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CN113072442B - 一种红树内生真菌中二苯甲酮类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种红树内生真菌中二苯甲酮类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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CN113072442B
CN113072442B CN202110232241.9A CN202110232241A CN113072442B CN 113072442 B CN113072442 B CN 113072442B CN 202110232241 A CN202110232241 A CN 202110232241A CN 113072442 B CN113072442 B CN 113072442B
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Abstract

本发明涉及一种红树内生真菌中二苯甲酮类化合物及其制备方法与应用，具体涉及2个二苯甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述二苯甲酮类化合物具有化合物1、2所示的结构：

Description

一种红树内生真菌中二苯甲酮类化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于红树内生真菌次级代谢产物领域，具体涉及一种红树内生真菌中二苯甲酮类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
海洋来源的内生真菌是结构新颖活性独特的化合物重要来源之一。近年来，一些新的活性化合物已经从真菌Penicillium citrinum中分离得到，例如：细胞毒的化合物penibenzophenones A和B，抗植物病原菌的化合物citrinin和emodin，具有α-Glucosidase活性的化合物penicimarin J和penicimarin K，抗真菌化合物penicitrinone A和penicitrinol J。本发明提供一种红树内生真菌Penicillium citrinum HL-5126中二苯甲酮类化合物及其制备方法与应用。
发明内容
本发明提供一种红树内生真菌来源的二苯甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述二苯甲酮类化合物具有化合物1、2所示的结构：
Figure BDA0002957975740000011
本发明的另一实施方案提供一种同时制备上述化合物1和2的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)配制种子培养基，将Penicillium citrinum HL-5126菌株接入种子培养基中，28℃，培养3～4天得种子培养液；
(2)将步骤(1)得到的种子培养液接入发酵培养基中，26～28℃摇床培养28天得发酵物；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3～5次，合并萃取液后减压浓缩得到浸膏；
(4)步骤(3)得到的浸膏经过减压硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯按100:0、90:10、80:20、70:30、60:40，50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、0:100梯度洗脱，每个梯度收集两个柱体积，合并40:60梯度洗脱得到的馏分、浓缩后经Sephadex LH-20凝胶柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，再经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为CH3CN:H2O＝35:65，最终得到化合物1；合并20:80梯度洗脱得到的馏分、浓缩后经Sephadex LH-20凝胶柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:3，再经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为MeOH:H2O＝45:55，最终得到化合物2。
其中所述洗脱剂或流动相的比例均为体积比；所述种子培养基中含有葡萄糖1.5％–3.0％、酵母膏0.1％–0.5％、蛋白胨0.1％–0.5％、粗海盐0.11％–0.6％、适量的水；所述发酵培养基中含有葡萄糖1.6％–3.5％、酵母膏0.1％–0.5％、蛋白胨0.1％–0.5％、粗海盐0.11％–0.6％、适量的水；上述百分比均为重量百分比；所述种子培养基和发酵培养基均需120℃灭25–30分钟。
步骤(2)中摇床培养转速优选150-180r/min。
本发明提供一种药物组合物，其特征在于以本发明上述化合物1、2或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明提供一种神经元保护药物组合物，其特征在于以本发明上述化合物1、2或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明提供一种预防和/或治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于以本发明上述化合物1、2或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明提供的上述药物组合物，还可包含其他活性成分；也可以包含药学上可接受的辅料(优选药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂)。上述药物组合物的剂型可以是固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
本发明的另一实施方案提供上述化合物1、2或其药学上可接受的盐在防治农业害虫方面的应用。所述害虫优选棉铃虫。
本发明的另一实施方案提供上述化合物1、2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防脑卒中药物中的应用。
本发明的另一实施方案提供上述化合物1、2或其药学上可接受的盐在制备神经元保护药物中的应用。
本发明中术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的无机或有机酸和/或碱的加成盐，可参见“Salt selection for basic drugs”,Int.J.Pharm.(1986),33,201–217。
本发明所述“红树内生真菌Penicillium citrinum HL-5126”是由发明人合作者采集自海口市东寨港红树林自然保护区红树植物角果木的根部，分离纯化后，经形态学及分子生物学鉴定该菌株为青霉属(橘青霉)；该真菌ITS区域的序列已提交至NCBI(其GeneBank：KJ466981.1，LOCUS:KJ466981)。本发明所述“红树内生真菌Penicillium citrinumHL-5126”已在发明人及合作者的先前研究论文“Chin.J.Org.Chem.2019,39,1479～1482”、专利“CN 106432169 A”中公开，并且一直保藏于发明人所在的广西海洋药物重点实验室，此外发明人合作者所在的热带药用资源化学教育部重点实验室(曾用名：热带药用植物化学教育部重点实验室)也有保藏，公众可按照发明人及合作者上述研究论文中记载的方法获得本发明所述“红树内生真菌Penicillium citrinum HL-5126”，或者向发明人所在的广西海洋药物重点实验室或发明人合作者所在的热带药用资源化学教育部重点实验室购买获得，申请人承诺自本发明申请日起20年广西海洋药物重点实验室、热带药用资源化学教育部重点实验室可向公众提供本发明所述的“红树内生真菌Penicillium citrinum HL-5126”。
附图说明
图1是化合物1的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)图；
图2是化合物1的13C NMR(100MHz,DMSO-d6)图；
图3是化合物1的DEPT图；
图4是化合物1的HMQC图；
图5是化合物1的HMBC图；
图6是化合物1的1H-1H COSY图；
图7是化合物1的NOESY图；
图8是化合物2的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)图；
图9是化合物2的13C NMR(100MHz,DMSO-d6)图；
图10是化合物2的DEPT图；
图11是化合物2的HMQC图；
图12是化合物2的HMBC图；
图13是化合物1的高分辨质谱图；
图14是化合物2的高分辨质谱图。
具体实施方式
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1
(1)Penicillium citrinum HL-5126的菌种培养
配制种子培养基：葡萄糖80g，蛋白胨8g，酵母膏8g，粗海盐12g，水4.0L，平均分装于8个1000mL锥形瓶，120℃灭25–30分钟。
将Penicillium citrinum菌株接入配制好的种子培养基中，于28℃下，培养3天得种子培养液；
(2)Penicillium citrinum的发酵
配制发酵培养基：葡萄糖1.1kg，蛋白胨100g，酵母膏100g，海盐150g，水50L，平均分装于100个1000mL锥形瓶中，120℃灭25–30分钟。
取适量的步骤(1)中得到的种子培养液接入装有发酵培养基的锥形瓶中(按体积算，接种量以5％-10％为宜)，于26～28℃摇床培养(转速180r/min)28天得发酵物。
(3)化合物1和2的提取分离
将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液后减压浓缩得到浸膏(37.5g)；浸膏经过减压硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯按100:0、90:10、80:20、70:30、60:40，50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、0:100梯度洗脱，每个梯度收集两个柱体积，合并40:60梯度洗脱得到的馏分、浓缩后经SephadexLH-20凝胶柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，再经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为CH3CN:H2O＝35:65，最终得到化合物1(3.5mg)。合并20:80梯度洗脱得到的馏分、浓缩后经Sephadex LH-20凝胶柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:3，再经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为MeOH:H2O＝45:55，最终得到化合物2(3.6mg)。
化合物1和2的1H和13C-NMR(400/100MHz,DMSO-d6)数据如下表1，NMR及MS图谱见图1-14。
Figure BDA0002957975740000051
表1化合物1和2的1H和13C-NMR(400/100MHz,DMSO-d6)数据(ppm)
Figure BDA0002957975740000052
Figure BDA0002957975740000061
实施例2
(1)Penicillium citrinum的菌种培养
配制种子培养基(5.0L)：葡萄糖1.5％(重量百分比，下同)、酵母膏0.5％、蛋白胨0.1％、粗海盐0.11％，其余为水；平均分装于8个1000mL锥形瓶，120℃灭25–30分钟。
将Penicillium citrinum菌株接入配制好的种子培养基中，于28℃下，培养4天得种子培养液；
(2)Penicillium citrinum的发酵
配制发酵培养基(100L)：葡萄糖1.6％(重量百分比，下同)、酵母膏0.5％、蛋白胨0.1％、粗海盐0.11％，其余为水；平均分装于150个1000mL锥形瓶，120℃灭25–30分钟。
取适量的步骤(1)中得到的种子培养液接入装有发酵培养基的锥形瓶中(接种量5％)，于26～28℃摇床培养(转速150r/min)28天得发酵物。
(3)化合物1和2的提取分离
按照实施例1中类似的分离方法，可得到化合物1和2，结构确证数据与实施例1一致。
实施例3
(1)Penicillium citrinum的菌种培养
配制种子培养基(1.0L)：葡萄糖3.0％(重量百分比，下同)、酵母膏0.1％、蛋白胨0.5％、粗海盐0.6％，其余为水；平均分装于3个500mL锥形瓶，120℃灭25–30分钟。
将Penicillium citrinum菌株接入配制好的种子培养基中，于26～28℃下，培养4天得种子培养液；
(2)Penicillium citrinum的发酵
配制发酵培养基(20L)：葡萄糖3.5％(重量百分比，下同)、酵母膏0.1％、蛋白胨0.5％、粗海盐0.6％，其余为超纯水；平均分装于60个1000mL锥形瓶，120℃灭25–30分钟。
取适量的步骤(1)中得到的种子培养液接入装有发酵培养基的锥形瓶中(接种量10％)，于26～28℃摇床培养30天。
(3)化合物1和2的提取分离
按照实施例1中类似的分离方法，可得到化合物1和2，结构确证数据与实施例1一致。
实施例4本发明化合物1和2的抗虫活性的测定
(1)试验方法：取化合物1和2对棉铃虫幼虫进行活性测试。
(2)棉铃虫活性测试，在6孔板中加入等量混有不同浓度样品(200,100,50,25,12.5μL/孔)的人工饲料，平行三组。设置阳性组、空白组和阴性组，阳性对照组中分别加入相应的人工饲料及阳性药(200,100,50,25,12.5μL/孔)，空白对照为等量人工饲料，阴性对照为不同浓度的DMSO(200,100,50,25,12.5μL/孔)。将6孔板放置室温下连续培养一周，观察棉铃虫幼虫的生长情况，每隔2天观察并记录棉铃虫生长死亡情况。印楝素(azadirachtin)为阳性对照药。
(3)试验结果如下：
表2：
Figure BDA0002957975740000071
上表中：IC50：半抑制浓度(half maximal inhibitory concentration)。
Azadirachtin为阳性对照组。
试验结果表明两个化合物有一定的抗虫活性，化合物1、2对H.armigeraHubner具有抑制活性，IC50值分别为200、100μg/mL。
实施例5本发明化合物1和2的抗脑卒中活性的测定(1)实验材料：小鼠海马神经元细胞(HT22，北京北纳创联生物技术研究院)；90％DMEM-H(Hyclone)+10％FBS(GIBCO)；CellTiter
Figure BDA0002957975740000072
AQueous One Solution Cell Proliferation Assay(Promega)；LDH检测试剂盒(碧云天生物技术有限公司)。
(1)实验方法
分为5组：空白组、模型组(H2O2损伤组)、阳性对照组(Edaravone，100μM)、药物组(12.5、25、50、100μg/ml)。采用MTS法检测化合物对H2O2诱导神经细胞(HT22)氧化损伤的细胞活力的影响。细胞接种于96孔板中，5x103个/孔细胞，每孔体积200μl。培养孵育过夜后用于实验。弃去培养基，并用PBS轻轻荡洗一遍，随机分成8组，空白组和模型组加入含1％FBS的培养基，药物组分别加入含12.5、25、50、100μg/ml的1％FBS的培养基，每孔均为100μl，培养24h后，空白组加入100μl 1％FBS的培养基，其余各组分别加入含H2O2(终浓度为100μM)的1％FBS的培养基，培养24h后每孔中加入CellTiter
Figure BDA0002957975740000081
AQueous One Solution溶液20μl，继续孵育2h，终止培养，于490nm波长下测定各孔光吸收值(OD值)。重复实验3次。各组设定为6个复孔。采用SPSS软件进行方差分析，结果系以平均值±标准差表示
Figure BDA0002957975740000082
(3)实验结果
表3化合物1和2对H2O2诱导HT22氧化损伤的细胞活力的影响(
Figure BDA0002957975740000083
n＝6)
Figure BDA0002957975740000084
注：与空白组相比，#P<0.05，##P<0.01；与模型组相比，*P<0.05，**P<0.01
H2O2诱导HT22氧化损伤24h后，细胞活力明显降低(P<0.01)。不同浓度的药物(12.5、25、50、100μg/ml)孵育24h可提高细胞活力，与模型组相比，其中化合物1和2在剂量25、50、100μg/ml可显著提高细胞活性(P<0.05或P<0.01)。结果如表1所示。这些数据表明二苯甲酮类化合物1、2具有较好的神经元细胞(HT22)氧化损伤的细胞活力的保护作用。

Claims (10)

1.一种红树内生真菌来源的二苯甲酮类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述二苯甲酮类化合物具有化合物1所示的结构：
Figure FDA0004053972370000011
2.一种同时制备化合物1和2的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)配制种子培养基，将Penicillium citrinum HL-5126菌株接入种子培养基，28℃，培养3～4天得种子培养液；
(2)将步骤(1)得到的种子培养液接入发酵培养基中，26～28℃摇床培养28天得发酵物；
(3)将步骤(2)得到的发酵物中的发酵液和菌体分离，发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3～5次，合并萃取液后减压浓缩得到浸膏；
(4)步骤(3)得到的浸膏经过减压硅胶柱层析，采用石油醚-乙酸乙酯按100:0、90:10、80:20、70:30、60:40，50:50、40:60、30:70、20:80、10:90、0:100梯度洗脱，每个梯度收集两个柱体积，合并40:60梯度洗脱得到的馏分、浓缩后经Sephadex LH-20凝胶柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，再经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为CH3CN:H2O＝35:65，最终得到化合物1；合并20:80梯度洗脱得到的馏分、浓缩后经Sephadex LH-20凝胶柱层析，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝1:3，再经高效液相色谱HPLC制备，色谱柱为Agilent C18,9.4×250mm，7μm，流速为2mL/min，流动相为MeOH:H2O＝45:55，最终得到化合物2；
所述种子培养基中含有葡萄糖1.5％–3.0％、酵母膏0.1％–0.5％、蛋白胨0.1％–0.5％、粗海盐0.11％–0.6％、适量的水；所述发酵培养基中含有葡萄糖1.6％–3.5％、酵母膏0.1％–0.5％、蛋白胨0.1％–0.5％、粗海盐0.11％–0.6％、适量的水；上述百分比均为重量百分比；所述种子培养基和发酵培养基均需120℃灭25–30分钟；
所述化合物1和2的结构如下：
Figure FDA0004053972370000021
3.一种神经元保护药物组合物，其特征在于以权利要求2所述方法制备的化合物1、2或其药学上可接受的盐作为活性成分。
4.一种预防和/或治疗脑卒中的药物组合物，其特征在于以权利要求2所述方法制备的化合物1、2或其药学上可接受的盐作为活性成分。
5.权利要求2所述方法制备的化合物1、2或其药学上可接受的盐在防治农业害虫方面的应用，所述害虫选自棉铃虫。
6.权利要求2所述方法制备的化合物1、2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防脑卒中药物中的应用。
7.权利要求2所述方法制备的化合物1、2或其药学上可接受的盐在制备神经元保护药物中的应用。
8.权利要求3-4任一项所述的药物组合物，其特征在于还包含其他活性成分。
9.权利要求8所述的药物组合物，其特征在于还包含药学上可接受的辅料。
10.权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的剂型选自固体制剂、半固体制剂或液体制剂。
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JPH0892082A (ja) * 1994-07-20 1996-04-09 Kirin Brewery Co Ltd 好酸球機能阻害活性を有するベンゾフェノン誘導体
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"一株红树来源真菌Penicillium citrinum HL-5126 中 两个新异香豆素化合物";梅荣清等;《有机化学》;第39卷;1479-1482 *

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