CN113024580B - 一种头孢噻肟钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，以纯水为溶媒，在温度15～20℃下，加入反应原料7‑ACA和AE活性酯，搅拌反应15～25min，加入硫氢化钠，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺；然后降温至0～3℃，搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应，至7‑ACA反应完毕；升温至15～20℃，加入活性炭，搅拌脱色，过滤；维持温度15～20℃，加入丙酮和晶种，搅拌养晶30‑40min；维持温度15～20℃，持续缓慢加入丙酮，加入完毕后继续养晶40‑50min；过滤，干燥，即得头孢噻肟钠。本发明采用一步法合成头孢噻肟钠，较两步合成法，所得产物产率和纯度均有较大的提升。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢噻肟钠的合成方法。
背景技术
抗感染治疗是临床最重要的治疗之一。头孢噻肟钠是由德国赫司特、鲁塞尔公司、日本中外制药开发的第三代半合成头孢菌素。其抗菌谱比头孢呋肟更广，对革兰阴性菌的作用更强，抗菌谱包括嗜血性流感杆菌、大肠杆菌、沙门杆菌克雷白产气杆菌属及奇异变形杆菌、奈瑟菌属、葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌等。
头孢噻肟钠1980年由赫司特以“Claforn”商品名在德国首先上市，而鲁塞尔的产品在意大利上市，1981年头孢噻肟钠通过美国FDA审批。近年来，头孢噻肟钠在全球市场上有着优良的业绩，2000年其全球的销售额在5.5亿美元。临床上主要用于各种敏感菌的感染，如呼吸道、五官、腹腔、胆道、脑膜炎、淋病、泌尿系统感染、败血症等。目前在我国，头孢噻肟钠仍是头孢药物的中坚力量之一，目前国内持有头孢噻肟钠粉针剂生产批件厂商已近百家，故开发供应成本低、质量优的原料药将会对企业产生很大的经济效益，提升企业的竞争力，并产生良好的社会效益。
现有的头孢噻肟钠多采用两步法合成，即先以7-ACA为原料，与AE活性酯反应合成头孢噻肟酸，再与乙酸钠反应制备头孢噻肟钠。两步合成法制备所得产物产率和纯度都较低，不利于头孢噻肟钠的工业化生产。且在进行头孢噻肟酸的制备时，通常采用有机相作为溶媒，成本较高，且容易对环境造成污染。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺陷，提供一种反应成本低、且能有效提供纯度和收率的头孢噻肟钠合成工艺。
为了达到上述目的，本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，该制备方法以纯水为溶媒，在温度15～20℃下，加入反应原料7-ACA和AE活性酯，搅拌反应15～25min，加入硫氢化钠，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺，控制三乙胺加入时间20-30min；然后降温至0～3℃，保温，搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液加入时间为30-50min，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应，至7-ACA反应完毕；升温至15～20℃，加入活性炭，搅拌脱色，过滤；维持温度15～20℃，加入丙酮和晶种，搅拌养晶30-40min；维持温度15～20℃，持续缓慢加入丙酮，控制加入时间50-60min，加入完毕后继续养晶40-50min；过滤，干燥，即得所述头孢噻肟钠。
在部分实施例中，较为优选的，各反应组分的加入量分别为：纯水100L、7-ACA10kg、AE活性酯14kg、硫氢化钠1.8kg、三乙胺7L、氢氧化钠溶液20L；所述氢氧化钠溶液的浓度为10％。
在部分实施例中，较为优选的，当活性炭脱色完成、过滤后，所述加入丙酮的量为170L。
在部分实施例中，较为优选的，后续持续缓慢加入丙酮的量为100L。
在部分实施例中，较为优选的，活性炭的加入量为1kg。
本发明相比现有技术具有以下优点：
1、本发明采用一步法合成头孢噻肟钠，较两步合成法，所得产物产率和纯度均有较大的提升。
2、本发明以水为反应溶媒，极大降低了原材料成本，大大减少了有机溶剂的使用量，减少了有机溶剂对生产环境的影响。同时在反应结束后，脱色在水相中应用，脱色效果优于有机相中的脱色效果，有效保证了产品质量。
3、同时本发明在反应初期即加入抗氧剂，免除了产品在反应过程中的被氧化，也极大降低了产品的副反应，明显提高了产品的收率。
4、本发明通过对反应过程中各原料的加入速度控制，有效控制反应的进行，提高7-ACA的转化率，减少副产物的生成，进一步提高头孢噻肟钠的产率和纯度。
附图说明
图1为本发明头孢噻肟钠合成的反应方程式。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
头孢噻肟钠的制备工艺如下：
以纯水100L为溶媒，在20℃左右，加入反应原料7-ACA 10kg和AE活性酯14kg，搅拌反应15min，加入硫氢化钠1.8kg，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺7L，控制三乙胺加入时间20min；然后降温至0～3℃，保温，搅拌条件下缓慢加入10％的氢氧化钠溶液20L，控制氢氧化钠溶液加入时间为30-50min，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应1h；升温至20℃左右，加入活性炭1kg，搅拌脱色，过滤；维持温度，加入丙酮170L和晶种，搅拌养晶30min；继续维持温度，持续缓慢加入丙酮100L，控制加入时间50min，加入完毕后继续养晶40min；过滤，干燥，得头孢噻肟钠17.1kg，纯度为97.5％。
实施例2
头孢噻肟钠的制备工艺如下：
以纯水100L为溶媒，在15℃左右，加入反应原料7-ACA 10kg和AE活性酯14kg，搅拌反应25min，加入硫氢化钠1.8kg，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺7L，控制三乙胺加入时间30min；然后降温至0～3℃，保温，搅拌条件下缓慢加入10％的氢氧化钠溶液20L，控制氢氧化钠溶液加入时间为50min，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应1h；升温至15℃，加入活性炭1kg，搅拌脱色，过滤；维持温度，加入丙酮170L和晶种，搅拌养晶40min；维持温度15℃，持续缓慢加入丙酮100L，控制加入时间60min，加入完毕后继续养晶50min；过滤，干燥，得头孢噻肟钠17.3kg，纯度为97.8％。
实施例3
头孢噻肟钠的制备工艺如下：
以纯水100L为溶媒，在温度20℃左右，加入反应原料7-ACA 10kg和AE活性酯14kg，搅拌反应20min，加入硫氢化钠1.8kg，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺7L，控制三乙胺加入时间25min；然后降温至0～3℃，保温，搅拌条件下缓慢加入10％的氢氧化钠溶液20L，控制氢氧化钠溶液加入时间为45min，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应1h；升温至15～20℃，加入活性炭1kg，搅拌脱色，过滤；维持温度20℃，加入丙酮170L和晶种，搅拌养晶35min；维持温度20℃，持续缓慢加入丙酮100L，控制加入时间55min，加入完毕后继续养晶45min；过滤，干燥，得头孢噻肟钠17.3kg，纯度为97.5％。
对比例1
头孢噻肟钠的制备工艺如下：
以纯水100L为溶媒，在温度20℃左右，加入反应原料7-ACA 10kg和AE活性酯14kg，搅拌反应15min，加入硫氢化钠1.8kg，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺7L，控制三乙胺加入时间15min；然后降温至0～3℃，保温，搅拌条件下缓慢加入10％的氢氧化钠溶液20L，控制氢氧化钠溶液加入时间为250min，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应1h；升温至20℃，加入活性炭1kg，搅拌脱色，过滤；维持温度20℃，加入丙酮170L和晶种，搅拌养晶25min；维持温度20℃，持续缓慢加入丙酮100L，控制加入时间45min，加入完毕后继续养晶35min；过滤，干燥，得头孢噻肟钠16.96kg，纯度96.9％。
从实施例1、2、3和对比例1中可以看出，当加快反应原料的加入速度时，由于反应进行不够充分，所得产物的产率及纯度均有所下降。
对比例2
头孢噻肟钠的制备工艺如下：
以纯水100L为溶媒，在温度20℃下左右，加入反应原料7-ACA 10kg和AE活性酯14kg，搅拌反应30min，加入硫氢化钠1.8kg，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺7L，控制三乙胺加入时间35min；然后降温至0～3℃，保温，搅拌条件下缓慢加入10％的氢氧化钠溶液20L，控制氢氧化钠溶液加入时间为55min，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应1h；升温至20℃，加入活性炭1kg，搅拌脱色，过滤；维持温度20℃，加入丙酮170L和晶种，搅拌养晶45min；维持温度20℃，持续缓慢加入丙酮100L，控制加入时间65min，加入完毕后继续养晶55min；过滤，干燥，得头孢噻肟钠17.33kg，纯度97.7％。
从实施例1、2、3和对比例2中可以看出，当缓慢加入反应原料时，促进反应的充分进行，所得产物的产率及纯度均在97％以上。从成本和生产效率角度考虑，不易将反应原料加入时间控制过长。
Claims (4)
1.一种头孢噻肟钠的制备方法，其特征在于，所述制备方法以纯水为溶媒，在温度15～20℃下，加入反应原料7-ACA和AE活性酯，搅拌反应15～25min，加入硫氢化钠，然后搅拌条件下持续缓慢加入三乙胺，控制三乙胺加入时间20-30min；然后降温至0～3℃，保温，搅拌条件下缓慢加入氢氧化钠溶液，控制氢氧化钠溶液加入时间为30-50min，完成后，维持在0～3℃下继续搅拌反应，至7-ACA反应完毕；升温至15～20℃，加入活性炭，搅拌脱色，过滤；维持温度15～20℃，加入丙酮和晶种，搅拌养晶30-40min；维持温度15～20℃，持续缓慢加入丙酮，控制加入时间50-60min，加入完毕后继续养晶40-50min；过滤，干燥，即得所述头孢噻肟钠；所述制备方法中各反应组分的加入量分别为：纯水100L、7-ACA 10kg、AE活性酯14kg、硫氢化钠1.8kg、三乙胺7L、氢氧化钠溶液20L；所述氢氧化钠溶液的浓度为10％。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当活性炭脱色完成、过滤后，所述加入丙酮的量为170L。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述持续缓慢加入丙酮的量为100L。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭的加入量为1kg。
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