CN113004281A - 一种恩替卡韦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩替卡韦中间体的制备方法，具体在嘌呤碱基化合物(NT01)与氧杂二环化合物(NT02)反应时，用氢氧化锂替代氢化锂，并采用溶解法除去主要杂质，再重结晶进行目标化合物的纯化，本发明提供的方法操作安全性高，后来方法简单，产品质量和收率显著提供，非常适合工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦中间体的制备方法。
背景技术
恩替卡韦，结构式如下式I，化学名称为2-氨基-1，9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，2005年3月首次由原研公司百时美施贵宝获得FDA批准上市，用于慢性乙肝的治疗，2006年在中国上市。目前，其是治疗乙肝最重要的药物之一。
恩替卡韦结构中含有一个五元碳环和一个碱基鸟嘌呤，五元环含有三个手性中心和一个环外双键，化学结构比较复杂，合成过程中容易产生手性异构体。
化合物NT03是合成恩替卡韦的重要中间体，CN1061972C公开了一种将化合物NT01和NT02在氢化锂存在条件下反应，制备化合物NT03，反应结束后通过Merck硅胶柱进行层析，然后用梯度洗脱，得到纯化的产品，再将该物质在Silic AR CC-7柱上进行层析，梯度洗脱，最后得到纯化的化合物NT03，该方法存纯化方法复杂，反应条件苛刻，反应选择性差。
因此，本领域仍需要对该反应进行优化，期望得到更适合工业化生产的化合物NT03的制备方法。
发明内容
本发明提供了一种制备化合物NT03的新的工艺方法，包括，使化合物NT01与化合物NT02在碱性条件下反应，其中，反应体系中加入LiOH：
优选的，化合物NT01与LiOH的摩尔比为2:2～1，更优选2:1.5～1.7。
上述方法中，反应完毕，减压蒸馏脱除DMF后，向残留物中加入乙酸乙酯，搅拌，然后过滤除去固体，得到滤液。
上述方法中，进一步的，还包括，将得到的滤液浓缩，向残余物中加入乙腈重结晶，得到精制的化合物NT03；优选的，所述重结晶是指向剩余物中加入乙腈后升温至55℃～65℃，然后降温至-5-10℃，析出固体，过滤，得到精制的化合物NT03。
在本发明的一个优选实施方式中，提供了一种化合物NT03的制备方法，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入化合物NT01的DMF溶液和LiOH，然后搅拌5～10min，升温至50～65℃搅拌1～2h，然后滴加入化合物NT02，并升温至120℃～125℃，反应完毕；
(2)反应完毕后，将反应体系降至室温，滴加入醋酸，搅拌，然后减压蒸馏脱除DMF，向残留物中加入乙酸乙酯，搅拌，然后过滤除去固体，保留滤液；
(3)滤液用氯化钠洗涤，然后浓缩乙酸乙酯溶液，向残留物中加入乙腈升温至55℃～65℃重结晶，然后降温至-5-10℃过滤得到得到精制的化合物NT03。
进一步的，优选，上述方法中，化合物NT01与化合物NT02在LiOH条件下反应，制备得到的化合物NT03中，其异构体NT04含量不超过25％，
上述方法中，化合物NT01与化合物NT02的投料摩尔比优选2:1～2，更优选2:1。
发明人在大量的实验研究过程中发现化合物NT01与NT02反应制备化合物NT03时，由于碱基嘌呤的咪唑环两个N在反应中选择性差，在开环反应中，容易产生区位异构体杂质NT04，异构体杂质NT04很难通过色谱柱分离，导致目标化合物NT03收率和纯度较低，进而影响后续终产品恩替卡韦的质量和收率，
本发明提供的方法，首先，用LiOH替代LiH，反应条件温和，避免了氢气的产生，安全风险降低，成本降低。其次，本发明人意外的发现，反应结束后，通过浓缩DMF，加入乙酸乙酯可以将化合物NT03溶解，而主要杂质NT04在该体系中大部分不溶解，从而通过过滤可以除去这一主要杂质，母液浓缩后得到固体，再重结晶后得到高纯度的化合物NT03，本方法操作简单，成本低，避免了柱色谱纯化，避免了大量洗脱溶剂和色谱填料的使用，从而减少废液废固的产生。第三。本发明提供的方法，因LiOH的使用还显著提高了嘌呤环上咪唑中的N开环反应选择性，反应生成的化合物NT03与NT04摩尔比率超过3:1。
附图说明
图1：显示实施例1方法制备的化合物NT03的液相谱图，其中化合物NT03的纯度为99.29％。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的内容做进一步阐释，所用试剂及原料均为已知，可以通过市售和现有技术公开的方法制备得到。
实施例1：化合物NT03的制备
氮气保护，250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml，和氢氧化锂(0.93g，38.6mmol)，加完物料搅拌5min，升温至60℃左右搅拌60min，开始滴加入原料NT02(10.0g，32.2mmol)快速升温至120℃～125℃，反应4h，TLC监控，反应完毕，降温至常温，滴加入醋酸中和氢氧化锂，搅拌60min，减压蒸馏脱除DMF，加入200ml乙酸乙酯，常温下搅拌1小时，然后过滤除去固体，滤液用10％氯化钠洗涤4次，脱去乙酸乙酯，剩余物中加入乙腈50ml升温至60℃重结晶；降温至5℃左右过滤得到合格产品13.36g；收率为75.2％，HPLC：99.29％。
实施例2：化合物NT03的制备
氮气保护，250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml，和氢氧化锂(0.93g，38.6mmol)，加完物料搅拌5min，升温至60℃左右搅拌60min，开始滴加入原料NT028a02(10.0g，32.2mmol)快速升温至120℃～125℃，反应4h，TLC监控，反应完毕，降温至常温，滴加入醋酸中和氢氧化锂，搅拌60min，减压蒸馏脱除DMF，加入200ml乙酸乙酯，常温下搅拌1小时，然后过滤除去固体，滤液用10％氯化钠洗涤4次，脱去乙酸乙酯，剩余物中加入乙腈50ml升温至60℃重结晶；降温至5℃左右过滤得到合格产品13.25g；收率为74.6％，HPLC：99.4％。
实施例3：化合物NT03的制备
氮气保护，250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml，和氢氧化锂(0.71g，32.2mmol)，加完物料搅拌6min，升温至55℃左右搅拌60min，开始滴加入原料NT02(10.0g，32.2mmol)快速升温至120℃～125℃，TLC监控，反应完毕，降温至室温，滴加入醋酸中和氢氧化锂，搅拌60min，减压蒸馏脱除DMF，加入200ml乙酸乙酯，常温下搅拌1小时，然后过滤除去固体，滤液用10％氯化钠洗涤3次，脱去乙酸乙酯，剩余物中加入乙腈50ml升温至55℃重结晶；降温至0℃左右过滤得到合格产品13.0g；收率为73.1％，HPLC：99.4％。
实施例4：化合物NT03的制备
氮气保护，250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml，和氢氧化锂(1.42g，64.4mmol)，加完物料搅拌5min，升温至65℃左右搅拌60min，开始滴加入原料NT02(10.0g，32.2mmol)快速升温至120℃～125℃，TLC监控，反应完毕，降温至室温，滴加入醋酸中和氢氧化锂，搅拌60min，减压蒸馏脱除DMF，加入200ml乙酸乙酯，常温下搅拌1小时，然后过滤除去固体，滤液用10％氯化钠洗涤4次，脱去乙酸乙酯，剩余物中加入乙腈50ml升温至55℃重结晶；降温至0℃左右过滤得到合格产品12.6g；收率为71％，HPLC：99.3％。
对比实施例1：化合物NT03的制备
在氮气保护下，250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml，和氢氧化锂(0.38g，16.1mmol)，加完物料搅拌5min，升温至60℃左右搅拌60min，开始滴加入原料NT02(10.0g，32.2mmol)快速升温至120℃～125℃，反应4h，TLC监控，反应完毕，降温至常温，滴加入醋酸中和氢氧化锂，搅拌60min，减压蒸馏脱除DMF，加入200ml乙酸乙酯，常温下搅拌1小时，然后过滤除去固体，滤液用10％氯化钠洗涤4次，脱去乙酸乙酯，剩余物中加入乙腈50ml升温至60℃重结晶；降温至5℃左右过滤得到合格产品10.9g；收率为61.36％，HPLC：99.1％。
对比实施例2：化合物NT03的制备
氮气保护，250ml三口烧瓶中加入化合物NT01(15.54g,64.4mmol)DMF 100ml和氢化锂(0.26g，32.2mmol)，加完物料搅拌5min，升温至60℃左右搅拌60min，开始滴加入原料NT02(10.0g，32.2mmol)快速升温至120℃～125℃，TLC监控，反应约11小时，降温至室温继续搅拌6小时，滴加入醋酸中和氢化锂，搅拌10min，将反应混合物真空浓缩得到剩余物，将其经过硅胶柱层析(二氯甲烷至5％甲醇的二氯甲烷溶液梯度洗脱)，得到目标化合物NT03，然后将该产品继续用硅胶柱纯化(氯仿至12％乙醇氯仿溶液梯度洗脱)得到化合物NT03，收率55.2％，HPLC：97％。
Claims (7)
1.一种化合物NT03的制备方法，包括，使化合物NT01与化合物NT02在碱性条件下反应，其特征在于，反应体系中加入LiOH：
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，化合物NT01与LiOH的摩尔比为2:2～1。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应完毕，减压蒸馏脱除DMF后，向残留物中加入乙酸乙酯，搅拌，然后过滤除去固体，得到滤液。
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，浓缩滤液，向残余物中加入乙腈重结晶，得到精制的化合物NT03。
5.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述重结晶是指向剩余物中加入乙腈后升温至55℃～65℃，然后降温至-5-10℃，析出固体，过滤，得到精制的化合物NT03。
6.根据权利要求1～5任一项所述方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)向反应瓶中加入化合物NT01的DMF溶液和LiOH，然后搅拌5～10min，升温至50～65℃搅拌1～2h，然后滴加入化合物NT02，并升温至120℃～125℃，反应完毕；
(2)反应完毕后，将反应体系降至室温，滴加入醋酸，搅拌，然后减压蒸馏脱除DMF，向残留物中加入乙酸乙酯，搅拌，然后过滤除去固体，保留滤液；
(3)滤液用氯化钠洗涤，然后浓缩乙酸乙酯溶液，向残留物中加入乙腈升温至55℃～65℃重结晶，然后降温至-5-10℃过滤得到得到精制的化合物NT03。
7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，化合物NT01与化合物NT02在LiOH条件下反应，制备得到的化合物NT03中，其异构体NT04含量不超过25％，
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