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CN113121527B - 三环类化合物及其用途 - Google Patents

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Fukang Shanghai Health Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种三环类化合物及其用途。本发明具体公开了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐。本发明的三环类化合物对HDAC尤其是HDAC6具有很好的抑制作用，并具有较好的选择性，还能够抑制多种肿瘤细胞的增殖；

Description

三环类化合物及其用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种三环类化合物及其用途。
背景技术
表观遗传学修饰在基因的表达调控过程中起着非常重要的作用，而组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)作为表观遗传学调控的重要功能蛋白，近几十年内已经引起科学家的广泛关注。一方面，HDACs能够介导组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，从而有利于染色质形成更为紧密的结构，并且某些HDAC能够与其他染色质调节蛋白相互作用形成共抑制复合物，从而调控基因表达、细胞周期及细胞分化等生命过程；另一方面，部分HDAC还能够催化非组蛋白底物赖氨酸的去乙酰化，从而在更多的细胞调控通路中发挥着重要作用(Nat Biotechnol,2015,10.1038/nbt.3130；Int J Cancer,2019,10.1002/ijc.32169)。目前研究表明与HDAC抑制相关的组蛋白去乙酰化酶介导的疾病实例包括细胞增殖性疾病，例如恶性肿瘤、炎性疾病如炎性肠病、克罗恩病或溃病性肠炎、常染色体显性疾病如亨廷顿病、唐氏综合征、爱德华综合征(Edward s syndrome)或帕塔斯综合征(Patau'ssyndrome)、遗传代谢疾病如糖尿病、尼曼皮克病(Niemann Pick disease)、戈谢病(Gaucher's disease)、苯丙酮尿症、威尔逊病(Wilson's disease)或纤维化疾病，例如囊性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化、自身免疫疾病如类风湿性关节炎、哮喘、狼疮、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化、白塞病、或器官移植排斥反应：急性/慢性神经、系统疾病如中风或多囊肾病、肥大如心脏肥大、心力衰竭如充血性心力衰竭或出血性心力衰竭、眼部疾病如青光眼干眼、综合征、干性黄斑变性、湿性黄斑变性、糖尿病性视网膜病变或葡萄膜炎、神经变性疾病如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、进行性腓骨肌萎缩症或脊髓性肌萎缩、以及由HDAC酶异常功能引起的病症和疾病。
目前在人体中共发现了18种HDAC，根据进化分析和序列同源性分析，它们被分为4种类型(Strahl BD,Allis CD.Nature.2000Jan 6；403(6765):41-5.)：第I类是与酵母中Rpd3蛋白序列同源性较高的HDAC1-3、8，它们主要位于细胞核内，其中HDAC3存在于细胞质中；第II类是与酵母中Hda1(histone deacetylase-1)蛋白序列同源性较高的HDAC4-7、9、10，它们能够应对不同的细胞信号应答而在细胞核和细胞质间穿梭，具有细胞和组织特异性；第III类是与酵母中Sir2(silent information regulator 2)蛋白同源的sirtuin蛋白家族，包括SIRT1-7；第IV类仅包含一个成员HDAC11，它的序列同源性介于Rpd3和Hda1之间，主要位于细胞核内。第I、II、IV类HDAC又可被归类为Rpd3/Had1去乙酰化酶家族，它们均包含同源性较高的催化核心结构域，其催化活性依赖于锌离子的参与。目前，处于临床试验阶段的HDAC抑制剂根据化学结构可分为四种类型：异羟肟酸、环肽、苯甲酰胺和短链脂肪酸。SAHA和PXD101属于异羟肟酸，而FK228是环肽类的一员，这些化合物都没有表现出任何HDAC亚型选择性(Tomaselli.et al.Med Res Rev.2019Jun20.doi:10.1002/med.21600)。
由于具有亚型选择性的抑制剂可以将不同亚型的生物功能分开处理，具有亚型选择性抑制剂药物所带来的潜在的副作用会更少。然而，设计具有HDAC亚型选择性抑制剂在现阶段非常困难，主要有两个原因：现有的HDAC结构数据局限在几个有限的亚型中(HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC4、HDAC7和HDAC8)；另外，在某一类HDAC中，序列的高度保守性使得它们具有结构上的高度相似度，在这些亚型中设计靶向某一个HDAC的难度非常之高。到目前为止，HDAC亚型选择性抑制剂相关文献报道很少。迄今为止，只有非选择性HDAC抑制剂被鉴定为抗癌剂。已知非选择性HDAC抑制剂通常以高剂量引起副作用，例如疲劳和恶心(Piekarzet al.Pharmaceuticals(Basel).2010Sep；3(9):2751-2767)。据报道这种副作用是由于I类HDAC的抑制。由于这种副作用，非选择性HDAC抑制剂在除抗癌药物以外的药物开发中的应用受到限制(Witt et al,Cancer Lett.2009May 8；277(1):8-21.)。同时，据报道，II类HDAC的选择性抑制不会显示出I类HDAC抑制中显示的毒性。因此选择性HDAC抑制剂有可能被开发为有效治疗各种疾病的治疗试剂(Matthias et al.Mol Cell Biol.2008Mar；28(5):1688-70)。
选择性HDAC6抑制剂是目前该领域的研究热点，有望克服广谱HDAC抑制剂存在的选择性差、副作用大等缺点。HDAC6主要催化α-微管蛋白、热休克蛋白Hsp90、皮质肌动蛋白及过氧化物还原酶等的去乙酰化。由于HDAC6结构特殊，其具有多种独特的生物学功能，可以通过脱乙酰酶依赖性和非依赖性机制调节与细胞生长、转移、凋亡相关的多种细胞途径。也有研究表明HDAC6在错误折叠蛋白转移积聚至沉积体，以及对错误折叠蛋白作出应答防止细胞凋亡方面具有重要意义。HDAC6与肿瘤、神经退行性疾病、炎症、自身免疫应答、细菌感染及心脏病等诸多疾病的病理生理进程密切相关，是一个极具应用前景的药物靶标。目前研究发现的HDAC6抑制剂极少，主要包括Tubacin、Tubastatin A、ACY-1215、Citarinostat(ACY-241)等。
Tubacin是一种高度有效的选择性的，可逆的，细胞渗透性HDAC6抑制剂，无细胞试验中IC50为4nM，比作用于HDAC1的选择性高350倍(Butler KV,et al.J Am Chem Soc.2010,132(31),10842-0846)。
Tubastatin A是一种有效的，选择性HDAC6抑制剂，无细胞试验中IC50为15nM，选择性远高于其他亚型(1000倍)除了HDAC8(57倍)。这两个化合物由于毒性大没有进行临床开发(Gradilone et al.Cancer Res,2013,73(7),2259-2270)。
ACY-1215是一种口服生物有效的HDAC6特异性抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性，与非选择性HDAC抑制剂相比，ACY-1215能够降低对正常、健康细胞的毒性作用。ACY-1215是一种异羟肟酸类衍生物，对HDAC1，HDAC2和HDAC3(I型HDACs)的选择性分别为12，10和11倍。ACY-1215最低活性(IC50>1μM)作用于HDAC4，HDAC5，HDAC7，HDAC9，HDAC11，Sirtuin1和Sirtuin2，对HDAC8(IC50＝0.1μM)具有轻微的活性。ACY-1215作用于T细胞毒性的IC50值为2.5μM。ACY-1215作用于骨髓(BM)环境，克服BMSCs和细胞因子赋予的肿瘤细胞生长和存活。ACY-1215与Bortezomib联用，诱导协同抗MM活性。ACY-1215在非常低的剂量时，诱导强有力的α-tubulin乙酰化，只有在较高剂量时，触发组蛋白H3和H4组蛋白赖氨酸的乙酰化，证实其对HDAC6活性的特定抑制效果ACY-1215选择性靶向并结合HDAC6，从而通过Hsp90的超乙酰化破坏Hsp90蛋白伴侣系统，防止随后的聚集蛋白降解。目前ACY-1215正在进行对血液瘤和实体瘤的二期临床试验，例如单独和联合硼替佐米和地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤，联合PD-1抗体治疗乳腺癌，肺癌等(Santo L,et al.Blood,2012,119(11),2579-2589)。
ACY-241是一种与ricolinostat(ACY-1215)结构相似的选择性HDAC6抑制剂，具有口服活性的、选择性HDAC6抑制剂，对HDAC6和HDAC3的IC50分别为2.6nM和46nM。对HDAC6的选择性是对HDAC1-3的选择性的13-18倍。Niesvizky等开展了有关ACY-241的首个Ia/Ib临床研究，该研究纳入40例复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者，3组患者分别日服180、360、480mg的ACY-241，连用3周，每28天为1个周期；第2个周期起联合POM+DEX。从2015年6月开始，可评估安全性的病例共34例，3、4级血液学毒性主要为中性粒细胞减少(10例，30％)。中位随访期为3.5个月，可评估疗效的共22例，1例达到非常好的部分缓解(VGPR)、10例达到PR、2例达到微小缓解(MR)、8例SD、1例疾病进展(PD)，中位PFS和中位缓解期均未达到。在综合药效学、药代动力学以及安全性的基础上，将360mg 1次/天作为今后试验的推荐剂量。ACY-241与Pom+Dex的组合显示出了良好的耐受性和有限的不良反应，进一步的临床试验仍在进行中。除了血液瘤，目前还有1期临床还有针对黑素瘤和肺癌适应症正在进行中(HuangP,et al.Oncotarget.2017,8(2):2694-2707)。但是，目前ACY-1215和ACY-241还具有细胞代谢比较差以及人体试验表明半衰期只有3小时等缺点，给临床使用带来诸多不便。
综上，开发用于治疗癌症、炎性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病和神经退行性疾病，且与避免引起副作用的新型选择性HDAC 6抑制剂是目前临床应用中亟待解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的HDAC抑制剂尤其是HDAC6抑制剂存在的结构单一的缺陷，而提供了一种三环类化合物及其用途。本发明的三环类化合物对HDAC尤其是HDAC6具有很好的抑制作用，并具有较好的选择性，还能够抑制多种肿瘤细胞的增殖。
本发明通过以下的技术方案来解决上述的技术问题。
本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下所示，
其中，
Z为N或CH；
m1为1或2；
m2为0或1；
R1为氢、未取代或R1-1取代的C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C3-C8环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基、未取代或R1-2取代的C6-C14芳基、或未取代或R1-3取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基；
R1-1为卤素、C3-C8环烷基、卤素取代的C3-C8环烷基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基；
R1-2和R1-3独立地为氰基或卤素；
R2为氢、氰基、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、卤素取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素取代的C3-C6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-6元杂环烷基、或卤素取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-6元杂环烷基；
R3为氢、卤素、C1-C3烷氧基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、或3-6元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，
Z为N或CH；
m1为1或2；
m2为0或1；
R1为氢、未取代或R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或R1-2取代的C6-C14芳基、或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基；
R1-1为卤素、C3-C8环烷基、卤素取代的C3-C8环烷基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基；
R1-2为卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，
Z为N或CH；
m1为1或2；
m2为0或1；
R1为氢、未取代或R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或R1-2取代的C6-C14芳基、或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基；
R1-1为C3-C8环烷基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基；
R1-2为卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R1为氢、未取代或R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或R1-2取代的C6-C14芳基、或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R1-1为卤素、C3-C8环烷基、卤素取代的C3-C8环烷基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R1-1为卤素、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R1-2为卤素。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R2为氢或卤素。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R3为氢。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物可为如式II所示化合物，
其中，Z、m1、m2、R1和R2的定义同前任一方案所述。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1为未取代或R1-1取代的C1-C6烷基时，所述的R1-1的个数可为1个或多个(例如1、2或3个)，当所述的R1-1为多个时，所述的R1-1可相同或不同。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1为未取代或R1-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基优选C1-C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，更优选甲基、乙基、异丙基或异丁基，进一步优选甲基、异丙基或异丁基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1为未取代或R1-2取代的C6-C14芳基时，所述的R1-2的个数可为1个或多个(例如1、2、3或4个)，当所述的R1-2为多个时，所述的R1-2可相同或不同。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1为未取代或R1-2取代的C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基优选C6-C12的芳基，更优选苯基。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1为未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基时，所述的5-12元杂芳基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基，更优选吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，例如进一步优选
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1-1为C3-C8环烷基时，所述的C3-C8环烷基优选C3-C6环烷基，更优选环丙基或环戊基，例如
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基优选“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂环烷基，更优选四氢呋喃基或四氢吡喃基，例如
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1-2为卤素时，所述的卤素优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1为未取代或R1-1取代的C1-C6烷基时，所述的R1-1取代的C1-C6烷基优选更优选
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R1为未取代或R1-2取代的C6-C14芳基时，所述的R1-2取代的C6-C14芳基优选
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，当R2为卤素时，所述的卤素优选氟、氯或溴，更优选氯。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式(I)所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R1为H、-CH3、-CH2CH3、 优选H、-CH3、
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R2为H或Cl。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，R3为H。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物中的某些基团如下定义(未定义的基团同前所述)，结构优选 其中，a端与C原子相连接，b端与N原子相连接，c端与相连接。
在本发明某些优选实施方案中，所述的如式I所示化合物可为以下任一结构，
本发明提供了一种上述如式I所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式III所示化合物与羟胺进行如下所示的反应，即可；
其中，Z、m1、m2、R1和R2的定义同前任一方案所述。
所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的反应的条件和操作与本领域该类反应的条件和操作相同。
所述的如式I所示化合物的制备方法还可进一步包括以下步骤：
当Z为N时，其包括以下步骤：溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，将如式V-1所示化合物和如式IV所示化合物进行如下所示的缩合反应，得如式III所示化合物；
当Z为CH时，其包括以下步骤：溶剂中，在缩合剂和碱的存在下，将如式V-2所示化合物和如式IV所示化合物进行如下所示的缩合反应，得如式III所示化合物；
所述的如式I所示化合物的制备方法中，所述的缩合反应的条件和操作与本领域该类反应的条件和操作相同。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
本发明还提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备HDAC抑制剂中的应用。所述的HDAC抑制剂优选HDAC6抑制剂。
本发明还提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备与HDAC相关疾病药物中的应用。所述的HDAC相关疾病优选肿瘤和/或自身免疫性疾病。
本发明还提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物优选预防和/或治疗肿瘤和/或自身免疫性疾病的药物。
本发明还提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用，所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物与化学治疗药物或免疫治疗药物联用。
本发明还提供了一种治疗肿瘤和/或自身免疫性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物。
上述的肿瘤包括但不限于：肺癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、乳头状肾癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤等实体肿瘤和血液肿瘤。
上述的自身免疫性疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、缺血后灌注损伤、炎性肠病、慢性炎性肺病、湿疹、哮喘、银屑病、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、银屑病关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、股性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、赖特尔氏综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊柱炎、血管球性肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主症、同种异体移植物排斥反应、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、硬皮病、活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、过敏性皮炎、接触性皮炎、慢性肾功能不全、史-约综合症、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症、肺纤维化或慢性炎症性肺病。
术语定义
本发明所述的“化合物”，可不包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
本发明所述的“化合物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在，互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明所述的“化合物”中的原子可以以其天然丰度或非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其天然丰度的形式是指其中约99.985％为氕、约0.015％为氘；其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。也即，术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”中的一个或多个原子可为以非天然丰度的形式存在的原子。
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、亚磷酸、硫酸、硫酸氢根等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以被转换成酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl andCamille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“羟基”，指-OH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。
术语“环烷基”，指单价饱和的环状烷基，优选单环，如环丙基、环丁基、环戊基、或环己基。
术语“杂环烷基”，指具有杂原子的饱和的环状基团，含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子，优选单环。典型地为含1个或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪基、吗啉基、哌啶基、或吡咯烷基。
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳芳香基团，可为单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，可为单环或稠合环，优选含有1-4个独立选自N、O和S的5-12元杂芳基，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明所述的“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供的三环类化合物结构新颖，对HDAC尤其是HDAC6具有很好的抑制作用，还能够抑制多种肿瘤细胞的增殖。
附图说明
图1为给药21天的肿瘤体积曲线。
图2为给药21天的动物体重变化率曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质连用(LC/MS)使用Agilent TechnologiESI 6120液质联用仪。
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚- 2-甲酰胺
步骤1：1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将苯肼盐酸盐(5.00g,34.6mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.3g,4.15mmol)加入到醋酸(50mL)中，反应混合物在65℃下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂。加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)得到目标化合物(5.3g，收率56.3％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+273.1。
步骤2：2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(1.0g,3.67mmol)溶解在甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)的混合溶剂中，加入盐酸甲醇溶液(3M,10mL)。反应混合物在40℃下搅拌反应1小时。反应混合物减压浓缩得到粗产品(700mg，淡红色的固体，粗品)。未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+173.1。
步骤3：7-(2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(373mg,2.30mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.48g,19.2mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(376mg,1.92mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后加入2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(400mg,1.92mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶,乙酸乙酯：石油醚＝20％～100％)得到目标化合物(470mg，收率68.6％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+358.2。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(470mg，粗品)溶解在甲醇(15mL)和二氯甲烷(7mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入氢氧化钠水溶液(2N,5mL)和羟胺水溶液(50％,2.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂。混合物用稀盐酸(1N)调到pH＝7，过滤，固体用水洗。固体经液相制备纯化(0.1％HCl)得到目标化合物(60mg，两步收率8.73％，淡黄色的固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+359.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.32(br s,1H),8.65(br s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(t,J＝6.8Hz,1H),6.95(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(t,J＝5.2Hz,1H),4.48(s,2H),3.68(t,J＝5.6Hz,2H),3.06-3.01(m,2H),2.75-2.72(m,2H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.49-1.39(m,4H),1.24-1.23(m,4H)。
实施例2：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3- b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(500mg,1.84mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碘甲烷(287mg,2.02mmol)和氢氧化钾(310mg，5.52mmol)。反应混合物在60℃下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝20：1～5：1)得到目标化合物(300mg，收率57.0％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+287.2。
步骤2：5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(250mg,0.875mmol)溶解在甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,2.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时。减压浓缩得到粗产品(230mg，淡红色固体，粗品)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+187.3。
步骤3：7-(5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(166mg,1.03mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。在0℃下依次加入N,N-二异丙基乙胺(550mg,4.28mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(167mg,0.855mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后加入5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(190mg,0.855mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液和N,N-二异丙基乙胺(550mg,4.28mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品(240mg，粗品，无色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+372.2。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-甲基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(240mg,粗品)溶解在甲醇(8mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入氢氧化钠水溶液(2N,6mL)和羟胺水溶液(50％,3mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸(1N)调到pH＝6，过滤，滤饼用水洗(2mL)。滤饼经液相制备纯化得到目标化合物(34mg，三步收率12.6％，淡绿色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+373.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),7.39-7.36(m,2H),7.11-7.07(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.61-6.60(m,1H),4.49(s,2H),3.71(t,J＝5.6Hz,2H),3.61(s,3H),3.03-3.00(m,2H),2.78-2.75(m,2H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.38(m,4H),1.24-1.22(m,4H)。
实施例3：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-异丙基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4, 3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-异丙基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.734mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在0℃下加入氢化钠(60％,32.3mg,0.807mmol)。反应混合物在0℃下搅拌反应半小时后加入2-碘丙烷(137mg,0.807mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。在0℃下，向反应混合物加入水(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过制备板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得到目标化合物(120mg，收率52.0％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+315.2。
步骤2：5-异丙基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-异丙基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(120mg,0.382mmol)溶解在甲醇(3mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩得到目标化合物(95mg，粗品，淡红色固体)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+215.1。
步骤3：7-(5-异丙基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(68mg,0.420mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。在0℃下依次加入7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(81.9mg,0.420mmol)和N,N-二异丙基乙胺(246mg,1.91mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后加入5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(95mg,粗品，0.382mmol)和N,N-二异丙基乙胺(246mg,1.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过制备板分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得到目标化合物(80mg，两步收率52.3％，淡黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+400.3。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-异丙基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-异丙基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(80mg,0.200mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(1.5mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入氢氧化钠水溶液(2N,1mL)和羟胺水溶液(50％,0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸(1N)调到pH＝6，过滤，滤饼用水洗(2mL)。滤饼经液相制备(0.1％HCl)纯化得到目标化合物(22mg，收率27.5％，类白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+401.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.59(br s,1H),4.67-4.64(m,1H),4.47(s,2H),3.70(t,J＝5.2Hz,2H),3.05-3.01(m,2H),2.82-2.80(m,2H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.39(m,10H),1.24-1.23(m,4H)。
实施例4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(环丙基甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-(环丙基甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在0℃下加入氢化钠(60％，88mg,2.20mmol)并在0℃下继续搅拌反应30分钟。将溴甲基环丙烷(223mg,1.65mmol)加入到反应液中。将反应混合物升至室温，并在室温下搅拌反应过夜。向反应混合物加入乙酸乙酯(50mL)中，用饱和食盐水(30mL×3)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到目标化合物(200mg，收率55.7％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+327.2。
步骤2：5-(环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(环丙基甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-羧酸叔丁酯(200mg,0.612mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入1,4-二氧六环盐酸溶液(4M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应混合液减压浓缩得到目标化合物(200mg，粗品，无色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+227.1。
步骤3：7-(5-(环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(238mg,1.22mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(157mg,1.22mmol)和N,N'-羰基二咪唑(198mg,1.22mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟。加入5-(环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(200mg,粗品，0.612mmol)与N,N-二异丙基乙胺(790mg,6.12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和食盐水(50mL×3)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物(300mg，粗品，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+412.3。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(环丙基甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-(环丙基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(300mg,粗品，0.612mmol)溶于甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺水溶液(50％，1mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。向混合物中加入稀盐酸(1N)调至pH＝7，并减压浓缩得到粗产品。粗产品经液相(0.1％FA)制备得到目标化合物(48.3mg，三步收率19.1％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+413.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.65(br s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(t,J＝5.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.98(d,J＝6.8Hz,2H),3.72(t,J＝5.4Hz,2H),3.06-3.01(m,2H),2.79(t,J＝4.8Hz,2H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.52-1.37(m,4H),1.27-1.20(m,4H),1.15-1.06(m,1H),0.47-0.41(m,2H),0.35-0.31(m,2H)。
实施例5：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-乙基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3- b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-乙基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，将氢化钠(66mg,1.65mmol)分批加入到1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中。混合液在0℃下搅拌0.5小时后加入碘乙烷(206mg,1.32mmol)。将反应混合物升至室温并搅拌反应2小时。向反应液中加冰水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(325mg，粗品，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+301.2。
步骤2：5-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚三氟乙酸盐的制备
在室温下，将三氟乙酸(1mL)加入到5-乙基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(325mg,1.08mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩除去有机溶剂得到目标化合物粗产品(321mg，棕色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+201.0。
步骤3：7-(5-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
在0℃下，将N,N-二异丙基乙胺(695mg,5.40mmol)与7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(211mg,1.08mmol)加入到N,N'-羰基二咪唑(210mg,1.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。混合液在0℃搅拌反应0.5小时。将5-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚三氟乙酸盐(321mg,1.08mmol)与N,N-二异丙基乙胺(695mg,5.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)混合液加入到反应液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。向反应液中加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(175mg，三步收率41.3％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+386.2。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-乙基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
在0℃下，依次将饱和氢氧化钠甲醇溶液(2mL)与羟胺水溶液(50％,1mL)加入到7-(5-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(175mg,0.454mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩除去溶剂，加水(1mL)稀释，冷却在冰浴中，用稀盐酸(1N)调节至pH＝4。将析出的固体滤出后，经液相制备(0.1％HCOOH)，冻干后得到目标化合物(60.1mg，收率34.3％，淡黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+387.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.64(s,1H),7.41-7.36(m,2H),7.10-7.06(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.59(t,J＝5.6Hz,1H),4.49(s,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(t,J＝6.0Hz,2H),3.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.77(t,J＝5.2Hz,2H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.48-1.37(m,4H),1.23-1.19(m,7H)。
实施例6：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(环戊基甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶 并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-(环戊基甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(400mg,1.47mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。在0℃下加入氢化钠(60％,88mg,2.20mmol)。反应混合物在0℃下搅拌反应半小时后加入(溴甲基)环戊烷(264mg,1.62mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应6小时。在0℃下，向反应混合物加入水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)得到目标化合物(150mg，收率28.8％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+355.2。
步骤2：5-(环戊基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(环戊基甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(150mg,0.423mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩得到目标化合物(100mg，粗品，白色固体)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+255.1。
步骤3：7-(5-(环戊基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(103mg,0.634mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。在0℃下依次加入7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(124mg,0.634mmol)和N,N-二异丙基乙胺(546mg,4.23mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后加入5-(环戊基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(100mg,粗品，0.423mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过制备板分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得到目标化合物(100mg，两步收率53.8％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+440.3。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(环戊基甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-(环戊基甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(100mg,0.227mmol)溶解在甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入氢氧化钠水溶液(2N,0.5mL)和羟胺水溶液(50％,0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时，减压浓缩除去有机溶剂。混合物用稀盐酸(1N)调到pH＝7，过滤，滤饼用水洗(1mL)。滤饼经液相制备(0.1％HCl)纯化得到目标化合物(21mg，收率21.0％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+441.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.07(t,J＝6.8Hz,1H),6.98(t,J＝7.2Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),4.49(s,2H),3.98(d,J＝7.6Hz,2H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.05-3.01(m,2H),2.77(t,J＝4.4Hz,2H),2.33-2.26(m,1H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.39(m,10H),1.27-1.23(m,6H)。
实施例7:N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-异丁基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4, 3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-异丁基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，将氢化钠(121mg,3.03mmol)分次加入到1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(550mg,2.02mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中。反应混合物在0℃下搅拌反应0.5小时。在0℃下，加入1-碘-2-甲基丙烷(446mg,2.42mmol)。将反应液加热至80℃搅拌反应过夜。将反应液冷却至室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝6：1)得到目标化合物(217mg，收率32.7％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+329.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(t,J＝8.0Hz,1H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),4.53(s,2H),3.86(d,J＝7.2Hz,2H),3.72(t,J＝5.6Hz,2H),2.79(t,J＝5.6Hz,2H),2.09-2.02(m,1H),1.43(s,9H),0.84(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2：5-异丁基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚三氟乙酸盐的制备
在室温下，将三氟乙酸(1mL)加入到5-异丁基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(217mg,0.661mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应液减压浓缩后得到目标化合物(215mg，粗产品，棕色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+229.0。
步骤3：7-(5-异丁基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备在0℃下，将N,N-二异丙基乙胺(427mg,3.31mmol)与7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(129mg,0.661mmol)加入到N,N'-羰基二咪唑(129mg,0.793mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。反应混合液在0℃下搅拌反应0.5小时。在0℃下，将5-异丁基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚三氟乙酸盐(215mg,0.661mmol)与N,N-二异丙基乙胺(427mg,3.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)混合液加入到反应液中。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。向反应液加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(250mg，粗品，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+414.3。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-异丁基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
在室温下，将饱和氢氧化钠甲醇溶液(1mL)与羟胺水溶液(50％,1mL)依次加入到7-(5-异丁基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(250mg,0.605mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应液减压浓缩除去溶剂，加水(1mL)稀释。将反应液冷却在冰浴中，用稀盐酸(1N)调节至pH＝4。将析出的固体滤出后，经液相制备(0.1％HCOOH)得到目标化合物(75.9mg，三步收率27.7％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+415.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.64(s,1H),7.40-7.38(m,2H),7.09-7.05(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.59(t,J＝5.2Hz,1H),4.97(s,2H),3.86(d,J＝7.2Hz,2H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.06-3.01(m,2H),2.76(t,J＝5.2Hz,2H),2.07-2.03(m,1H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.48-1.39(m,4H),1.24-1.22(m,4H),0.84(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例8：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,4,5-四 氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：3-(溴甲基)四氢呋喃的制备
将(四氢呋喃-3-基)甲醇(2.0g,19.6mmol)和四溴化碳(7.9g,24.0mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，然后加入三苯基磷(7.9g,30.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩得到粗品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10:1～20:1)得到目标化合物(1.3g，收率40.1％，无色油状物)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.93-3.87(m,2H),3.81-3.75(m,1H),3.61-3.58(m,1H),3.42-3.36(m,2H),2.71-2.68(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.67-1.71(m,1H)。
步骤2：5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(500mg,1.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。将反应液将至0℃后在氩气保护下加入氢化钠(60％，120mg,3.00mmol)。反应混合物在0℃下搅拌反应30分钟。将3-(溴甲基)四氢呋喃(500mg,3.03mmol)加入到反应混合物中。将反应混合物升至室温后搅拌反应过夜。向反应液加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到目标化合物(110mg，收率16.8％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+357.2。
步骤3：5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(四氢呋喃-3-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(110mg,0.309mmol)加入到盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,5mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合液减压浓缩得到目标化合物(100mg，粗品，无色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+257.2。
步骤4：7-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(98mg,0.500mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(132mg,1.026mmol)和N,N'-羰基二咪唑(81mg,0.500mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。加入5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(100mg,粗品,0.342mmol)和N,N-二异丙基乙胺(132mg,1.026mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应液加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:2)得到目标化合物(90mg，两步收率59.7％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+442.3。
步骤5：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(90mg,0.204mmol)溶于甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺水溶液(50％，2mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液减压浓缩，向混合物中加入稀盐酸(1N)调至pH＝6。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，减压浓缩得到粗产品。经液相(0.1％FA)制备得到目标化合物(26.6mg，收率29.4％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+443.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.64(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),6.59(t,J＝5.4Hz,1H),4.52-4.43(m,2H),4.04(d,J＝7.6Hz,2H),3.87-3.82(m,1H),3.75-3.66(m,2H),3.65-3.59(m,1H),3.56-3.52(m,1H),3.41-3.38(m,1H),3.03(q,J＝6.8Hz,2H),2.78(t,J＝4.4Hz,2H),2.70-2.66(m,1H),1.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.88-1.83(m,1H),1.61-1.57(m,1H),1.48-1.39(m,4H),1.24-1.23(m,4H)。
实施例9：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,4, 5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.10mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。在0℃下加入氢化钠(60％,66mg,1.65mmol)。反应混合物在0℃下搅拌反应半小时后加入4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(217mg,1.21mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。反应混合物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)得到目标化合物(170mg，收率41.7％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+371.3。
步骤2：5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(170mg,0.459mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩得到目标化合物(140mg，粗品，红色固体)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+271.1。
步骤3：7-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(111mg,0.688mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。在0℃下依次加入7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(135mg,0.688mmol)和N,N-二异丙基乙胺(592mg,4.59mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后加入5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(140mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过制备板分离纯化(硅胶,乙酸乙酯)得到目标化合物(120mg，两步收率57.4％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+456.3。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(120mg,0.264mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(3mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺水溶液(50％,1mL)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂，混合物用稀盐酸(1N)调到pH＝7，过滤，滤饼用水洗(2mL)。滤饼经真空干燥得到目标化合物(28mg，收率23.2％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+457.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.65(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.99(t,J＝7.6Hz,1H),6.59(t,J＝5.2Hz,1H),4.49(s,2H),3.95(d,J＝7.2Hz,2H),3.80-3.78(m,2H),3.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.20-3.15(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.81-2.74(m,2H),1.97-1.90(m,3H),1.48-1.23(m,12H)。
实施例10：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-苯基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3- b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-苯基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.882mmol)和碘苯(180mg,0.375mmol)溶解在甲苯(6mL)中，加入磷酸钾(311mg,1.47mmol)，碘化亚铜(14.0mg,0.0375mmol)和N，N'-二甲基乙二胺(12.9mg,0.147mmol)。反应混合物在150℃下搅拌反应16小时。将反应液降到室温。反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝20：1～10：1)得到目标化合物(230mg，收率89.9％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+349.3。
步骤2：5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-苯基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(230mg,0.660mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(3M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。减压浓缩得到粗产品(189mg，粗品，淡红色固体)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+249.1。
步骤3：7-(5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(215mg,1.33mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(428mg,3.32mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(130mg,0.663mmol)。随后加入5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(189mg,0.663mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液和N,N-二异丙基乙胺(428mg,3.32mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到目标化合物(60mg，两步收率21.0％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+434.4。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-苯基-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-苯基-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(60mg,0.138mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(1.5mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入氢氧化钠水溶液(2N,1mL)和羟胺水溶液(50％,0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸(1N)调到pH＝6，过滤，滤饼用水洗(1mL)。将滤饼加入到甲醇(1mL)中，室温搅拌0.5小时后过滤，滤饼经真空干燥得到目标化合物(20mg，收率33.4％，类白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+435.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.49-7.44(m,4H),7.22-7.20(m,1H),7.11-7.09(m,2H),6.63(t,J＝5.2Hz,1H),4.58(s,2H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.08-3.03(m,2H),2.64-2.63(m,2H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.41(m,4H),1.25-1.24(m,4H)。
实施例11：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(嘧啶-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶 并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-(嘧啶-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.10mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入2-氯嘧啶(138mg,1.21mmol)，碳酸铯(715mg,2.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg,0.055mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(52mg,0.110mmol)。反应混合物在氩气保护下升温至100℃后搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL╳3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0～3:1)得到目标化合物(130mg，收率33.7％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+351.3。
步骤2：5-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(嘧啶-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(130mg,0.371mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入1,4-二氧六环盐酸溶液(4M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应混合液减压浓缩得到目标化合物(150mg，粗品，无色油状物)，直接用于下步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+251.2。
步骤3：7-(5-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(95mg,0.482mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.482mmol)和N,N'-羰基二咪唑(78mg,0.482mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟后，加入5-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(150mg,粗品)和N,N-二异丙基乙胺(478mg,3.71mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和食盐水(50mL×3)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(200mg，粗品，无色油状物)，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+436.2。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(嘧啶-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-(嘧啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(200mg,粗品)溶于甲醇(2mL)和二氯甲烷(1mL)混合溶剂中。在0℃下加入羟胺水溶液(50％，1mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。向混合物中加入稀盐酸(1N)调至pH＝7，减压浓缩得到粗产品。粗产品经液相制备(0.1％甲酸)，制备液冻干得到目标化合物(24.91mg，三步总收率15.3％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+437.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.89(d,J＝4.8Hz,2H),8.66(brs,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H),7.38(t,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),6.66(t,J＝5.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.18(s,2H),3.08-3.04(m,2H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.42(m,4H),1.26-1.25(m,4H)。
实施例12：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶 并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-(吡啶-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.10mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入2-溴吡啶(191mg,1.21mmol)，碳酸铯(715mg,2.20mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(50mg,0.055mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(52mg,0.11mmol)。反应混合物在氩气保护下，在100℃下搅拌反应过夜。反应混合物冷却后，加入乙酸乙酯(50mL)，然后用饱和食盐水(30mL╳3)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到目标化合物(200mg，收率52.1％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+350.2。
步骤2：5-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(吡啶-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.573mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入1,4-二氧六环盐酸溶液(4M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应混合液减压浓缩得到目标化合物(200mg，粗品，棕色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+250.2。
步骤3：7-(5-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N-二异丙基乙胺(96mg,0.745mmol)，N,N'-羰基二咪唑(120mg,0.745mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(146mg,0.745mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，反应混合物在室温下搅拌反应30分钟后加入5-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(200mg,粗品，0.573mmol)和N,N-二异丙基乙胺(740mg,5.73mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和食盐水(50mL×3)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物(200mg，粗品，棕色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+435.3。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(吡啶-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-(吡啶-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(200mg,粗品)溶于甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺水溶液(50％，1mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。向混合物中加入稀盐酸(1N)调至pH＝7，减压浓缩得到粗产品。粗产品经液相(0.1％NH4OH)制备得到目标化合物(51.14mg，三步收率20.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+436.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.65-8.62(m,2H),8.04(td,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.50-7.48(m,1H),7.43-7.40(m,1H),7.19-7.12(m,2H),6.64(t,J＝5.2Hz,1H),4.59(s,2H),3.67(t,J＝5.4Hz,2H),3.08-3.04(m,2H),2.86-2.85(m,2H),1.94(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.42(m,4H),1.26-1.25(m,4H)。
实施例13：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶 并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-(4-氟苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.10mmol)(MC18-663-052-A1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入1-氟-4-碘苯(268mg,1.21mmol)，磷酸钾(466mg,2.20mmol)，碘化亚铜(42mg,0.22mmol)和L-脯氨酸(25mg,0.22mmol)。反应混合物在氮气保护下，在150℃下搅拌反应过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL╳3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝1:0～5:1)得到目标化合物(130mg，收率32.3％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+367.2。
步骤2：5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(4-氟苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(130mg,0.354mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入1,4-二氧六环盐酸溶液(4M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应混合液减压浓缩得到目标化合物(110mg，粗品，无色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+267.3。
步骤3：7-(5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(73mg,0.459mmol)，N,N-二异丙基乙胺(58mg,0.459mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(88mg,0.459mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟后加入5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(110mg,粗品，0.354mmol)和N,N-二异丙基乙胺(451mg,3.54mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和食盐水(50mL×3)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物(200mg，粗品，无色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+452.2。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(4-氟苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(200mg,粗品，0.35mmol)溶于甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺水溶液(50％，1mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。向混合物中加入稀盐酸(2N)调至pH＝7，减压浓缩得到粗产品。经液相(0.1％甲酸)制备冻干得到目标化合物(5.16mg，三步收率3.22％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+453.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.65(s,1H),7.53-7.47(m,3H),7.44-7.39(m,2H),7.17-7.09(m,3H),6.62(t,J＝5.2Hz,1H),4.58(s,2H),3.68(t,J＝5.2Hz,2H),3.07-3.02(m,2H),2.62-2.59(m,2H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.49-1.40(m,4H),1.28-1.20(m,4H)。
实施例14：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶 并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-(2-氯苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(2.0g,7.35mmol)和1-氯-2-碘代苯(3.50g,14.7mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入磷酸钾(3.12g,14.7mmol)，碘化亚铜(279mg,1.47mmol)和L-脯氨酸(338mg,2.94mmol)。反应混合物在氩气保护下150℃搅拌反应16小时。将反应液降到室温。向反应混合物加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)得到目标化合物(102mg，收率3.62％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+383.3。
步骤2：5-(2-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(2-氯苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(102mg,0.266mmol)溶解在甲醇(1mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应混合物减压浓缩得到目标化合物(84mg，粗品，类白色的固体)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+283.2。
步骤3：7-(5-(2-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(47.5mg,0.293mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，在0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(343mg,2.66mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(57.3mg,0.293mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应半小时后加入5-(2-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(84mg,粗品，0.266mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物(62mg，两步收率49.8％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+468.3。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(2-氯苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-(2-氯苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(62mg,0.132mmol)溶解在甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)的混合溶剂中，在0℃加入氢氧化钠水溶液(2N,1mL)和羟胺水溶液(50％,0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。反应物减压浓缩，粗品用稀盐酸(1N)调到pH＝7。过滤，滤饼用水洗(1mL)。滤饼经制备液分离纯化(0.1％HCl)得到目标化合物(11.85mg，收率19.1％，淡黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+469.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.60-7.48(m,4H),7.10-7.08(m,2H),6.64-6.62(m,1H),6.63(br s,1H),4.63-4.54(m,2H),3.69-3.61(m,2H),3.12-3.04(m,2H),2.43-2.36(m,2H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.47-1.41(m,4H),1.30-1.17(m,4H)。
实施例15：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(吡嗪-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶 并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-(吡嗪-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入2-溴吡嗪(192mg,1.21mmol)，碳酸铯(715mg,2.20mmol)，碘化亚铜(25mg,0.220mmol)和L-脯氨酸(42mg,0.220mmol)。反应混合物在氩气保护下，在120℃下搅拌反应4小时。反应混合物冷却后，加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到目标化合物(200mg，收率51.8％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+351.2。
步骤2：5-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(吡嗪-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.571mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入1,4-二氧六环盐酸溶液(4M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应混合液减压浓缩得到目标化合物(200mg，粗品，无色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+251.2。
步骤3：7-(5-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(120mg,0.742mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(145mg,0.742mmol)和N,N-二异丙基乙胺(96mg,0.742mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟加入5-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(200mg,粗品，0.571mmol)和N,N-二异丙基乙胺(738mg,5.71mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和食盐水(50mL×3)洗。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物(300mg，粗品，棕色油状物)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+436.2。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(吡嗪-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-(吡嗪-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(300mg,粗品，0.571mmol)溶于甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)的混合溶剂中。在0℃下加入羟胺水溶液(50％，1mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。向混合物中加入稀盐酸(1N)调至pH＝7，减压浓缩得到粗产品。粗产品经液相制备，制备液冻干得到目标化合物(9.62mg，三步收率3.8％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+437.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(br s,1H),8.95(s,1H),8.71-8.70(m,1H),8.66-8.61(m,2H),7.72-7.68(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.23-7.16(m,2H),6.66(t,J＝5.6Hz,1H),4.59(s,2H),3.68(t,J＝5.4Hz,2H),3.08-3.01(m,2H),2.90-2.88(m,2H),1.93(t,J＝7.4Hz,2H),1.52-1.41(m,4H),1.28-1.21(m,4H)。
实施例16：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(2-氟苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶 并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：5-(2-氟苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(300mg,1.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入1-氟-2-碘苯(268mg,1.21mmol)，碳酸铯(1.075mg,3.30mmol)，碘化亚铜(27mg,0.14mmol)和L-脯氨酸(152mg,1.32mmol)。将反应混合物在氩气保护下，120℃下搅拌过夜。反应完成后，降至室温，加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到目标化合物(91mg，收率22.5％，油状液体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H-56]+311.1。
步骤2：5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-(2-氟苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(91mg,0.248mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入1,4-二氧六环盐酸溶液(4M,2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应完成后，反应液减压浓缩得到目标化合物(76mg，粗品，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+267.3。
步骤3：7-(5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(11mg,0.060mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在0℃下加入N，N-二异丙基乙胺(32mg,0.250mmol)和N,N'-羰基二咪唑(10mg,0.060mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟。然后加入5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(15mg,0.044mmol，粗品)与N，N-二异丙基乙胺(32mg,0.250mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。加水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物(23mg，粗品，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+452.2。
将7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(51mg,0.260mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，在0℃下加入N，N-二异丙基乙胺(129mg,0.250mmol)和N,N'-羰基二咪唑(39mg,0.240mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应30分钟。然后加入5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(61mg,0.176mmol，粗品)与N，N-二异丙基乙胺(129mg,1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。加水(15mL)稀释，然后用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到目标化合物(90mg，粗品，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+452.2。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-(2-氟苯基)-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(23mg,粗品)溶于甲醇(1mL)和二氯甲烷(1mL)混合溶剂中。在0℃下，加入羟胺水溶液(50wt％，1.5mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。减压浓缩除去有机溶剂，向混合物中加入稀盐酸(1N)调至pH＝7，并减压浓缩得到粗产品。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+453.3。
将7-(5-(2-氟苯基)-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(90mg,粗品)溶于甲醇(2mL)和二氯甲烷(2mL)混合溶剂中。在0℃下，加入羟胺水溶液(50％，2mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(2mL)。反应混合物在室温下下搅拌反应过夜。减压浓缩除去有机溶剂，向混合物中加入稀盐酸(1N)调至pH＝7，并减压浓缩得到粗产品。粗产品合并小试(MC19-12-015-A1)经液相(0.1％甲酸)制备得到目标化合物(18mg,三步收率15.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+453.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.64(s,1H),7.58-7.48(m,4H),7.44-7.39(m,1H),7.13-7.10(m,2H),7.01-6.99(m,1H),6.63(t,J＝5.4Hz,1H),4.58(s,2H),3.71-3.66(m,2H),3.05(q,J＝6.4Hz,2H),2.61-2.57(m,2H),1.93(t,J＝7.6Hz,2H),1.49-1.40(m,4H),1.25-1.24(m,4H)。
实施例20：N-羟基-7-(9-(2-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺基)庚酰 胺
步骤1:2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯的制备
将苯肼盐酸盐(2.00g,13.9mmol)和4-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(2.36g,13.9mmol)溶于乙酸(30mL)中。反应混合物在65℃下搅拌反应过夜。减压浓缩除去有机溶剂后，加入碳酸氢钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(20ml)分液萃取。水相用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水(10ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到目标化合物(2.00g，收率59.3％，浅黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+244.1。
步骤2：9-(2-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸乙酯的制备
将(200mg,0.823mmol)和1-氯-2-碘苯(235mg,0.988mmol)溶于甲苯(6mL)中，加入碘化亚铜(15.6mg,0.0823mmol)、磷酸钾(349mg,1.65mmol)和二甲基乙二胺(14.5mg,0.165mmol)。反应混合物在氩气保护下在130℃搅拌反应过夜。反应液冷却到室温后加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10ml×2)萃取。合并有机相用食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到目标化合物(200mg，收率68.8％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+no signal。
步骤3：9-(2-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸的制备
将(180mg,0.510mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠的饱和溶液(10mL)。反应混合物在30℃下搅拌反应过夜。反应液浓缩除去有机溶剂，加入稀盐酸溶液(2N)调节至pH＝7。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相用食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干后得到目标化合物(150mg，收率90.4％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+326.3。
步骤4：7-(9-(2-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺基)庚酸甲酯
将9-(2-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(150mg,0.460mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(90.1mg,0.460mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(175mg,0.460mmol)和三乙胺(140mg,1.38mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。加水(10mL)淬灭反应后，减压浓缩除去有机溶剂。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩除去有机溶剂得到粗品。用甲醇(2mL)打浆，过滤，滤饼减压干燥得到目标化合物(150mg，收率69.7％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+467.2。
步骤5：N-羟基-7-(9-(2-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺基)庚酰胺的制备
将7-(9-(2-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺基)庚酸甲酯(150mg,0.321mmol)溶于甲醇和二氯甲烷(10mL，1:1)的混合溶剂中，室温下加入羟胺水溶液(50％，2mL)。在冰浴下滴加氢氧化钠的饱和甲醇溶液(2mL)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂后通过反相(0.1％甲酸)制备得到目标化合物(13.4mg，收率8.93％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+468.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.34(br s,1H),8.73-8.61(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.76-7.37(m,1H),7.58-7.47(m,4H),7.06-7.04(m,2H),6.79-6.76(m,1H),3.13-3.03(m,2H),2.91-2.72(m,2H),2.62-2.58(m,1H),2.46-2.41(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.07-1.92(m,3H),1.87-1.78(m,1H),1.50-1.42(m,4H),1.27-1.26(m,4H)。
实施例21：N-(7-(羟胺基)-7-氧代庚基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺
步骤1：2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸的制备
在室温下，将氢氧化钠水溶液(5N,2mL)加入到2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸甲酯(400mg,1.74mmol)的甲醇(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应液减压浓缩除去有机溶剂，加水(2mL)稀释，用稀盐酸(5N)调节至pH＝4。将析出的固体滤出，用水(5mL×2)淋洗。固体减压干燥后得到目标化合物(375mg，收率100％，浅棕色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+216.1。
步骤2：7-(2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
在室温下，将N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(459mg,1.21mmol)、N,N-二异丙基乙胺(600mg,4.65mmol)与7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(182mg,0.929mmol)加入到2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酸(200mg,0.929mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。向反应液中加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到目标化合物(325mg，粗产品，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+357.2。
步骤3：N-(7-(羟胺基)-7-氧代庚基)-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺的制备
在室温下，依次将饱和氢氧化钠甲醇溶液(1mL)与羟胺水溶液(50％,1mL)加入到7-(2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-甲酰胺基)庚酸甲酯(325mg,0.912mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。反应液减压浓缩除去有机溶剂，加水(2mL)稀释，冷却在冰浴中，用稀盐酸(1N)调节至pH＝4。将析出的固体滤出后，经液相制备(0.1％HCOOH)得到目标化合物(59.6mg，两步收率17.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+358.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),10.33(s,1H),8.65(s,1H),7.85(t,J＝5.6Hz,1H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.99-6.95(m,1H),6.92-6.89(m,1H),3.10-3.02(m,2H),2.80-2.63(m,4H),2.55-2.52(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.94(t,J＝7.6Hz,2H),1.85-1.78(m,1H),1.52-1.38(m,4H),1.26-1.25(m,4H)。
实施例22：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-4-苯基-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲 哚-2-甲酰胺
步骤1：1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸甲酯的制备
将苯肼盐酸盐(925mg,6.39mmol)和3-氧代环戊烷-1-甲酸甲酯(1.00g,7.03mmol)加入到醋酸(10mL)中，反应混合物在65℃下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂。加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水溶液(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝20：1～5：1)得到目标化合物的混合物(600mg，粗品，红色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+216.0。
步骤2：4-苯基-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸甲酯的制备
将1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸甲酯(混合物)(600mg,2.79mmol)溶解在甲苯(15mL)中，加入碘苯(683mg,3.35mmol)，磷酸钾(1.18g,5mmol)，碘化亚铜(53mg,0.279mmol)和N，N'-二甲基乙二胺(50mg,0.558mmol)。反应混合物在氩气保护下120℃搅拌反应16小时。将反应液降到室温。反应混合物加入水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝20：1～2：1)得到目标化合物(690mg，两步收率37.1％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+292.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.40(m,6H),7.33-7.30(m,1H),7.13-7.10(m,2H),3.82-7.78(m,2H),3.73(s,3H),3.34-3.10(m,2H)。
步骤3:4-苯基-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸的制备
将4-苯基-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-2-甲酸甲酯(690mg,2.37mmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入氢氧化钠水溶液(2N，10mL)。反应混合物在60℃下搅拌反应1小时。将反应液冷却到室温，用稀盐酸(1N)调pH＝6。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(470mg，粗品，类白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+278.1。
步骤4：7-(4-苯基-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备将4-苯基-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸(270mg,0.975mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(210mg,1.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(555mg,1.46mmol)和N,N-二异丙基乙胺(629mg,4.87mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用盐水(10mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。加入乙酸乙酯(2mL)并搅拌10分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯(1mL)洗。固体减压干燥得到目标化合物(250mg，两步收率43.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+419.4。
步骤5：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-4-苯基-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(4-苯基-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(MC18-663-067-A1)(100mg,0.239mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(1.5mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入氢氧化钠水溶液(2N,1mL)和羟胺水溶液(50％,0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂。混合物用稀盐酸(1N)调到pH＝7，过滤，滤饼用水(2mL)洗。固体减压干燥得到目标化合物(82.06mg，收率81.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+420.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.65(s,1H),7.96(br s,1H),7.59-7.50(m,4H),7.44-7.37(m,3H),7.09-7.07(m,2H),3.68-3.64(m,1H),3.12-3.10(m,5H),2.93-2.88(m,1H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.49-1.41(m,4H),1.26-1.25(m,4H)。
实施例23：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并 [b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸甲酯的制备
将1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸甲酯(200mg,0.929mmol)和2-溴吡啶(147mg,0.929mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(606mg,1.86mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(85mg,0.0929mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(108mg,0.186mmol)。将反应混合物在氩气保护下100℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却到室温，向反应混合物加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(60mg，收率22.1％，淡黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+293.2。
步骤2：4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸的制备
将4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸甲酯(60mg,0.205mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入氢氧化钠水溶液(2N，2mL)。反应混合物在60℃下搅拌反应1小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩除去有机溶剂后用稀盐酸(1N)调pH＝6。将混合物过滤，滤饼用水(2mL)洗，固体减压干燥得到目标化合物(40mg，收率70.2％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+279.1。
步骤3：7-(4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸(40mg,0.144mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(31mg,0.158mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(60mg,0.158mmol)和N,N-二异丙基乙胺(56mg,0.432mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(40mg，收率66.3％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+420.3。
步骤4：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(4-(吡啶-2-基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(40mg,0.0953mmol)溶解在甲醇(1.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺水溶液(50％,0.5mL)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂。混合物用稀盐酸(1N)调到pH＝7，过滤，滤饼用水(2mL)洗。固体减压干燥得到目标化合物(13mg，收率32.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+421.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.66(s,1H),8.58-8.56(m,1H),8.01-7.97(m,3H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.33-7.30(m,1H),7.17-7.10(m,2H),3.70-3.62(m,1H),3.29-3.27(m,2H),3.09-3.03(m,3H),2.91-2.86(m,1H),1.93(t,J＝7.6Hz,2H),1.50-1.40(m,4H),1.27-1.26(m,4H)。
实施例24：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰 胺
步骤1：1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸的制备
将1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸甲酯(100mg,0.465mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入氢氧化钠水溶液(2N，4mL)。反应混合物在60℃下搅拌反应1小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩除去有机溶剂后用稀盐酸(1N)调至pH＝6。将混合物过滤，滤饼用水(2mL)洗，固体减压干燥得到目标化合物(70mg，收率74.8％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+202.7。
步骤2：7-(1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酸(70mg,0.348mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(75mg,0.383mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(146mg,0.383mmol)和N,N-二异丙基乙胺(135mg,1.04mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(50mg，粗品，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+343.3。
步骤3：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(1,2,3,4-四氢环戊烷并[b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(50mg,0.146mmol)溶解在甲醇(1.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺水溶液(50％,0.5mL)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂。混合物用稀盐酸(1N)调到pH＝7，过滤，滤饼用水(2mL)洗。滤饼经液相制备(0.1％HCOOH)纯化得到目标化合物(2mg，两步收率1.67％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+344.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.34(s,1H),8.67(s,1H),7.92(t,J＝5.6Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),6.98-6.89(m,2H),3.62-3.58(m,1H),3.09-3.03(m,2H),3.01-2.93(m,3H),2.80-2.75(m,1H),1.93(t,J＝7.6Hz,2H),1.52-1.39(m,4H),1.26-1.25(m,4H)。
实施例25：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-甲酰胺
步骤1：7-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
在0℃下，将N,N-二异丙基乙胺(1.12g,8.70mmol)与7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(341mg,1.74mmol)加入到N,N'-羰基二咪唑(339mg,2.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。混合液保持在0℃搅拌反应0.5小时。在0℃下，将2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(300mg,1.74mmol)与N,N-二异丙基乙胺(1.12mg,8.70mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液加入到反应液中。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。向反应液加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(80mL×2)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(387mg，收率62.2％，棕色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+358.2。
步骤2：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
在室温下，依次将饱和氢氧化钠甲醇溶液(1mL)与羟胺水溶液(50％,1mL)加入到7-(2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(387mg,1.08mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。反应混合在室温下搅拌反应过夜。反应液减压浓缩除去溶剂，加水(2mL)稀释，冷却在冰浴中，用稀盐酸(1N)调节至pH＝4。将析出的固体滤出后，经液相制备(0.1％HCOOH)冻干后得到目标化合物(141.7mg，收率36.6％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+359.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),10.33(s,1H),8.67(s,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.03-7.00(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.65(t,J＝5.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.64(t,J＝6.0Hz,2H),3.05-3.00(m,2H),2.65(t,J＝5.2Hz,2H),1.92(t,J＝7.4Hz,2H),1.48-1.38(m,4H),1.24-1.22(m,4H)。
实施例26：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-4-苯基-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2 (1H)-甲酰胺
步骤1：3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制备
在0℃下将三氯氧磷(4.81g,31.4mmol)缓慢加入到N,N-二甲基甲酰胺(8.34g,114mmol)中，随后缓慢加入1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.00g,28.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后在60℃下搅拌反应16小时。反应液冷却到室温后加入到冰水(50mL)中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8。将混合物过滤，滤饼用水(20mL)洗，固体减压干燥得到目标化合物(5.80g，收率89.0％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+204.0。
步骤2：3-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯的制备
将3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.00g,24.6mmol)溶解在甲醇(50mL)和二氯甲烷(50mL)的混合溶剂中，加入(4-甲氧基苯基)甲胺(3.37g,24.6mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后加入氰基硼氢化钠(3.86g,61.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂，向混合物加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝1：1～1：5)得到目标化合物(5.80g，收率72.6％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+325.1。
步骤3：3-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸的制备
将3-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(5.0g,15.5mmol)溶解在甲醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合溶剂中，加入氢氧化钠水溶液(2N，50mL)。反应混合物在60℃下搅拌反应1小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩除去有机溶剂后用稀盐酸(1N)调至pH＝6。将混合物过滤，滤饼用水(20mL)洗，固体减压干燥得到目标化合物(3.5g，收率72.8％，淡黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+311.1。
步骤4：2-(4-甲氧基苄基)-1,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-3(2H)-酮的制备
将3-(((4-甲氧基苄基)氨基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酸(2.0g,6.45mmol)加入到乙腈(120mL)中，加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(3.68g,9.67mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却到室温并将至0℃后，向反应混合物加入水(120mL)，混合物在0℃下搅拌反应0.5小时。将混合物过滤，滤饼用水(20mL)，乙腈(20mL)洗，固体减压干燥得到目标化合物(1.20g，收率63.7％，淡黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+293.1。
步骤5：2-(4-甲氧基苄基)-4-苯基-1,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-3(2H)-酮的制备
将2-(4-甲氧基苄基)-1,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-3(2H)-酮(900mg,3.08mmol)溶解在甲苯(20mL)中，加入和碘苯(754mg,3.70mmol),磷酸钾(1.30g,6.16mmol)，碘化亚铜(58mg,0.308mmol)和N，N'-二甲基乙二胺(54mg,0.616mmol)。反应混合物在氩气保护下120℃搅拌反应16小时。将反应液降到室温。向反应混合物中加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过柱层析分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10：1～5：1)得到目标化合物(920mg，收率81.1％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+369.1。
步骤6：2-(4-甲氧基苄基)-4-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚的制备
将2-(4-甲氧基苄基)-4-苯基-1,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-3(2H)-酮(300mg,0.814mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，在0℃下加入氢化铝锂(155mg,4.07mmol)。反应混合物在60℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却到0℃，向反应混合物加入水(0.15mL)，NaOH(15％,0.15mL)，H2O(0.45mL)和硫酸钠(1g)。混合物在室温下搅拌反应0.5小时，将混合物过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(80mg，50％纯度，粗品，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+355.1。
步骤7：4-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚的制备
将2-(4-甲氧基苄基)-4-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚(80mg，粗品，0.226mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(4mL)中，加入氯甲酸-1-氯乙酯(65mg,0.452mmol)。反应混合物在60℃下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂，向混合物中加入甲醇(5mL)，反应混合物在65℃下搅拌反应3小时。将反应液冷却到室温，减压浓缩得到目标化合物(40mg，粗品，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+235.0。
步骤8：7-(4-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2-甲酰基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(21mg,0.128mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。在0℃下依次加入7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(25mg,0.128mmol)和N,N-二异丙基乙胺(110mg,0.854mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应0.5小时后加入4-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚(MC18-663-135-A1)(40mg,0.0854mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶,石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到目标化合物(20mg，三步收率5.86％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+420.2。
步骤9：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-4-苯基-3,4-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H)-甲酰胺的制备
将7-(4-苯基-1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-b]吲哚-2-甲酰基)庚酸甲酯(20mg,0.0477mmol)溶解在甲醇(1.5mL)和二氯甲烷(1.5mL)的混合溶剂中。在0℃下依次加入羟胺水溶液(50％,0.5mL)和饱和氢氧化钠甲醇溶液(0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸(1N)调到pH＝7，过滤，滤饼用水洗(1mL)。滤饼经液相制备(0.1％HCl)纯化得到目标化合物(5mg，收率25.0％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+421.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.65(s,1H),7.62-7.59(m,4H),7.53-7.42(m,3H),7.20-7.13(m,2H),6.35(t,J＝5.6Hz,1H),4.63-4.60(m,4H),3.09-3.04(m,2H),1.93(t,J＝7.2Hz,2H),1.50-1.42(m,4H),1.26-1.25(m,4H)。
实施例27：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-苯基-8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并 [4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将4-氯苯基肼盐酸盐(1.0g,5.58mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.33g,6.70mmol)加入到乙醇(20mL)中，加入浓盐酸(5mL)。反应混合物在90℃下搅拌反应16小时。将反应液冷却到室温，将反应液过滤，滤饼用乙醇(5mL)洗，固体经过真空干燥得到目标化合物(430mg，收率22.5％，类白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+207.1。
步骤2：8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(103mg,0.425mmol)加入二氯甲烷(3mL)中，0℃下加入三乙胺(152mg,1.50mmol)和4-二甲氨基吡啶(6mg,0.050mmol)，之后加入二碳酸二叔丁酯(120mg,0.550mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。反应混合物加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相用稀盐酸(1N,10mL×2)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(150mg，粗品，淡黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M-H]-305.1。
步骤3：5-苯基-8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯的制备
将8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(150mg，粗品0.490mmol)溶解在甲苯(5mL)中，加入碘苯(120mg,0.588mmol)，磷酸钾(208mg,0.980mmol)，碘化亚铜(9.33mg,0.0490mmol)和N，N'-二甲基乙二胺(8.64mg,0.0980mmol)。反应混合物在氩气保护下120℃下搅拌反应16小时。反应混合物加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经过制备板分离纯化(硅胶，石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得到目标化合物(100mg，两步收率61.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+383.2。
步骤4：5-苯基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐的制备
将5-苯基-8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酸叔丁酯(100mg,0.261mmol)溶解在甲醇(2mL)中，加入盐酸1,4-二氧六环溶液(4M,1mL)。反应混合物在40℃下搅拌反应1小时。减压浓缩得到粗产品(83mg，粗品，淡红色的固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+283.0。
步骤5：7-(5-苯基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将N,N'-羰基二咪唑(50.7mg,0.313mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(169mg,1.30mmol)和7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(61.2mg,0.313mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应半小时后加入5-苯基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(83mg,0.261mmol，粗品)和N,N-二异丙基乙胺(169mg,1.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。向反应混合物加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(10mL×3)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到目标化合物(100mg，粗品，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+468.3。
步骤6：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-5-苯基-8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(5-苯基-8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(100mg,0.214mmol)溶解在甲醇(3mL)和二氯甲烷(1.5mL)的混合溶剂中。在0℃下加入氢氧化钠水溶液(2N,1mL)，之后加入羟胺水溶液(50％，0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。减压浓缩除去有机溶剂并将混合物用稀盐酸(1N)调到pH＝6，将混合物过滤，固体经制备分离纯化(0.1％HCl)冻干得到目标化合物(17mg，三步收率13.9％，淡黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+469.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.64(br s,1H),7.61-7.57(m,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.50-7.45(m,3H),7.21-7.18(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.57(t,J＝5.2Hz,1H),4.57(s,2H),3.67(t,J＝5.2Hz,2H),3.05(q,J＝6.0Hz,2H),2.65-2.63(m,2H),1.93(t,J＝7.6Hz,2H),1.49-1.40(m,4H),1.25-1.24(m,4H)。
实施例28：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺
步骤1：2.7-(8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯的制备
将7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(292mg,1.50mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(390mg,3.00mmol)和N,N'-羰基二咪唑(243mg,1.50mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时后加入8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚盐酸盐(MC19-304-019-A1)(243mg,1.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(390mg,3.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。向反应混合物加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和盐水(30mL)洗，用无水硫酸钠干燥，过滤,滤液减压浓缩得到目标化合物(400mg，粗产品，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+392.2。
步骤2：N-(7-(羟氨基)-7-氧代庚基)-8-氯-1,3,4,5-四氢-2H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺的制备
将7-(8-氯-2,3,4,5-四氢-1H-吡啶并[4,3-b]吲哚-2-甲酰胺基)庚酸甲酯(MC19-304-020-A1)(200mg，粗品，0.500mmol)溶解在甲醇(5mL)和二氯甲烷(5mL)的混合溶剂中。在0℃加入羟胺水溶液(50％,3mL)和氢氧化钠的饱和甲醇溶液(3mL)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。将反应混合物减压浓缩得到粗产品。经液相制备纯化(0.1％FA)冻干后得到目标化合物(80mg，两步收率40.8％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z[M+H]+393.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),10.31(s,1H),8.63(s,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.03-7.00(m,1H),6.52(t,J＝5.4Hz,1H),4.46(s,2H),3.67(t,J＝5.6Hz,2H),3.05-3.00(m,2H),2.73(t,J＝5.4Hz,2H),1.92(t,J＝7.2Hz,2H),1.49-1.39(m,4H),1.24-1.22(m,4H)。
本发明所述的化合物活性评价方案
实验例1：HDAC酶活及亚型选择性测试
使用HDAC Caliper Assay测定化合物的HDAC各个亚型的酶抑制活性。所有HDAC酶均采购自BPS Bioscience公司，未注明的普通试剂均采购自Sigma公司。
试剂准备：1.HDAC酶stock solution在-80℃冰箱储存；2.底物Substratepeptide stock(2.5mM)(序列:5-FAM-TSRH-Lys(Ac)-Lys(Ac)-M-NH2)在-80℃冰箱储存；3.室温配置氯化钠溶液(1M)；4.室温配置氯化钾溶液(1M)；5.室温配置反应缓冲液(1000ml)，组成包括：Trizma hydrochloride 25ml(Sigma公司)，氯化钠溶液137ml，氯化钾溶液2.7ml；氯化镁溶液1ml；牛血清白蛋白(BSA)0.1g。底物工作溶液(2X)，HDAC酶工作溶液(2X)；终止溶液(1000ml)，组成包括：HEPES缓冲液100ml；0.5M EDTA溶液20ml；Brij 35溶液1.33ml；5mM Trichostatin A(Sigma公司)溶液0.5ml。测试化合物溶于DMSO浓度为1mM，并按半对数浓度稀释至所需的浓度。
实验方案：1.384孔板中加5μL底物工作溶液；2.1000rpm混匀1分钟；3.孔中加5μLHDAC酶工作溶液(内含ZPE or对照化合物)或反应缓冲液(HPE)启动反应；4.1000rpm混匀1分钟；5.30℃抚育60分钟；6.孔中加终止溶液终止反应。7.1000rpm混匀2分钟；8.将384孔板置于Caliper EZ Reader II测试结果。
数据分析：抑制率计算，Inhibition％＝100-((Conversion％ZPE-Conversion％test compound)/(Conversion％ZPE-Conversion％HPE))x100；IC50值利用GraphPad Prism5或XLFit计算。
表1：代表化合物的HDAC6酶活性
表2：代表化合物的HDAC6酶活性与HDAC亚型选择性
结果显示，本专利中的化合物对HDAC6酶具备良好的抑制活性。对HDAC1、HDAC3、HDAC8都具有一定的选择性。
实验例2：细胞活性测试
实验方案：A549、Calu-6和A375细胞购买CAS细胞库，其余细胞均购买自ATCC细胞库。化合物用DMSO配制成20mM浓度的储备溶液。(1)Day 1:铺板：将细胞用胰酶消化，用培养基重悬，并用自动细胞计数器计数。根据播种密度，将细胞悬浮液稀释至所需密度。96孔板中每个孔铺100ul细胞悬液，37℃培养过夜。(2)Day 2:化合物配制：将化合物用DMSO配成终浓度200倍的稀释溶液，并且3倍梯度稀释。用培养基稀释配好的化合物，配成终浓度3倍的化合物，即取3ul配好的化合物加到197ul的培养基中，使总体积为200ul。每孔加50ul化合物，以加入同样体积的DMSO的孔作为对照，37℃，培养72小时。(3)Day 4:检测：将细胞板平衡到室温。每孔加40ul Cell试剂，振2分钟，静置60分钟后用EnVision检测。
数据分析：(1)使用GraphPad Prism 5软件处理数据；(2)％Inh＝(Max signal-Compound signal)/(Max signal-Min signal)x100；(3)Max signal为DMSO处理结果；(4)Min signal为培养基结果。
表3：代表化合物对MM.1S(多发性骨髓瘤)细胞的抑制活性
化合物编号 MM.1S(IC50,μM)
实施例2 1.9
实施例10 3.5
实施例1 7.0
实施例27 1.9
实施例20 4.5
实施例22 3.5
实施例3 3.5
实施例11 2.3
实施例12 3.6
实施例13 2.3
实施例14 3.0
表4：代表实施例1化合物对11种肿瘤细胞的抑制活性
结果显示，本发明中的化合物对包括MM.1S细胞在内的多种肿瘤细胞株都具备一定的抑制活性。
实验例3：动物体内抗肿瘤药效测试
实验方案：MM.1S细胞体外培养扩增，收取对数生长期细胞重悬于无血清RPMI1640培养液中，1:1加入Martrigel，调整细胞浓度至6.67×107/mL；用1mL注射器将细胞悬液注入BALB/c裸小鼠前右肢腋窝皮下，每只动物注射0.15mL；定期观察动物及移植瘤生长情况，待平均肿瘤体积生长至100-200mm3左右时，淘汰体积过大、过小或肿瘤形状不规则的动物，采用随机区组法将动物分组，每组3-6只。
分组后开始按下表5给药，试验周期3周；给药期间，每周测量2次瘤径、称量动物体重，观察动物生活状态，对异常状况进行记录；给药3周后结束试验，CO2安乐处死动物，剥取肿瘤组织，拍照后称重，计算瘤重抑瘤率。
给药方案：
空白对照组(vehicle)：生理盐水。
阳性药硼替佐米(Bortezomib)(0.5mg/kg)给药制剂配制：称取适量Bortezomib样品粉末，置于5mL离心管中，加入适量生理盐水，涡旋震荡混匀，配制成Bortezomib样品浓度为0.05mg/mL的溶液，现用现配。配制及使用过程需避光。
待测化合物给药制剂配制：称取适量样品粉末，置于两个5mL离心管中，依次加入适量DMSO和PEG 400，涡旋震荡使样品完全溶解并混匀；分别加入适量生理盐水，涡旋震荡混匀，配制成样品浓度分别为3.0mg/mL和6.0mg/mL的溶液，其中各溶剂占比为4％DMSO、30％PEG 400和66％生理盐水，现用现配。
表5：给药方案
注：ip，腹腔注射给药；iv，尾静脉注射给药；给药体积为10mL/kg。
每次给药时观察动物状态，并记录；如果动物发生死亡，对动物进行大体解剖，肉眼观察内脏有无异常，并记录。
试验期间，每周测量2次瘤径，同时称量动物体重。
数据处理：肿瘤体积(tumor volume，TV)：计算公式为TV＝1/2×a×b2，其中，a表示肿瘤长径；b表示肿瘤短径。
给药21天的肿瘤体积曲线见图1。
动物体重下降率：计算公式为体重下降率＝100％×(BWinitial－BWfinal)/Bwinitial。其中，BWinitial表示分组给药时动物体重；BWfinal表示试验结束时动物体重。
给药21天的动物体重变化率曲线见图2。
统计分析方法
试验数据用Microsoft Office Excel 2003软件进行计算和相关统计学处理。数据除特别说明外，用均数±标准误(Mean±S.E)表示，两组间比较采用t-检验。图1中**表示结果与对照组产生显著性差异，P＜0.05；***表示结果与对照组产生显著性差异，P＜0.01。
结论：给药21天的肿瘤体积曲线(图1)表明，实施例1化合物对MM(多发性骨髓瘤)动物体内移植瘤具有很好的抑制活性，与对照组有显著性差异，单药使用与阳性药Bortezomib相当，联合使用比阳性药Bortezomib更优。同时，21天动物体重(图2)没有显著下降超过5％，表明化合物具有良好的安全性。上述结论表明实施例化合物具备抗肿瘤药效，有良好的安全性，有潜力应用于肿瘤疾病的治疗。

Claims (22)

1.一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如下所示，
其中，
Z为N或CH；
m1为1或2；
m2为0或1；
R1为氢、未取代或R1-1取代的C1-C6烷基、未取代或R1-2取代的C6-C14芳基、或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基；
R1-1为C3-C8环烷基、或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基；
R1-2为卤素；
R2为氢或卤素；
R3为氢。
2.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为未取代或R1-1取代的C1-C6烷基时，所述的R1-1的个数为1个或多个，当所述的R1-1为多个时，所述的R1-1相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为C1-C4烷基；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C6-C14芳基时，所述的R1-2的个数为1个或多个，当所述的R1-2为多个时，所述的R1-2相同或不同；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为C6-C12的芳基；
和/或，当R1为未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基时，所述的5-12元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳基；
和/或，当R1-1为C3-C8环烷基时，所述的C3-C8环烷基为C3-C6环烷基；
和/或，当R1-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂环烷基；
和/或，当R1-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氟、氯或溴。
3.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为未取代或R1-1取代的C1-C6烷基时，所述的R1-1的个数为1、2或3个；
和/或，当R1为未取代或R1-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、异丙基或异丁基；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C6-C14芳基时，所述的R1-2的个数为1、2、3或4个；
和/或，当R1为未取代或R1-2取代的C6-C14芳基时，所述的C6-C14芳基为苯基；
和/或，当R1为未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基时，所述的5-12元杂芳基为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；
和/或，当R1-1为C3-C8环烷基时，所述的C3-C8环烷基为环丙基或环戊基；
和/或，当R1-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基为四氢呋喃基或四氢吡喃基；
和/或，当R1-2为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当R2为卤素时，所述的卤素为氯。
4.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为未取代或R1-1取代的C1-C6烷基时，所述的C1-C6烷基为甲基、异丙基或异丁基；
和/或，当R1为未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基时，所述的5-12元杂芳基为
和/或，当R1-1为C3-C8环烷基时，所述的C3-C8环烷基为
和/或，当R1-1为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的3-8元杂环烷基时，所述的3-8元杂环烷基为
5.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1为未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-4个”的5-12元杂芳基时，所述的5-12元杂芳基为
6.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H、-CH3、-CH2CH3、
和/或，R2为H或Cl；
和/或，结构为 其中，a端与C原子相连接，b端与N原子相连接，c端与相连接。
7.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H、-CH3、
8.如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一结构，
9.一种药物组合物，其特征在于，其包含如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐为治疗有效量。
11.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物在制备与HDAC相关疾病药物中的应用。
12.如权利要求11的应用，其特征在于，所述的HDAC相关疾病为肿瘤和/或自身免疫性疾病。
13.如权利要求12的应用，其特征在于，
所述的肿瘤为肺癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、乳头状肾癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；
和/或，所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、缺血后灌注损伤、炎性肠病、湿疹、哮喘、银屑病、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、银屑病关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、股性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、赖特尔氏综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊柱炎、血管球性肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主症、同种异体移植物排斥反应、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、硬皮病、活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、过敏性皮炎、接触性皮炎、慢性肾功能不全、史-约综合症、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症、肺纤维化或慢性炎症性肺病。
14.如权利要求13的应用，其特征在于，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
15.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物在制备HDAC抑制剂中的应用。
16.如权利要求15的应用，其特征在于，所述的HDAC抑制剂为HDAC6抑制剂。
17.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物在制备药物中的应用；
所述的药物为预防和/或治疗肿瘤和/或自身免疫性疾病的药物。
18.如权利要求17的应用，其特征在于，
所述的肿瘤为肺癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、乳头状肾癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤；
和/或，所述的自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、牛皮癣、缺血后灌注损伤、炎性肠病、湿疹、哮喘、银屑病、溃疡性结肠炎、急性呼吸窘迫综合症、银屑病关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、变形性关节炎、股性关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、赖特尔氏综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊柱炎、血管球性肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症、嗜中性粒细胞减少症、溃疡性结肠炎、克罗恩病、移植物抗宿主症、同种异体移植物排斥反应、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、硬皮病、活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、过敏性皮炎、接触性皮炎、慢性肾功能不全、史-约综合症、特发性脂肪泻、肉状瘤病、格林-巴利综合症、肺纤维化或慢性炎症性肺病。
19.如权利要求18的应用，其特征在于，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
20.一种如权利要求1-8中任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的应用，所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、或药物组合物与化学治疗药物或免疫治疗药物联用。
21.如权利要求20的应用，其特征在于，所述的肿瘤为肺癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、胰腺癌、脑癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、皮肤癌、骨癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、乳头状肾癌、头颈癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或多发性骨髓瘤。
22.如权利要求21的应用，其特征在于，所述骨髓瘤为多发性骨髓瘤。
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