CN113057957A - 葛杜宁及其衍生物在制备抗氧化药物和/或化妆品及治疗类风湿性关节炎药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了葛杜宁及其衍生物在制备抗氧化药物和/或化妆品及治疗类风湿性关节炎药物中的用途，属于医药领域。具体提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物在制备抗氧化的药物和/或化妆品、和/或治疗类风湿性关节炎的药物中的用途，其中，R1～R6分别独立选自氢、C1～C6烷基、‑C(O)R7；R7选自C1～C6烷基。本发明研究发现GDN和其衍生物7‑d‑GDN可显著抑制RASFs细胞增殖，起到治疗类风湿性关节炎的效果，可以用于制备治疗类风湿性关节炎的药物；同时，GDN和其衍生物7‑d‑GDN具有抗氧化作用，可以用于制备抗氧化的药物，还可以用于制备抗氧化、抗衰老的化妆品。GDN和其衍生物7‑d‑GDN的新用途，使其具有更加良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及葛杜宁及其衍生物在制备抗氧化药物和/或化妆品及治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种病因未明的慢性、以炎性滑膜炎为主的系统性疾病，属于自身免疫性疾病。其特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性，可以导致关节畸形及功能丧失。其发病原因可能与遗传、感染、性激素有关。类风湿关节炎可见于任何年龄，其中80％发病于35～50岁，女性患者约3倍于男性。目前，对于类风湿性关节炎多采用药物治疗，主要包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗风湿病药物(DMARDs)、糖皮质激素及生物抗体药物。然而，这些药物具有严重副作用或损伤器官，因此，迫切需要寻找新的治疗方法。
抗氧化是指抗氧化自由基的简称，英文Anti-Oxidant。人体因为与外界的持续接触，包括呼吸(氧化反应)、外界污染、放射线照射等因素不断的在人体体内产生自由基。科学研究表明，癌症、衰老或其它疾病大都与过量自由基的产生有关联。抗氧化类药物可减少氧自由基对血管壁的损害，从而起到抗动脉样硬化的作用。具有抗氧化作用的化妆品也能起到美容保养的作用，因此，研究抗氧化药物或化妆品具有重要意义。
葛杜宁(Gedunin,GDN)和7-去乙酰基葛杜宁(7-deacetylgedunin,7-d-GDN)为植物香椿的活性成分，GDN的分子式为C28H34O7，分子量为482.57，CAS号为2753-30-2；7-d-GDN的分子式为C26H34O6，分子量为442.54，CAS号为10314-91-7；它们的化学结构式如下：
GDN和7-d-GDN具有多种生物活性，如抗菌、抗过敏、镇痛等。但是，目前尚未发现GDN和7-d-GDN具有治疗类风湿性关节炎和抗氧化的作用。
发明内容
本发明的目的是提供葛杜宁及其衍生物在制备抗氧化药物和/或化妆品及治疗类风湿性关节炎药物中的用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物在制备抗氧化的药物和/或化妆品、和/或治疗类风湿性关节炎的药物中的用途：
其中，R1～R6分别独立选自氢、C1～C6烷基、-C(O)R7；
R7选自C1～C6烷基。
进一步地，所述化合物如式II所示：
其中，R1～R6分别独立选自氢、C1～C6烷基、-C(O)R7；
R7选自C1～C6烷基。
进一步地，所述化合物如式III所示：
其中，R1选自氢、C1～C6烷基、-C(O)R7；
R7选自C1～C6烷基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
进一步地，所述类风湿性关节炎为自身免疫性疾病类风湿性关节炎。
进一步地，所述抗氧化的药物和/或化妆品为抑制活性氧ROS的药物和/或化妆品。
进一步地，所述抗氧化的药物和/或化妆品为上调抗氧化酶血红素加氧酶-1、NAD(P)H脱氢酶醌的药物和/或化妆品；
优选地，所述抗氧化的药物和/或化妆品为抗衰老的药物和/或化妆品。
进一步地，所述抗氧化的药物和/或化妆品是以式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物为活性成分，加上药学上或化妆品领域上可接受的辅料制得的药物制剂或化妆品；
所述治疗类风湿性关节炎的药物是以式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的药物制剂。
进一步地，所述药物制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、注射剂、粉针剂或气雾剂；所述化妆品为爽肤水、乳液、保湿霜或防晒乳、霜或喷雾。
进一步地，所述药物制剂中，每单位制剂中GDN和7-d-GDN的含量为0.1-99wt％；优选为0.5-50wt％。
除非另外说明，否则本发明涉及的百分比和份数均按重量计算。
本发明研究发现GDN和其衍生物7-d-GDN可显著抑制RASFs细胞增殖，起到治疗类风湿性关节炎的效果，可以用于制备治疗类风湿性关节炎的药物；同时，GDN和其衍生物7-d-GDN具有抗氧化作用，可以用于制备抗氧化的药物，还可以用于制备抗氧化、抗衰老的化妆品。GDN和其衍生物7-d-GDN的新用途，使其具有更加良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为葛杜宁和7-去乙酰基葛杜宁抑制RASFs细胞增殖的结果：A为葛杜宁对RASFs细胞活力的影响；B为葛杜宁对RASFs细胞增殖的影响；C为7-去乙酰基葛杜宁对RASFs细胞活力的影响；D为7-去乙酰基葛杜宁对RASFs细胞增殖的影响。
图2为GDN对类风湿性关节炎小鼠的治疗效果：A为各组类风湿性关节炎小鼠的后爪厚度变化；B为各组类风湿性关节炎小鼠的关节炎评分；C为各组类风湿性关节炎小鼠的体重。
图3为各组类风湿性关节炎小鼠的micro-CT图以及骨侵蚀和骨体积统计结果。
图4为GDN和7-d-GDN对ROS表达的影响。
图5为GDN和7-d-GDN诱导RAW264.7细胞中Nrf2转位入核的结果：A为GDN对Nrf2下游基因HO-1的影响；B为GDN对Nrf2下游基因NQO1的影响；C和D为GDN对RAW264.7细胞中各蛋白表达的影响；E为7-d-GDN对Nrf2下游基因NQO1的影响；F为7-d-GDN对Nrf2下游基因HO-1的影响；G和H为7-d-GDN对RAW264.7细胞中各蛋白表达的影响；I为GDN对Nrf2入核的影响；J为7-d-GDN对Nrf2入核的影响。
图6为GDN和7-d-GDN诱导RASFs细胞中Nrf2转位入核的结果：A为GDN在RASFs中诱导Nrf2入核；B为胞质及核分离检测进一步证明GDN在RASFs中诱导Nrf2入核；C为7-d-GDN在RASFs中诱导Nrf2入核；D为图C的统计数据。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明具体实施方式中使用的葛杜宁(Gedunin,GDN)和7-去乙酰基葛杜宁(7-deacetylgedunin,7-d-GDN)均购于sigma公司。
实施例1、葛杜宁和7-去乙酰基葛杜宁治疗类风湿性关节炎的效果实验一、对滑膜成纤维细胞的抑制作用
滑膜成纤维细胞(synovial fibroblasts，RASFs)的形成在类风湿性关节炎(RA)的发病机制中具有重要作用，是该病发生、发展的关键因素。本实验研究葛杜宁(GDN)和7-去乙酰基葛杜宁(7-d-GDN)对RASFs细胞的抑制作用，来说明GDN和7-d-GDN对类风湿性关节炎的治疗效果。
(1)MTT试验
RASFs细胞(5x103/孔)分别接种到96孔板24h，然后用不同浓度的GDN(0、1、5、10、25、50、100、150μM)和7-d-GDN(0、1、5、10、25、50、100、150μM)分别处理24h、48h和72h。处理后，分别与MTT(5mg/mL)反应4h，仔细去除上清液，再将DMSO加入96孔板中，振荡15分钟，溶解紫色沉淀。在490nm处用OD读板仪检测每孔细胞活力。计算细胞活力的公式如下：细胞活力(％)＝OA处理后/OA对照。
(2)细胞增殖试验(BRDU)
将RASFs(5x103/孔)分别接种于96孔板24h，然后用不同浓度的GDN和7-d-GDN(浓度分别为0、1、5、10、25、50、75、100、150μM)分别处理24h、48h、72h，按照细胞增殖实验规程进行处理。RASFs在实验检测收集细胞前16小时加入BRDU(1x)标记，然后去除标记液，烘干标记细胞，加入200μl/孔FixDenat，15℃-25℃孵育30min。取出FixDenat溶液，加入100μl/孔anti-BRDU-POD工作液，在15℃-25℃下孵育90min。用(300μl/孔)洗涤液冲洗孔3次。加入底物溶液(100μl/孔)，在15℃-25℃下孵育5-30min，待显色量足够光度检测，每孔加1MH2SO4(25μl/孔)进行孵育。在300转的激振器上激振1分钟，最后在450/690nm处测定吸光度。
(3)试验结果
细胞活力和细胞增殖结果如图1所示，试验结果表明：葛杜宁(GDN)和7-去乙酰基葛杜宁(7-d-GDN)对RASFs细胞增殖均有显著的抑制作用。GDN和7-d-GDN对RASFs细胞的抑制作用说明其具有治疗类风湿性关节炎的效果。
二、对类风湿性关节炎小鼠的治疗作用
(1)对胶原(CIA)诱导DBA小鼠关节炎的治疗作用
DBA小鼠胶原诱导关节炎模型(collagen induced arthritis,CIA)是一种经典的类风湿关节炎动物模型，被广泛应用于评估RA可能的病因病理，也被用于评估RA新的治疗方法。本发明利用该模型评价葛杜宁对类风湿关节炎的治疗效果。
等体积的弗氏不完全佐剂(CFA)和牛源二型胶原放入臼中，匀速研磨至颜色由灰色变为白色(研磨时间一般不小于30min)。在整个乳化过程中，胶原蛋白应保持在冰中。为获得理想的关节炎模型，DBA小鼠共免疫2次。简单来说，首先将每只DBA小鼠的尾部和近尾部用75％乙醇清洗消毒，用玻璃注射器皮下注射在CFA中乳化后的牛源二型胶原(100μl)，进行第一次免疫。21天后，对小鼠注射在CFA中乳化后的牛源二型胶原(100μl)，进行二次免疫，以加强诱导。
将8周龄小鼠随机分为5组：①对照组(Control)：正常小鼠，在整个实验过程中按常规饲喂标准喂养；②模型组(Model)：造模后的小鼠，每天腹腔注射制剂溶液；③甲氨蝶呤组(MTX)：造模后的小鼠，灌胃甲氨蝶呤，剂量为10mg/kg/d，200μl/body/3d；④GDN组(分别2.5mg/kg/d剂量组和5mg/kg/d剂量组)：造模后的小鼠，在第二次免疫时分别腹腔注射不同剂量的GDN，200μl/body，连续注射20天，直至实验结束。
每两天记录一次关节炎的严重程度，包括关节炎评分、双后爪厚度和体重；并通过micro-CT观察治疗后小鼠关节的骨侵蚀和骨体积。关节炎评分由关节炎的严重程度决定，根据每个受累后爪关节周围组织的水肿和红斑从0到4进行评估。0＝无炎症，1＝轻微，2＝中度，3＝严重，4＝残疾。评分由两名独立观察员在不了解实验组的情况下进行。后爪厚度用游标卡尺测量，以小鼠双后爪平均厚度表示。后爪厚度的测量在第二次免疫当天进行，后爪厚度的变化用当日测量的后爪厚度减去减去第二次免疫当日测定的后爪厚度计算，其变化规律与体重的变化相同。测量从第二次免疫后开始，持续20天左右，直至实验结束。
(2)试验结果
实验结果如图2～3所示。由图2～3可知：与对照组相比，造模后小鼠关节炎十分严重，关节炎评分高、双后爪厚度增加、体重下降，骨侵蚀严重，骨体积减少。而使用GDN治疗后，小鼠关节炎评分显著降低、双后爪厚度减少、体重增加并且骨侵蚀显著减少。同时，研究发现GDN的毒副作用较小。上述结果表明GDN可改善类风湿关节炎模型小鼠的相关症状，用于治疗类风湿性关节炎，且毒副作用小。
实施例2、葛杜宁和7-去乙酰基葛杜宁的抗氧化作用
(1)ROS检测
分别用GDN(1、5、10、25、50μM)和7-d-GDN(1、5、10、25、50μM)处理RASFs细胞(2.5×105/孔)48h和72h。然后用PBS洗涤1次，胰蛋白酶收集RASFs，PBS冲洗，再用含有DCFH-DA(5μM)的PBS染色30分钟，将DCFH-DA染色的细胞用1500rpm离心后，用FACScan流式细胞仪分析总ROS含量。
(2)葛杜宁和7-去乙酰基葛杜宁的抗氧化检测
①免疫细胞荧光分析
为了验证化合物GDN和7-d-GDN是否能诱导Nrf2转位入核，在RASFs细胞、RAW264.7细胞中分别用不同浓度的GDN和7-d-GDN进行了Nrf2转位入核的免疫细胞化学实验。将RASFs细胞(1×105/孔)分别接种于6孔板，孵育过夜，然后用不同浓度的GDN和7-d-GDN(1、5、10、25、50μM)处理24h。将RAW264.7细胞(1×105/孔)分别接种于6孔板，孵育过夜，然后用不同浓度的GDN和7-d-GDN(1、5、10、25μM)处理24h。用冷聚丁二酸丁二醇酯(PBS)漂洗三次。将PBS完全去除，与4％可溶性聚四氟乙烯(PFA)固定15分钟，再用冷PBS冲洗3次，与0.1％Triton x-100孵育5分钟，DAPI染色30分钟。细胞孵化液与Nrf2抗体在4℃下荡培养过夜，然后用二次抗体室温孵育2h。覆盖物干燥后，将包含细胞的覆盖物安装在玻片上，用荧光显微镜拍照。
②蛋白检测
为了研究HO-1、Keap1和Nrf2在RASFs细胞中受GDN、7-d-GDN调控的水平，将RASFs细胞(2.5x105/孔)置于6孔板中，用不同浓度的GDN、7-d-GDN(1，5，10，25，50μM)处理24h。为了研究HO-1、Keap1和Nrf2在RAW264.7细胞中受GDN调控的水平，将RAW264.7(2.5x105/孔)置于6孔板中，用不同浓度的GDN、7-d-GDN(1，5，10，25，50μM)处理24h。不同浓度的GDN、7-d-GDN处理后，收集细胞，在冰上用含有1×蛋白酶抑制剂的1x RIPA裂解细胞。12000g/min离心15min后收集上清液的总蛋白，用Bio-Rad浓缩蛋白试剂盒测定总蛋白浓度。简单地说，取2μl不同样品的蛋白加入800μl dd水中，再加入200μl Bio-Rad蛋白检测试剂，涡旋30s，孵育5min，在595nm处用平板阅读器检测吸光度。将蛋白与5x蛋白质加样缓冲液按4:1的体积比混合，100℃下变性10min，在-80℃下长期保存(1年)。用凝胶电泳分离蛋白，将蛋白转移到硝酸纤维素(NC)膜上，在含0.1％Tween 20的PBS缓冲液中用5％游离脱脂乳封闭，并通过特异性抗体识别。
③基因检测
RAW264.7细胞(1×106/孔)接种至6孔板块，用不同浓度的GDN、7-d-GDN(1、5、10、25μM)预孵育1h，再用LPS(100ng/ml)孵育24h。用冷PBS冲洗2次，吸除PBS。用1ml/孔Trizol提取细胞总RNA，室温裂解5min后，转移到1.5ml管中。加入200μl氯仿，孵育10分钟，在4℃以12000g/min离心15min。收集上层，加入等体积100％异丙醇孵育10min后，在4℃下以12000g/min离心10min。去除上清液，沉淀为总RNA，用75％乙醇洗涤2次。干燥后用RNase-free水溶解。然后在λ＝260/280nm紫外分光光度法(Nanodrop,Thermo)计算总RNA浓度。再通过RT-PCR检测HO-1、NQO1 mRNA的表达水平。
(3)试验结果
由图4可知：GDN和7-d-GDN可抑制ROS表达，起到抗氧化作用。由图5和图6可知：GDN和7-d-GDN可抑制RAW264.7细胞中Keap1表达，并促进Nrf2入核，上调Nrf2下游基因HO-1和NQO1表达；还可以促进RASFs中Nrf2入核。
上述试验结果说明GDN和7-d-GDN具有抗氧化作用。
综上，本发明研究发现GDN和其衍生物7-d-GDN可显著抑制RASFs细胞增殖，起到治疗类风湿性关节炎的效果，可以用于制备治疗类风湿性关节炎的药物；同时，GDN和其衍生物7-d-GDN具有抗氧化作用，可以用于制备抗氧化的药物，还可以用于制备抗氧化、抗衰老的化妆品。GDN和其衍生物7-d-GDN的新用途，使其具有更加良好的应用前景。
Claims (10)
1.式I所示的化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物在制备抗氧化的药物和/或化妆品、和/或治疗类风湿性关节炎的药物中的用途：
其中，R1～R6分别独立选自氢、C1～C6烷基、-C(O)R7；
R7选自C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述化合物如式II所示：
其中，R1～R6分别独立选自氢、C1～C6烷基、-C(O)R7；
R7选自C1～C6烷基。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述化合物如式III所示：
其中，R1选自氢、C1～C6烷基、-C(O)R7；
R7选自C1～C6烷基。
4.根据权利要求1～3任一项所述的用途，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述类风湿性关节炎为自身免疫性疾病类风湿性关节炎。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗氧化的药物和/或化妆品为抑制活性氧ROS的药物和/或化妆品。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗氧化的药物和/或化妆品为上调抗氧化酶血红素加氧酶-1、NAD(P)H脱氢酶醌的药物和/或化妆品；
优选地，所述抗氧化的药物和/或化妆品为抗衰老的药物和/或化妆品。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述抗氧化的药物和/或化妆品是以式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物为活性成分，加上药学上或化妆品领域上可接受的辅料制得的药物制剂或化妆品；
所述治疗类风湿性关节炎的药物是以式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制得的药物制剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述药物制剂为片剂、颗粒剂、胶囊剂、滴丸、注射剂、粉针剂或气雾剂；所述化妆品为爽肤水、乳液、保湿霜或防晒乳、霜或喷雾。
10.根据权利要求8或9所述的用途，其特征在于：所述药物制剂中，每单位制剂中GDN和7-d-GDN的含量为0.1-99wt％；优选为0.5-50wt％。
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