CN1130212C - 治疗痞症的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗痞症的药物，其特征在于它由5-10份法半夏，2-5份黄连，4-8份黄芩，5-8份干姜，2-5份生晒参，3-6份炙甘草，5-8份大枣，4-8份枳实为原料用乙醇溶液回流提取，再经喷雾干燥制粉，用乙醇溶液喷洒制粒，干燥，再装入胶囊，该药物通过动物进行药效和毒性实验，均达到国家要求，证明了该药物对胃溃疡等痞症有治疗作用。

Description

治疗痞症的药物及其制备方法

本发明涉及一种治疗痞症的药物，具体地说是以中草药为原料制成的中成药。

本发明还涉及该药物的制备方法。

痞症是一种常见多发病，通常是指脾胃不和升降失调所引起的脘腹胀满，纳呆食少，嘈杂腹痛，暖气呃逆，恶心呕吐，大便不调，这种病不易被重视，又不及时治疗，体质逐渐下降，日久天长，甚至会发展成其它疾病。

目前对这种疾病没有特效药，多数以西药治疗，但针对性差，效果不理想。

本发明的目的在于提供一种具有健脾和胃、苦降辛开，消痞除满的治疗痞症的药物，从而可有效的治疗该种疾病。

本发明还涉及该药物的制备方法。

本发明的目的是通过下列技术方案实现的：

治疗痞症的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂：

法半夏5-10份  黄连2-5份   黄芩4-8份  干姜5-8份

生晒参2-5份   炙甘草3-6份 大枣5-8份  枳实4-8份。

本发明的药物配方优选重量配比范围：

法半夏7-9份   黄连3-4份   黄芩5-6份  干姜6-7份

生晒参3-4份   炙甘草4-5份 大枣6-7份  枳实5-6份。

本发明的药物最佳重量配比是：

半夏7.8份     黄连3.7份   黄芩5.2份  干姜6.2份

晒参3.0份     炙甘草4.5份 大枣6.3份  枳实5.2份。

本发明的药物为药剂学上的胶囊剂型。

本发明所采用的中草药是按中医理论，经过科学实验，合理配伍而选择的，其中法半夏为天南星科植物半夏的炮制加工品，黄连为毛莨植物黄连三角叶黄连或云昆连的干燥根茎，黄芩为唇形科植物黄芩的干燥根，干姜为姜科植物姜的干燥根茎，生晒参为五加科植物人参干燥根，炙甘草为豆科植物炙甘草，胀果炙甘草或光果炙甘草的炮制加工品，大枣为鼠李科植物枣的干燥成熟果实，枳实为芸香科植物酸橙及其栽培变种或甜橙的干燥幼果。

法半夏为君药，黄连、黄芩、干姜为臣药，生晒参、大枣、枳实为佐药，炙甘草为使药，君、臣、佐、使配伍合理，功能主治，健脾和胃、苦降辛开，消痞降满，主治：脾胃不和、升降失调所引起的脘腹胀满，纳呆食少，嘈杂腹痛，嗳气呃逆，恶心呕吐，大便不调。

本发明的制备方法：

(a)将2-5份黄连加入8-10倍70％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次1-2小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩经喷雾干燥制粉；

(b)将2-5份生晒参加入8-10倍50％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次2-3小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩；经喷雾干燥制成粉体；

(c)将5-10份法半夏，5-8份干姜，4-8份黄芩，5-8份大枣，3-6份炙甘草，4-8份枳实和(a)项的黄连药渣和(b)项的生晒参药渣加入药物重量的8-10倍水煎煮三次，每次1-2小时，过滤去药渣，合并滤液，减压浓缩至滤液相对密度1.10-1.16(60℃)，浓缩药液，再喷雾干燥制粉；

(d)最后将(a)、(b)、(c)三项的粉料混合均匀，用50％乙醇喷洒常规方法制粒，在60℃烘干，装入胶囊，每个胶囊0.5g，即制成本发明的药物。

本发明的药物进行了一系列的药效学试验，急性毒性试验，长期毒性试验，其结果如下：

一、药效学试验结果：

1、对胃溃疡的作用：

1.1对大鼠水浸应激型胃溃疡的作用；

取体重150-180g大鼠27只，雌雄兼用，禁食不禁水24小时后即机分三组，实验组灌胃给本发明药物的高、低剂量两组，对照组灌胃等容积的生理盐水，18小时后，检查溃疡病变，以溃疡长度总和的毫米数作为溃疡指数，进行统计处理，其结果见表1

表1对大鼠水浸应激型胃溃疡的作用(X＝SD)组别       剂量  动物数    溃疡指数      抑制率

      (g/kg)  (只)       (mm)         (％)对照组      -      9      23.2±4.52       -实验组I     10     9      18.7±5.52      19.6实验组II    20     9      15.4±4.77      33.5

结果表明，实验组可明显抑制水浸应激性胃溃疡，与对照组比较，具有显著性差异P＜0.01。

1.2对大鼠醋酸损伤型胃溃疡的作用：

取体重150-180g大鼠32只，雌雄兼用，禁食12小时，用100％冰醋酸0.05ml使与浆膜接触1分钟，次日，随机分组，本发明药物高低剂量两组，对照组灌胃等体积的生理盐水连续11天，检查溃疡情况，用溃疡的最长径和最短径的均值表示溃疡指数进行统计处理，其结果见表2

表2对大鼠醋酸损伤型胃溃疡的作用(X±SD)组别      剂量  动物数    溃疡指数      抑制率

     (g/kg)  (只)       (mm)         (％)对照组     -      11      8.0±1.58       -实验组I    10     10      7.1±1.32      11.3实验组II   20     10      6.3±1.29      21.3

结果表明，实验组可明显抑制醋酸损伤性胃溃疡，与对照组比较具有显著性差异，P＜0.05。

2.对小鼠胃排空的影响：

取体重为20-22g小鼠，雌雄兼用，禁食12小时，自由饮水，采用皮下给药，给药30分钟后，灌胃0.2ml 0.1％甲基橙溶液，测定甲基橙胃残留率，其结果见表3：

表3对小鼠胃排空作用的影响(X±SD)组别      剂量    动物数      胃残留率

     (g/kg)    (只)         (％)对照组     -        11       47.82±4.68实验组I   6.4       12       34.89±8.93实验组II  12.8      11       32.63±7.86

结果表明：实验组注射3天本发明药物，可降低甲基橙胃残留率，与对照组比较有显著性差异，P＜0.001。

3.对大鼠胃液成份的影响

取180-200g大鼠，禁食24小时，自由饮水，在十二指肠注入本发明药物，对照组同法给生理盐水，取胃液离心测定上清液计算胃液量进行胃液分析，结果见表4：

表4：对大鼠胃液胃蛋白酶活性测定结果(X±SD)组别      剂量  动物数   胃液量      PH值     总酸率    总酸排出量  胃酶活性单位

     (g/kg)  (只)     (ml)               (mmol/l)    (umol/l)   (活性单位/h)对照组     -      9     3.3±1.3   2.5±1.1  18.7±6.0   22.7±8.1  181.1±131.5实验组I   6.4     8     4.1±1.0   2.6±0.4  19.1±4.2   21.2±6.5  168.4±73.8实验组II  12.8    12    3.4±1.5   2.2±0.7  16.9±4.0   18.2±7.2  127.4±78.8

结果表明，实验组灌胃本发明药物对胃液分泌、酸度和胃酶活性无明显影响，P＜0.05。

4.对小鼠小肠推进的影响

取禁食24小时成年小鼠，雄雌各半，用含50％墨汁的药液灌胃测量肠管长度作为小肠总长度，幽门至墨计前沿的距离作为“墨汁在肠内推进距离”，其结果见表5：

表5小鼠小肠推进运动影响(X±SD)组别     剂量  动物数 墨汁推进距离 小肠总长度       推进率       肠容积

    (g/kg)  (只)      (cm)        (cm)           (％)          (g)对照组    -      10    29.7±7.6    42.4±7.7    70.43±16.11   1.2±0.13实验组I  6.4     10    36.4±6.5    42.0±4.4    86.49±11.17   1.1±0.13实验组II 12.8    10    40.7±6.7    44.5±3.9    91.13±11.45   1.15±0.10

结果表明：本发明药物有显著增加小肠推进运动，与对照组比较有显著性差异，但对小肠容积无明显影响，P＜0.01。

5.抗炎作用：

取体重120-150g，雄性大鼠36只，随机分3组，每组12只，实验组为高、低剂量组两组和对照组，然后腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，在每只小鼠的左右蹊部用碘酒消毒，75％酒精棉球脱碘，各切1cm长小口，将40mg灭菌棉球从切口植入皮下，缝口后，当日灌胃给生理盐水和本发明药物连续6天，第7天打开原切口，取棉球连同周围结缔组织取出，剔除棉球和脂肪组织，烘干称重，其结果见表6：

表6对大鼠棉球肉芽肿形成的影响组别       剂量   动物数    肉芽肿干重     抑制率

      (g/kg)   (只)     (mg/100g)       (％)对照组      -       10      33.9±8.80实验组I     10      11      27.24±4.6      19.7实验组II    20      11      25.3±5.83      25.5

结果表明，本发明药物对大鼠的棉球肉芽肿有明显的抑制作用，与对照组相比，有显著性差异，P＜0.05，说明本发明药物有明显的抗炎作用。

6.对大黄所致脾虚小鼠体重的影响：

取体重18-20g小鼠，雌雄兼有，分实验造型组与对照组，造型组以150％大黄水煎煮液0.6ml/只灌胃，每日一次，连续8天，对照组喂生理盐水，两组每日称重，观察其体征，粪便，隔日测肛温，造型组第九天随机分三组，为灌胃高，低剂量。本发明药物对照组以等容积的生起盐水灌胃，每日称重，隔日测体温，给药5天后，所有动物肌力测验，将小鼠尾部栓2g法码放入25℃水中游泳，计持续时间和小鼠恢复情况，其结果见表7-1，7-2，7-3。

表7-1对大黄所致脾虚小鼠体温影响(X±SD)组别      剂量 动物数             各期间小鼠体温(℃)

     (g/kg) (只)

                   造型前(20℃)   给药前(20.5℃) 给药后对照组     -     10    35.5±0.49     35.8±0.78     36.0±0.88模型组     -     9                                   34.1±0.73实验组I    8     9     35.4±0.83     34.4±1.18     35.1±0.44实验组II   16    9                                   35.2±0.77

结果表明：本发明药物与对照组比较，P＜0.001，与模型组比较，P＜0.01。

表7-2，对大黄所致脾虚小鼠体重影响(X±SD)组别    剂量  动物数             各期间小鼠体温(℃)

   (g/kg)  (只)

                  造型前(20℃)  给药前(20.5℃)   给药后对照组    -     10    24.0±1.61    24.7±2.52     26.7±2.84模型组    -     9                                  20.2±1.09实验组I   8     9     23.5±2.24    21.1±1.85     20.6±1.82实验组II  16    9                                  21.1±2.30

结果表明，本发明药物与对照组比较，具有显著差异P＜0.01。

表7-3，对大鼠所致脾虚小鼠游泳时间的影响(X±SD)组别      剂量  动物数 游泳时间(24℃±1℃)

     (g/kg)  (只)       (min)对照组     -      12      19.9±10.1模型组     -      9       10.5±3.03实验组I    8      9       15.5±7.26*实验组II   16     9       19.5±8.49*

结果表明：本发明药物与对照组比较P＜0.01。与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

综上所述，造型期间实验组小鼠体重、体温下降明显，并伴有溏便、纳呆、毛枯槁等脾虚症状，与对照组有显著性差异，表明造型成功，给药后服用本发明药物能明显延长脾虚小鼠的游泳时间，升高体温，增加小鼠体重，与对照组相比有显著性差异，说明本发明药物对脾虚有明显的治疗作用。

7.对饮食不节致脾虚小鼠体温的影响：

取40只雄性小鼠随机分为4组，正常组喂卷心菜料，自由进水，模型组每日喂卷心菜，隔日灌胃精炼猪油一次，每次0.5ml/只，实验组每日各自灌本发明药物高、低剂量两组，喂饲料卷心菜灌胃猪油，目前，每日称重，观察体征、粪便，隔日测肛温，连续8天，第9天各组禁食24小时，用含50％墨汁的药液灌胃，20分钟后死处，计算墨汁推进率，结果见表8-1，8-2，8-3。

表8-1，对饮食不节致脾虚小鼠体温的影响(X±SD)组别     剂量 动物数          造型给药期间(℃)

    (g/kg) (只)

                   造型前(20.5℃)    造型后(21.5℃)对照组    -     10       35.4±0.51       35.4±0.59模型组    -     10       35.5±0.51       32.8±0.99实验组I   8     10       35.4±0.5        34.0±1.07*实验组II  16    10       35.0±0.41       34.3±1.31**

与对照组比较，P＜0.001，与横型组比较**P＜0.01，*P＜0.05

表8-2，对饮食不节致脾小鼠体重的影响(X±SD)组别     剂量  动物数          造型给药期间体重g

    (g/kg)  (只)

                          造型前        造型后对照组    -      10         22.0±1.71    27.6±1.40模型组    -      10         21.9±1.66    17.4±1.65实验组I   8      10         21.8±1.66    18.0±1.27实验组II  16     10         21.8±1.53    18.8±1.12*

与对照组比较，P＜0.001，与模型组比较*P＜0.05

表8-3，对脾虚小鼠小肠推进功能的影响，(X±SD)组别     剂量   动物数  累计推进距离   小肠总数       推进率

    (g/kg)   (只)       (cm)         (cm)          (％)对照组    -       10     29.3±5.17    38.1±3.5    25.4±8.83模型组    -       10     30.1±3.14    38.8±4.3    76.0±11.2实验组I   8       10     31.1±5.97    38.0±2.11   85.5±11.7实验组II  16      10     33.1±5.80    37.0±3.46   89.3±12.0*

与对照组，模型组比较P＜0.05。

综上所述，本发明药物能显著增加脾虚小鼠小肠推进运动，对小肠容积无明影响。

二、急性毒性试验：

用本发明的药物对昆明小鼠进行急性毒性试验，一次给予小鼠后所产生的毒性反应和死亡情况，由于毒性较低，测不出LD50，故作一日最大耐受量测定，按0.2ml/10g口服给药，每4小时一次，每日共三次，每日给药量折合生药量191g/kg·d，给药后七天观察动物反应及死亡情况，试验结果，给药后0.5小时，活动略减少或增多，7天之内皮毛光滑，食欲无明显变化，大小便与平时无异，未见体位异常，叫声异常，无肌颤痉挛，抽搐，行为活动正常，对外界是刺激反应灵敏，无流涎、流泪及出汗，无异常分泌物，呼吸适中，无消瘦，14天后未见异常和死亡，认为小鼠口服本药物最大耐受量大于191/kg·d，临床常用量是成人每日三次，每次1.5g，即每日4.5g，相当生药量40g，成人体重按50kg计算，则本发明药物临床成人用药量0.8g/kg·d，小鼠最大耐受量相当于生药量191g/kg·d，为临床成人用药量的239倍。

三、长期毒性试验：

按照国家药品审批办法，连续13周经灌胃给药进行大鼠和犬长期毒性试验，大鼠用药组给药剂量相当于临床用药量按体重计分别为10，25和50倍，犬用药组给药剂量相当于临床用药量按体重计分别为10和30倍，连续13周后未见动物死亡及其它异常反应，各组动物外观体征、行为活动正常，食欲良好，体重明显增加，各组间无统计差异。

在连续用药13周后和停药2周后，用药组和对照组无益和血液学血液生化学检查，用药组各指标与对照组无显著性差异，故在正常值范围。系统解剖肉眼观察未见异常，主要脏器系数均在正常范围内，其主要脏器作组织切片检查，未见明显病理变化，给药组与对照组之间无显著差异，同法进行犬的尿常规、血常规、血液生化学和心电图检查，用药组各指标与对照组比无显著性差异，均在正常值范围；系统解剖肉眼观察，各脏器未见异常，主要脏器系数均在正常值范围内，其主要脏器作组织切片检查，未见明显病理变化，恢复期检查脏器未见异常。

试验结果表明，本发明药物临床用量每天40g生药量较安全的。

综上所述，本发明的药物，它具有抑制溃疡，促进胃排空，增加小肠推进，对胃液的分泌、酸度和胃酶活性无明显影响，增强抗炎作用，对脾虚动物有明显的治疗作用。

本发明技术与已有技术相比具有如下优点及效果：

a)本发明药物经过大量的动物实验证明该药可明显降低大鼠水浸应激性和醋酸灼烧损伤型胃溃疡的发生，明显降低小鼠胃甲基橙的残留率，对胃液分泌、酸度和胃酶活性无明显影响，可促进小肠排空、减少大鼠棉球内芽肿的重量，对抗大黄和饮食不节所致脾的症状，提高其应激能力和小肠功能，由此可证明该药物具有抑制溃疡。

b)该药物经过急性毒性试验和长期毒性试验，均符合国家标准，是安全可靠的，无任何副作用。

c)组方合理，制备方法科学，能有效的提取有效成分，可减少药物用量，提高药效作用。

实施例1：

取黄连2kg加入16kg浓度为70％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次1小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩经喷雾干燥制粉，取生晒参5kg，加入40kg浓度为50％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次2小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩，经喷雾干燥制粉，取法半夏5kg，干姜8kg，黄芩4kg，大枣8kg，炙甘草3kg和枳实8kg和黄连药渣，生晒参药渣一起加入430kg水按常规方法煎煮三次，每次2小时，过滤去药渣，合并滤液减压浓缩至药液相对密度1.10(60℃)的浓缩药液，再喷雾干燥制粉，最后再与黄连粉料，生晒参粉料一起混合，用浓度为50％乙醇喷洒制粒，在60℃烘干，装入胶囊，每个胶囊0.5g。

实施例2：

取黄连3.7kg加入32kg浓度为70％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次1.5小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩经喷雾干燥制粉，取生晒参3kg，加入30kg浓度为50％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次2.5小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩，经喷雾干燥制粉，取法半夏7.8kg，干姜6.2kg，黄芩5.2kg，大枣6.3kg，炙甘草4kg和枳实5.2kg和黄连药渣，生晒参药渣一起加入350kg水按常规方法煎煮三次，每次1.5小时，过滤去药渣，合并滤液减压浓缩至药液相对密度1.14(60℃)的浓缩药液，再喷雾干燥制粉，最后再与黄连粉料生晒参粉料一起混合，用浓度为50％乙醇喷洒制粒，在60℃烘干，装入胶囊，每个胶囊0.5g。

实施例3：

取黄连5.0kg加入50kg浓度为70％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次2时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩经喷雾干燥制粉，取生晒参2g，加入16kg浓度为50％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次2小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩，经喷雾干燥制粉，取法半夏10kg，干姜5kg，黄芩8kg，大枣6.3kg，炙甘草6kg和枳实4kg和黄连药渣，生晒参药渣一起加入430kg水按常规方法煎煮三次，每次1小时，过滤去药渣，合并滤液减压浓缩至药液相对密度1.16(60℃)的浓缩药液，再喷雾干燥制粉，最后再与黄连粉料生晒参粉料一起混合，用浓度为50％乙醇喷洒制粒，在60℃烘干，装入胶囊，每个胶囊0.5g。

Claims (4)

1、治疗痞症的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂：

法半夏7-9份  黄连3-4份    黄芩5-6份  干姜6-7份

生晒参3-4份  炙甘草4-5份  大枣6-7份  枳实5-6份。

2、根据权利要求1所述的治疗痞症的药物，其中各原料的重量配比是：

法半夏7.8份  黄连3.7份    黄芩5.2份  干姜6.2份

生晒参3.0份  炙甘草4.5份  大枣6.3份  枳实5.2份。

3、根据权利要求1、2所述的治疗痞症的药物，其特征在于所述的药物为药剂学上的胶囊剂型。

4、根据权利要求3所述的治疗痞症的药物的制备方法，其特征在于它按下述步骤进行：

(a)将3-4份黄连加入8-10倍70％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次1-2小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩经喷雾干燥制粉；

(b)将3-4份生晒参加入8-10倍50％乙醇溶液，加热按常规方法回流提取三次，每次2-3小时，过滤去药渣，合并滤液，减压回收乙醇，再将滤液浓缩；经喷雾干燥制成粉体；

(c)将7-9份法半夏，6-7份干姜，5-6份黄芩，6-7份大枣，4-5份炙甘草，5-6份枳实和(a)项的黄连药渣和(b)项的生晒参药渣加入药物重量的8-10倍水煎煮三次，每次1-2小时，过滤去药渣，合并滤液，减压浓缩至滤液相对密度1.10-1.16，60℃，浓缩药液，再喷雾干燥制粉；

(d)最后将(a)、(b)、(c)三项的粉料混合均匀，用50％乙醇喷洒常规方法制粒，在60℃烘干，装入胶囊，每个胶囊0.5g，即制成本发明的药物。