CN113038974B - 用于3d印刷应用的星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物 - Google Patents

Abstract

在各种实施例中，本发明涉及使用先核后臂法合成的基于聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)的星形共聚物，所述先核后臂法使用多官能醇作为引发剂，并且使用Mg(BHT)₂(THF)₂作为催化剂用于马来酸酐(MAn)与环氧丙烷(PO)的受控开环共聚(ROCOP)。在一些实施例中，这些星形PPF共聚物具有比其线性类似物更低的黏度，从而允许降低树脂配方中的DEF分数，以及使用更高的分子量。这些星形PPF可用于制备PPF:DEF树脂，其含有多达70％(按重量计)的多臂PPF星形共聚物，并且具有高星形PPF树脂的低复数黏度，可提供在M_n比先前印刷的最大线性PPF低聚物大将近八倍的情况下进行的快速印刷。

Description

用于3D印刷应用的星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年9月10日提交的题为“用于3D印刷应用的星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物(Star-Shaped Poly(Propylene Fumarate)Copolymers for 3D PrintingApplications)”的第62/729,126号美国临时专利申请的权益，其通过引用整体并入本文。

共同研究协议的缔约方名称

本申请源自根据俄亥俄州阿克伦的阿克伦大学(The University of Akron ofAkron,Ohio)与俄亥俄州阿克伦的3D生物活性有限责任公司(3D BioActives,LLC ofAkron,Ohio)之间的联合研究协议完成的工作。

技术领域

本发明的一个或多个实施例报道了涉及制备用于生物医学应用的3D可印刷树脂的共聚物的阐述。在某些实施例中，本发明描述了星形聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)共聚物的合成。在其它实施例中，本发明报道了这些星形PPF共聚物用于制备黏度在三维(3D)可印刷黏度范围内的树脂的用途。

背景技术

增材制造(也称为三维(3D)印刷)的发展有可能会改变外科医生在许多外科专科领域应对复杂的重建工作的方式，包括如口腔、颌面和/或整形外科创伤、癌症缺陷修复、发病机制、先天性畸形和衰老等。数字光处理(DLP)，也称为动态掩模光刻术，是基于使用UV和/或可见光投影仪在逐层工艺中对光敏树脂进行选择性交联的3D印刷技术。该方法提供了对支架特征(如孔隙率、支柱和孔径以及总体支架形状)的高分辨率控制，为再生医学提供了显著的优势，包括患者特异性模板的再现性或制造。支架的结构极为重要，因为它将直接影响其机械强度、降解特性和将新组织导入手术缺损的能力。

组织工程学，尤其是用于治疗大骨缺损的组织工程学，可以通过开发新的可再吸收3D印刷材料来真正改善，该材料能够为目前临床使用的自体移植物、同种异体移植物、陶瓷和金属提供有吸引力的替代品。聚合物是用于组织工程支架的一种很有吸引力的材料，因为可以选择和定制它们以满足生物降解性、生物相容性、功能性或机械性能等特定要求。聚酯在再生医学中的应用稳步增长，部分原因是它们表现出不同的再吸收率。饱和聚酯(如聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)或乙烯基聚酯)已用于包括缝合线、药物递送系统、结合生物材料和造影剂的成像系统，以及用于组织工程学的支架的应用中。然而，沿着主链缺乏反应性基团限制了它们的后聚合和后印刷官能化以及它们用于立体光刻(SLA)的适用性。

聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)，一种用于许多医学应用(如药物受控释放和组织工程学)的不饱和聚酯，已经在使用SLA方法(如cDLP)制造医疗装置和3D组织支架中或在基于液晶显示器的印刷中显示出显著的性能。链可以通过烯烃进行光交联以产生具有复杂几何设计的可靠、高保真固体固化聚合物支架。实际上，它的碳-碳双键可参与光交联反应以产生具有复杂几何设计以及非常精细(<50μm)特征的可靠、高保真的固体固化聚合物支架。PPF在被识别为比PLA或PCL更接近地匹配新组织生长的窗口内呈现许多优势，包括其再吸收时间尺度。PPF经由酯键的水解降解成克雷布斯循环成分(富马酸)和丙二醇，这两种无毒的产物可以通过正常的代谢过程清除。

PPF由Mikos及其同事于1994年首次(参见，例如，美国专利号5,733,951)经由富马酸二乙酯(DEF)和丙二醇的逐步增长缩聚合成。然而，这种合成方法在低摩尔质量

下难以控制，并且导致摩尔质量分布较宽

端基保真度较差，所有这些都影响最终材料的性能。Coates及其同事介绍了另一种方法，利用马来酸酐(MA)和环氧丙烷(PO)在钴催化剂的存在下的开环共聚(ROCOP)以产生定义明确的聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)，其可以在异构化时转化为PPF(参见，A.M.DiCiccio和G.W.Coates,《美国化学学会杂志(Journal ofthe American Chemical Society)》,2011,133,10724-10727)。这些方法尤其由于钴催化剂的毒性而在医学和生物学应用上受到了很大的限制。最近，钴的毒性已经通过使用乙醇镁催化剂来解决(Y.Luo,C.K.Dolder,J.M.Walker,R.Mishra,D.Dean和M.L.Becker，《生物大分子(Biomacromolecules)》，2016，17，690-697)。使用2,6-二叔丁基苯酚镁(Mg(BHT)2(THF)2)催化剂和官能化伯醇引发剂开发了具有高端基保真度的PPF。参见JA Wilson,APKleinfehn,D Luong,S Sallam,C Wesdemiotis,ML Becker,《用于3D印刷的末端功能化聚(马来酸丙二醇酯)和聚(富马酸丙二醇酯)的镁催化聚合(Magnesium catalyzedpolymerization of end functionalized poly(propylene maleate)and poly(propylene fumarate)for 3D Printing)》,《美国化学学会(J.Amer.Chem.Soc.)》2018,140(1),277-284，其公开内容通过引用整体并入本文。)该结果提供了扩展PPF-基共聚物(如聚(内酯)-嵌段-聚富马酸丙二醇酯)(参见例如，S.R.Petersen,J.A.Wilson和M.L.Becker,《大分子(Macromolecules)》,2018,51,6202-6208，其公开内容通过引用整体并入本文)或聚(乙二醇)-嵌段-聚(富马酸丙二醇酯)(PEG-b-PPM)(参见例如，R.A.Dilla,C.M.Motta,S.R.Snyder,J.A.Wilson,C.Wesdemiotis和M.L.Becker,《ACS大分子快报(ACSMacro Letters)》,2018,7,1254-1260，其公开内容通过引用整体并入本文)的多样性的途径，分别经由顺序ROP/ROCOP方法和PEG大分子引发剂。

然而，迄今为止，线性PPF的黏度(在40℃下高于25Pa.s)需要在反应性稀释剂富马酸二乙酯(DEF)中稀释50％以降低其黏度并使3D印刷成为可能。此外，在光交联过程中，DEF被结合到网络中并且可能影响3D印刷支架的机械性能并且导致不适合骨再生的低弹性模量和断裂强度值。

然而，迄今为止，开发具有cDLP 3D印刷所需的聚合物树脂性能的PPF树脂，同时确保所得支架具有最佳的生物和机械性能存在巨大困难。快速印刷需要通常在0.25Pa·s和10Pa·s之间的低黏度，以适应新的液体树脂层流入树脂托盘表面与由平台支撑的先前固化的固体层之间的小间隙并保持树脂添加剂的分散的需要。纯线性PPF(例如，对于

低聚物)在40℃下的零剪切黏度为2370Pa·s。因此，达到合适的印刷黏度通常需要在富马酸二乙酯(DEF)中显著稀释(50wt.％)以避免印刷失败，并且需要长的固化时间以促进层厚度控制。因为线性PPF的黏度与其聚合度密切相关，因此需要0.7至3.5kDa摩尔质量范围内的短PPF低聚物，这限制了对印刷材料的机械和降解性能的探索。实际上，具有适用于印刷的黏度特性的窄摩尔质量

范围严重限制了印刷速度、机械性能的宽度和支架的再吸收窗口。此外，由于DEF可能是有毒的、未反应的残留物，DEF必须在其用作医疗装置之前从固化的支架中移除。通过降低PPF-基共聚物的黏度，可以降低制备3D可印刷树脂所需的DEF的量。

已知支化聚合物(如星形聚合物、环状聚合物、树枝状聚合物和超支化聚合物)具有独特的流变和机械性能。与传统线性聚合物相比，它们通常提供更小的流体动力学体积和因此更低的溶液黏度和less在本体中更少的缠结。

本领域需要的是一种3D可印刷PPF聚合物，其分子量足够高以用于宽范围的应用，但其黏度低于相当的线性PPF。

发明内容

在各种实施例中，本发明涉及基于PPF的星形共聚物及其用于制备具有与3D印刷应用相容的黏度值的聚合物树脂的用途。在一个或多个实施例中，本发明涉及使用多官能糖基醇(如内消旋赤藓糖醇或阿东糖醇)作为引发剂，并且使用Mg(BHT)₂(THF)₂作为催化剂用于马来酸酐(MAn)与环氧丙烷(PO)的受控开环共聚(ROCOP)，通过先核后臂法合成多臂聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)共聚物。在一些实施例中，本发明的星形PPF共聚物具有比其线性类似物更低的黏度，从而允许降低树脂配方中的DEF比率，以及使用更高的分子量。在一些实施例中，本发明涉及使用内消旋赤藓糖醇(一种糖基醇)作为引发剂通过先核后臂法的四臂聚(富马酸丙二醇酯)，其中总DP在20至200范围内，对应于3.2与31.2kDa之间的摩尔质量和窄的单峰摩尔质量分布

这些星形PPF用于制备PPF:DEF树脂具有不同重量比(50:50wt％，60:40wt％和70:30wt％)，具有高

星型PPF树脂的低复数黏度，可提供

比先前印刷的最大线性PPF低聚物大将近八倍的PPF的快速印刷。

在第一方面，本发明涉及具有三个或更多个从中心核向外延伸的聚(富马酸丙二醇酯)臂的星形共聚物。在一个或多个实施例中，中心核包含具有三个或更多个羟基官能团的多官能醇引发剂的残基。在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中三个或更多个聚(富马酸丙二醇酯)臂中的每一个包含约50摩尔％的环氧丙烷残基和50摩尔％的马来酸酐残基。

在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其聚合度(DP)为约3至约650，优选地约3至约325，并且更优选地约3至约200。在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其数均分子量

为约0.5kDa至约100kDa，优选地约0.5kDa至约50kDa，并且更优选地约0.5kDa至约25kDa，如针对NMR波谱法计算的或通过尺寸排阻色谱法(SEC)和凝胶渗透色谱法(GPC)中的一个测量的。在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其分子量分布

为约1至约2，优选地约1至约1.7，并且更优选地约1至约1.4。

在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其平均复数黏度为约0.2Pa·s至约2.0Pa·s，优选地约0.5Pa·s至约1.5Pa·s，并且更优选地约0.6Pa·s至约1.1Pa·s，如稀释于50重量％的DEF时通过流变仪测量的。在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其平均复数黏度为约0.5Pa·s至约10.0Pa·s，优选地约0.8Pa·s至约6Pa·s，并且更优选地约1.0Pa·s至约1.1Pa·s，如稀释于40重量％的DEF时通过流变仪测量的。在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其平均复数黏度为约2Pa·s至约30Pa·s，优选地约5Pa·s至约25Pa·s，并且更优选地约8Pa·s至约10Pa·s，如稀释于30重量％的DEF时通过流变仪测量的。

在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其在约305nm至约405nm的波长下的吸光度为约0.001至约0.3，优选地约0.001至约0.2，并且更优选地约0.001至约0.1，如通过紫外可见分光计测量的。

在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括具有下式的本发明的第一方面的上述参考实施例中的任一个或多个：

其中，m为约1至约200的整数，n为大于2的臂数，并且核包含多官能醇引发剂的残基。

在第二方面，本发明涉及用于3D可印刷树脂的星形共聚物，其包含马来酸酐环氧丙烷和具有三个或更多个羟基官能团的多官能醇引发剂的异构化反应产物。在一些实施例中，星形共聚物包含约50摩尔％的环氧丙烷残基。在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第二方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其聚合度(DP)为约3至约650，优选地约3至约325，并且更优选地约3至约200。在一些实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第二方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其数均分子量

为约0.5kDa至约100kDa，优选地约0.5kDa至约50kDa，并且更优选地约0.5kDa至约25kDa，如通过NMR波谱法计算的或通过尺寸排阻色谱法(SEC)或凝胶渗透色谱法(GPC)测量的。

在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第二方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其分子量分布

为约1至约2，优选地约1至约1.7，并且更优选地约1至约1.4。在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第二方面的上述参考实施方案中的任一个或多个，其平均复数黏度为约0.2Pa·s至约2.0Pa·s，优选地约0.5Pa·s至约1.5Pa·s，并且更优选地约0.6Pa·s至约1.1Pa·s，如稀释于50重量％的DEF时通过流变仪测量的。在一些实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第二方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其平均复数黏度为约0.5Pa·s至约10.0Pa·s，优选地约0.8Pa·s至约6Pa·s，并且更优选地约1.0Pa·s至约1.1Pa·s，如稀释于40％重量的DEF时通过流变仪测量的。在一个或多个实施例中，本发明的星形共聚物包括本发明的第二方面的上述参考实施方案中的任一个或多个，其平均复数黏度为约2Pa·s至约30Pa·s，优选地约5Pa·s至约25Pa·s，并且更优选地约8Pa·s至约10Pa·s，如稀释于30重量％的DEF时通过流变仪测量的。

根据权利要求12所述的用于3D可印刷树脂的星形共聚物，所述星形共聚物在约305nm至约405nm的波长下的吸光度为约0.001至约0.3，优选地约0.001至约0.2，并且更优选地约0.001至约0.1，如通过紫外可见光分光计测量的。

根据权利要求12所述的星形共聚物，其具有下式：

其中，m为约1至约200的整数，n为大于2的臂数，并且核包含多官能醇引发剂的残基。

在第三方面，本发明涉及制备用于3D可印刷树脂的聚合物的方法，其包含：使马来酸酐、环氧丙烷和多官能化引发剂在镁催化剂的存在下反应，以形成具有含顺式双键的马来酸酐残基的星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体；以及通过使星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体与有机碱催化剂反应来异构化马来酸酐残基中的顺式双键，以形成具有反式双键的星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。在一些实施例中，该方法进一步包含：用磷酸钠水溶液洗涤该溶液以除去任何残留的胺；以及干燥产物以回收星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。

在一些实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中多官能化引发剂是带有3个或更多个能够引发马来酸酐(MAn)单体和环氧丙烷(PO)单体的共聚的官能团的分子。在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中多官能化引发剂是具有3个或更多个能够引发马来酸酐(MAn)单体和环氧丙烷(PO)单体的共聚的羟基官能团的多官能化醇引发剂。在这些实施例的一些中，多官能化引发剂是内消旋赤藓糖醇或阿东糖醇。在一些实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中镁催化剂是Mg(BHT)₂(THF)₂。

在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中反应步骤包含：将多功能化引发醇和Mg(BHT)₂(THF)₂置于合适的密封反应容器中，然后加入环氧丙烷、马来酸酐和合适的溶剂；加热组合物，直到基本上所有的马来酸酐和环氧丙烷已经反应形成星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体；将星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体沉淀到过量的用于星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体的非溶剂中；以及干燥星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体以除去剩余的溶剂。在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中在组合步骤中的合适溶剂选自甲苯、己烷及其组合。

在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中加热步骤包含将组合物加热到约40℃至约80℃的温度约1小时至约48小时或直到基本上所有的马来酸酐和环氧丙烷单体已反应。在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，沉淀步骤包含将产物与过量的二乙醚混合以使星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体从溶液中沉淀出来。在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中干燥步骤是通过真空蒸发进行的。

在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中异构化步骤包含：将星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体溶解在合适的溶剂中；以及向溶液中加入二乙胺或哌啶，并在惰性气氛下将其加热至回流温度以制备星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。在一些实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中用于星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体的合适溶剂选自由氯仿、二氯甲烷及其组合组成的组。在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中在惰性气氛下将溶液加热至回流温度约1至约48小时或直到基本上所有星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体已经异构化。在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中洗涤步骤中的缓冲溶液是磷酸钠水溶液。在一个或多个实施例中，本发明的方法包括本发明的第三方面的上述参考实施例中的任一个或多个，其中干燥步骤是通过真空蒸发进行的。

在第四方面，本发明涉及用于3D印刷的聚合物树脂，其包含上述星形共聚物。在一个或多个实施例中，用于3D印刷的聚合物树脂将包含约50wt％至约70wt％的所述聚合物树脂。在第五方面，本发明涉及由3D可印刷星形PPF聚合物树脂形成的3D印刷的聚合物结构。

附图说明

为了更全面地理解本发明的特征和优点，现在参考本发明的详细描述以及附图，其中：

图1是内消旋赤藓糖醇的¹H NMR波谱(500MHz，303K，DMSO-d₆)(上图)和具有内消旋赤藓糖醇核的四臂星形PPM DP 40的¹H NMR波谱(500MHz，303K，CDCl₃)(下图)的比较。

图2A至C是示出了四臂形PPM的总DP随单体浓度变化的图(图2A)；比较星形PPM目标DP40(总单体浓度2M，4M和8M)和线性PPM目标DP 10和40(总初始单体浓度＝8M)的马来酸酐和环氧丙烷的共聚的动力学图，在80℃下在具有[OH]₀:[Cat.]₀＝1:0.05的甲苯中进行(图2B)；并比较图2B(图2C)中描述的聚合物的¹H NMR(500MHz，303K，CDCl₃)测定的

随MAn转化率增加的变化。

图3是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP20的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(顶图)与异构化后获得的对应的四臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)(图3A)和具有内消旋赤藓糖醇核的总DP20的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图(图3B)的比较。

图4A至B是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP40的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹HNMR波谱(顶图)与异构化后获得的对应的四臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)(图4A)和具有内消旋赤藓糖醇芯的总DP40的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图(图4B)的比较。

图5A至B是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP80的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹HNMR波谱(顶图)与异构化后获得的对应的四臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)(图5A)和具有内消旋赤藓糖醇核的总DP80的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图(图5B)的比较。

图6A至B是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP120的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(顶图)与异构化后获得的对应的四臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)(图6A)和具有内消旋赤藓糖醇核的总DP120的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图(图6B)的比较。

图7A至B是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP200的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(顶图)与异构化后获得的相应的四臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)(图7A)和具有内消旋赤藓糖醇核的总DP200的四臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图(图7B)的比较。

图8是DP20四臂聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)的MALDI-ToF MS谱的放大部分和每个分布的对应端基。

图9是来自四臂聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)的MALDI-ToF MS谱的每个分布的端链可能性。

图10A至B是示出了星形PPF DP40(图10A)和线性PPM DP40(图10B)在THF中的溶液的η_sp/C和ln(η_r)/C对聚合物浓度的图。计算对应于三或四臂的g^1/2/g'比率，证明四臂PPF的合成。

图11是四臂星形PPM DP 40的¹H NMR波谱(上图)和具有内消旋赤藓糖醇核的四臂星形PPF DP 40的¹H NMR波谱(500MHz，303K，CDCl₃)(下图)的比较。

图12是DP20、DP40、DP80、DP120和DP200处的PPF星形聚合物的差示扫描量热法(DSC)迹线的比较。温度扫描速率为10℃·min^-1。

图13是作为星形PPF(20，40，80，120和200)的DP的函数的PPF:DEF溶液(没有光引发剂和自由基清除剂)的复数黏度(η*)的比较。

图14是示出了对于三种PPF:DEF比率(50:50，60:40和70:30)，作为星形PPF的DP的函数的PPF:DEF溶液的零剪切黏度(η₀)的图。

图15A至D是印刷的螺旋支架和印刷它的CAD模型的比较。图16A和16C是在Matlab中使用具有136μm支柱尺寸、475μm孔径尺寸和88.2％孔隙率的Schoen回转三周期最小表面创建的螺旋支架的CAD模型的图像。图15B是光学显微图像，图15D是3D印刷的螺旋支架(8mm×4mm，孔隙率：87.6％，支柱尺寸：130.9±9.3μm，孔径：442μm)的μ-CT图像。

图16A至C是具有4.5mm高度的螺钉的CAD模型(图16A)、3D印刷螺钉的光学显微图像(图16B)和几个3D印刷螺钉的图片(图16C)。

图17是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP20的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(顶图)与异构化后获得的对应的4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)的比较。

图18是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP20的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图。

图19是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP40的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(顶图)与异构化后获得的对应的4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)的比较。

图20是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP40的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图

图21是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP80的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(顶图)与异构化后获得的相应4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)的比较。

图22是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP80的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图

图23是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP120的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹HNMR波谱(顶图)与异构化后获得的相应4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)的比较。

图24是具有内消旋赤藓糖醇核的总DP120的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图

图25是具有阿东糖醇核的总DP44的5臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(顶图)与异构化后获得的对应的5臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱(底图)的比较。

图26是具有阿东糖醇核的总DP40的5臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的尺寸排阻色谱图。

图27是对于70:30、60:40和50:50的PPF:DEF比率和对于具有内消旋赤藓糖醇核和20、40和80的总DP的4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)，树脂的复数黏度对角频率的比较。

图28是树脂的复数黏度对4臂星形PPF的总DP的曲线图。

图29是4臂星形PPF和5臂PPF总DP40的各种PPF:DEF比率(70:30、60:40和50:50)的树脂复数黏度对角频率的曲线图

具体实施方式

如上所述，增材制造通过为否则无法获得的高度复杂的支架形态提供途径来改变组织工程。线性聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)低聚物已经证明了使用连续数字光处理(cDLP)的多孔螺旋支架的3D印刷的显著特性。然而，具有用于印刷这些线性聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)低聚物的合适黏度特性的窄摩尔质量

范围严重限制了这些树脂的印刷速度、印刷聚合物的机械性能的宽度，以及支架的吸收窗口。

在各种实施例中，本发明涉及用于3D印刷应用的星形PPF基共聚物及其制备方法和解决这些问题的用途。这些共聚物可用于制备具有可印刷黏度范围内的黏度并允许固化波长下的透光率的树脂。黏度与单体的聚合度和化学计量密切相关，因此必须仔细控制基于PPF的共聚物的聚合度和分子量分布。在各种实施例中，这些星形PPF共聚物通过先核后臂法合成，其使用多官能化醇(即，内消旋赤藓糖醇或阿东糖醇)作为引发剂，并且使用Mg(BHT)₂(THF)₂作为催化剂用于马来酸酐(MAn)与环氧丙烷(PO)的受控ROCOP。通过内消旋赤藓糖醇引发产生4臂星形共聚物，而通过阿东糖醇引发产生5臂星形共聚物。这些星形共聚物具有确定的分子量和分子量分布。在各种实施例中，本发明的多臂PPF共聚物将具有比相同或相当分子量的对应线性PPF更低的黏度。因此，本发明的多臂PPF共聚物需要较少的富马酸二乙酯(DEF)来制备具有适用于在常规3D印刷机上3D印刷的黏度(通常约.1Pa.s至约5.0Pa.s)的树脂。此外，由于其在较高分子量下的相对低黏度，本发明的多臂PPF共聚物可用于制备具有高分子量PPF结构的3D印刷支架，这对于目前可用的线性PPF聚合物是不可能的。事实上，在一些实施例中，基于本发明的星形PPF聚合物的可印刷树脂示出了随着总

增加而降低的复数黏度，从而允许

比先前印刷的最大线性PPF低聚物大将近八倍的PPF的快速印刷。

在一个方面，本发明涉及星形PPF基3D可印刷共聚物，其具有连接到中心核并从中心核向外延伸的3至约6个PPF臂。在聚合物或共聚物的上下文中，术语“星形聚合物”、“星形”和“多臂”在本文中可互换使用，是指具有3个或更多个从中心核向外延伸的臂的聚合物或共聚物。如本文所用，术语“臂”是指在一端与中心核键合并从其向外延伸的基本上线性的聚合物或共聚物链。如下所述，术语“PPF臂”在本文中用于指代如上定义的包含PPF的臂，术语“PPM臂”在本文中用于指代包含PPM的臂。如本文所用，应用于聚合物或共聚物的术语“3D可印刷的”是指可单独使用或与其它成分(如富马酸二乙酯(DEF)、交联剂、稀释剂、光引发剂、染料、光衰减剂、分散剂、乳化剂、陶瓷、BIOGLASS^TM、羟基磷灰石、β-磷酸三钙和/或溶剂)一起使用以形成能够使用常规增材制造(3D印刷)技术印刷成3维结构的树脂的聚合物或共聚物。

在各种实施例中，本发明的这些星形PPF基共聚物可具有3、4、5或六个臂。虽然本发明的星形PPF基3D可印刷共聚物在一些实施例中可具有多于6个臂，但这不是优选的，因为其可能在交联聚合物方面产生额外的困难。在一些实施例中，本发明的星形PPF基共聚物将具有3个臂。在其它实施例中，本发明的星形PPF基共聚物将具有4个臂。在其它实施例中，本发明的星形PPF基共聚物将具有5个臂。

显然，本发明的星形PPF基3D可印刷共聚物的中心核将包含用作引发剂的多官能醇的残基，并且这些聚合物上的臂的数目同样由多官能醇引发剂上存在的醇(即羟基)官能团的数目控制。如本文所用，术语“残基”通常用于指单体或其它化学单元中已被掺入聚合物或其它大分子中的部分。例如，在一个或多个实施例中，术语“4臂星”和“4臂星形”用于指具有衍生自MAn的ROCOP的4个臂的PPF共聚物，其中PO由具有四个可用羟基的醇(如内消旋赤藓糖醇)引发，其中四个羟基中的每一个引发4臂星形聚合物的一个臂的ROCOP并且醇分子的其余部分形成核。类似地，术语“5臂星”和“5臂星形”是指具有衍生自MAn的ROCOP的5个臂的PPF共聚物，其中PO由具有五个可用羟基的醇(如阿东糖醇)引发，其中五个羟基中的每一个引发5臂星形聚合物的一个臂的ROCOP并且醇分子的其余部分形成核。

如上所述，已发现多官能醇分子可用于在镁催化剂存在下用PO引发MAn的ROCOP，从而形成本发明的星形PPF基3D可印刷共聚物。形成本发明的星形PPF基3D可印刷共聚物的核的引发醇没有特别限制，只要其具有三个或更多个可用的羟基官能团并且能够在镁催化剂的存在下引发马来酸酐(MAn)单体与环氧丙烷(PO)单体的ROCOP。合适的多官能醇引发剂可包括但不限于甘油(丙烷-1,2,3-三醇)、内消旋赤藓糖醇((2R,3S)-丁烷-1,2,3,4-四醇)、季戊四醇(2,2-双(羟基甲基)丙烷-1,3-二醇)、异丙醇((2R,3R)-丁烷-1,2,3,4-四醇)、阿拉伯糖醇((2R,4R)-戊烷-1,2,3,4,5-五醇)木糖醇((2R,3r,4S)-戊烷-1,2,3,4,5-五醇)、阿东糖醇((2R,3s,4S)-戊烷-1,2,3,4,5-五醇)、岩藻糖醇((2R,3S,4R,5S)-己烷-1,2,3,4,5-己醇)、山梨糖醇((2S,3R,4R,5R)-己烷-1,2,3,4,5,6-己醇)、半乳糖醇((2R,3S,4R,5S)-己烷-1,2,3,4,5,6-己醇)、甘露糖醇(己烷-1,2,3,4,5,6-己醇)艾杜糖醇((2R,3S,4S,5R)-己烷-1,2,3,4,5,6-己醇)、肌醇(1R,2S,3r,4R,5S,6s)-环己烷-1,2,3,4,5,6-己醇)和庚七醇((2R,3R,5R,6R)-庚烷-1,2,3,4,5,6,7-庚醇)。在一些实施例中，多官能醇引发剂可以是糖基醇。在一个或多个实施例中，多官能醇引发剂可以选自包括内消旋赤藓糖醇和阿东糖醇的糖基醇家族。如上所述，内消旋赤藓糖醇分子具有四个羟基官能团，并且已经发现内消旋赤藓糖醇的所有羟基能够以受控方式引发MAn与PO的ROCOP以产生限定的4臂星形PPF共聚物。类似地，阿东糖醇分子带有五个醇部分，并且同样已经发现阿东糖醇的所有羟基基团能够以受控方式引发MAn与PO的共聚以产生限定的5臂星形PPF共聚物。

在一个或多个实施例中，多官能醇引发剂可以包括一个或多个用于后聚合官能化的其它官能团，如国际申请公开号WO 2018/144849中描述的，其公开内容通过引用整体并入本文。

在各种实施例中，镁催化剂可以是Mg(BHT)₂(THF)₂或MgEt₂，但优选地是Mg(BHT)₂(THF)₂。

在一个或多个实施例中，本发明的基于PPF的3D可印刷星形聚合物的臂将包含马来酸酐单体的异构化残基和环氧丙烷单体的残基。如下所示，术语“环氧丙烷单体的残基”、“环氧丙烷的残基”和“环氧丙烷残基”在本文中全部用于指并入聚(富马酸丙二醇酯)共聚物中的环氧丙烷单体的部分。类似地，术语“马来酸酐单体的异构化残基”、“马来酸酐单体的异构化残基”、“马来酸酐的异构化残基”、“马来酸酐的异构化残基”和“异构化马来酸酐残基”可互换使用，是指并入本发明的聚(富马酸丙二醇酯)共聚物中的马来酸酐单体的残基，其中在由聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体形成聚(富马酸丙二醇酯)共聚物期间，碳-碳双键随后从顺式(马来酸酯)构型异构化为反式(富马酸酯)构型。

在一些实施例中，本发明的基于PPF的3D可印刷星形聚合物的臂可进一步包含琥珀酸酐残基，如2018年7月13日提交的美国临时申请号62/697,433中描述的，其公开内容通过引用整体并入本文。在一些实施例中，本发明的基于PPF的3D可印刷星形聚合物的臂可进一步包含官能化环氧丙烷单体的残基，如国际申请公布号WO 2018/144849中描述的，其公开内容通过引用整体并入本文。

在一些其它实施例中，本发明的多臂PPF共聚物的臂可以包含内酯和PPF的嵌段共聚物，如WO 2018/142384中描述的，其公开内容通过引用整体并入本文。在这些实施例中，镁催化剂首先用于通过一种或多种内酯的开环聚合来催化形成内酯嵌段，然后如上所述通过MAn与PO的ROCOP来催化形成PPF嵌段。已经发现，多臂PPF共聚物具有比线性PPF共聚物更低的黏度和相当的吸收。因此，这些共聚物可用于制备具有较低重量分数的反应性溶剂DEF的3D可印刷树脂。

如上所述，必须小心控制PPF的聚合度和分散度以获得具有所需黏度的聚合物。如本领域普通技术人员将理解的，“聚合度”(DP)通常是指大分子、聚合物或低聚物分子中单体单元的数目。如本文所用，聚合度分别是指形成本发明的星形PPM共聚物中间体或星形PPF共聚物的马来酸丙二醇酯或富马酸丙二醇酯单元的总数。如将显而易见的，本发明的星形PPF共聚物的任一臂的DP(“臂的聚合度”、“臂的DP”或“臂的重复单元数”)将是星形共聚物的总DP除以臂数。因此，举例来说，本发明的具有总DP为40的4臂形PPF共聚物将具有10的臂的DP。

在一个或多个实施例中，本发明的共聚物具有约3至约650，优选地约3至约325，并且更优选地约3至约200的总DP。在一些实施例中，本发明的共聚物将具有约3至5，在其它实施例中约3至10，在其它实施例中约3至15，在其它实施例中约3至20，在其它实施例中约3至30，在其它实施例中约3至50，在其它实施例中约3至100，在其它实施例中约3至200，在其它实施例中约10至200，在其它实施例中约20至200，在其它实施例中约40至200，在其它实施例中约80至200的总DP。本文，以及在说明书和权利要求书中的其它地方，可以组合单独的范围值以形成另外的未公开的范围。

在一个或多个实施例中，本发明的星形PPF共聚物组合物将具有约0.5kDa至约100kDa，优选地约0.5kDa至约50kDa，并且更优选地约0.5kDa至约30kDa的数均分子量

如通过NMR波谱法计算的或通过尺寸排阻色谱法(SEC)或凝胶渗透色谱法(GPC)测量的。在一些实施例中，本发明的星形PPF共聚物组合物将具有约0.5kDa至约80kDa，在其它实施例中约0.5kDa至约60kDa，在其它实施例中约0.5kDa至约40kDa，在其它实施例中约0.5kDa至约20kDa，在其它实施例中约5kDa至约100kDa，在其它实施例中约10kDa至约100kDa，在其它实施例中约20kDa至约100kDa，在其它实施例中约30kDa至约100kDa，和在其它实施例中约50kDa至约100kDa的数均分子量

如通过NMR波谱法计算的或通过尺寸排阻色谱法(SEC)或凝胶渗透色谱法(GPC)测量的。

在这些实施例的一个或多个中，本发明的星形共聚物组合物将具有约1至约2，优选地约1至约1.7，并且更优选地约1至约1.4的分子量分布

在一些实施例中，本发明的星形共聚物组合物将具有约1.0至约2.0，在其它实施例中约1.2至约2.0，在其它实施例中约1.4至约2.0，在其它实施例中约1.6至约2.0，在其它实施例中约1.8至约2.0，在其它实施例中约1.0至约1.9，在其它实施例中约1.0至约1.7，在其它实施例中约1.0至约1.5，并且在其它实施例中约1.0至约1.3的

本文，以及在说明书和权利要求书中的其它地方，可以组合单独的范围值以形成另外的未公开的范围。如本文所用，术语“分散性”、“多分散性”、“分子量分布”和“分子量分布”可互换使用，是指材料的重均分子量与数均分子量的比率(M_w/M_n)。

在一个或多个实施例中，本发明的星形PPF共聚物组合物具有约0.1Pa.s至约10.0Pa.s，优选地约1.0Pa.s至约5.0Pa.s，并且更优选地约3.0Pa.s至约5.0Pa.s的平均复数黏度，如通过流变仪测量的。在一些实施例中，本发明的星形PPF共聚物组合物具有约0.5Pa.s至约10.0Pa.s，在其它实施例中约1.0Pa.s至约10.0Pa.s，在其它实施例中约2.0Pa.s至约10.0Pa.s，在其它实施例中约3.0Pa.s至约10.0Pa.s，在其它实施例中约5.0Pa.s至约10Pa.s，在其它实施例中约0.1Pa.s至约8.0Pa.s，在其它实施例中约0.1Pa.s至约6.0Pa.s，在其它实施例中约0.1Pa.s至约4.0Pa.s，在其它实施例中约0.1Pa.s至约2.0Pa.s的平均复数黏度，如通过流变仪测量的。本文，以及在说明书和权利要求书中的其它地方，可以组合单独的范围值以形成另外的未公开的范围。

在各种实施例中，本发明的星形PPF共聚物组合物在3D可印刷波长(约305nm至约405nm)下的吸光度可以为约0.001至约0.3，优选地约0.001至约0.2，并且更优选地约0.001至约0.01，如通过紫外可见光分光计测量的(对于DP120为0.0097至对于DP20为0.0683的范围内)。本文，以及在说明书和权利要求书中的其它地方，可以组合单独的范围值以形成另外的未公开的范围。

对于本领域技术人员显而易见的是，使用下式基于测量的透射率计算吸光度：

A＝2-log₁₀(％T) (等式1)

其中，透射率(T)是透过样品的光的比率，而吸光度(A)是未透过(即吸收)的光相对于参考标准的量。

在一个或多个实施例中，本发明的星形PPF共聚物组合物可具有下式：

其中，m为约1至约200的臂的聚合度(也称为臂的重复单元数)，n为大于2的臂数，并且“核”结构包含用于形成聚合物的多官能化醇引发剂的残基。在一些实施例中，n为3至6。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，核包含内消旋赤藓糖醇的残基并且n为4。在一些其它实施例中，核包含阿东糖醇的残基并且n为5。

另一方面，本发明涉及制备上述多臂PPF星形聚合物的方法。如本领域技术人员显而易见的，聚合度可以通过控制引发剂的可用摩尔数和/或聚合反应的时间和温度来控制。在允许聚合反应完成(其中基本上所有的单体已经反应)的实施例中，聚合度可以通过控制引发醇的可用摩尔数作为可用单体的总摩尔数的函数来控制。在一些其它实施例中，聚合度可以通过控制引发醇官能团的摩尔数与用于形成共聚物的环氧丙烷的摩尔数和马来酸酐的摩尔数两者的比率来控制。在这些实施例的一个或多个中，马来酸酐和环氧丙烷以1:1的摩尔比在合适的密封反应容器中与引发醇Mg(BHT)₂(THF)₂和合适的溶剂合并。本领域普通技术人员将能够选择、配置或创建合适的反应容器而无需过度实验。在这些实施例的一个或多个中，马来酸酐、环氧丙烷和引发剂以约200:200:1至约3:3:1的马来酸酐与环氧丙烷与醇引发官能团的摩尔比合并。

用于该目的的合适溶剂没有特别限制，只要反应进行并且可以包括但不限于甲苯、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、THF或其组合。本领域普通技术人员将能够选择合适的反应溶剂而无需过度实验。

在这些实施例中，加热反应性物质的组合直到基本上所有的马来酸酐和环氧丙烷已经反应形成星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体。在一个或多个实施例中，星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体可以具有下式：

其中，m为约1至约200的臂的聚合度(也称为臂的重复单元数)，n为大于2的臂的数目，并且核包含用于形成共聚物的多官能化引发剂的残基。在一些实施例中，n为3至6。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，核包含内消旋赤藓糖醇的残基并且n为4。在一些其它实施例中，核包含阿东糖醇的残基并且n为5。

在这些实施例的一个或多个中，将含有反应混合物的密封反应容器加热到约40℃至约80℃的温度持续约1小时至约200小时(或直到基本上所有的单体被消耗)，以产生本发明的星形反式异构体聚(富马酸丙二醇酯)共聚物组合物的星形顺式异构体聚(马来酸丙二醇酯)中间体。在一些实施例中，将密封的反应容器加热到约40℃至约75℃的温度，在其它实施例中约40℃至约70℃，在其它实施例中约40℃至约65℃，在其它实施例中约40℃至约60℃，在其它实施例中约50℃至约80℃，在其它实施例中约60℃至约90℃，以及在其它实施例中约70℃至约100℃。在一些实施例中，将密封的反应容器加热约1小时至约200小时，在其它实施例中约1小时至约150小时，在其它实施例中约1小时至约100小时，在其它实施例中约1小时至约48小时，在其它实施例中约1小时至约24小时。在其它实施例中，约24小时至约200小时，在其它实施例中，约48小时至约200小时，在其它实施例中，约150小时至约200小时，以及在其它实施例中，约100小时至约200小时。

星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体可以通过本领域已知的用于该目的的任何合适的方法回收。在一些实施例中，星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体可以通过沉淀到过量的星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体的非溶剂(如乙醚、异丙醇、乙醇(也称为乙醇)、己烷或其组合)中来回收。

然后干燥回收的星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体以除去剩余的溶剂。星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体可以使用本领域已知的任何合适的方法干燥，包括但不限于真空蒸发、空气干燥、旋转蒸发或其组合。

如上所述，星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体的马来酸酐残基中的顺式双键接下来被异构化以得到上述星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。如本文所用，术语“异构化”和“异构化”广义上是指顺式异构体(PPM)转化成其反式异构体(PPF)形式，或在化学反应或方法(“异构化反应”)的上下文中指将顺式异构体(PPM)转化成其反式异构体(PPF)形式的反应或方法。并且如上所述，术语“马来酸酐单体的异构化残基”、“马来酸酐单体的异构化残基”、“马来酸酐的异构化残基”和“马来酸酐的异构化残基”具体是指用于形成本发明的星形PPF基3D可印刷聚合物组合物的马来酸酐单体的一个或多个残基，其中如下所述，在由星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体形成聚(富马酸丙二醇酯)共聚物期间，双键已从顺式(马来酸酯)构型异构化为反式(富马酸酯)构型。虽然星形聚(马来酸丙二酯)共聚物中间体的异构化确实导致聚合物的一些其它变化，但应理解，本发明的星形PPF基3D可印刷聚合物组合物的大多数一般特性(如近似

和T_g范围)在初始ROCOP反应中确定并且在异构化反应期间不改变。

在这些实施例的一个或多个中，首先将星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体溶解在合适的有机溶剂中。用于该目的的合适溶剂没有特别限制，只要反应进行并且可以包括但不限于氯仿、二氯甲烷或其组合。在一个或多个实施例中，将星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体溶解于氯仿中。接着，将一定量的有机碱(如二乙胺或吡啶)加入到溶液中，并在惰性气氛下将其加热至回流温度以产生本发明的星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。

在这些实施例的一些中，将溶液在惰性气氛下加热至回流温度约1至约48小时(或直到基本上所有的星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体已经异构化)以产生本发明的星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。在一些实施例中，将溶液回流约1小时至约48小时，在其它实施例中约1小时至约36小时，在其它实施例中约1小时至约30小时，在其它实施例中约1小时至约24小时，在其它实施例中约6小时至约48小时，在其它实施例中约12小时至约48小时，在其它实施例中约18小时至约48小时，在其它实施例中约24小时至约48小时，以及在其它实施例中约36小时至约48小时，以产生本发明的星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。

最后，可以用磷酸钠水溶液洗涤产生的星形聚(富马酸丙二醇酯)以除去残留的单体和碱，然后干燥以回收星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。最后，可以通过本领域已知的用于该目的的任何合适的方法纯化星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。在这些实施例的一些中，通过在过量的磷酸钠水溶液或合适的酸溶液中重复洗涤、合并有机层并在真空下干燥所得聚合物以产生纯化的聚合物来纯化星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。

另一方面，本发明涉及包含上述星形PPF共聚物的可光交联的3D可印刷树脂。如上所述，在各种实施例中，当与线性PPF聚合物相比时，本发明的星形PPF共聚物在可印刷黏度下具有明显更高的数均分子量

并且还将比相当的线性PPF更快地交联。因此，与用常规线性PPF聚合物制备的3D可印刷树脂相比，本发明的星形PPF共聚物允许配制具有较少DEF作为稀释剂，较高

和较快印刷时间的3D可印刷树脂。

在一个或多个实施例中，本发明的可光交联的3D可印刷树脂将包含一种或多种上述星形PPF共聚物和DEF。在一些实施例中，本发明的可光交联的3D可印刷树脂将包含两种或更多种不同的星形PPF共聚物。在一些实施例中，本发明的可光交联的3D可印刷树脂还可包含一种或多种线性PPF。如将显而易见的，DEF既可用作星形PPF共聚物的溶剂/稀释剂，也可用作聚合物随后印刷和固化时的交联剂。在各种实施例中，本发明的可光交联的3D可印刷树脂将包含约50wt％至约70％的上述星形PPF共聚物。在一些实施例中，本发明的可光交联的3D可印刷树脂将包含约55wt％至约70％，在其它实施例中约60wt％至约70％wt％，在其它实施例中约65wt％至约70％wt％，在其它实施例中约50wt％至约65％wt％，在其它实施例中约50wt％至约60％wt％，以及在其它实施例中约50wt％至约55％wt％的上述星形PPF共聚物。

在一个或多个实施例中，具有约30％至约50％(按重量计)的DEF的本发明的可光交联的3D可印刷树脂将具有约0.01Pa.s至约25.0Pa.s，优选地约2.0Pa.s至约5.0Pa.s，并且更优选地约0.1Pa.s至约1.5Pa.s的平均复数黏度，如通过流变仪测量的。在一些实施例中，这些可光交联的3D可印刷树脂(包含按重量计约30％至约50％的DEF)将具有约0.5Pa.s至约25.0Pa.s，在其它实施例中约1.0Pa.s至约25.0Pa.s，在其它实施例中约2.0Pa.s至约25.0Pa.s，在其它实施例中约4.0Pa.s至约25.0Pa.s，在其它实施例中约8.0Pa.s至约25Pa.s，在其它实施例中约0.1Pa.s至约20.0Pa.s，在其它实施例中约0.1Pa.s至约15.0Pa.s，在其它实施例中约0.1Pa.s至约10.0Pa.s，在其它实施例中约0.1Pa.s至约4.0Pa.s的平均复数黏度，如通过流变仪测量的。本文，以及在说明书和权利要求书中的其它地方，可以组合单独的范围值以形成另外的未公开的范围。

可光交联的3D可印刷树脂还将含有一种或多种光引发剂。可用于3D可印刷树脂的光引发剂没有特别限制，并且可使用能够在合适波长(约254至450nm)产生自由基的任何光引发剂。如本领域技术人员所理解的，光引发剂的选择通常取决于所使用的3D印刷机的要求。合适的光引发剂可以包括但不限于}苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(BAPO)，IRGACURE^TM 819/BAPO(新泽西州弗洛勒姆帕克的巴斯夫公司(BASF,Florham Park,NJ))或IRGACURE^TM 784(新泽西州弗洛勒姆帕克的巴斯夫公司)。

另外，可光交联的3D可印刷树脂可以含有一种或多种通常用于3D可印刷树脂的其它添加剂，如染料、光衰减剂、自由基清除剂、分散剂、乳化剂、陶瓷、生物玻璃、羟基磷灰石、β-磷酸三钙、交联剂和/或溶剂。可以使用的染料没有特别限制，并且可以是常规用于3D印刷的任何染料，只要其不淬灭交联所需的自由基。可以使用的光衰减剂同样没有特别限制，并且可以包括但不限于氧苯酮(2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮)(西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich))。合适的乳化剂可以包括但不限于蔗糖、海藻糖或任何糖分子。

在各种实施例中，本发明实施例的3D可印刷树脂可以包括一种或多种其它添加剂以支持和/或促进组织生长。添加剂没有特别限制，只要它们不猝灭3D可印刷树脂交联所需的自由基。在各种实施例中，3D可印刷树脂可以含有添加剂，如陶瓷、BIOGLASS^TM、羟基磷灰石、β-磷酸三钙及其组合。

在一个或多个实施例中，可光交联的3D可印刷树脂通过将一种或多种上述星形PPF共聚物溶解在约30wt％至约50wt％的DEF中以形成包含约50wt％至约70wt％的上述星形PPF共聚物的PPF:DEF溶液而形成。上述各种其它树脂组分(例如，光引发剂、染料、光衰减剂、分散剂、乳化剂、陶瓷、生物玻璃、羟基磷灰石、β-磷酸三钙、交联剂和/或溶剂)可以在PPF聚合物交联之前的任何时间加入到3D可印刷树脂中，并且在整个树脂中均匀混合，如本领域已知的。在一些实施例中，首先制备具有约50wt％至约70wt％的上述星形PPF共聚物的PPF/DEF溶液。接着，将两种光引发剂(苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(BAPO)和Irgacure 784)，以及自由基清除剂氧苯酮(HMB)分别以3％、0.4％和0.7％(按重量计)加入到PPF:DEF溶液中，并在整个树脂中均匀混合，按照先前报道的方案，其中通过改变共聚物和DEF的混合比率以获得3D可印刷的星形PPF树脂。参见，J.P.Fisher,D.Dean和A.G.Mikos,《生物材料学(Biomaterials)》,2002,23,4333-4343和Y.Luo,C.K.Dolder,J.M.Walker,R.Mishra,D.Dean和M.L.Becker,《生物大分子(Biomacromolecules)》,2016,17,690-697，其公开内容通过引用整体并入本文。

本发明的可光交联的3D可印刷树脂可以使用常规的增材制造(3D印刷)技术(如立体光刻或连续数字光处理(cDLP)技术)来印刷并且光交联以形成具有几乎任何形状的3D印刷结构。可以使用任何合适的基于光的3D印刷机。合适的3D印刷机可以包括但不限于Carbon3D印刷机(加利福尼亚州雷德伍德城的CARBON3D^TM公司(CARBON3D^TM,Redwood City,CA))、PERFACTORY^TM P3 3D印刷机(密歇根州迪尔伯恩的EnvisionTEC公司(EnvisionTEC,Dearborn,MI)，)、Micro HR 279印刷机EnvisionTEC(美国密歇根州迪尔伯恩(Dearborn,MI,USA))、光心立体平版印刷或光化学3D印刷机。在一些实施例中，使用Micro HR 279(美国密歇根州迪尔伯恩的EnvisionTEC公司)印刷机，使用405nm LED UV光投影仪以225mW·dm^-2的辐照度印刷本发明的可光交联3D可印刷树脂。

在各种实施例中，星形PPF印刷结构可以通过首先生成用于3D印刷所需结构的一组指令并将这些指令发送到合适的3D印刷机来形成。在这些实施例的一些中，这组指令可以包含使用可由将使用的3D印刷机读取的合适的计算机软件生成的计算机辅助设计(CAD)文件。在一些实施例中，可以使用SolidWorks软件(马萨诸塞州沃尔瑟姆的达索系统SolidWorks公司(Dassault Systems SolidWorks Corp.,Waltham,MA))来创建设计文件。在一些实施例中，在制造之前使用Perfactory软件套件将CAD模型数字地切片成层。Perfactory P3是一种倒置系统，通过透明玻璃板向上投影到含有树脂的容器中。在一个或多个实施例中，可生成含有用于印刷星形PPF印刷结构的指令的CAD或其它计算机文件，如美国专利第6,849,223号，第7,702,380号，第7,747,305号，第8,781,557号，第9,208,558号，第9,275,191号，第9,292,920号，第9,330,206号，第9,626,756号，第9,672,302号，第9,672,617号和第9,688,023号中阐述的，其公开内容通过引用整体并入本文。

如上所述，在各种实施例中，当与线性PPF聚合物相比时，本发明的星形PPF共聚物在可印刷黏度下具有明显更高的数均分子量

并且还将比相当的线性PPF更快地交联。这些星型PPF共聚物已示出可大大减少印刷时间，并产生3D印刷结构，其清晰度和机械性能明显优于相当线性PPF聚合物。在一些实施例中，印刷时间已减少50％以上。

实验

为了更充分地说明和将本发明简化为实践，如上所述使用糖基醇内消旋赤藓糖醇作为引发剂合成根据本发明的四臂PPF共聚物，其中总DP在20至200范围内，并且通过¹HNMR波谱法、尺寸排阻色谱法(SEC)、MALDI-ToF和黏度测量的组合评价它们的形状。(参见实例12至15)这些星形PPF聚合物用于制备即使对于高DP值也具有与DLP 3D印刷相容的复数黏度的PPF:DEF树脂，并且用于具有圆柱形(8mm×4mm)和螺钉(4.5mm高)的螺旋支架的3D印刷，对其进行评估。

结果和讨论

使用内消旋赤藓糖醇作为具有四个羟基引发官能团的多官能引发剂，并且使用Mg(BHT)₂(THF)₂作为催化剂用于马来酸酐(MAn)与环氧丙烷(PO)的开环共聚(ROCOP)，通过先核后臂法进行四臂星形聚马来酸丙二醇酯(PPM)的合成(方案1)。研究了各种总单体浓度对共聚的影响，目的是获得适用于3D印刷应用的具有低黏度的限定的星形共聚物。

方案1

合成星形聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)聚合物并且随后异构化为星形聚(富马酸丙二醇酯)(PPF)。

初始共聚条件采用1:1摩尔比的MAn:PO，总单体浓度为1、2、4、8和14M，和目标聚合度(DP)为每个臂5、10、20、30和50个单位的内消旋赤藓糖醇的量，分别对应于总目标DP 20、40、80、120和200。通过¹H NMR波谱分析(}图1(下图))研究用作引发剂的内消旋赤藓糖醇(图1(上图))和获得的聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)共聚物的化学结构。共聚物的星形结构通过来自引发剂的信号1和2'的低场位移证实(分别为3.35至5.44ppm和3.35和3.50ppm至约4.50ppm)。并入聚合物主链中的MAn和PO的比率保持大致等摩尔，此外，不存在对应于从PO的均聚观察到的亚甲基质子的信号(δ＝3.3-3.5ppm)证实了交替共聚方法。DP值和对应的摩尔质量使用来自核的质子积分1与2 ¹H的积分和归因于MAn重复单元的烯烃质子的信号积分3的比率计算。绘制获得的DP与每个目标DP的单体浓度的关系曲线(图2A)。所得图揭示了获得的DP的强浓度依赖性。较高的目标DP通常需要较高的单体浓度。例如，当从2M浓度达到总目标DP20时，需要14M浓度以获得导致总DP为200(4x50)的完全单体转化。

为了更好地理解共聚过程期间浓度的影响，在各种浓度(2M，4M，8M)下在目标DP40使用内消旋赤藓糖醇作为引发剂进行动力学研究。为了比较，在8M下的动力学研究也在线性PPM低聚物DP10和DP40的合成期间进行，对应于一个臂的DP或星形结构内的总DP。为此，通过将单体质子共振(δ＝7.01ppm)与对应的聚合物质子共振(δ＝6.27ppm)进行比较，经由粗反应混合物的¹H NMR监测ln([M₀]/[M_t])值和MAn转化率。由于PO的低蒸汽压和沸点导致了¹H NMR波谱法评估的不可靠积分，因此PO的单体转化率没有得到表征。图2B和图2C分别示出ln([M₀]/[M_t])值随时间的演变以及数均摩尔质量

随MAn转化率的演变。对于星形PPM合成，在8M(蓝色菱形)下，ln([M]₀/[M]_t)对时间的动力学图揭示线性关系，其证明伪一级动力学，并且因此建议活性链数目随时间维持不变且无终止副反应的活性聚合机制。然而，对于在2M和4M下进行的共聚(分别为粉红色和绿色三角形)，观察到聚合速率的降低和随后的平稳期，即聚合反应提前终止的特征，这表明活性特性下降了。MAn与PO在8M下的ROCOP提供符合伪一级动力学的线性PPM，DP10(红色圆圈)和DP40(黑色正方形)也符合伪一级动力学。从这些线性动力学曲线的斜率计算出星形PPM和线性PPM DP40和DP10的传播速率常数k_p'，分别为2.30×10^-2L·mol^-1·s^-1，3.84×10^-3L·mol^-1·s^-1和2.88×10^-3L·mol^-1·s^-1。因此，星形PPM DP40的合成比线性PPM DP40快八倍且比线性DP10快六倍。

通过¹H NMR获得的值相对于MAn转化率作图。所得的图示出了，除了在2M和4M下，

随着转化率线性增加，并且在共聚期间没有发生转移反应。

这些研究确定了合成具有20至200的各种DP的四臂星形PPM的最佳浓度条件。表1总结了通过¹H NMR和尺寸排阻色谱法(SEC)在四氢呋喃(THF)中获得的合成条件和分子特征。观察到预期DP与由¹H NMR测定的DP之间的强相关性。如先前对于星形聚合物所报道的，四臂PPM的SEC曲线(图3至7)示出了与线性聚合物相比，单峰峰移向更早的洗脱时间，这是由于它们较小的流体动力学体积，这是星形结构固有的。因此，表观

值低于实际值。摩尔质量分布

在1.28至1.48之间，对应于MAn与PO的ROCOP所报道的PPM合成的

范围。(参见，例如，J.A.Wilson,D.Luong,A.P.Kleinfehn,S.Sallam,C.Wesdemiotis和M.L.Becker,《美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)》,2017,140,277-284，其公开内容通过引用整体并入本文)。

使用基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-ToF MS)来研究星形聚合物的化学结构(图8)。考虑一种Na⁺阳离子化剂的摩尔质量(22.99Da)来计算所有分布的端基，以对应于内消旋赤藓糖醇引发。正如交替共聚系统所期望的那样，以及线性PPM先前所证明的，(参见，例如，S.Sallam,Y.Luo,M.L.Becker和C.Wesdemiotis,《欧洲质谱法杂志(European Journal of Mass Spectrometry)》,2017,23,402-410，其公开内容通过引用整体并入本文)，观察到若干主要贡献且可归因于全聚合物重复单元(组A)，半聚合物重复单元(即，一个臂的链端上并入的一个额外PO(组B)或一个额外MAn(组C))(参见，图9)。由于星形结构，观察到对应于两个额外PO(组D)、两个额外MAn(组E)、三个额外PO(组F)、三个额外MAn(组G)、四个额外PO(组H)或四个额外MAn(组I)的更多分布。每个分布的链端可能性在图9中示出。

表1

合成条件和表征星形聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)。

对于内消旋赤藓糖醇^a[I]＝4[OH]，CDCl₃中的^{b 1}H NMR，THF中的^c SEC，RI检测器，PS标准，^d DSC。

由于在与PO共聚期间未观察到MAn的均聚，既没有在先前的研究中也没有在本工作中，因此对应于作为链端的四个MAn单元的分布的存在证明了四臂星形PPM的合成。因此，使用Mg(BHT)₂(THF)₂作为催化剂的MAn和PO的共聚已经由伯醇和仲醇基团引发。

为了确认星形PPM的臂数，在THF中测量星形PPM DP40(图10A)和线性PPM DP40(图10B)的特性黏度。通过将比浓黏度(η_red＝η_sp/C)和比浓对数黏度(η_inh＝ln(η_r/C)与浓度绘图获得值，并且发现其为[η]_star＝6.4×10^-3L·g^-1和[η]_linear＝7.4×10^-3L·g^-1。如预期的，星形聚合物呈现较低的[η]值，这是由于与等量的线性聚合物相比，其具有较高的链段密度和减少的链缠结量

比率g′＝[η]_star/[η]_linear等于0.86，对于f＝4(臂)，值g＝6f/[(f+1)(f+2)]是0.8，并且因此g^1/2＝0.89。关系g^1/2/g′＝1.03≈1.0证实了臂的数目是四。

在异构化反应之前和之后获得的¹H NMR波谱证明，通过示出对应于顺式烯烃质子的质子共振信号(δ＝6.3ppm)的消失和对应于反式烯烃质子的新质子共振信号(δ＝6.7ppm)的出现，星形PPM(图11(上图))成功地异构化为星形PPF(图11(下图))。所有其它¹HNMR波谱示出在支持信息中(图3至7)。如先前对于PPF低聚物所报道的(参见，例如，S.Sallam,Y.Luo,M.L.Becker和C.Wesdemiotis,《欧洲质谱法杂志》,2017,23,402-410，其公开内容通过引用整体并入本文)，在异构化步骤期间未发生降解，如通过各信号的积分值所证明的。

使用差示扫描量热法(DSC)来研究星形PFF共聚物的热特性(图12)。如预期的，聚合物是无定形的并且它们的玻璃化转变温度(T_g)报道在上表1中。与T_g值随着

增加的线性PPF相反，PPF星示出T_g值从DP20的12.1℃降低至DP200的-2.2℃，突出了链移动性随着臂的长度增加而增强。

然后作为DP和PPF:DEF重量比(即，50:50，60:40和70:30)的函数研究星形PPF树脂配方在富马酸二乙酯(DEF)中的复数黏度(η*)。通过从复数黏度对角频率的图将复数黏度外推至零角频率来计算零剪切黏度(η₀)(图13)。作为星形PPF的数均摩尔质量

的函数的零剪切黏度(η₀)示于图14中。

如预期的，发现对于每个DP，PPF:DEF重量比70:30(图14中的黑色正方形)的零剪切黏度值(η₀)系统地高于对于PPF:DEF重量比60:40(红色圆圈)获得的值，其高于PPF:DEF重量比50:50(蓝色三角形)。有趣的是，随着DP从20增加到120，星形导致零剪切黏度发生了重要的线性下降，随后DP200略有上升。相反，对于线性PPF低聚物，先前已经表明，增加DP导致零剪切黏度的急剧增加(参见，例如，Y.Luo,G.Le Fer,D.Dean和M.L.Becker,《生物大分子(Biomacromolecules)》,2019,20,1699-1708，其公开内容通过引用整体并入本文)，这使得不可能使用DP高于约20的基于PPF的3D印刷树脂，从而限制了对所得材料的性能的探索。据信，这种流变行为可以通过PPF星的T_g随着它们的

增加而降低和通过对应于η₀增加的最高

的链缠结的可能增加来解释。

由于低黏度，在添加光引发剂和自由基清除剂之后，基于四臂星形PPF DP200的PPF:DEF(50:50)树脂用于模型螺旋支架的}数字光处理(DLP)3D印刷(图15)。进行固化测试和印刷测试以确定每种配方的最合适的紫外线曝光时间/层。25μ的层厚度允许在基板上更好地附着螺旋结构，而配方中使用的PPF的总DP的增加导致固化时间/层的显著减少。实际上，对于先前使用的DP10的线性PPF，当对于DP200的星形PPF仅60秒允许印刷时，225秒的固化时间/层是必要的。因此，具有4mm高度的支架的总印刷持续时间已经从对于线性DP10的大于13小时减少到对于星形DP200的小于5小时30分钟。因此，具有4mm高度的支架的总印刷持续时间已经从对于线性DP10的大于13小时减少到对于星形DP200的小于5小时30分钟。

由于内部孔几何形状直接影响支架引导新组织、脉管系统输注到缺损中的能力，并且可以改善用于离体培养的细胞接种和/或营养物流动，因此很好地表征树脂配方、印刷参数和支架结构之间的关系是至关重要的。为此目的，通过光学显微镜对支架成像，以更详细地描绘螺旋结构特征并确定它们的实际支柱尺寸(图15B)。还通过X射线显微计算机断层扫描(μ-CT)表征了螺旋支架的结构以确定它们的总孔隙率(图15D)。使用Schoen的回转三周期最小表面方程计算相应的孔径。(参见，J.M.Walker,E.Bodamer,O.Krebs,Y.Luo,A.Kleinfehn,M.L.Becker和D.Dean,《生物大分子》,2017,18,1419-1425和J.M.Walker,E.Bodamer,A.Kleinfehn,Y.Luo,M.Becker和D.Dean,《增材制造技术进展(Progress inAdditive Manufacturing)》,2017,2,99-108，其公开内容通过引用整体并入本文)。从DP200的星形PPF获得的支架是均匀的，具有高度可再现的孔空间排列。孔隙率值、测量的支柱尺寸和孔径与所用的CAD模型密切相关。

此外，使用高度为4.5mm的CAD模型(图16A)成功印刷了PPF星形螺钉。(参见实例15)。实际上，可再吸收螺钉是感兴趣的结构，因为螺钉通常用于在骨头之间提供压配合并进行植骨。获得的螺钉(图16C)通过光学显微镜(图16B)成像，示出与模型的良好相关性。

结论

本文，四臂PPF通过先核后臂法使用糖基醇中赤藓糖醇作为引发剂合成，总DP在20至200范围内。通过¹H NMR波谱法、尺寸排阻色谱法(SEC)、MALDI-ToF和黏度测量的组合确认这些聚合物的星形。这些结果表明}MAn和PO的共聚是使用Mg(BHT)₂(THF)₂作为催化剂从伯醇和仲醇基团引发的。星形PPF允许制备具有与DLP 3D印刷相容的复数黏度的PPF:DEF树脂，即使对于高DP值，从而允许基于

PPF的螺旋支架的精确3D印刷比先前印刷的最大PPF低聚物大将近8倍。

实例

提供以下实例以更充分地说明本发明，但不应解释为限制其范围。此外，虽然一些实例可以包括关于本发明可以起作用的方式的结论，但是本发明人并不意图受这些结论的约束，而是仅将它们作为可能的解释来阐述。而且，除非通过使用过去式来指出，否则实例的表示并不意味着已经进行或尚未进行实验或程序，或者已经获得或实际上未获得结果。已努力确保所用数字(例如，量、温度)的准确性，但可能存在一些实验误差和偏差。除非另有说明，否则份是重量份数，分子量是数均分子量，温度是摄氏度，黏度是Pa.s，压力是大气压或接近大气压。

在第一组实验(实例1-11)中，多臂星形聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)共聚物通过马来酸酐(MAn)和环氧丙烷(PO)的开环共聚(ROCOP)使用两种糖基醇，即内消旋赤藓糖醇或阿东糖醇作为引发剂合成。内消旋赤藓糖醇用作多官能化引发剂以合成四臂PPM，而阿东糖醇用作多官能化引发剂以合成五臂PPM。使用各种单体/引发剂摩尔比以获得具有不同PPM臂长度的共聚物。在异构化反应中，顺式异构体(PPM)在催化剂存在下转化为反式异构体(PPF)形式。由于异构化步骤不导致聚合物的显著其它变化，因此在第一反应中测定本发明实施例的星形PPF共聚物的大多数一般方面，例如近似DP、

和

最后，将这些星形PPF共聚物与不同量的DEF组合以形成PPF:DEF树脂，并评价其复数黏度对于3D印刷的适用性。

材料

实例1至11的所有材料均购自Millipore-Sigma。Mg(BHT)₂(THF)₂按先前报道的修改方法合成。(参见，Wilson,J.A.；Hopkins,S.A.；Wright,P.M.；Dove,A.P.，《高分子化学(Polym.Chem.)》，2014，5，2691-2694，其公开内容通过引用整体并入本文。)所有溶剂购自Fisher并使用Pure Solv MD-3溶剂纯化系统(Innovative Technology Inc.)干燥并在使用前脱气。在使用前通过共沸蒸馏干燥内消旋赤藓糖醇和阿东糖醇。将马来酸酐在真空下经P₂O₅干燥一周。在真空蒸馏之前，用氢化钙干燥环氧丙烷过夜。所有其它试剂按原样使用。

仪器方法

质子(¹H)NMR实验在CDCl₃中在25℃下使用Varian Varian NMRS 500波谱仪进行。在δ＝7.26处，所有化学位移以相对于参考峰溶剂：氯仿的百万分率(ppm)记录。由¹H NMR积分计算聚合度(DP)和分子量。通过尺寸排阻色谱法(SEC)在具有串联的TSKgel GMHHR-M柱的Tosoh EcoSEC HLC-8320GPC上测定聚合物的分散度

用于该测定的检测器是折射率检测器(RI)。四氢呋喃(THF)用作以1.0mL.min^-1流动的洗脱液。通过由聚苯乙烯标准物测定的校准曲线计算分子量。样品浓度为10mg.mL^-1

用于合成星形PPM共聚物的一般程序

用于合成这些多臂星形聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)共聚物的一般程序如下：在手套箱中，将糖基醇引发剂(内消旋赤藓糖醇或阿东糖醇)、Mg(BHT)₂(THF)₂催化剂、无水甲苯、MAn和PO按此顺序引入火焰干燥的史兰克瓶(Schlenk)中。总单体浓度为8M。用PTFE塞密封史兰克瓶并从手套箱中取出。将混合物在80℃下在搅拌下搅拌限定的时间段(通常直到PPM沉淀在史兰克瓶的底部并且上清液看起来澄清)。通过在乙醚中沉淀回收所得共聚物，然后在真空下干燥，得到粘性的米色粉末。

实例1

具有内消旋赤藓糖醇核的总DP20的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的合成

将内消旋赤藓糖醇(112.12g.mol^-1，249.1mg，2.04mmol)、Mg(BHT)₂(THF)₂(604.95g.mol^-1，246.8mg，4.08×10^-1mmol)、无水甲苯(10.2mL)、MAn(98.06g.mol^-1，4.0g，40.8mmol)和PO(58.08g.mol^-1，2.85mL，40.8mmol)按此顺序引入火焰干燥的史兰克瓶中。用PTFE塞密封史兰克瓶并从手套箱中取出。将溶液在80℃下搅拌24小时。通过在乙醚中沉淀回收所得共聚物，然后在真空下干燥，得到粘性的米色粉末。产率：88％。

通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物：6.42-6.18(m，42.1H，C＝OCHCHC＝O)，5.44(m，2H，CH(OR)CH₂OR)，5.36-5.17(m，21.2H，CH₂CHCH₃O)，4.55-4.47(d，1.7H，CH(OR)CHHOR)，4.45-4.00(m，44.9H，OCH₂CHCH₃)，1.41-1.23(m，54.3H，CH(CH₃)O)，1.23-1.0(m，12.1H，CH(CH₃)OH)。具有内消旋赤藓糖醇核的总DP20的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图17(顶图)中。通过¹H NMR计算确认聚合度和所得分子量

通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定分子量分布(分散度)

迹线示于图18中。结果报告在下表2中。

实例2

具有内消旋赤藓糖醇核的总DP40的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的合成

将内消旋赤藓糖醇(112.12g.mol^-1，124.5mg，1.02mmol)、Mg(BHT)₂(THF)₂(604.95g.mol^-1，123.4mg，2.04×10^-1mmol)、无水甲苯(10.2mL)、MAn(98.06g.mol^-1，4.0g，40.8mmol)和PO(58.08g.mol^-1，2.85mL，40.8mmol)按此顺序引入火焰干燥的史兰克瓶中。用PTFE塞密封史兰克瓶并从手套箱中取出。将溶液在80℃下搅拌48小时。通过在乙醚中沉淀回收所得共聚物，然后在真空下干燥，得到粘性的米色粉末。产率：78％

通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物：6.42-6.18(m，79.3H，C＝OCHCHC＝O)，5.44(m，2H，CH(OR)CH₂OR)，5.36-5.17(m，37.5H，CH₂CHCH₃O)，4.55-4.47(d，2.1H，CH(OR)CHHOR)，4.45-4.00(m，86.5H，OCH₂CHCH₃)，1.41-1.25(m，130.2H，CH(CH₃)O)，1.25-1.0(m，11.8H，CH(CH₃)OH)。具有内消旋赤藓糖醇核的总DP40的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图19(顶图)中。通过¹H NMR计算确认聚合度和所得分子量

分散度

通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定，并且迹线显示在图20中。结果报告在下表2中。

实例3

具有内消旋赤藓糖醇核的总DP80的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的合成

将内消旋赤藓糖醇(112.12g.mol^-1，62.3mg，5.10×10^-1mmol)、Mg(BHT)₂(THF)₂(604.95g.mol^-1，61.7mg，1.02×10^-1mmol)、无水甲苯(10.2mL)、MAn(98.06g.mol^-1，4.0g，40.8mmol)和PO(58.08g.mol^-1，2.85mL，40.8mmol)按此顺序引入火焰干燥的史兰克瓶中。用PTFE塞密封史兰克瓶并从手套箱中取出。将溶液在80℃下搅拌100小时。通过在乙醚中沉淀回收所得共聚物，然后在真空下干燥，得到粘性的米色粉末。产率：82％

通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物：6.47-6.18(m，161.3H，C＝OCHCHC＝O)，5.44(m，2H，CH(OR)CH₂OR)，5.37-5.05(m，82.2H，CH₂CHCH₃O)，4.58-4.46(d，2.4H，CH(OR)CHHOR)，4.45-3.98(m，194.8H，OCH₂CHCH₃)，1.51-1.25(m，251.4H，CH(CH₃)O)，1.21-1.0(m，13.6H，CH(CH₃)OH)。具有内消旋赤藓糖醇核的总DP80的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图21(顶图)中。通过¹H NMR计算确认聚合度和所得分子量

分散度

通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定，并且迹线显示在图22中。结果报告在表2中。

实例4

总DP120的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的合成

具有内消旋赤藓糖醇核

将内消旋赤藓糖醇(112.12g.mol^-1，31.1mg，2.55×10^-1mmol)、Mg(BHT)₂(THF)₂(604.95g.mol^-1，30.8mg，5.10×10^-2mmol)、无水甲苯(7.6mL)，MAn(98.06g.mol^-1，3.0g，30.6mmol)和PO(58.08g.mol^-1，2.14mL，30.6mmol)按此顺序引入火焰干燥的史兰克瓶中。用PTFE塞密封史兰克瓶并从手套箱中取出。将溶液在80℃下搅拌150小时。通过在乙醚中沉淀回收所得共聚物，然后在真空下干燥，得到粘性的米色粉末。产率：72％

通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得共聚物：6.50-6.18(m，239.9H，C＝OCHCHC＝O)，5.44(m，2H，CH(OR)CH₂OR)，5.37-4.96(m，113.2H，CH₂CHCH₃O)，4.58-4.46(d，2.1H，CH(OR)CHHOR)，4.45-3.94(m，232.8H，OCH₂CHCH₃)，1.49-1.22(m，318.5H，CH(CH₃)O)，1.22-1.0(m，14.9H，CH(CH₃)OH)。具有内消旋赤藓糖醇核的总DP120的4臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图23(顶图)中。通过¹H NMR计算确认聚合度和所得分子量

通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定分散度

迹线示于图24中。结果报告在下表2中。

表2.

4臂星形PPM的分子特征。

实例5

具有阿东糖醇核的总DP40的5臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的合成

将阿东糖醇(152.15g.mol^-1，116.3mg，7.65×10^-1mmol)、Mg(BHT)₂(THF)₂(604.95g.mol^-1，92.5mg，1.53×10^-1mmol)、无水甲苯(7.6mL)、MAn(98.06g.mol^-1，3.0g，30.6mmol)和PO(58.08g.mol^-1，2.14mL，30.6mmol)按此顺序引入火焰干燥的史兰克瓶中。用PTFE塞密封史兰克瓶并从手套箱中取出。将溶液在80℃下搅拌48小时。通过在乙醚中沉淀回收所得共聚物，然后在真空下干燥，得到粘性的米色粉末。产率：85％

通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得5臂星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物：6.47-6.16(m，79.8H，C＝OCHCHC＝O)，5.64-5.43(m，3H，ORCH₂CH(OR)CH(OR)CH(OR)CH₂OR)，5.40-5.00(m，36.7H，CH₂CHCH₃O)，4.61-4.45(d，2.3H，CH(OR)CHHOR)，4.45-3.95(m，78.1H，OCH₂CHCH₃)，1.44-1.22(m，119.1H，CH(CH₃)O)，1.22-1.0(m，14.18H，CH(CH₃)OH)。具有阿东糖醇核的总DP40的5臂星形聚(马来酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图25(顶图)中。通过¹HNMR计算确认聚合度和所得分子量

通过尺寸排阻色谱法(SEC)测定分散度

迹线示于图26中。结果报告在下表3中。

表3

5臂星形PPM的分子特征。

将星形PPM异构化为星形PPF

异构化反应的一般程序如下：将多臂PPM共聚物溶解在氯仿中，以达到0.5mol.L^-1的MAn残基的浓度。加入二乙胺(DEA)(0.15eq/MAn残基)并将溶液在惰性气氛下回流24小时。用1M磷酸钠水溶液洗涤有机层，并通过真空蒸发回收共聚物，得到粘性的米色粉末。

实例6

具有内消旋赤藓糖醇核的总DP20的4臂星形PPM的异构化为对应的星形PPF

将从实例1回收的6g的星形PPM(1.79mmol，37.1mmol的MAn残基)溶解于74mL的氯仿中并将0.58mL的二乙胺(5.57mmol)加入到溶液中。将溶液在惰性气氛下加热回流24小时。然后将有机溶液用磷酸钠水溶液洗涤，通过真空蒸发除去氯仿，得到粘性的米色粉末。产率：93％。

通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得共聚物，具有内消旋赤藓糖醇核的总DP20的4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图17(底图)中。在异构化反应之前和之后进行的¹H NMR波谱证明，通过示出对应于顺式烯烃质子的质子共振信号(δ＝6.2ppm)的消失和对应于反式烯烃质子的新质子共振信号(δ＝6.7ppm)的出现，实例1的4臂星形PPM成功地异构化以形成对应的4臂星形PPF。

实例7

具有内消旋赤藓糖醇核的总DP40的4臂星形PPM的异构化为对应的星形PPF

将从实例2回收的4.8g的星形PPM(7.62×10^-1mmol，30.5mmol的MAn残基)溶解于61mL的氯仿中并向溶液中加入0.47mL的二乙胺(4.57mmol)。将溶液在惰性气氛下加热回流24小时。然后将有机溶液用磷酸钠水溶液洗涤，并通过真空蒸发除去氯仿，得到粘性的米色粉末。产率：95％

通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得共聚物，具有内消旋赤藓糖醇核的总DP40的4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图19(底图)中。在异构化反应之前和之后进行的¹H NMR波谱证明，通过示出对应于顺式烯烃质子的质子共振信号(δ＝6.2ppm)的消失和对应于反式烯烃质子的新的质子共振信号(δ＝6.7ppm)的出现，实例2的星形PPM成功地异构化以形成对应的星形PPF。

实例8

具有内消旋赤藓糖醇核的总DP80的4臂星形PPM的异构化为对应的星形PPF

将从实例3回收的5.5g的星形PPM(4.26×10^-1mmol，35.0mmol的MAn残残基)溶解于70mL的氯仿中并向溶液中加入0.54mL的二乙胺(5.24mmol)。将溶液在惰性气氛下加热回流24小时。然后将有机溶液用磷酸钠水溶液洗涤，通过真空蒸发除去氯仿，得到粘性的米色粉末。产率：91％。通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得共聚物，具有内消旋赤藓糖醇核的总DP80的4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图21(底图)中。通过示出对应于顺式烯烃质子的质子共振信号(δ＝6.2ppm)的消失和对应于反式烯烃质子的新质子共振信号(δ＝6.7ppm)的出现，在异构化反应之前和之后进行的¹H NMR波谱证实实例3的星形PPM成功地异构化为对应的星形PPF。

实例9

具有内消旋赤藓糖醇核的总DP120的4臂星形PPM的异构化为对应的星形PPF

将从实例4回收的3.5g的星形PPM(1.86×10^-1mmol，23.2mmol的MAn残基)溶解于46mL的氯仿中并向溶液中添加0.36mL的二乙胺(3.48mmol)。将溶液在惰性气氛下加热回流24小时。然后将有机溶液用磷酸钠水溶液洗涤，通过真空蒸发除去氯仿，得到粘性的米色粉末。产率：95％

所得共聚物通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征，具有内消旋赤藓糖醇核的总DP120的4臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图23(底图)中。在异构化反应之前和之后进行的¹H NMR波谱证明，通过示出对应于顺式烯烃质子的质子共振信号(δ＝6.2ppm)的消失和对应于反式烯烃质子的新的质子共振信号(δ＝6.7ppm)的出现，实例5的星形PPM成功地异构化以形成对应的星形PPF。

实例10

具有阿东糖醇核的总DP40的5臂星形PPM的异构化为对应的星形PPF

将从实例5回收的3.6g的星形PPM(5.14×10^-1mmol，23.1mmol的MAn残基)溶解于46mL的氯仿中并向溶液中加入0.36mL的二乙胺(3.47mmol)。将溶液在惰性气氛下加热回流24小时。然后将有机溶液用磷酸钠水溶液洗涤，通过真空蒸发除去氯仿，得到粘性的米色粉末。产率：97％

通过¹H NMR(500MHz，298K，CDCl₃)表征所得共聚物，具有阿东糖醇核的总DP44的5臂星形聚(富马酸丙二醇酯)的¹H NMR波谱示于图25(底图)中。在异构化反应之前和之后进行的¹H NMR波谱证明，通过示出对应于顺式烯烃质子的质子共振信号(δ＝6.2ppm)的消失和对应于反式烯烃质子的新质子共振信号(δ＝6.7ppm)的出现，实例5的星形PPM成功地异构化为对应的星形PPF。

制备用于3D印刷的星形PPF基树脂

对于本领域技术人员显而易见的是，所使用的流体聚合物树脂的黏度以及因此的流动性在某些3D印刷方法中是重要的变量。通常，所使用的聚合物树脂越粘(即，可流动性越低)，经由光交联方法(例如，3D Systems(Rock Hill,S.C.)立体平版印刷术或使用德州仪器(Texas Instruments)(德克萨斯州达拉斯)数字光处理^TM芯片)印刷3D物体所花费的时间越长。聚合物树脂的流动性可以通过加热或通过加入弱毒性溶剂(如DEF)来增加。在实践中，这些降低黏度的方法受到限制，因为热量过多会导致聚合物自动催化，而大量的DEF会极大地降低所得3D印刷材料的材料性能。

对于线性PPF共聚物，通常理解为优选使用低分子量PPF(如溶剂)，以降低共混聚合物的黏度，并由此降低用该PPF聚合物制备的3D印刷树脂的流动性。因此，不可能研究较高分子量对3D印刷树脂的机械性能的影响。然而，由于本发明的星形PPF共聚物具有比它们的线性对应物显著更低的黏度，因此已经有可能在大得多的分子量范围内研究3D可印刷PPF聚合物。

实例11

实例6至10的PPF:DEF树脂的复数黏度

使用以下程序测量以上实例6至10的PPF:DEF树脂的复数黏度。将实例6至10中产生的0.80g的星形PPF共聚物与0.80g、0.53g和0.34g的DEF混合并在45℃下加热过夜以分别制备50:50，60:40和70:30的PPF:DEF溶液。将其冷却至室温后，使用具有50mm直径板的TA仪器ARES-R2流变仪在频率扫描模式下以10％应变在从0.6rad.s-1到630rad.s-1的角频率下测量每种溶液的复数黏度。

具有内消旋赤藓糖醇核和20至80的总DP的4臂PPF在三种不同PPF:DEF重量比下的复数黏度绘制在图27中，并且平均值报告在下表4中。具有DP20的4臂星形PPF的溶液具有在1至25Pa.s范围内的复数黏度，而具有DP80的4臂星形PPF的溶液具有在0.6至10Pa.s范围内的复数黏度。可以看出，随着共聚物的DP增加，共聚物/DEF溶液的复数黏度降低，从而允许在可印刷的黏度范围内制备高分子量PPF树脂。此外，PPF:DEF溶液的平均黏度随着溶液中共聚物含量的增加而增加。发现DP为80的70％PPF树脂的平均黏度在低于10Pa.s的3D可印刷范围内。并且如图28中可见，绘制树脂的平均复数黏度值相对于总DP的曲线图揭示出，PPF:DEF的70/30比率对DP的依赖性很高，并且通过进一步提高DP，即使对于DEF含量低的树脂，也可以实现低黏度树脂的可预测发展。

表4

PPF:DEF树脂的平均黏度值基于用于DP20至DP80和内消旋赤藓糖醇核的4臂星形PPF。

具有阿东糖醇核和总DP40的5臂PPF在三种不同PPF:DEF重量比下的平均复数黏度示于下表5中。该值在从PPF：DEF 50:50的0.76Pa.s到PPF：DEF 70:30的20.15Pa.s的范围内，该值低于具有相同DP的4臂PPF所获得的值，如图29所示，证明了臂数与复数黏度之间的相关性。

表5

PPF:DEF树脂的平均复数黏度值基于用于DP40和阿东糖醇核的5臂星形PPF。

另外，由于这些聚合物的

和

是可预测的并且是熟知的，因此可以共混具有不同

的批次以获得所需的黏度、降解和/或其它特性。星形PPF的批次也可以与线性PPF共混。

在第二组实验(实例12至14)中，使用糖基醇内消旋赤藓糖醇作为引发剂合成四臂PPF共聚物，总DP在20至200范围内，并且通过¹H NMR波谱法、尺寸排阻色谱法(SEC)、MALDI-ToF和黏度测量的组合评价它们的形状。星形PPF聚合物用于制备即使对于高DP值也具有与DLP 3D印刷相容的复数黏度的PPF：DEF树脂，并且用于3D印刷螺旋支架，对其进行评估。

材料

实例12至15的所有试剂均购自西格玛奥德里奇(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis,MO,USA))。所有溶剂购自飞世尔科技公司(Fisher Scientific)(美国新罕布什尔汉普顿(Hampton,NH,USA)并使用创新科技公司(Innovative Technology Inc.)(美国马塞诸塞州纽伯里波特马(Newburyport,MA,USA))Pure Solv MD-3溶剂纯化系统进行干燥。Mg(BHT)₂(THF)₂按先前报道地合成。参见，J.A.Wilson,S.A.Hopkins,P.M.Wright和A.P.Dove,《高分子化学(Polymer Chemistry)》,2014,5,2691-2694，其公开内容通过引用整体并入本文。在使用前通过共沸蒸馏干燥内消旋赤藓糖醇。将马来酸酐在真空下经P₂O₅干燥一周。在真空蒸馏之前，用氢化钙干燥环氧丙烷过夜。所有其它试剂按原样使用。

实例12至15的表征技术

质子(¹H)NMR实验在DMSO-d₆或CDCl₃中在25℃下使用瓦里安公司(Varian)(美国加州帕洛阿尔托(Palo Alto,CA,USA))Mercury NMRS 500波谱仪进行。所有化学位移以相对于参考峰溶剂的百万分率(ppm)记录：DMSO在δ＝2.50ppm和氯仿在δ＝7.26ppm。

共聚物的相对数均摩尔质量

和摩尔质量分布

通过尺寸排阻色谱法(SEC)在东曹株式会社(Tosoh)(美国俄亥俄州格罗夫城(Grove City,OH,USA))EcoSECHLC-8320GPC上用TSKgel GMHHR-M柱串联测定。该测定中使用的检测器是折射率检测器(RI)，四氢呋喃(THF)用作以1.0mL.min^-1流动的洗脱液。样品浓度为10mg·mL^-1。相对

使用由NIST可追踪聚苯乙烯标准确定的校准曲线计算。

在配备有在355nm发射的Nd:YAG激光的Bruker Ultra-Flex III MALDI-ToF/ToF质谱仪上记录MALDI-ToF质谱。仪器以正离子模式操作。将所有样品以10mg·mL^-1的最终浓度溶解于THF中。反式-2-[3-(4-叔丁基苯基)-2-甲基-2-亚丙烯基]丙二腈(DCTB)(20mgmL^-1)用作基质，三氟乙酸钠(NaTFA)(10mg·mL^-1)用作阳离子化剂。制备样品并以10:1的比例混合。通过夹心法将基质和样品溶液施加到MALDI-ToF靶板上。使用FlexAnalysis软件分析MALDI-ToF数据。

为了确认星形PPM上的臂的数目，使用乌氏黏度计在35℃下在THF中测量聚合度(DP)为40的星形PPM的特性黏度。在THF中制备每个样品，然后通过在黏度计中加入已知体积直接稀释。在每个浓度下记录流动时间(n＝3)。星形PPF的特性黏度与类似

的线性PPF的特性黏度的比率(g′)根据等式2通过实验估算：

g′＝[η]_star/[η]_linear (等式2)

其中，[η]_star和[η]_linear分别是星形PPF和线性PPF的特性黏度。对于具有完美臂结构的星形聚合物，如Zimm和Kilb(参见，B.H.Zimm和R.W.Kilb,《聚合物科学杂志(Journalof Polymer Science)》,1959,37,19-42，其公开内容通过引用整体并入本文)提出的g^1/2＝g′或g^1/2/g′＝1.0之间存在很强的关系。参数(g)定义为星形聚合物的均方回转半径(Rg)与具有类似

的线性对应物的均方回转半径的比率，并且可以根据等式3计算，其中参数f是星形聚合物的臂数。

g＝6f/[(f+1)(f+2)] (等式3)

PPF:DEF树脂的复数黏度(η*)通过使用来自TA公司(美国特拉华州纽卡斯尔(NewCastle,DE,USA))的ARES-G2流变仪，使用具有0.4mm间隙的50mm直径平行板获得。在25℃，8％应力和在0.1Hz至100Hz(0.6至628.3rad·s^-1)的频率下进行测量。振荡剪切测量以线性响应方式进行。

使用Olympus立体镜(美国宾夕法尼亚州中央谷(Center Valley,PA,USA))对支架进行成像，以更详细地描绘螺旋结构特征。使用X射线微计算机断层扫描(μ-CT)Skyscan1172(Bruker；}美国马萨诸塞州比勒利卡)}对螺旋支架的结构进行非破坏性表征。支架的3D扫描使用以下参数进行：40kV电压，中型照相机(像素尺寸＝8.73μm)，无滤光片，238ms照相机曝光预设时间和7.0μm分辨率。

差示扫描量热法(DSC)使用DSC-TA Discovery DSC250(美国特拉华州纽卡斯尔)进行，扫描温度范围为-40至80℃，加热和冷却斜坡为10℃·min^-1。玻璃化转变温度(T_g)由第二加热循环中的转变的中点确定。

实例12

星形聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)的合成。

使用内消旋赤藓糖醇作为引发剂，通过马来酸酐(MAn)和环氧丙烷(PO)的开环共聚(ROCOP)合成四-臂星形聚(马来酸丙二醇酯)(PPM)共聚物。使用各种[单体]/[引发剂]摩尔比以获得具有不同PPM臂长度并且因此具有不同聚合度(DP)的共聚物。例如，具有目标聚合度(DP)为40的四臂星形PPM如下制备：在手套箱中，将内消旋赤藓糖醇(112.12g·mol^-1，124.5mg，1.02mmol)、Mg(BHT)₂(THF)₂(604.95g·mol^-1，123.4mg，2.04×10^-1mmol)、无水甲苯(10.2mL)、MAn(98.06g·mol^-1，4.0g，40.8mmol)和PO(58.08g·mol^-1，2.85mL，40.8mmol)按此顺序引入火焰干燥的史兰克瓶管中。用PTFE塞密封史兰克瓶管并从手套箱中取出。将溶液在80℃下搅拌48小时(通常直到PPM沉淀在史兰克瓶的底部并且上清液看起来澄清)。通过在乙醚中沉淀回收所得共聚物，然后在真空下干燥，得到高粘性油(产率：78％)。总单体浓度(1M，2M，4M，8M和14M)对单体转化率的影响通过使用内消旋赤藓糖醇作为引发剂和20，40，80，120和200的总目标DP进行星形PPM的合成来研究。此外，通过在2M、4M和8M下用内消旋赤藓糖醇作为引发剂和总目标DP 40进行动力学研究来研究总单体浓度对共聚方法的影响。将初始混合物分装在几个小瓶中，浸入80℃的预热浴中(对应于反应的时间零点)，在搅拌下进行共聚，并通过淬灭至环境温度并加入过量氯仿来停止。在反应体积中的粗制样品上，通过CDCl₃中的¹H NMR测定单体转化率。为了比较，针对8M的单体浓度和10和40的目标总DP研究了使用炔丙醇作为单官能引发剂的共聚动力学。

实例13

PPM的异构化。

将共聚物以0.5mol·L^-1的MAn残基的浓度溶解在氯仿中，并加入二乙胺(DEA)以达到0.15eq/MAn残基。例如，具有目标总DP40的四臂星形PPM如下在对应的四臂星形PPF中异构化：将星形PPM(4.8g，7.62×10^-1mmol，30.5mmol的烯烃)溶解于氯仿(61mL，0.5mol·L^-1的烯烃)，加入DEA(0.47mL，0.15mol当量的烯烃)并且在氮气气氛下将溶液加热回流24小时。冷却至环境温度后，用1M磷酸钠溶液(250mL，pH＝6)洗涤有机溶液，并在蒸发氯仿后回收共聚物。产率：95％。

实例14

树脂制备。

通过将星形PPF与充当溶剂和交联剂两者的富马酸二乙酯(DEF)混合来制备聚合物树脂。研究了各种PPF：DEF重量比，即，70:30，60:40和50:50wt％。将PPF和DEF小心地引入烧瓶中并将混合物在搅拌下保持在45℃过夜以确保充分混合。为了印刷3D支架，将两种光引发剂(苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(BAPO)和Irgacure 784)，和自由基清除剂氧苯酮(HMB)分别以3％、0.4％和0.7％(按重量计)加入PPF:DEF溶液中并在整个树脂中均匀混合，按照先前报道的方案。参见，J.P.Fisher,D.Dean和A.G.Mikos,《生物材料学(Biomaterials)》,2002,23,4333-4343，和Y.Luo,C.K.Dolder,J.M.Walker,R.Mishra,D.Dean和M.L.Becker,《生物大分子(Biomacromolecules)》,2016,17,690-697，其公开内容通过引用整体并入本文。

实例15

3D印刷。

使用EnvisionTEC(美国密歇根州迪尔伯恩)Micro HR 279印刷机使用405nm LEDUV光投影仪以225mW·dm^-2的辐照度从DP200的星形PPF(PPF:DEF 50:50wt％)的液体树脂印刷具有圆柱体形状(8mm×4mm)和螺钉(4.5mm高)的螺旋支架，并且在制造之前使用Perfactory软件套件将CAD模型数字地切片成层。Perfactory P3是一种倒置系统，通过透明玻璃板向上投影到含有树脂的容器中。在每次投影之后，构建平台垂直向上移动以允许树脂流入下一层。在支架印刷之前，对PPF基树脂进行固化测试，以根据树脂配方确定最佳印刷层厚度和紫外线曝光时间。将20mg树脂置于树脂托盘的中间，并且在用UV辐射不同的持续时间(即，60，120，180和240s)后，通过薄纸轻轻地除去未固化的液体树脂。用剃刀刀片将所得膜从树脂托盘上剥离，并通过数字卡尺(加拿大安大略省马拉松(Marathon,Ontario,CA))以10μm的精度测量固化膜的厚度。在这些固化测试和印刷测试之后，将层厚度固定为25μm，并且根据PPF摩尔质量，投影时间范围为60s至225s。印刷后，立即用丙酮，70％乙醇(v/v)和蒸馏水各冲洗支架15秒

鉴于前述内容，应该理解，本发明通过提供用于3D印刷的星形PPF聚合物而大大改进了本领域，星形PPF聚合物在结构和功能上以多种方式得到了改进。尽管已经在本文中详细公开了本发明的特定实施例，但是应当理解，本发明不限于此，或者因此，由于本领域的普通技术人员将容易理解本文中本发明的变型。本发明的范围应从下面的权利要求书中理解。

附录

表6

70:30 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP20

表7

60:40 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP20

表8

50:50 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP20

表9

70:30 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP40

表10

60:40 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP40

表11

50:50 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP40

表12

70:30 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP80

表13

60:40 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP80

表14

50:50 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于4臂星形PPF总DP80

表15

70:30 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于5臂星形PPF总DP40

表16

60:40 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于5臂星形PPF总DP40

表17

50:50 PPF:DEF树脂的流变测定法测量的结果基于5臂星形PPF总DP40

Claims (64)

1.一种星形共聚物，其具有三个或更多个从中心核向外延伸的聚(富马酸丙二醇酯)臂，其结构式如下：

其中，m为1至200的整数，n为大于2的臂数，并且所述中心核包含多官能醇引发剂的残基。

2.根据权利要求1所述的星形共聚物，其中，所述中心核包含具有三个或更多个羟基官能团的多官能醇引发剂的残基。

3.根据权利要求1所述的星形共聚物，其中，所述三个或更多个聚(富马酸丙二醇酯)臂中的每一个包含50摩尔%的环氧丙烷残基和50摩尔%的马来酸酐残基。

4.根据权利要求1所述的星形共聚物，其聚合度（DP）为3至650。

5.根据权利要求4所述的星形共聚物，其聚合度（DP）为3至325。

6.根据权利要求5所述的星形共聚物，其聚合度（DP）为3至200。

7.根据权利要求1所述的星形共聚物，其数均分子量

为0.5 kDa至100 kDa，是针对NMR波谱法计算的或通过尺寸排阻色谱法（SEC）和凝胶渗透色谱法（GPC）中的一个测量的。

8.根据权利要求7所述的星形共聚物，其数均分子量

为0.5 kDa至50 kDa。

9.根据权利要求8所述的星形共聚物，其数均分子量

为0.5 kDa至25 kDa。

10.根据权利要求1所述的星形共聚物，其分子量分布（Ð _m ）为1至2。

11.根据权利要求10所述的星形共聚物，其分子量分布（Ð _m ）为1至1.7。

12.根据权利要求11所述的星形共聚物，其分子量分布（Ð _m ）为1至1.4。

13.根据权利要求1所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.2 Pa·s至2.0 Pa·s，是稀释于50重量%的DEF时通过流变仪测量的。

14.根据权利要求13所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.5 Pa·s至1.5 Pa·s。

15.根据权利要求14所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.6 Pa·s至1.1 Pa·s。

16.根据权利要求1所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.5 Pa·s至10.0 Pa·s，是稀释于40重量%的DEF时通过流变仪测量的。

17.根据权利要求16所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.8 Pa·s至6 Pa·s。

18.根据权利要求17所述的星形共聚物，其平均复数黏度为1.0 Pa·s至1.1 Pa·s。

19.根据权利要求1所述的星形共聚物，其平均复数黏度为2 Pa·s至30 Pa·s，是稀释于30重量%的DEF时通过流变仪测量的。

20.根据权利要求19所述的星形共聚物，其平均复数黏度为5 Pa·s至25 Pa·s。

21.根据权利要求20所述的星形共聚物，其平均复数黏度为8 Pa·s至10 Pa·s。

22.根据权利要求1所述的星形共聚物，其在305 nm至405 nm的波长下的吸光度为0.001至0.3，是通过紫外可见光分光计测量的。

23.根据权利要求22所述的星形共聚物，其在305 nm至405 nm的波长下的吸光度为0.001至0.2。

24.根据权利要求23所述的星形共聚物，其在305 nm至405 nm的波长下的吸光度为0.001至0.1。

25.一种用于3D可印刷树脂的星形共聚物，其包含马来酸酐、环氧丙烷和具有三个或更多个羟基官能团的多官能醇引发剂的异构化反应产物，所述星形共聚物的结构式为：

；

其中，m为1至200的整数，n为大于2的臂数，并且核包含多官能醇引发剂的残基。

26.根据权利要求25所述的星形共聚物，其聚合度（DP）为3至650。

27.根据权利要求26所述的星形共聚物，其聚合度（DP）为3至325。

28.根据权利要求27所述的星形共聚物，其聚合度（DP）为3至200。

29.根据权利要求25所述的星形共聚物，其数均分子量

为0.5 kDa至100 kDa，是通过NMR波谱法计算的或通过尺寸排阻色谱法（SEC）或凝胶渗透色谱法（GPC）测量的。

30.根据权利要求29所述的星形共聚物，其数均分子量

为0.5 kDa至50 kDa。

31.根据权利要求30所述的星形共聚物，其数均分子量

为0.5 kDa至25 kDa。

32.根据权利要求25所述的星形共聚物，其分子量分布（Ð _m ）为1至2。

33.根据权利要求32所述的星形共聚物，其分子量分布（Ð _m ）为1至1.7。

34.根据权利要求33所述的星形共聚物，其分子量分布（Ð _m ）为1至1.4。

35.根据权利要求25所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.2 Pa·s至2.0 Pa·s，是稀释于50重量%的DEF时通过流变仪测量的。

36.根据权利要求35所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.5 Pa·s至1.5 Pa·s。

37.根据权利要求36所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.6 Pa·s至1.1 Pa·s。

38.根据权利要求25所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.5 Pa·s至10.0 Pa·s，是稀释于40重量%的DEF时通过流变仪测量的。

39.根据权利要求38所述的星形共聚物，其平均复数黏度为0.8 Pa·s至6 Pa·s。

40.根据权利要求39所述的星形共聚物，其平均复数黏度为1.0 Pa·s至1.1 Pa·s。

41.根据权利要求25所述的星形共聚物，其平均复数黏度为2 Pa·s至30 Pa·s，是稀释于30重量%的DEF时通过流变仪测量的。

42.根据权利要求41所述的星形共聚物，其平均复数黏度为5 Pa·s至25 Pa·s。

43.根据权利要求42所述的星形共聚物，其平均复数黏度为8 Pa·s至10 Pa·s。

44.根据权利要求25所述的用于3D可印刷树脂的星形共聚物，所述星形共聚物在305nm至405 nm的波长下的吸光度为0.001至0.3，是通过紫外可见光分光计测量的。

45.根据权利要求44所述的用于3D可印刷树脂的星形共聚物，所述星形共聚物在305nm至405 nm的波长下的吸光度为0.001至0.2。

46.根据权利要求45所述的用于3D可印刷树脂的星形共聚物，所述星形共聚物在305nm至405 nm的波长下的吸光度为0.001至0.1。

47.一种制备用于3D可印刷树脂的聚合物的方法，所述方法包含：

A）使马来酸酐与环氧丙烷和多官能化引发剂在镁催化剂的存在下反应，以形成具有含顺式双键的马来酸酐残基的星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体；以及

B）通过使所述星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体与有机碱催化剂反应来异构化所述马来酸酐残基中的所述顺式双键，以形成具有反式双键的星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。

48.根据权利要求47所述的方法，其进一步包含：

C）用磷酸钠水溶液洗涤步骤（B）的溶液以除去任何残留的胺；以及

D）干燥步骤（C）的产物以回收所述星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。

49.根据权利要求47所述的方法，其中，所述多官能化引发剂是带有3个或更多个能够引发马来酸酐（MAn）单体和环氧丙烷（PO）单体的共聚的官能团的分子。

50.根据权利要求47所述的方法，其中，所述多官能化引发剂是具有3个或更多个能够引发马来酸酐（MAn）单体和环氧丙烷（PO）单体的共聚的羟基官能团的多官能化醇引发剂。

51.根据权利要求47所述的方法，其中，所述多官能化引发剂是内消旋赤藓糖醇或阿东糖醇。

52.根据权利要求47所述的方法，其中，所述镁催化剂是Mg(BHT)₂(THF)₂。

53.根据权利要求47所述的方法，其中，所述反应步骤（步骤A）包含：

a）将多功能化引发醇和Mg(BHT)₂(THF)₂置于合适的密封反应容器中，然后加入环氧丙烷、马来酸酐和合适的溶剂；

b）加热步骤（a）的组合物，直到基本上所有的所述马来酸酐和环氧丙烷已经反应形成星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体；

c）将所述星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体沉淀到过量的用于所述星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体的非溶剂中；以及

d）干燥所述星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体以除去剩余的溶剂。

54.根据权利要求53所述的方法，其中，所述组合步骤（步骤a）中的所述合适溶剂选自甲苯、己烷及其组合。

55.根据权利要求53所述的方法，其中，加热步骤（步骤b）包含将步骤（a）的所述组合物加热到40℃至80℃的温度持续1小时到48小时或直到基本上所有的所述马来酸酐和环氧丙烷单体已反应。

56.根据权利要求53所述的方法，其中，沉淀步骤（步骤c）包含将步骤（b）的产物与过量的二乙醚混合以使所述星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体从溶液中沉淀出来。

57.根据权利要求53所述的方法，其中，所述干燥步骤（步骤d）是通过真空蒸发进行的。

58.根据权利要求47所述的方法，其中，异构化步骤（步骤B）包含：

1）将所述星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体溶解在合适的溶剂中；以及

2）向步骤（1）的溶液中加入二乙胺或哌啶，并在惰性气氛下将其加热至回流温度以产生所述星形聚(富马酸丙二醇酯)共聚物。

59.根据权利要求58所述的方法，其中，用于步骤（1）中的所述星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体的所述合适溶剂选自由氯仿、二氯甲烷及其组合组成的组。

60.根据权利要求58所述的方法，其中，在惰性气氛下将步骤（2）的溶液加热至回流温度1至48小时或直到基本上所有星形聚(马来酸丙二醇酯)共聚物中间体已经异构化。

61.一种用于3D印刷的聚合物树脂，其包含根据权利要求1所述的星形共聚物。

62.根据权利要求61所述的聚合物树脂，其中，根据权利要求1所述的星形共聚物占所述聚合物树脂的50 wt%至70 wt%。

63.一种3D印刷的聚合物结构，其包含根据权利要求1所述的星形共聚物。

64.一种3D印刷的聚合物结构，其包含根据权利要求62所述的聚合物树脂。

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