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CN113072435B - 一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法 - Google Patents

一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法 Download PDF

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CN113072435B CN202110355572.1A CN202110355572A CN113072435B CN 113072435 B CN113072435 B CN 113072435B CN 202110355572 A CN202110355572 A CN 202110355572A CN 113072435 B CN113072435 B CN 113072435B
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Abstract

本发明公开了一种含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮衍生物的制备方法。该方法包括以下步骤：氮气保护下，向反应容器中加入炔酮取代的苯甲醛化合物和四氟硼酸盐，然后加入溶剂和氢源，在100~110℃温度下反应3‑80 h后通过柱层析后分离得到相应的含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮衍生物。本发明通过采用四氟硼酸盐作为氟源，不需要过渡金属参与反应，合成含烯基氟的3‑羟基‑1‑茚酮类化合物，反应具有环境友好、操作简便、底物普适性好、立体选择性高和反应收率较高等优点；并且该方法得到的产物可能可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病。

Description

一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种非过渡金属催化的含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法。
背景技术
茚酮是一类非常重要的碳环，基于其结构的特殊性，因此通常被应用于各种药物和生物活性分子的研究中。含有茚酮骨架的药物主要包括多奈哌齐和茚达立酮，在临床上分别用于治疗阿尔茨海默病和高血压病。此外，茚酮化合物也显示出了很好的生物活性，例如具有抗肿瘤，抗病毒和抗菌等作用。
另一方面，由于在候选药物中引入氟原子能够明显改变药物的理化性质、增强药物对膜的穿透性和代谢稳定性，因此，开发新的制备含氟化合物的方法成为近些年来合成化学和药物化学研究热点之一。
2017年朱钢国等人以炔酮取代的苯甲醛作为底物，溴化亚铜作为催化剂，Togni试剂作为三氟甲基源，实现了炔酮取代的苯甲醛的环化反应（CN 106810430 A）。2017年，张岩等人报道了采用氧化亚铜为催化剂并且使用2-联吡啶配体以及当量的碱合成萘醌骨架的方法。该方法同样以炔酮取代的苯甲醛作为底物，但是反应产物更加广泛 ( J. Org. Chem. 2017, 82, 6811−6818)。2018年，Ramasastry等人以炔酮取代的苯甲醛或苯乙酮为原料，通过三苯基膦或三丁基膦催化，通过环合反应成功制备了一系列带有环外双键的茚满二酮或3-羟基-1-茚酮衍生物。其合成方法条件温和，操作简单，只需要用到催化量的三苯基膦（ACS Catal.2018, 8, 2748−2753）。2015年，Ramasastry等人报道了以烯酮取代的苯甲醛为原料，以甲基膦为催化剂，制备了一系列具有环外双键的3-羟基-1-茚酮衍生物（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1777 –1781）。然而，通过炔酮取代的苯甲醛直接制备含有烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物并未有过报道。
许多药物或生物活性分子中都含有1-茚酮的结构。治疗阿尔茨海默病的药物茚达立酮就含有1-茚酮的结构。同时，由于氟原子引入候选药物中能够明显改变药物的理化性质。因此，开发一种简单、高效的含有烯基氟的1-茚酮衍生物的合成方法对于研究这些分子的生物活性具有重要意义。比如：通过该方法得到的产物可能可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一个高效、后处理简单、底物普适性好的由非过渡金属催化的含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法。
所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于所述方法如下：将式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物和四氟硼酸盐加入反应容器中，随后加入溶剂和氢源进行反应，反应结束后通过柱层析后分离得到式（II）所示产物，其反应方程式如下：
Figure 93081DEST_PATH_IMAGE001
式中，R1为供电子基团或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基，吸电子基团包括氯或三氟甲基；R2为取代芳基、苯乙烯基、苯并呋喃、1-环己烯基、正己基、叔丁基或环丙基的一种，取代芳基中的取代基为供电子基或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基、叔丁基或甲基，吸电子基包括卤素、醛基、酯基、三氟甲基、氰基或苯基。
进一步地，本发明的四氟硼酸盐、氢源及式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物的投料摩尔比为2-3:3-6:1，优选为2.5:5.0:1。
进一步地，本发明的四氟硼酸盐为1-（氯甲基）-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐（F1）、1-氯甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F2）、1-甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F3）、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（Selectfluor）的一种，优选为Selectfluor，所述4种四氟硼酸盐的结构式如下所示：
Figure 437474DEST_PATH_IMAGE002
。
进一步地，本发明的氢源为水。
进一步地，本发明的反应的溶剂为氯苯、1，2-二氯乙烷中的一种，优选为1，2-二氯乙烷。
进一步地，本发明的反应的温度为100~110℃，优选为110℃。
更进一步地，本发明的反应时间为3-80 h，优选为5-15 h。
通过采用上述合成路线，本发明限定了一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，本发明通过采用四氟硼酸盐作为氟化试剂，不需要过渡金属参与反应，合成含烯基氟的3-羟基-1-茚酮类化合物，反应具有环境友好、操作简便、底物普适性好、立体选择性高和反应收率较高等优点；并且该方法得到的产物可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病等。
具体实施方式
以下结合具体实施例来说明本发明的合成方案，但是本发明的保护范围不仅局限于此。
实施例1 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
Figure 295971DEST_PATH_IMAGE003
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.047 g）和1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（Selectfluor）（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.044 g，收率为86%，E/Z比为99:1；1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 – 7.85 (m, 2H), 7.83 – 7.72 (m, 2H),7.68 (d, J = 7.6 Hz,1H), 7.64 – 7.50 (m, 4H), 6.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 189.3 (d, J = 15.1 Hz), 164.7 (d, J = 273.0 Hz),150.9, 137.5 (d, J = 4.8 Hz), 135.3, 131.8, 129.6, 129.3, 128.9 (d, J = 7.0Hz), 128.0, 126.2, 122.5, 121.5 (d, J = 16.8 Hz), 67.8 (d, J = 3.8 Hz). 19FNMR (376 MHz, DMSO-d 6 ) δ -77.6.HRMS (ESI) m/z: calcd for C16H11FNaO2 [M+Na]+277.0635, found: 277.0633.
实施例2 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
Figure 67618DEST_PATH_IMAGE004
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.047 g）和1-（氯甲基）-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐（F1）（0.5 mmol，0.124 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.027 g，收率为53%，E/Z比为71:29。
实施例3 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
Figure 18257DEST_PATH_IMAGE005
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.047 g）和1-氯甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F2）（0.5 mmol，0.168 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.040 g，收率为78%，E/Z比为90:10。
实施例4 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
Figure 369604DEST_PATH_IMAGE006
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.047 g）和1-甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F3）（0.5 mmol，0.151 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.045 g，收率为88%，E/Z比为98:2。
实施例5 （E）-2-（（4-氟苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮
Figure 722088DEST_PATH_IMAGE007
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（4-氟苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.050 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（4-氟苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.033 g，收率为61%，E/Z比为97:3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 – 7.92 (m, 2H), 7.84 – 7.73(m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.34 (m,2H), 6.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz,DMSO-d 6) δ 189.6 (d, J = 15.1 Hz), 164. 0 (d, J = 251.5 Hz), 163.7 (d, J =273.4 Hz), 151.0, 137.5 (d, J = 4.7 Hz), 135.5, 131.9 (dd, J = 9.1, 6.9 Hz),129.5, 126.4, 126.0 (dd, J = 27.3, 3.2 Hz), 122.7, 121.6 (d, J = 16.5 Hz),115.4 (d, J = 22.0 Hz), 67.9 (d, J = 3.7 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -77.6, -107.0. HRMS (ESI) m/z: calcd for C16H11F2O2 [M+H]+ 273.0722, found:273.0724.
实施例6 （E）-2-（（4-溴苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮
Figure 461373DEST_PATH_IMAGE008
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（4-溴苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.063 g）和Selectfluor（0.4 mmol，0.142 g），水（0.6 mmol，0.011g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应20 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（4-溴苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.034 g，收率为51%，E/Z比为94:6；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 – 7.82 (m, 2H), 7.82 – 7.72(m, 4H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 189.4 (d, J =15.0 Hz), 163.4 (d, J = 272.5 Hz), 150.9, 137.4 (d, J = 4.7 Hz), 135.4,131.2, 130.9 (d, J = 6.8 Hz), 129.4, 128.6 (d, J = 27.2 Hz), 126.2, 125.5,122.6, 122.1 (d, J = 16.2 Hz), 67.8 (d, J = 3.6 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -79.3. HRMS (ESI) m/z: calcd for C16H11BrFO2 [M+H]+ 332.9921, found:332.9924.
实施例7 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮
Figure 227204DEST_PATH_IMAGE009
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的5-甲氧基-2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.053 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-5-甲氧基-2,3-二氢-1-茚酮0.048 g，收率为84%，E/Z比为97:3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 – 7.85 (m, 2H),7.63 – 7.49 (m, 4H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz,1H), 6.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d 6) δ 187.6 (d, J = 14.6 Hz), 165.2, 163.6 (d, J = 271.1 Hz),153.8, 131.5, 130.8 (d, J = 5.1 Hz), 129.6 (d, J = 26.4 Hz), 128.9 (d, J =7.0 Hz), 127.9, 124.5, 121.8 (d, J = 16.1 Hz), 117.2, 109.2, 67.6 (d, J = 4.1Hz), 55.8. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -79.5. HRMS (ESI) m/z: calcd forC17H14FO3 [M+H]+ 285.0921, found: 285.0926.
实施例8 （E）-2-（（苯基）氟亚甲基）-3-羟基-5-三氟甲基-2,3-二氢-1-茚酮
Figure 647821DEST_PATH_IMAGE010
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的5-三氟甲基-2-（3-苯基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.060 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（氟（苯基）亚甲基）-3-羟基-5-三氟甲基-2,3-二氢-1-茚酮0.057 g，收率为89%，E/Z比为98:2；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 1H), 7.99 –7.84 (m, 4H), 7.68 – 7.60 (m, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 6.28 (d, J = 7.9 Hz,1H), 5.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 188.4 (d, J = 15.7Hz), 165.7 (d, J = 275.4 Hz), 151.4, 140.5 (d, J = 4.3 Hz)., 134.4 (q, J =31.7 Hz), 132.2, 129.2 (d, J = 26.0 Hz), 129.0 (d, J = 7.0 Hz), 128.1, 126.3(q, J = 3.4 Hz), 123.8, 123.7 (q, J = 271.0 Hz), 123.3 (q, J = 4.0 Hz), 121.2(d, J = 17.2 Hz), 67.7 (d, J = 3.9 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -61.4, -75.5. HRMS (ESI) m/z: calcd for C17H10F4O2 [M+H]+ 323.0690, found: 323.0693.
实施例9 （E）-2-（（2-溴苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮
Figure 713866DEST_PATH_IMAGE011
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（4-溴苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.063 g）和Selectfluor（0.6 mmol，0.213 g），水（1.2 mmol，0.022g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应15 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（2-溴苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.050 g，收率为75%，E/Z比为97:3；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 – 7.74 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.59 – 7.47 (m, 4H), 6.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 (d, J =7.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 189.4 (d, J = 14.6 Hz), 163.0 (d, J= 278.7 Hz), 151.4, 137.1 (d, J = 5.1 Hz), 135.6, 132.7 (d, J = 2.0 Hz),132.5 (d, J = 2.8 Hz), 132.4 (d, J = 2.7 Hz), 131.8 (d, J = 23.3 Hz), 129.5,127.6 (d, J = 1.8 Hz), 126.5, 122.9 (d, J = 15.3 Hz), 122.5, 121.8, 67.1. 19FNMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -74.9. HRMS (ESI) m/z: calcd for C16H11BrFO2 [M+H]+332.9921, found: 332.9915.
实施例10 （E）-2-（（间甲苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮
Figure 125518DEST_PATH_IMAGE012
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（间甲苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.050 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应5 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（间甲苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.042 g，收率为78%，E/Z比为97:3；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 – 7.74 (m, 4H), 7.71 (t, J =7.1 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 – 7.32 (m, 2H), 6.08 (s, 1H),2.79 (br, 1H), 2.44 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.2 (d, J = 15.0Hz), 166.7 (d, J = 272.1 Hz), 148.5, 138.6 (d, J = 4.6 Hz), 137.8, 135.2,133.0, 129.9, 129.5 (d, J = 7.6 Hz), 129.2 (d, J = 26.1 Hz), 127.9, 126.3 (d,J = 8.0 Hz), 125.9, 123.5, 120.8 (d, J = 16.2 Hz), 69.5 (d, J = 5.2 Hz),21.4. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -79.4. HRMS (ESI) m/z: calcd for C17H14FO2 [M+H]+ 269.0972, found: 269.0974.
实施例11 （E）-2-（苯并呋喃-7-氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
Figure 50749DEST_PATH_IMAGE013
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（苯并呋喃-7-基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.055 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应10 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（苯并呋喃-7-氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.047 g，收率为80%，E/Z比为99:1；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H),7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 – 7.74 (m, 2H), 7.69 – 7.61 (m, 2H), 7.59 –7.51 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 189.1(d, J = 14.7 Hz), 160.8 (d, J = 274.3 Hz), 151.6 (d, J = 2.1 Hz), 151.2,146.5, 137.5 (d, J = 4.8 Hz), 135.4, 129.4, 127.9, 126.4, 125.8 (d, J = 4.8Hz), 125.0, 123.2 (d, J = 15.4 Hz), 122.6, 122.5, 114.5 (d, J = 27.0 Hz),106.8, 67.5 (d, J = 2.0 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -77.8. HRMS (ESI) m/ z: calcd for C18H12FO3 [M+H]+ 295.0765, found: 295.0761.
实施例12 （E）-2-（环己-1-烯-1-氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
Figure 9478DEST_PATH_IMAGE014
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（环己-1-烯-1-基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.048 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在100℃下反应3 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（环己-1-烯-1-氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮0.027g，收率为52%，E/Z比为99:1；1H NMR (400 MHz, Acetone-d 6) δ 7.79 – 7.64 (m, 3H),7.57 – 7.49 (m, 1H), 6.79 – 6.68 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.90 (br, 1H), 2.46 –2.34 (m, 1H), 2.33 – 2.18 (m, 3H), 1.78 – 1.62 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz,Acetone-d 6 ) δ 190.2 (d, J = 14.8 Hz), 168.9 (d, J = 273.4 Hz), 151.3, 139.4(d, J = 5.0 Hz), 138.7 (d, J = 10.2 Hz), 135.5, 130.1, 129.2 (d, J = 25.1Hz), 127.0, 123.4, 121.2 (d, J = 17.4 Hz), 69.2 (d, J = 4.3 Hz), 26.2, 25.3(d, J = 2.2 Hz), 22.7, 22.2. 19F NMR (376 MHz, Acetone-d 6 ) δ -82.4. HRMS (ESI)m/z: calcd for C16H16FO2 [M+H]+ 259.1129, found: 259.1124.
实施例13 （E）-2-（环丙基氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
Figure 664450DEST_PATH_IMAGE015
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-环丙基丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.040 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），氯苯（4.0 mL），然后在110℃下反应5 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=10:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（环丙基氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮 0.024 g，收率为54%，E/Z比为96:4；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 – 7.65 (m, 3H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H),5.87 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.27 – 3.07 (m, 1H), 1.16– 1.00 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 192.1 (d, J = 17.0 Hz), 171.6 (d,J = 277.2 Hz), 150.9, 137.8 (d, J = 5.1 Hz), 135.1, 129.3, 126.3, 122.4,119.4 (d, J = 14.5 Hz), 67.1 (d, J = 1.7 Hz), 10.4 (d, J = 18.7 Hz), 7.6 (d,J = 2.2 Hz), 7.5 (d, J = 2.5 Hz). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ -100.9. HRMS(ESI) m/z: calcd for C13H11FNaO2 [M+Na]+ 241.0635, found: 241.0637.
实施例14 （E）-2-（（4氰基苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮的合成
Figure 948801DEST_PATH_IMAGE016
对10 mL反应管抽换三次氮气，在氮气保护下依次加入的2-（3-（4-氰基苯基）丙炔酰基）苯甲醛（0.2 mmol，0.052 g）和Selectfluor（0.5 mmol，0.177 g），水（1.0 mmol，0.018 g），1，2-二氯乙烷（4.0 mL），然后在110℃下反应80 h。冷却至室温后，取反应上清液测定产物的E/Z比。旋干后通过硅胶色谱法纯化粗产物，用石油醚：乙酸乙酯=5:1体积比进行洗脱，得到白色固体（E）-2-（（4氰基苯基）氟亚甲基）-3-羟基-2,3-二氢-1-茚酮 0.026g，收率为46%，E/Z比为89:11；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 – 7.97 (m, 4H), 7.86– 7.73 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.22 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 189.3(d, J = 14.6 Hz), 162.3 (d, J = 272.8 Hz), 151.0, 137.3 (d, J = 4.6 Hz),135.7, 133.6 (d, J = 27.1 Hz), 132.0, 129.8 (d, J = 6.5 Hz), 129.5, 126.3,123.5 (d, J = 15.7 Hz), 122.7, 118.2, 113.8, 67.7 (d, J = 3.4 Hz). 19F NMR(376 MHz, DMSO-d 6) δ -80.8. HRMS (ESI) m/z: calcd for C17H11FNO2 [M+H]+280.0768, found: 280.0765.
本发明制备得到的化合物为含有烯基氟的1-茚酮衍生物，可以作为中间体合成中枢乙酰胆碱酯酶拮抗剂，用于治疗阿尔茨海默病。

Claims (9)

1.一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法如下：将式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物和四氟硼酸盐加入反应容器中，随后加入溶剂和氢源进行反应，反应结束后通过柱层析后分离得到式（II）所示产物，其反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R1为供电子基团或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基，吸电子基团包括氯或三氟甲基；R2为取代芳基、苯乙烯基、苯并呋喃、1-环己烯基、正己基、叔丁基或环丙基的一种，取代芳基中的取代基为供电子基或吸电子基团，供电子基团包括甲氧基、叔丁基或甲基，吸电子基包括卤素、醛基、酯基、三氟甲基、氰基或苯基；
四氟硼酸盐为1-（氯甲基）-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐（F1）、1-氯甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F2）、1-甲基-4-氢-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（F3）、1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐（Selectfluor）的一种，四氟硼酸盐的结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；
氢源为水；
反应的溶剂为氯苯、1，2-二氯乙烷中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于四氟硼酸盐、氢源及式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物的投料摩尔比为2-3:3-6:1。
3.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于四氟硼酸盐、氢源及式（Ⅰ）所示的炔酮取代的苯甲醛化合物的投料摩尔比为2.5:5.0:1。
4.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于四氟硼酸盐为Selectfluor。
5.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应的溶剂为1，2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为100~110℃。
7.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应温度为110℃。
8.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应时间为3-80 h。
9.根据权利要求1所述的一种含烯基氟的3-羟基-1-茚酮衍生物的制备方法，其特征在于反应时间为5-15 h。
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