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CN113035291B - 计算机辅助药物设计dpp-iv抑制肽的方法、dpp-iv抑制肽及其应用 - Google Patents

计算机辅助药物设计dpp-iv抑制肽的方法、dpp-iv抑制肽及其应用 Download PDF

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CN113035291B CN202110378010.9A CN202110378010A CN113035291B CN 113035291 B CN113035291 B CN 113035291B CN 202110378010 A CN202110378010 A CN 202110378010A CN 113035291 B CN113035291 B CN 113035291B
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Abstract

本发明提供一种计算机辅助药物设计DPP‑IV抑制肽的方法、DPP‑IV抑制肽及其应用。该方法包括建立数据库并划分成内部训练集和外部测试集；构建数据库中多肽的结构；多肽与DPP‑IV进行分子对接以选出评分最高的构象；以三肽IPI作为模板分子并以肽键为公共骨架进行叠合；手动调节各个肽的键角提高模型拟合度；训练集就是我们建立的目标模型，测试集用来测试模型的预测能力；用训练集算出测试集中的肽的pIC50，以算出的肽的pIC50与实验得出的pIC50对比；然后导出训练集的等势图来指导设计DPP‑IV抑制肽；最后得到新型DPP‑IV抑制肽。本发明设计得到的新型肽具有很高的抑制DPP‑IV酶的活性。

Description

计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法、DPP-IV抑制肽及 其应用
技术领域
本发明属于生物活性肽领域，具体是指一种计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法、DPP-IV抑制肽及其应用。
背景技术
糖尿病(DM)是一种常见的以高血糖症为特征的慢性代谢紊乱。长期高血糖状态可能导致各组织器官，特别是眼、足、肝、肾、心脏等慢性损害与功能障碍，产生严重的并发症，危害生命健康。根据预测，到2035年Ⅱ型糖尿病的患病人数将增至5.92亿。用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物主要有双胍类、磺脲类、糖苷酶抑制剂类、苯甲酸衍生物类和噻唑烷二酮类。但是这些被批准用于治疗T2DM的药物成本过高或对身体有潜在性危害。DPP-IV酶是治疗糖尿病的靶点。在血糖调节的过程中，胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)能通过刺激胰岛素分泌、促进胰岛β细胞的增殖和分化与抑制胰高血糖素分泌等方式降低血糖。DPP-IV酶可分解GLP-1。因此，抑制DPP-IV活性从而减少GLP-1分解是糖尿病治疗的重要方向之一。
现已上市的DPP-IV抑制药有西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)等。这些都是化学合成药，长期使用要加大药量才能维持正常疗效，这有严重副作用或毒性。探索耐药性更低，安全性更高的抗糖尿病药物是药物研发趋势。DPP-IV抑制肽是一种生物活性肽，能抑制DPP-IV酶的活性，而且具有高效、无毒、价廉的优点。目前，对DPP-IV抑制肽的许多研究还停留在表面阶段。获得DPP-IV抑制肽主要通过酶解天然产物蛋白，但使用酶解法制备DPP-IV抑制肽需要耗费大量的人力物力，且提取出的肽未必具有很好活性。
随着计算机技术的高速发展和设备快速更新，定量构效关系作为计算机辅助药物设计技术中的一种重要方法，逐渐成为科研人员的研究热点，三维定量构(3D-QSAR)效关系是目前定量构效关系中发展最为成熟的技术。使用3D-QSAR技术可以建立出化合物结构与生物活性之间的数学模型，为DPP-IV抑制肽的设计、筛选和改造提供理论依据，且研发耗费的人力物力较小，效率更高，生产成本也更加低廉，对研发高活性和高安全性的新型降糖药物具有重要意义。
发明内容
为了寻找耐药性更低，安全性更高的DPP-IV抑制肽，并减少传统DPP-IV抑制药在研发过程中巨大的物资消耗，本发明利用计算机辅助药物设计的高效方法设计出6个新型DPP-IV抑制三肽，氨基酸序列为LPI，LPT，LPE，MPL，CPW，WPV。经体外抑制DPP-IV活性实验研究发现这6个肽具有很高的抑制活性，其活性能排在现已报导的DPP-IV抑制肽中的前列，具有潜在的应用价值。
本发明的方法通过建立3D-QSAR模型来设计DPP-IV抑制肽，主要的步骤包括：建立数据库并划分成内部训练集和外部测试集；构建数据库中多肽的结构；多肽与DPP-IV进行分子对接以选出评分最高的构象；以三肽IPI作为模板分子并以肽键为公共骨架进行叠合；手动调节各个肽的键角提高模型拟合度；训练集就是我们建立的目标模型，测试集用来测试模型的预测能力；用训练集算出测试集中的肽的pIC50，以算出的肽的pIC50与实验得出的pIC50对比；然后导出训练集的等势图来指导设计DPP-IV抑制肽；最后得到新型DPP-IV抑制肽。
本发明通过下述技术方案实现：
计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法，包括如下步骤：
在已发表的文献中找出DPP-IV抑制肽，筛选出用同一种实验方法得出的IC50数据的若干多肽建立数据库，并算出pIC50值(pIC50＝-lg IC50)作为构建3D-QSAR模型的数据基础；
将筛选出来的多肽划分成内部训练集和外部测试集；
用SYBYL2.1.1软件构建筛选出来的多肽的结构，并对其做进一步能量优化；
以DPP-IV作为受体蛋白与构建的多肽进行分子对接，选出每个多肽评分最高的构象；
以活性最高的三肽IPI作为模板分子，并以多肽的共同结构-肽键为基准进行叠合；采用偏最小二乘法建立3D-QSAR模型；采用比较分子场分析法和比较分子相似指数分析法研究结构与活性的关系；通过手动调整多肽的键角使交叉验证系数Q2，非交叉验证系数R2，F检验值，标准估计误差都满足模型的标准；
训练集即目标模型，通过训练集设计和筛选活性肽，并通过测试集用来测试目标模型的预测能力；用训练集算出测试集中的肽的pIC50，对算出的肽的pIC50与实验得出的pIC50算出差值，若差值的绝对值均小于0.6，说明这个训练集的预测能力好；
然后用SYBYL-X 2.1.1软件导出训练集的等势图来指导设计DPP-IV抑制肽，最后得到新型DPP-IV抑制肽，对新型DPPD-IV抑制肽进行活性预测，筛选出预测活性大的肽进行体外活性试验验证其真实活性。
本发明的原理：首先将在文献中找出已发表且是用相同实验方法得到了IC50数据的若干DPP-IV抑制肽建立数据库；进行分子叠合，并建立相应的分子表单。采用COMFA分析方法计算出立体场和静电场，采用PLS将COMFA方法中的两个力场以及相关的描述符与药物的生物活性值进行线性回归。然后采用内部样本集建立QSAR模型，而利用外部测试集对模型做进一步验证分析。在进行PLS建模研究时，先采用留一法进行交叉验证分析得到最佳的自变量数N、QLOO 2及立体场与静电场的贡献值比；然后将得到的最佳自变量数作为基础，通过非交叉验证法再进行分析，得到系列相关参数：S、R2、F，并建立相应的3D-QSAR模型。
随后利用Stedev coeff方法，把立体场和静电场对DPP-IV抑制肽生物活性值的贡献情况用等势图分别呈现出来，以此可以得到设计新的DPP-IV抑制肽类似物的有利信息。采用COMSIA分析法计算出立体场、静电场以及疏水场，同COMFA一样分析得到三维等势图，用于设计新的DPP-IV抑制肽。
结合COMFA和COMSIA分析，得出以下预测结果：DPP-IV抑制三肽N端引入大基团，带负电荷的氨基酸有利于提高活性；第二位氨基酸处引入小基团，带负电荷和亲水的氨基酸有利于提高活性；C端为大基团有利于有利提高活性。根据该预测结果设计出了一系列DPP-IV抑制肽，最终利用Sybyl软件对新设计的肽进行活性预测，筛选出预测活性高的肽。
本发明经过体外实验验证，发现通过本发明的方法设计得到的新型肽具有很高的抑制DPP-IV酶的活性。而且肽类本具有低耐药性，高安全性的优点。所以本发明的DPP-IV抑制肽还可应用于制备治疗糖尿病的药物、或用于改善糖尿病病人症状的保健食品。
附图说明
图1是本发明COMFA(SE)模型的三维等势图；
图2是本发明COMSIA(SHE)模型的三维等势图；
图3是MPL，LPT，LPE的双倒数图；
图4是WPV，CPW，LPI的双倒数图。
具体实施方式
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面将结合具体实施例进行详细描述。
计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法，包括如下步骤：
在已发表的文献中找出DPP-IV抑制肽，筛选出用同一种实验方法得出的IC50数据的25个三肽和25个二肽，将pIC50值(pIC50＝-lgIC50)作为构建3D-QSAR模型的数据基础，按内部训练集内的多肽数是外部测试集内的多肽数的3倍左右这个要求，将50个多肽分子分为内部训练集(37个活性肽分子)和外部测试集(13个活性肽分子)：
训练集：EK、GL、SL、AL、WRP、WRI、WRQ、WRA、WRM、YP、WS、WRY、WRR、WRT、WRW、WRS、WT、WRF、WRK、WRN、WRD、WRE、WY、WM、LPL、VA、WN、HL、WI、WA、WV、VPF、WRG、WL、WK、WR、IPI。
测试集：WRL、VR、LP、WRH、WW、WC、FL、YPY、IP、WQ、WP、YPI、VPV。
用SYBYL2.1.1软件的Biopolymer模块构建50种多肽的结构，加入Gasetiger-Hcukle电荷，采用Powell共轭梯度法和Tripos力场对分子的能量做进一步优化，其中将最大迭代系数设置为1000，能量收敛限定为0.005kJ/mol，利用+1价碳原子作为探针计算出多肽药物的相关力场，其余的参数设置均采用默认值。
以DPP-IV作为受体蛋白与构建的多肽序列进行分子对接，选出没种多肽评分最高的构象；
以活性最高的三肽IPI作为模板分子，并以上述50个肽的共同结构-肽键为基准进行叠合。采用偏最小二乘法(PLS)建立3D-QSAR模型；采用比较分子场分析法(COMFA)和比较分子相似指数分析法(COMSIA)研究结构与活性的关系。通过手动调整多肽的键角使交叉验证系数Q2，非交叉验证系数R2，F检验值，标准估计误差都满足模型的标准。模型的细节如表1所示。
表1COMFA和COMSIA模式的细节
参数 COMFA(SE field) COMSIA(SHE field)
Q<sup>2</sup> 0.837 0.726
R<sup>2</sup> 0.991 0.990
N 6 6
SEE 0.059 0.062
F值 574.088 518.800
立体场贡献值 0.605 0.246
静电场贡献值 0.395 0.343
疏水场贡献值 - 0.411
其中，N为最优主成分数，SEE为标准估计误差。
Q2和R2由以下方程式计算：
Figure BDA0003012023600000051
其中Yobs、YCVpre、Ypred和Ymean分别是数据库的观测、交叉验证、预测和平均活动值。
为了获得最佳的COMFA和COMSIA模型进行手动调整肽的键角：
若算出Q2小于0.6，则手动调整肽的键角，再算出Q2和R2。然后重复叠合，调键角，算Q2，R2这三个步骤，直到Q2大于0.7，R2大于0.9为止。(模型的Q2大于0.5，R2大于0.9即表示模型合格，为了提高模型的预测能力，本发明把COMFA和COMSIA都调到了Q2大于0.7，R2大于0.9)。
训练集即目标模型，通过训练集设计和筛选活性肽，并通过测试集用来测试目标模型的预测能力。用训练集算出测试集中的肽的pIC50，对算出的肽的pIC50与实验得出的pIC50算出差值，见表2，若差值均小于0.6，说明这个训练集的预测能力好。
表2抑制肽分子CoMFA/CoMSIA模型的pIC50预测值与实验测量值之间的残差值表
Figure BDA0003012023600000052
Figure BDA0003012023600000061
然后用SYBYL-X 2.1.1软件导出训练集的等势图来指导设计DPP-IV抑制肽，将设计的DPP-IV抑制肽进行活性预测，筛选出预测活性最高的6个新型DPP-IV抑制三肽，氨基酸序列分别为LPI(Leu-Pro-Ile)，LPT(Leu-Pro-Thr)，LPE(Leu-Pro-Glu)，MPL(Met-Pro-Leu)，CPW(Cys-Pro-Trp)，WPV(Trp-Pro-Val)。
在CoMFA/CoMSIA模型中，分子结构的相关区域和生物活性之间的关系可以通过三维等势线来可视化。本发明以模板分子IPI为参照分子，进行CoMFA/CoMSIA等势图分析。图1中不同颜色的色块代表的不同的含义。绿色(G)表示引人大基团有利于提高活性，黄色(Y)表示引人小基团有利于提高活性；红色(R)表示增加带负电基团有利提高活性，蓝色(B)表示带正电基团有利于提高活性。空间距离分子较远的色块不能提供有效的预测信息。
图1中(a)图所示，根据模型得出以下预测结果。在第一位氨基酸残基(N端)处存在一个很大绿色色块(G)，这表明第一位残基处引入大基团有利提高活性。在第二位氨基酸残基处存在一个很大的黄色色块(Y)，这表明第二位残基处引入小基团有利提高活性。如图1中b图所示，在第二个氨基酸残基处有一个中等大小的红色(R)色块，这表明第二位残基处引入带负电荷氨基酸也有利提高活性。在第三位氨基酸残基(C端)处存在一个很大绿色色块。这表明第三位残基处引入大基团有利提高活性。
图1的(b)图中，显示在CoMFA的静电场中，蓝色(B)方块表示加入带正电荷的氨基酸有利于提高肽的活性，而红色(R)方块表示引入带负电荷的氨基酸有利于提高肽的活性。在第二个氨基酸残基处有一个中等大小的红色(R)色块，表明在第二个氨基酸残基处引入带负电荷的氨基酸有利于增强活性。
在图2的三维等势图中，(a)图表示COMSIA的S场，得出的结果与COMFA模型得出的结果相似。(b)图是COMSIA表示E场。第一位氨基酸残基(N端)处存在一个很小的红色(R)色块，这表明第一位残基处引入带负电荷氨基酸有利提高活性。在第二位氨基酸残基处存在一个中等大小红色(R)色块，这表明第二位残基处引入带负电荷氨基酸有利提高活性。(c)图是COMSIA的疏水场(H场)，黄色(Y)表示增加疏水性基团有利于提高活性，白色(W)表示增加亲水性基团有利于提高活性。从图中可看出，在第二位氨基酸残基处存在一个很大的白色色块，这表明第二位残基处引入亲水氨基酸有利提高活性。
表3为对照肽(IPI)和6新型肽在不同浓度下抑制DDP-IV酶的百分比用probit分析计算方法算出这7个肽的IC50值。
表3
Figure BDA0003012023600000071
从表中可见，对照肽(IPI)抑制DPP-IV的IC50为3.66uM，与许多文献报道的值一致。LPI、MPL和LPT抑制DPP-IV的IC50分别为7.51、20.73和22.88uM。这三种肽的活性在已报道的数百种DPP-IV抑制肽中最高。LPI是三种多肽中活性最强的，其IC50水平达到1位。在已报道的数百种DPP-IV抑制肽中，它排名第三。
LPI的分子式为C17H31N3O4，化学结构简式为：
Figure BDA0003012023600000072
LPT的分子式为C15H27N3O5，化学结构简式为：
Figure BDA0003012023600000073
LPE的分子式为C16H27N3O6，化学结构简式为：
Figure BDA0003012023600000074
MPL的分子式为C16H29N3O4S，化学结构简式为：
Figure BDA0003012023600000075
CPW的分子式为C21H27N4O4，化学结构简式为：
Figure BDA0003012023600000081
WPV的分子式为C19H23N4O4S，化学结构简式为：
Figure BDA0003012023600000082
根据设计出的序列，由专业机构对该6个肽进行合成，纯度为99％，用于体外实验验证。
实验材料
DDP-IV抑制肽LPI，LPT，LPE，MPL，CPW，WPV(纯度>99％)，由上海强耀生物科技有限公司合成；DPP-IV/CD26,Human Recombinanty由Biovision公司提供；甘氨酰-脯氨酰-对硝基苯胺(Gly-Pro-pNA)和Diprotin A(IPI)由Cayman公司提供；盐酸三羟甲基氨基甲烷缓冲液(Tris-HCl buffer)由上海源叶生物科技有限公司提供。
DPP-IV抑制实验
DPP-IV抑制试验步骤如下：将测试样品肽以10至500uM的浓度溶解在Tris-HCl缓冲液(100mM,pH 8.0)中。将测试样品(50μL)加入96孔微孔板上,再加入反应底物Gly-Pro-pNA(终浓度0.2mM)。酶标仪的孵育器调至温度37℃，在酶标仪中震荡10分钟混匀。然后通过添加DPP-IV(终浓度0.01U/mL)来引发反应。所有试剂和样品均在Tris-HCl缓冲液(100mM,pH 8.0)中稀释。Diprotin A用作阳性对照。用Tris-HCl缓冲液(50μL)替代测试样品溶液作为阴性对照。每个样品进行三次重复实验。将微孔板在37℃下孵育15分钟，在405nm处测试释放的pNA的吸光度。DPP-IV的IC50值(使DPP-IV活性下降一半时所需的肽的浓度)是通过将抑制百分比作为受试化合物浓度的函数作图来确定的。使用双倒数作图法(Lineweaver-Burk作图法)研究了这六个肽的抑制模式。
根据Lineweaver-Burk作图法对MPL，LPT，LPE和WPV，CPW，LPI做双倒数图，得到图3和图4。原理是在一系列底物浓度(0.2至1mM)下，加入和不加入抑制剂对酶促反应的影响来判断竞争性抑制剂和非竞争性抑制剂。其中抑制剂的浓度是其IC50浓度。抑制肽MPL，LPT，LPE，CPW，LPI的直线与无抑制剂的直线相交于Y轴。说明MPL，LPT，LPE，CPW，LPI是DPP-IV的竞争性抑制剂。而抑制肽WPV的直线与无抑制剂的直线相交于X轴，说明WPV是DPP-IV的非竞争性抑制剂。
利用本发明的模型设计的多肽对DPP-IV具有很高的抑制活性，如表4所示，预测的pIC50值与实验结果基本一致。这表明我们的建模方法是非常正确的。而且所建立的模型预测能力强，可靠性高。
表4本发明6个新型DPP-IV肽的pIC50
Figure BDA0003012023600000091
以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法，其特征在于，包括如下步骤：
在已发表的文献中找出DPP-IV抑制肽，筛选出用同一种实验方法得出的IC50数据的若干多肽建立数据库，并算出pIC50值作为构建3D-QSAR模型的数据基础；
将筛选出来的多肽划分成内部训练集和外部测试集；
用SYBYL2.1.1软件构建筛选出来的多肽的结构，并对其做进一步能量优化；
以DPP-IV作为受体蛋白分别与构建的多肽进行分子对接，并选出每个多肽评分最高的构象；
以活性最高的三肽IPI作为模板分子，并以多肽的共同结构-肽键为基准进行叠合；采用偏最小二乘法建立3D-QSAR模型；采用比较分子场分析法和比较分子相似指数分析法研究结构与活性的关系；通过手动调整多肽的键角使交叉验证系数Q2，非交叉验证系数R2，F检验值，标准估计误差都满足模型的标准；
通过训练集设计和筛选活性肽，并通过测试集用来测试目标模型的预测能力；用训练集算出测试集中多肽的pIC50，并用此pIC50与实验得出的pIC50算出差值；若差值的绝对值均小于0.6，说明这个训练集的预测能力好；
然后用SYBYL-X 2.1.1软件导出训练集的等势图来指导设计DPP-IV抑制肽，最后得到新型DPP-IV抑制肽；
对得到的新型DPP-IV抑制肽进行活性预测，筛选出预测活性高的六个三肽，其氨基酸序列分别为LPI，LPT，LPE，MPL，CPW，WPV。
2.如权利要求1所述的计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法，其特征在于，
筛选出来的用于建立模型的多肽数据库包括25个三肽和25个二肽：EK、GL、SL、AL、WRP、WRI、WRQ、WRA、WRM、YP、WS、WRY、WRR、WRT、WRW、WRS、WT、WRF、WRK、WRN、WRD、WRE、WY、WM、LPL、VA、WN、HL、WI、WA、WV、VPF、WRG、WL、WK、WR、IPI、WRL、VR、LP、WRH、WW、WC、FL、YPY、IP、WQ、WP、YPI、VPV。
3.如权利要求2所述的计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法，其特征在于，
训练集有37个多肽：EK、GL、SL、AL、WRP、WRI、WRQ、WRA、WRM、YP、WS、WRY、WRR、WRT、WRW、WRS、WT、WRF、WRK、WRN、WRD、WRE、WY、WM、LPL、VA、WN、HL、WI、WA、WV、VPF、WRG、WL、WK、WR、IPI；
测试集有13个多肽：WRL、VR、LP、WRH、WW、WC、FL、YPY、IP、WQ、WP、YPI、VPV。
4.如权利要求1所述的计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法，其特征在于，
能量优化中，将最大迭代系数设置为1000，能量收敛限定为0.005kJ/mol，利用+1价碳原子作为探针计算出多肽药物的相关力场，其余的参数设置均采用默认值。
5.如权利要求1所述的计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法，其特征在于，
在叠合后，为了获得最佳的COMFA和COMSIA模型，还包括手动调整肽键角的操作：
若算出Q2小于0.6，则手动调整肽的键角，再算出Q2和R2；然后重复叠合，调键角，算Q2，R2这三个步骤，直到Q2大于0.7，R2大于0.9为止。
6.一种如权利要求1~5任一项所述的计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法得到的DPP-IV抑制肽，包括LPI，LPT，LPE，MPL，CPW，WPV。
7.一种如权利要求1~5任一项所述的计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法得到的DPP-IV抑制肽在制备治疗糖尿病的药物上的应用。
8.一种如权利要求1~5任一项所述的计算机辅助药物设计DPP-IV抑制肽的方法得到的DPP-IV抑制肽在制备改善糖尿病病人症状的食品上的应用。
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