺的压片过程中也出现粘冲现象，不利于产业化应用。因此，实现硫酸氢氯吡格雷晶型II粉末直压制片仍然是现有技术未解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种制备球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的方法。
本发明通过以下技术方案来实现，一种制备球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的方法，包括，将硫酸氯吡格雷在二氯甲烷和正庚烷混合溶剂中，在硫酸氢氯吡格雷II型晶种的存在下，与等摩尔的硫酸反应。
作为本发明的一种优选技术方案，在所述的混合溶剂中，正庚烷的体积比是二氯甲烷的0.25-0.5。
作为本发明的一种优选技术方案，包含如下步骤：(1)氯吡格雷碱与硫酸以摩尔比2:1在二氯甲烷中反应形成硫酸氯吡格雷溶液。(2)加入II型硫酸氢氯吡格雷粉末分散在正庚烷中的混合物，(3)滴加与硫酸氯吡格雷等摩尔的硫酸析出结晶。
本发明进一步提供了一种球形硫酸氢氯吡格雷II晶型，所述晶型通过前述制备方法制备得到，其振实密度不小于0.83g/ml。
作为本发明的一种优选技术方案，优选振实密度在0.83-0.90g/ml之间。
本发明进一步提供了一种硫酸氢氯吡格雷直压型片剂，使用前述的一种球形硫酸氢氯吡格雷II晶型制备得到。
作为本发明的一种优选技术方案，所述硫酸氢氯吡格雷直压型片剂的方法，其特征在于所述方法包含如下步骤：
1)将前述的一种球形硫酸氢氯吡格雷II晶型原料药与处方量的填充剂，崩解剂和润滑剂等辅料混合均匀；
2)将步骤1)所得混粉进行压片，得到素片，所述步骤2)中压片的硬度控制在5～9kgf。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
本发明提供了一种含有球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的制备方法，所得粉体性质有利于实现粉末直压工艺，且在压片过程中无粘冲现象，所得固体口服制剂符合临床用药要求，有利于工业化生产制备。
附图说明
图1实施例1所得硫酸氢氯吡格雷PXRD谱图；
图2实施例1所得硫酸氢氯吡格雷显微镜照片；
图3实施例3所得硫酸氢氯吡格雷显微镜照片；
图4实施例4所得硫酸氢氯吡格雷显微镜照片。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
实施例1。
氯吡格雷碱483克(1.5mol)溶解在3L二氯甲烷中，降温至5-10℃，搅拌下加入硫酸73.5克(0.75mol)，形成硫酸氯吡格雷溶液。升温至25-28℃，先加入II型硫酸氢氯吡格雷粉末10克悬浮分散在1.5L正庚烷中的混合物，然后缓慢滴加硫酸73.5克(0.75mol)，用时1-2小时。继续搅拌1小时，然后降温至0℃左右。4小时后抽滤，适量二氯甲烷-正庚烷混合液(1:1，v/v)洗涤滤饼。40℃真空干燥得到白色球晶约550克，收率87％。XRD粉末衍射测试结果显示为II型的硫酸氢氯吡格雷，如图1所示；硫酸氢氯吡格雷显微镜照片如图2所示。
实施例2-4。参考实施例1，改变正庚烷的用量，得到II型的硫酸氢氯吡格雷，具体结果如表1所示，实施例3、4所得的II晶型硫酸氢氯吡格雷显微镜照片分别如图3、4所示。
实施例5。参考实施例1，把正庚烷改为环己烷。得到II型的硫酸氢氯吡格雷，具体结果如表1所示。
实施例6。氯吡格雷碱483克(1.5mol)溶解在3L二氯甲烷中，控温25-28℃，先加入II型硫酸氢氯吡格雷粉末10克悬浮分散在1.5L正庚烷中的混合物，然后缓慢滴加硫酸147克(1.5mol)，用时约2小时。继续搅拌1小时，然后降温至0℃左右。4小时后抽滤，适量二氯甲烷-正庚烷混合液(1:1，v/v)洗涤滤饼。40℃真空干燥得到白色球晶约540克，收率86％。得到II型的硫酸氢氯吡格雷。
对照实施例1
参考中国发明专利(申请号201810841998.6)中实施例1制备硫酸氢氯吡格雷II型球晶。
对照实施例2
参考中国发明专利(申请号201811344033.2)中实施例3制备硫酸氢氯吡格雷II型球晶。
实施例7。分别使用上述实施例方法制备的样品，参考中国发明专利(申请号201510432264.9)中实施例5中的固体制剂处方和工艺进行粉末直压制片，根据药片表面的光滑程度，判断粘冲现象的严重程度。
表1.
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种球形硫酸氢氯吡格雷II晶型用于直压型片剂的用途，其特征在于，制备直压型片剂的方法包含如下步骤：
1)将球形硫酸氢氯吡格雷II晶型原料药与处方量的选自填充剂，崩解剂和润滑剂的辅料混合均匀；
2)将步骤1)所得混粉进行压片，得到素片，所述步骤2)中压片的硬度控制在5～9kgf；
所述球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的制备方法如下：(1)氯吡格雷碱与硫酸以摩尔比2:1在二氯甲烷中反应形成硫酸氯吡格雷溶液；(2)加入II型硫酸氢氯吡格雷粉末分散在正庚烷中的混合物，(3)滴加与硫酸氯吡格雷等摩尔的硫酸析出结晶；
正庚烷的体积比是二氯甲烷的0.25-0.5；
球形硫酸氢氯吡格雷II晶型的振实密度在0.83-0.90g/ml之间。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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