CN112972692A - 一种促进肠吸收的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
一种促进肠吸收的药物组合物,本发明属于生物医药领域,具体涉及一种药物组合物,该药物组合物含有:表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂;研究表明,该药物组合物可以促进有效成分在小肠内的吸收,提高其生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种药物组合物,该药物组合物是由表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂制备而成。
背景技术
口服给药法是指药物经口服后被胃肠道吸收入血,通过血液循环到达局部或全身组织,达到治疗疾病的目的。口服给药的优点是:(1)给药方式简便;(2) 不直接损伤皮肤或黏膜;(3)药品生产成本较低,价格相对较低廉,故能口服给药者不首选注射给药。口服给药的缺点是:(1)意识不清或昏迷病人不宜采用;(2) 吸收较慢且不规则,药效易受胃肠功能及胃肠内容物的影响;(3)某些药物会对胃肠产生不良刺激作用;(4)某些药物,如多肽类等成分口服易被破坏而失效,只能注射给药。相比于皮下或静脉给药的药物,口服药物的优点在于两方面:就患者而言,可自我给药,药物接纳程度更高,感染的几率更低;对药物制造商而言,口服药物对车间级别要求更宽容,生产成本更低。
当然,该领域遇到的困难和瓶颈也很多,比如如何克服小肠微环境中药物不被各种消化酶降解?如何促进药物顺利通过小肠绒毛上皮细胞?如何将口服制剂的副作用降低最低?
口服药物主要通过载体转运、胞饮作用或细胞旁路等方式进入血液循环,而影响因素包括药物本身的相对分子质量、空间结构和疏水性,以及体内各种屏障 (如酸屏障、酶屏障和膜屏障),另外药物经肠胃道进入门静脉系统入肝后的首过效应,也是药物口服化的必须面对的问题。
迄今为止,在多肽类药物口服化研究领域,提高口服化药物吸收的策略主要包括,化学修饰、添加吸收促进剂、添加酶抑制剂、纳米载体、脂质体载体和微乳载体等。
发明内容
基于上述原因,申请人经过多次创造性研究,得到一种新的药物组合物,该组合物是由表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂制备而成的,研究表明,本发明所述的组合物具有制备成一种复合辅料,该辅料与药物有效成分组合物后,可以提高该有效成分在小肠内的吸收等作用。本发明所述的药物组合物是一个有机的整体,通过协同作用,从而保障药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
申请人在先申请中,以表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂为辅料制备成口服制剂,解决一些不能口服的活性成分的药物被胃肠道各种酶等降解的问题,再此基础上,申请人进行深入的研究发现,在去掉丙烯酸类聚合物之后,依然可以保障药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。而去掉其他一种成分或几种成分之后,不能实现发明目的;在去掉该成分之后,能够进一步降低成本,具有更好的潜在的安全性。
本发明是通过下述技术方案实现的。
一种药物组合物,该药物组合物含有:表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂。
其中表面活性剂包括阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂中一种或几种。
其中甲壳素及其衍生物包括甲壳素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、酰化壳聚糖、烷基化壳聚糖、羟基化壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚寡糖、壳聚糖硫酸酯中的一种或几种。
其中金属离子螯合剂包括枸橼酸或及其盐、酒石酸或及其盐、苹果酸或及其盐、马来酸或及其盐、葡萄糖酸或及其盐、乙二胺四乙酸或及其盐、氨基三乙酸或及其盐、二亚乙基三胺五乙酸或及其盐中的一种或几种。
其中优选的组合物为:表面活性剂为十二烷基硫酸钠,甲壳素及其衍生物为壳聚糖,金属离子螯合剂为枸橼酸钠。
该药物组合物用于保障药物(有效成分或活性成分)在小肠吸收。
该药物组合物用于促进药物(有效成分或活性成分)在小肠内吸收。
其中表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为15-25:5-8:50-80。
其中表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为19-21:6-7:60-70。
其中所述的药物(活性成分或有效成分)包括但不限于多肽类。多肽包括Exenatide、Nesiritide、Gonadorelin、Leuprolide、Glucagon recombinant、Oxytocin、Bivalirudin、Sermorelin、Gramicidin D、Insulin recombinant、Vasopressin、Cosyntropin、 Octreotide、Vapreotide、Mecasermin、Teriparatide、ACTH、Pramlintide、Abaloparatide、 rhGH、thymosin alpha1等。
其中所述的药物(活性成分或有效成分)包括但不限于胰岛素及其类似物。
其中所述的药物(活性成分或有效成分)包括但不限于生长激素及其类似物。
一种促进肠吸收的药物组合物,该药物组合物由表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂制备而成。
上述所述的促进肠吸收的药物组合物,该药物组合物制备成辅料,该辅料用于口服制剂辅料使用。
本发明的药物组合物制备后,获得一种新型辅料,该辅料可以用于:不能口服只能注射的药物(有效成分或活性成分)可以通过口服给药,从而改变药物(有效成分或活性成分)的给药方式。
本发明的药物组合物能够保障在胃肠道内易于分解的药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
本发明的药物组合物能够促进在胃肠道不易于吸收的药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。
由于本发明药物组合物是促进小肠吸收,要求在小肠内释放才能发挥其功效,因此在进行药效试验和药代试验时,啮齿类动物采用小肠导管给药,哺乳动物采用肠溶胶囊口服给药。
本发明将药物组合物和上面类举的多肽逐一搭配在啮齿类动物上进行生物利用度检测,同时会选择部分多肽在不同动物上进行药效和药代动力学的检测。
申请人在先申请中,以表面活性剂、丙烯酸类聚合物、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂为辅料制备成口服制剂,解决一些不能口服的活性成分的药物被胃肠道各种酶等降解的问题,再此基础上,申请人进行深入的研究发现,在去掉丙烯酸类聚合物之后,依然可以保障药物(有效成分或活性成分)在肠内的吸收。而去掉其他一种成分或几种成分之后,不能实现发明目的;在去掉该成分之后,能够进一步降低成本,具有更好的潜在的安全性。
具体试验例
以下以具体试验例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。
本说明书试验例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举,本发明的保护范围不应当被视为仅限于试验例所陈述的具体形式,本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述,但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域,下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的,而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下,还可以做出很多种的形式,这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验,是在多次创造性试验的基础上,以本发明所要保护的技术方案为基础,总结的研发人员的结论性试验。以下试验例中的定量试验,均设置三次重复实验,数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
试验1显著提高小肠给入Exenatide(Exendin4,EXE4)的药效
药物组合物为:表面活性剂为十二烷基硫酸钠,甲壳素及其衍生物为壳聚糖,金属离子螯合剂为枸橼酸钠,重量比为20:6.5:65。
将Exenatide与上述药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:SD雄性大鼠,腹腔注射45mg/kg STZ构建高血糖模型;
小肠药效试验:皮下注射(sc)或经小肠导管(ei)给药,于0h和9h采集血样检测血糖情况。
结果显示,小肠给入的Exenatide在没有添加上述药物组合物的情况下,其降糖效果很微弱,剂量达到1mg/kg时,其9h后的降糖效率也只有70%左右,远低于其皮下1μg/kg的剂量所能达到的50%左右。而添加本发明药物组合物后,给药剂量 50μg/kg即可达到皮下1μg/kg的降糖效果。(如下表1)。
表1
试验2显著提高小肠给入Exenatide的生物利用度
将Exenatide与试验1药物组合物组按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Exenatide剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明试验1药物组合物的Exenatide 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h 和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Exenatide经iv注射1μg/kg后的PK曲线的AUC为0.93ng/ml.h,经小肠注射200μg/kg,血内浓度已低于ELISA检测下限。而添加试验1药物组合物后, PK曲线的AUC可以达到1.33ng/ml.h,小肠给入的生物利用度约为0.71%。试验结果见表2。
表2
试验3显著提高口服Exenatide的生物利用度
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物400mg充分混匀,并冻干,装入0号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物600mg充分混匀,并冻干,装入00号肠溶胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号普通胶囊,备用;
将Exenatide 0.7mg与甘露醇200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
试验动物:成年雄性比格犬
口服PK试验:动物空腹状态,口服肠溶胶囊后,于0.5,1,1.5,2,2.5, 3h采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射0.3μg/kg Exenatide,于5,15,30, 60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
为避免动物出现低血糖,在给药前,先给入1g/kg的葡萄糖。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
比格犬的PK数据显示,静脉注射0.3μg/kg的Exenatide的AUC约为 0.82ng/ml.hour,口服Exenatide/试验1药物组合物0.7mg的AUC约为1.37ng/ml.hour。口服Exenatide/试验1药物组合物的生物利用度约为0.76%。试验结果见表3。
表3
Exenatide在没有本发明药物组合物的协助下,无法成功进入血液内,而加入本发明药物组合物后,入血效率得到显著改善。虽然Exenatide的入血效率随着试验1药物组合物重量的增加而略有增加,但增加的幅度有限(如下表4)。综合口服的便利性和药物有效性两方面的考虑,3号胶囊量比较合适。
表4
试验4 Exenatide/试验1药物组合物可以明显抑制Alloxan比格犬餐后血糖的升高
将Exenatide 0.7mg与试验1药物组合物200mg充分混匀,并冻干,装入3号肠溶胶囊,备用;
试验动物:成年雄性比格犬;
动物体检与适应:采集动物空腹血样检测血生化指标,确定一切正常后,将动物放在较安静的房间适应1周,要求每天喂食时间和喂食量保持一致;
造模前数据采集:每天采集2个时间点血样(喂食前、喂食后6h),连续采集 5天;
造模试验:空腹状态,静脉推注60mg/kg Alloxan溶液,一周后,每天采集2 个时间点血样(喂食前、喂食后6h),连续采集5天;根据采集的数据,判断模型是否合格。若合格开始药效试验;
药效试验:喂食前吞服测试胶囊,采集2个时间点血样(喂食前、喂食后6h)。
结果显示,Exenatide/试验1药物组合物在Alloxan造模的比格犬上可以明显抑制餐后血糖的上升。试验结果见表5。
表5
试验5本发明药物组合物显著提高小肠给入奈西利肽(Nesiritide)的生物利用度
本发明药物组合物:吐温80、羧甲基壳聚糖与酒石酸钠的重量比为:3:1: 10。
将Nesiritide与上述药物组合物按照重量比为1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Nesiritide剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加上述药物组合物的Nesiritide 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg Nesiritide,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Nesiritide经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加上述药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.10%)。
试验6显著提高小肠给入戈那瑞林(Gonadorelin)的生物利用度
本发明药物组合物:牛磺胆酸钠、、烷基化壳聚糖、马来酸钠的重量比为: 17:6.5:55
将Gonadorelin与上述药物组合物的重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Gonadorelin剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的Gonadorelin 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg Gonadorelin,于5,15,30, 60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Gonadorelin经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.42%)。
试验7本发明药物组合物可以显著提高小肠给入亮脯利特(Leuprolide)的生物利用度
本发明药物组合物为:聚乙二醇4000、壳聚寡糖、枸橼酸的重量比为:19: 6:60
将Leuprolide与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Leuprolide剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的Leuprolide 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg Leuprolide,于5,15,30, 60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法:用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Leuprolide经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.19%)。
试验8本发明药物组合物可以显著提高小肠给入替度鲁肽(Teduglutide)的生物利用度
本发明药物组合物:吐温80、羧甲基壳聚糖与酒石酸钠的重量比为:25:8: 80。
将Teduglutide与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Teduglutide剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的Teduglutide 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg Teduglutide,于5,15,30, 60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Teduglutide经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.92%)。
试验9本发明药物组合物可以显著提高小肠给入宫缩素(Oxytocin)的生物利用度
本发明药物组合物为:十二烷基硫酸钠、水溶性壳聚糖、乙二胺四乙酸二钠重量比为:24:7:75。
将Oxytocin与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Oxytocin剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的Oxytocin 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg Oxytocin,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Oxytocin经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(2.32%)。
试验例10本发明药物组合物可以显著提高小肠给入比伐卢定(bivalirudin)的生物利用度
本发明药物组合物为:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸重量比19:7:67。
将Bivalirudin与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Bivalirudin剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的Bivalirudin 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg Bivalirudin,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Bivalirudin经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.47%)。
试验例11本发明药物组合物可以显著提高小肠给入舍莫瑞林(Sermorelin) 的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:3:1: 10。
将Sermorelin与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Sermorelin剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的Sermorelin 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg Sermorelin,于5,15,30, 60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Sermorelin经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.10%)。
试验例12本发明药物组合物可以显著提高小肠给入短杆菌肽D(Gramicidin) 的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:19:6: 60。
将Gramicidin与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使Gramicidin剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的Gramicidin 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mMEDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg Gramicidin,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,Gramicidin经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.06%)。
试验例13本发明药物组合物可以显著提高小肠给入重组胰岛素(rInsulin)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5: 68。
将rInsulin与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使rInsulin剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的rInsulin 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg rInsulin,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,rInsulin经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(0.80%)。
试验例14本发明药物组合物可以显著提高小肠给入加压素(Vasopressin)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:23:7.5: 80。
将加压素与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使加压素剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的加压素200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg加压素,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,加压素经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.63%)。
试验例15本发明药物组合物可以显著提高小肠给入替可克肽(cosyntropin) 的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:10:3:30。
将替可克肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使替可克肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的替可克肽200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg替可克肽,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,替可克肽经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.74%)。
试验例16本发明药物组合物可以显著提高小肠给入奥曲肽(Octreotide)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:21:6: 69。
将奥曲肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使奥曲肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的奥曲肽200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg奥曲肽,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,奥曲肽经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.54%)。
试验例17本发明药物组合物可以显著提高小肠给入美卡舍明(Mecasermin) 的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:21:7: 65。
将美卡舍明与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使美卡舍明剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的美卡舍明200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg美卡舍明,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,美卡舍明经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.24%)。
试验例18本发明药物组合物可以显著提高小肠给入特立帕肽(teriparatide) 的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5: 65。
将特立帕肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使特立帕肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的特立帕肽200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg特立帕肽,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,特立帕肽经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.87%)。
试验例19本发明药物组合物可以显著提高小肠给入ACTH(Corticotropin) 的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5: 65。
将ACTH与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使ACTH剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的ACTH 200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg ACTH,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,ACTH经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.67%)。
试验例20本发明药物组合物可以显著提高小肠给入普兰林肽(Pramlintide) 的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5: 65。
将普兰林肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使普兰林肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的普兰林肽200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg普兰林肽,于5,15,30, 60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,普兰林肽经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.58%)。
试验例21本发明药物组合物可以显著提高小肠给入伐普肽(Vapreotide)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5: 65。
将伐普肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使伐普肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的伐普肽200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg伐普肽,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,伐普肽经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.52%)。
试验例22本发明药物组合物可以显著提高小肠给入阿巴洛肽(Abaloparatide)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5: 65。
将阿巴洛肽与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使阿巴洛肽剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的阿巴洛肽200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg阿巴洛肽,于5,15,30,60, 90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,阿巴洛肽经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(1.49%)。
试验例23本发明药物组合物可以显著提高小肠给入生长激素(rhGH)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5: 65。
将生长激素与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使生长激素剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的生长激素200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg生长激素,于5,15,30,60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,生长激素经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(0.29%)。
试验例24本发明药物组合物可以显著提高小肠给入胸腺法新(Thymosin alpha1)的生物利用度
本发明药物组合物:十二烷基硫酸钠、壳聚糖、枸橼酸钠重量比为:20:6.5: 65。
将胸腺法新与本发明药物组合物按照重量比1:5充分混匀,待用;
试验动物:成年雄性SD大鼠;
小肠PK试验:在空腹状态的成年SD大鼠上,按1ml/kg给药体积经小肠导管给药,使胸腺法新剂量为200μg/kg,另分一组,小肠导管注射(ei)添加本发明药物组合物的胸腺法新200μg/kg,给药后0h,0.5h,1h,1.5h,2h,2.5h和3h,尾部采血,血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
静脉PK试验:动物空腹状态,静脉注射1μg/kg胸腺法新,于5,15,30, 60,90,120min采集血样。血样经10mM EDTA抗凝,4℃、3000rpm离心5min,收集血浆速冻。
ELISA检测方法为用抗目标多肽的小鼠单抗包被,1%BSA封闭,再加入血样或0.1%BSA稀释的标准品孵育,Biotin标记的抗目标多肽的兔多抗捕获,HRP偶联的strepavidin孵育,最后TMB显色,HCl终止,450nm读数。根据标准品得到的标准曲线,计算血浆内目标多肽的浓度。
根据PK曲线计算AUC,以静脉注射(iv)的生物利用度为100%,计算小肠给药的生物利用度。
结果显示,胸腺法新经小肠给药200μg/kg,血内浓度低于ELISA检测下限。而添加本发明药物组合物后,小肠给入的生物利用度可以达到(0.59%)。
Claims (11)
1.一种药物组合物,其特征在于该药物组合物含有:表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂。
2.根据权利要求1所述的一种药物组合物,其中表面活性剂包括阴离子表面活性剂或非离子表面活性剂中一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种药物组合物,其中甲壳素及其衍生物包括甲壳素、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、酰化壳聚糖、烷基化壳聚糖、羟基化壳聚糖、壳聚糖季铵盐、壳聚寡糖、壳聚糖硫酸酯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种药物组合物,其中金属离子螯合剂包括枸橼酸或及其盐、酒石酸或及其盐、苹果酸或及其盐、马来酸或及其盐、葡萄糖酸或及其盐、乙二胺四乙酸或及其盐、氨基三乙酸或及其盐、二亚乙基三胺五乙酸或及其盐中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种药物组合物,其中表面活性剂为十二烷基硫酸钠,甲壳素及其衍生物为壳聚糖,金属离子螯合剂为枸橼酸钠。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种药物组合物,该药物组合物用于保障药物在小肠吸收。
7.根据权利要求1-5任一项所述的一种药物组合物,该药物组合物用于促进药物在小肠内吸收。
8.根据权利要求1-5任一项所述的一种药物组合物,其中表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为15-25:5-8:50-80。
9.根据权利要求1-5任一项所述的一种药物组合物,其中表面活性剂、甲壳素及其衍生物与金属离子螯合剂的重量比为19-21:6-7:60-70。
10.一种促进肠吸收的药物组合物,其特征在于该药物组合物由表面活性剂、甲壳素及其衍生物、金属离子螯合剂制备而成。
11.根据权利要求10的一种促进肠吸收的药物组合物,其特征在于该药物组合物制备成辅料,该辅料用于口服制剂辅料使用。
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CN201911287469.7A Pending CN112972692A (zh) | 2019-12-14 | 2019-12-14 | 一种促进肠吸收的药物组合物 |
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Citations (2)
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---|---|---|---|---|
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CN112057629A (zh) * | 2019-06-10 | 2020-12-11 | 苏州兰鼎生物制药有限公司 | 一种药物组合物 |
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2019
- 2019-12-14 CN CN201911287469.7A patent/CN112972692A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
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刘利等: "胰岛素口服给药途径的研究进展", 《现代食品与食品杂志》 * |
金朝辉等: "口服吸收促进剂研究进展概述", 《华西医学》 * |
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