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CN113018268A - 一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法 Download PDF

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CN113018268A
CN113018268A CN201911352666.2A CN201911352666A CN113018268A CN 113018268 A CN113018268 A CN 113018268A CN 201911352666 A CN201911352666 A CN 201911352666A CN 113018268 A CN113018268 A CN 113018268A
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Abstract

本发明涉及一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法，属于医药技术领域。本发明制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，由德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠制备成复合物，再与药学上可接受的其他辅料制备而成。本发明制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂制备方法简单可控，有效解决了德拉沙星葡甲胺制剂存在的水溶性差、稳定性差，普通注射剂较难达到高载药量的问题。

Description

一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，且特别涉及一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法。
背景技术
德拉沙星(英文名：delafloxacin)是由日本Wakunaga制药有限公司研制的一种氟喹诺酮类化合物，其作用机制与其他氟喹诺酮类药物相同，作用于细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV，突出的抑酶活性可降低细菌耐药突变的选择性，有望成为治疗呼吸道、泌尿道感染以及单纯性淋病、急性细菌性皮肤及皮肤结构感染等病症的候选药物。其对耐喹诺酮类药物MRSA菌的抗菌活性至少是左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星的32倍(本品的MIC90≤0.5ug/mL，上述其他药物MIC90均大于16ug/mL)；而对MRSA的抗菌活性是达托霉素的2倍。
然而，德拉沙星难溶于水，在将其注入人体后不能有效地随体循环靶向到达感染部位，而且容易被巨噬细胞吞噬排除体外，无法发挥理想的治疗效果。专利CN103705942A和CN104958296A利用磺丁基醚-β-环糊精来提高德拉沙星的溶解度，其中德拉沙星的溶解度可达30mg/ml。目前为止环糊精类作为注射用辅料，国内虽有两家该辅料的生产商连同相对应的制剂正在进行临床研究，但尚未批准生产。有资料显示，该辅料有一定的肾毒性和溶血性，也有致癌性，而且可能存在未知的更严重的毒副作用。
专利CN107789324A提供一种注射用德拉沙星葡甲胺的新组方，减少了磺丁基醚-β-环糊精的使用量，专利CN107789323A利用15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯以及无水乙醇来代替磺丁基醚-β-环糊精，增加德拉沙星的溶解度。但是德拉沙星的溶解度还有待提高。
因此，需要一种更令人满意的德拉沙星制剂，来解决德拉沙星葡甲胺做成制剂存在水溶性差、稳定性差、载药量低的问题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种用于静脉注射的德拉沙星葡甲胺注射用冻干纳米混悬剂，有效解决了德拉沙星葡甲胺存在的水溶性差、稳定性差、普通注射剂较难达到高载药量的问题。
本发明采用以下技术方案：
一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其由德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠制备成复合物，再与药学上可接受的其他辅料制备成冻干制剂。
优选地，所述注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂中德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的重量份比为1:1～20。
优选地，所述药学上可接受的其他辅料包括表面活性剂、冻干保护剂、抗氧剂、pH调节剂。
进一步优选地，所述表面活性剂选自泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、阿洛索中的一种或多种。
进一步优选地，所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
进一步优选地，所述抗氧剂选自维生素E、乙二胺四乙酸、盐酸半胱氨酸、维生素C、亚硫酸盐类中的一种或多种。
进一步优选地，所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、乙酸、柠檬酸中的一种或多种，pH调节为6～7。
进一步优选地，所述注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，由以下重量份的组分组成：德拉沙星葡甲胺1份、海藻酸钠1～20份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂1～20份、抗氧剂0.05～0.1份、pH调节剂适量。
本发明还提供一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的制备方法：
(1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解在有机溶剂中，在低于50～60℃条件下密闭搅拌反应20～30h，旋转蒸发除去有机溶剂，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
(2)将步骤(1)所得复合物用有机溶剂溶解，形成有机相；将表面活性、抗氧剂配成水溶液；将有机相与水相混合搅拌，添加冻干保护剂，用pH调节剂调整pH在6～7，形成初乳；
(3)将步骤(2)所得初乳转入高压均质机进行纳米乳化，形成平均粒径小于500nm的纳米乳剂，超声得纳米混悬剂，真空旋转蒸发除有机溶剂，所得混合物过0.22μm膜滤除菌；灌装，冻干，即得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
优选地，所述的有机溶剂为甲醇或二氯甲烷。
优选地，步骤(1)中，以mL/g计，所述的有机溶剂体积用量比德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠总质量为40～80:1。
优选地，步骤(2)中，以mL/g计，所述的有机溶剂体积用量比德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠总质量为10～20:1。
优选地，所述步骤(3)高压均质过程中压力为10000～21750psi。
优选地，所述步骤(3)高压均质过程中控制温度为50～60℃。
优选地，所述步骤(3)高压均质过程中，均质循环1～3次。
优选地，所述步骤(3)中冻干过程包括以下几个阶段：
预冻阶段：将灌装并半加塞的半成品置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度范围为-45～-40℃之间，时间2～4h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr～120mTorr时，将主干燥温度升至-17.5～-12.5℃，用时4～6h，升温后保温时间8～12h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至20～30℃；用时2～4h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间5～7h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
本发明注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的制备方法是在表面活性剂的作用下，利用高压乳匀机或者超声粉碎机的高剪切和空化作用，制备得到粒径小于500nm的纳米混悬剂，通过冷冻干燥制成稳定的固体粉针剂。
本发明注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的优点是：(1)本发明纳米混悬剂冻干粉具有良好的稳定性，有利于药物长期储存和运输，提高了临床用药的安全性。(2)本纳米混悬剂冻干粉的药物含量较高，有效地解决了德拉沙星葡甲胺水溶性差，药物含量低的问题；本发明制得的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂使得德拉沙星在水中的溶解度达到200mg/ml～300mg/ml。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明制剂的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施列1：
组方：
Figure BDA0002335042630000031
Figure BDA0002335042630000041
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解于253mL的甲醇溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应25h，控制反应温度在55℃，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去甲醇，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
2)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠形成的复合物溶解于66mL甲醇溶解，得到有机相；将维生素C、阿洛索溶解于66mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加甘露醇混合均匀，用1M盐酸溶液调节pH至6.5，形成初乳；
3)将初乳混合物转入高压均质机，压力19100psi，控制温度55℃，循环2次，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在500W的功率下超声30次,超声时间为5秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为409.1nm，PDI0.103；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度低于60℃，真空4小时旋转蒸发除尽甲醇，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌。
4)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，预冻温度为-43℃，时间3h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr时，将主干燥温度升至-15.5℃，用时5h，升温后保温时间10h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至25℃；用时3h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间6h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
实施例2
组方：
Figure BDA0002335042630000042
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解于333mL的二氯甲烷溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应30h，控制反应温度在60℃，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去二氯甲烷，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
2)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠形成的复合物溶解于86mL甲醇溶解，得到有机相；将维生素E、泊洛沙姆407溶解于86mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加蔗糖混合均匀，用1M磷酸溶液调节pH至7，形成初乳；
3)将初乳混合物转入高压均质机，压力20000psi，控制温度55℃，循环3次，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在700W的功率下超声35次,超声时间为5秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为412.3nm，PDI0.115；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度低于60℃，真空5小时旋转蒸发除尽甲醇，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌，通过滤过除去注射剂限制的大颗粒和不溶物。
4)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，时间4h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到110mTorr时，将主干燥温度升至-16.5℃，用时6h，升温后保温时间11h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至28℃；用时4h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间7h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
实施例3
组方：
Figure BDA0002335042630000051
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解于130mL的二氯甲烷溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应20h，控制反应温度在50℃，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去二氯甲烷，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
2)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠形成的复合物溶解于31mL二氯甲烷溶解，得到有机相；将乙二胺四乙酸、十二烷基硫酸钠溶解于31mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加乳糖混合均匀，用乙酸溶液调节pH至6，形成初乳；
3)将初乳混合物转入高压均质机，压力18000psi，控制温度60℃，循环2次，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在300W的功率下超声25次,超声时间为4秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为417.5nm，PDI0.118；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度低于60℃，真空3小时旋转蒸发除尽二氯甲烷，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌，通过滤过除去注射剂限制的大颗粒和不溶物。
4)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-40℃，时间2h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到90mTorr时，将主干燥温度升至-13.5℃，用时4h，升温后保温时间8h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至22℃；用时2h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间5h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
实施例4
组方：
Figure BDA0002335042630000061
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解于727mL的甲醇溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应30h，控制反应温度在60℃，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去甲醇，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
2)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠形成的复合物溶解于182mL二氯甲烷溶解，得到有机相；将维生素C、羧甲基纤维素钠溶解于182mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加葡萄糖和山梨醇混合均匀，用柠檬酸溶液调节pH至7，形成初乳；
3)将初乳混合物转入高压均质机，压力18000psi，控制温度50℃，循环3次，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在800W的功率下超声40次,超声时间为4秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为421.6nm，PDI0.121；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度低于60℃，真空5小时旋转蒸发除尽二氯甲烷，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌，通过滤过除去注射剂限制的大颗粒和不溶物。
4)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-40℃，时间4h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到120mTorr时，将主干燥温度升至-12.5℃，用时6h，升温后保温时间12h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至30℃；用时4h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间7h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
实施例5
组方：
Figure BDA0002335042630000071
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解于35mL的甲醇溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应20h，控制反应温度在50℃以下，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去甲醇，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
2)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠形成的复合物溶解于9mL甲醇溶解，得到有机相；将盐酸半胱氨酸、阿洛索和十二烷基硫酸钠溶解于9mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加麦芽糖混合均匀，用1M盐酸溶液调节pH至6.5，形成初乳；
3)将初乳混合物转入高压均质机，压力10000psi，控制温度50℃，循环1次，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在200W的功率下超声20次,超声时间为4秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为423.4nm，PDI0.139；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度低于60℃，真空3小时旋转蒸发除尽甲醇，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌，通过滤过除去注射剂限制的大颗粒和不溶物。
4)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-45℃，时间2h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr时，将主干燥温度升至-17.5℃，用时4h，升温后保温时间8h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至20℃；用时2h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间5h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
实施例6
组方：
Figure BDA0002335042630000081
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解于957mL的甲醇溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应35h，控制反应温度在65℃以下，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去甲醇，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
2)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠形成的复合物溶解于280mL二氯甲烷溶解，得到有机相；将盐酸半胱氨酸、去氧胆酸钠解于280mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加甘露醇混合均匀，用1M盐酸溶液调节pH至6.5，形成初乳；
3)将初乳混合物转入高压均质机，压力22000psi，控制温度65℃，循环5次，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在900W的功率下超声45次,超声时间为6秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为465.2nm，PDI0.242；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度低于60℃，真空4小时旋转蒸发除尽二氯甲烷，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌，通过滤过除去注射剂限制的大颗粒和不溶物。
4)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-35℃，时间3h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到130mTorr时，将主干燥温度升至-11℃，用时5h，升温后保温时间10h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至20℃；用时3h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间6h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
实施例7
组方：
Figure BDA0002335042630000091
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解于23mL的甲醇溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应15h，控制反应温度在45℃，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去甲醇，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
2)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠形成的复合物溶解于4mL甲醇溶解，得到有机相；将甲磺酸去铁胺、阿洛索溶解于4mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加海藻糖混合均匀，用1M枸橼酸溶液调节pH至6.5，形成初乳；
3)将初乳混合物转入高压均质机，压力8000psi，控制温度45℃，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在150W的功率下超声15次,超声时间为5秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为468.0nm，PDI0.246；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度低于60℃，真空5小时旋转蒸发除尽甲醇，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌，通过滤过除去注射剂限制的大颗粒和不溶物。
4)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-50℃，时间2h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到80mTorr时，将主干燥温度升至-18.5℃，用时4h，升温后保温时间8h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至20℃；用时2h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间5h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
对比例1
组方：
Figure BDA0002335042630000101
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺和泊洛沙姆407溶解于253mL的甲醇溶液中，得到有机相；将有机相密闭搅拌反应25h，控制反应温度在60℃，将有机相混合液导入真空旋转蒸发器的烧瓶内，旋转蒸发除去甲醇，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和卵磷脂的复合物；
2)将德拉沙星葡甲胺和泊洛沙姆407形成的复合物溶解于66mL甲醇溶解，得到有机相；将维生素C、阿洛索溶解于66mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加甘露醇混合均匀，用1M盐酸溶液调节pH至6.5，形成初乳；
3)将初乳混合物转入高压均质机，压力19100psi，控制温度低于55℃，循环2次，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在500W的功率下超声30次,超声时间为5秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为536nm；PDI：0.324；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度低于60℃，真空4小时旋转蒸发除尽甲醇，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌，通过滤过除去注射剂限制的大颗粒和不溶物。
4)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，并使半成品在尽可能短的时间内达到预冻温度，预冻温度为-43℃，时间4h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr时，将主干燥温度升至-15.5℃，用时6h，升温后保温时间11h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至25℃；用时3h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间6h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
对比例2
组方：
Figure BDA0002335042630000111
制备方法：
1)将德拉沙星葡甲胺溶解于66mL甲醇溶解，得到有机相；将维生素C、阿洛索溶解于66mL纯净水中，得到水相；将有机相与水相混合搅拌，再添加甘露醇混合均匀，用1M盐酸溶液调节pH至6.5，形成初乳；
2)将初乳混合物转入高压均质机，压力19100psi，控制温度60℃，循环2次，进行纳米乳化，将制得的初混悬剂在500W的功率下超声30次，超声时间为5秒/次，制得纳米混悬剂，平均粒径为560nm，PDI0.351；通过在真空旋转蒸发器上，控制温度55℃，真空3小时旋转蒸发除尽甲醇，所得混合物采用0.22um膜滤过，除菌；
3)制备冻干粉：
预冻阶段：将灌装并半加塞的上述纳米混悬剂置于冻干机箱内的隔板上进行预冻，预冻温度为-43℃，时间2h；
升华干燥阶段：干燥箱内的真空度达到100mTorr时，将主干燥温度升至-15.5℃，用时5h，升温后保温时间10h；
再干燥阶段：将再干燥温度升高至25℃；用时3h；将干燥箱内的真度抽至极限真空，保温时间6h，得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
稳定性试验
(1)平均粒径及多分散系数的考察将实施例1～7及对比例1、2制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，按市售包装，在温度40℃士2℃、相对湿度75％士5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、3、6月后，用0.9％氯化钠进行复溶，并测定平均粒径及多分散系数，结果如表1。
表1平均粒径及多分散系数结果
Figure BDA0002335042630000121
Figure BDA0002335042630000131
由表1可见，本发明实施例1～7制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂复溶后粒径小加速放置6个月，随着天数的增加粒径随变化不大，具有较好的稳定性，且能在较长时间内保持良好的稳定性，而对比例1、2的粒径较大，加速后粒径变化也明显增大，稳定性较差。
(2)长期试验
将实施例1～7及对比例1、2制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂进行对比试验，市售包装，在温度25℃士2℃，相对湿度60％士10％的条件下放置12个月，具体的试验结果见表2。
表2在长期试验结果
Figure BDA0002335042630000132
Figure BDA0002335042630000141
备注：■白色至类白色冻干块状物；●无色澄明液体。
由上述长期试验数据可以看出，本发明实施例1～7制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂外关状态、水分、有关物质、含量均没有明显的变化，说明本发明制备的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂稳定性好，可长期储存和运输。虽然对比例1和2的的外观状态未发生明显变化，但其水分、有关物质、含量均有较明显的变化，稳定性较差。

Claims (10)

1.一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述冻干制剂由德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠制备成复合物，再与药学上可接受的其他辅料制备而成。
2.如权利要求1所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的重量份比为1:1～20。
3.如权利要求1所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述药学上可接受的其他辅料包括表面活性剂、冻干保护剂、抗氧剂、pH调节剂。
4.如权利要求3所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述表面活性剂选自泊洛沙姆407、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钠、阿洛索中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。
6.如权利要求3所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述抗氧剂选自维生素E、乙二胺四乙酸、盐酸半胱氨酸、维生素C、亚硫酸盐类中的一种或多种。
7.如权利要求3所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于：所述的pH调节剂为盐酸、磷酸、乙酸、柠檬酸中的一种或多种。
8.如权利要求1-7任一项所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂，其特征在于，由以下重量份的组分组成：德拉沙星葡甲胺1份、海藻酸钠1～20份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂1～20份、抗氧剂0.05～0.1份、pH调节剂适量。
9.一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠溶解在有机溶剂中，温度在50～60℃条件下密闭搅拌反应20～30h，旋转蒸发除去有机溶剂，形成均匀的德拉沙星葡甲胺和海藻酸钠的复合物；
(2)将步骤(1)所得复合物用有机溶剂溶解，形成有机相；将表面活性、抗氧剂配成水溶液；将有机相与水相混合搅拌，添加冻干保护剂，用pH调节剂调整pH在6～7，形成初乳；
(3)将步骤(2)所得初乳转入高压均质机进行纳米乳化，超声得纳米混悬剂，真空旋转蒸发除有机溶剂，所得混合物过膜滤除菌；灌装，冻干，即得注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂。
10.如权利要求9所述的注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇或二氯甲烷。
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