CN112969433A - 离子聚合物组合物 - Google Patents

Abstract

本公开涉及离子聚合物组合物(包括半互穿和完全互穿的聚合物网络)、制备这种离子聚合物组合物的方法、由这种离子聚合物组合物制成的制品以及制备这种制品和包装这种制品的方法。

Description

离子聚合物组合物

相关申请的交叉参考

本申请为2019年1月11日提交的标题为“离子聚合物组合物”的美国申请序列号16/246292的部分继续，并要求2018年7月17日提交的和标题为“离子聚合物组合物”的美国申请序列号62/699497的权益。前述申请中每一个的公开特此通过参考以其全部结合。

公开领域

本公开涉及离子聚合物组合物(包括半互穿和完全互穿的聚合物网络)、制备这种离子聚合物组合物的方法、由这种离子聚合物组合物制成的制品以及制备这种制品和包装这种制品的方法。

公开背景

完全互穿的聚合物网络(IPN)和半互穿的聚合物网络(“半IPN”)已由多种起始材料产生，并已用于多种应用。IPN和半IPNs可组合制备它们的每种聚合物的有益特性。

IPN和半IPN例如在美国专利公开号2009/0008846、美国专利公开号2013/0096691、美国专利公开号2017/0107370、美国专利公开号2012/0045651、美国专利公开号2012/0209396、美国专利公开号2017/0327624、美国专利公开号2013/0131741和WO 2017/027590中被描述用于生物医学应用。

公开概述

为了本申请的目的，“羧酸基团”可指这些基团的非离子化(质子化)和离子化(羧酸根)两者形式。为了本申请的目的，“磺酸基团”可指这些基团的非离子化(质子化)和离子化(磺酸根)两者形式。

为了本申请的目的，“互穿聚合物网络”或“IPN”为包含两种或更多种聚合物网络的材料，所述聚合物网络至少部分地在分子规模上交织，但彼此不共价键合，并且除非化学键断裂否则不能分开。“半互穿聚合物网络”或“半IPN”为包含一种或多种聚合物网络和一种或多种线性或分支聚合物的材料，其特征为至少一种网络在分子规模上被至少一些线性或分支大分子穿透。半互穿聚合物网络不同于互穿聚合物网络，因为原则上可将线性或分支聚合物成分与聚合物网络成分分开而不断裂化学键；其为聚合物共混物。

“聚合物”为包含大分子的物质，大分子包括均聚物(衍生自一种单体的聚合物)和共聚物(衍生自多于一种单体的聚合物)。“疏水性聚合物”为具有以下两种特性中至少一种的预先形成的聚合物网络：(1) 表面水接触角为至少45°，和(2) 根据ASTM测试标准D570，在室温下24小时之后表现出吸水率为2.5%或更少。“亲水性聚合物”为表面水接触角小于45°并且根据ASTM测试标准D570，在室温下24小时之后表现出吸水率大于2.5%的聚合物网络。“离子聚合物”定义为包含含有离子型单体(例如具有羧酸根基团、磺酸根基团或两者兼有的单体)、可离子化单体(例如具有质子化羧基、质子化磺酸根基团或两者兼有的单体)或离子型单体和可离子化单体两者的大分子(一般地按重量计至少2%的离子型或可离子化单体(或两者兼有)而不论其性质和位置如何)的聚合物。与热塑性聚合物不同，“热固性聚合物”为一种在加热时不会熔化的聚合物。热固性聚合物在刚制成时“凝固”成给定的形状，并且之后不会流动或熔化，而是在加热时分解，并且通常高度交联和/或共价交联。与热固性聚合物不同，“热塑性聚合物”为一种在加热时会熔化或流动的聚合物。热塑性聚合物通常不共价交联。“相分离”定义为单相系统到多相系统的转化；尤其是将嵌段共聚物的两种不混溶嵌段分离成两相，并可能产生其中发生少量混合的小的中间相。

在某些方面，本公开涉及包含羧酸基团和磺酸基团的组合的离子聚合物。在这些方面的某些中，本公开涉及包含未衍生的基团和磺酸衍生的基团的组合的离子聚合物。

在某些方面，本公开涉及包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的基团(包括氨基-磺酸衍生的羧酸基团)的组合的离子聚合物。

在某些方面，仅在离子聚合物的表面发现磺酸衍生的基团。在某些方面，磺酸衍生的基团可从离子聚合物的表面延伸并且进入到离子聚合物的本体中至少10微米、至少50微米、至少100微米、至少250微米、至少500微米、至少1000微米、至少2500微米或至少5000微米、至少10000微米或更多的距离，例如延伸到离子聚合物的本体中0微米-10微米-25微米-50微米-100微米-250微米-500微米-1000微米-2500微米-5000微米-10000微米或更多范围内的距离。

在某些方面，离子聚合物的至少1%、至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少50%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或全部厚度具有磺酸衍生的基团。

在某些方面，磺酸衍生的基团从离子聚合物的表面延伸到离子聚合物的本体中，并且以可检测的量存在于多达距离表面至少250微米、至少500微米、至少1000微米、至少2500微米、至少5000微米或至少10000微米或更多，例如以可检测的量存在于距离表面250微米-500微米-1000微米-2500微米-5000微米-10000微米或更多的范围内。

在这些方面的某些方面，离子聚合物中磺酸衍生的基团的浓度在多达距离表面至少100微米、至少250微米、至少500微米、至少1000微米、至少2500微米、至少5000微米、至少10000微米或更多处下降至不低于表面处磺酸衍生的基团的浓度的50%。

在某些方面，在100微米深度处，离子聚合物中磺酸衍生的基团的浓度可在磺酸衍生的基团的表面浓度的0%-5%-10%-25%-50%-75%-90%-95%-100%的范围内。

在某些方面，如本文所述的离子聚合物，包括任何上述离子聚合物，可具有在约2mm-3 mm-4 mm-5 mm-7.5 mm-10 mm或更多范围内的厚度。

在某些方面，本公开涉及包含如本文所述的离子聚合物(包括任何上述离子聚合物)的互穿聚合物网络和半互穿聚合物网络。这种互穿聚合物网络和半互穿聚合物网络可例如具有约2 mm-3 mm-4 mm-5 mm-7.5 mm-10 mm或更多范围内的厚度。

在某些方面，本公开涉及形成如本文所述的离子聚合物以及包含如本文所述的离子聚合物的互穿和半互穿聚合物网络的方法。

在某些方面，本公开涉及由如本文所述的离子聚合物以及由包含如本文所述的离子聚合物的互穿和半互穿聚合物网络形成的植入物，包括矫形外科植入物。

在某些方面，本公开涉及包装的产品，所述产品含有由如本文所述的离子聚合物以及由包含如本文所述的离子聚合物的互穿和半互穿聚合物网络形成的植入物，包括矫形外科植入物。

在各种实施方案中，将植入物至少部分地浸入包含水和一种或多种二价金属阳离子的含有二价阳离子的溶液中。含有二价阳离子的溶液可为例如含有在体液比如滑液或血清或脑脊髓液中发现的生理水平的离子的模拟体液。在某些实施方案中，含有二价阳离子的溶液可包含0.1-5 mM的总二价金属阳离子。溶液中总二价阳离子的浓度为溶液中所有二价阳离子的组合浓度。(例如，如果一升溶液含有0.5毫摩尔的钙阳离子、0.5毫摩尔的镁阳离子，并且没有其他二价阳离子，则该溶液含有1.0 mM的总二价阳离子。) 在某些实施方案中，含有二价阳离子的溶液可包含钙离子、镁离子或钙离子和镁离子的组合。例如，含有二价阳离子的溶液可包含0.5-5.0 mM的钙离子，一般地为0.5-2.0 mM的钙离子，更一般地为0.8-1.6 mM的钙离子，和在一些实施方案中为1.1-1.3 mM的钙离子以及其他可能性和/或含有二价阳离子的溶液可包含0.2-1.5 mM的镁离子，一般地为0.3-1.0 mM的镁离子，和在一些实施方案中为0.5-0.7 mM的镁离子以及其他可能性。在某些实施方案中，含有二价阳离子的溶液可进一步包含选自钠离子、钾离子或钠和钾离子的组合的一价金属离子，在这种情况下，含有二价阳离子的溶液可含有0-300 mM总一价金属阳离子以及其他可能性。在各种实施方案中，离子聚合物包含如本文其他地方所述的羧酸基团、磺酸基团或羧酸基团和磺酸基团的组合。

在各种实施方案中，植入物包含互穿或半互穿的聚合物网络，所述网络包含含有第一聚合物的第一聚合物网络和含有如本文其他地方所述的离子聚合物的第二聚合物网络。

在各种实施方案中，植入物可选自髋植入物、膝植入物、肩植入物、手植入物、趾植入物、或体内期望置换软骨的任何其他地方，如本文其他地方所述。在一些实施方案中，植入物配置为修复或置换体内关节(比如膝关节、髁、髌骨、胫骨平台、踝关节、肘关节、肩关节、指关节、拇指关节、关节窝、髋关节、椎间盘、椎间小关节、上唇(labrum)、半月板、掌关节、跖关节、趾关节、颞下颌关节或腕关节及其任何部分)中的软骨。

在某些方面，本公开涉及在二价条件下保持尺寸和机械性能的植入物，包括矫形外科植入物，比如本文其他地方描述的那些。

在某些方面，本公开涉及在活生物体(包括活生物体，特别是哺乳动物，更特别地为人类的滑液)中发现的二价离子浓度的整个生理范围内保持含水量(即在±5 wt%，优选地±2 wt%，更优选地±1 wt%的范围内)的植入物，包括矫形外科植入物，比如本文其他地方描述的那些植入物。

在某些方面，本公开涉及植入物，包括矫形外科植入物，比如本文其他地方描述的那些植入物，其显示出总二价阳离子浓度中每mM变化的绝对重量变化%小于10%、小于5%、小于3%、小于2%或者甚至小于1% (理想地显示出没有可测量的重量变化)，例如在约0.1 mM-约5 mM的总二价阳离子浓度范围内，包括总二价阳离子浓度在1.4 mM (0.96 mM Ca²⁺，0.48mM Mg²⁺)的低生理二价阳离子水平到2.2 mM (1.44 mM Ca²⁺，0.72 mM Mg²⁺)的高生理二价阳离子水平的范围内，显示出具有这种特性。

在某些方面，本公开涉及植入物，包括矫形外科植入物，比如本文其他地方描述的那些植入物，其在约0.1 mM-约5 mM的总二价阳离子浓度范围内，包括在约1.4 mM (0.96mM Ca²⁺，0.48 mM Mg²⁺)-约2.2 mM (1.44 mM Ca²⁺，0.72 mM Mg²⁺)的生理总二价阳离子浓度范围内，保持摩擦系数小于0.1，优选地小于0.075，更优选地小于0.05。

本公开包括用于改性常用的可商购的疏水性热固性或热塑性聚合物，比如聚氨酯或丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)，以提供具有新特性比如增加的强度、润滑性、导电性和耐磨性的新材料的方法。以下描述各种疏水性热固性或热塑性聚合物。本公开还包括IPN和半IPN组合物，以及由这种组合物制成的制品和使用这种制品的方法。本公开的IPN和半IPN组合物可达到一种或多种以下特性：高拉伸和压缩强度、低摩擦系数、高含水量和溶胀性、高渗透性、生物相容性和生物稳定性。

本公开的应用包括产生亲水性、润滑性制品和涂层，以减少两个支承表面之间的静态和动态摩擦系数和减少海洋船只、其他水运工具或水上物体或者管道中的生物膜形成和/或藤壶形成。此外，本公开的应用包括需要电流传导或离子的渗透性的电化学应用，比如质子交换膜、燃料电池、过滤装置和离子交换膜。另外，本公开可用作用于制造支承物和运动部件以用于应用比如发动机、活塞或者其他机器或机器部件的方法。本公开还可用于许多生物医学应用中，包括软骨替代物、矫形外科关节置换和表面重塑装置或其组件、椎间盘、支架、血管或导尿管、避孕套、心脏瓣膜、血管移植物以及身体其他区域(比如通常皮肤、大脑、脊柱、胃肠系统、喉和软组织)的短期和长期植入物两者。另外，本公开可用作各种手术工具和器械的组件。在各种应用中，可将药物掺入到本公开的材料中以进行局部药物递送，包括其中治疗剂从聚合物基质中释放出来的药物递送媒介物。

如前所述，在某些方面，本公开涉及包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的基团(包括氨基-磺酸衍生的羧酸基团)的组合的离子聚合物及其形成方法。

可将磺酸官能团掺入到已经形成的包含含有羧酸基团的前体聚合物的固体制品(即以固态存在，包括多孔和无孔制品)中。在一些实施方案中，可将磺酸官能团掺入到已经形成的包含羧酸基团的IPN或半IPN (包括梯度IPN或半IPN)中。总的原则是，用含有磺酸的官能团替代IPN中存在于聚羧酸例如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸上的羧酸基团以及其他可能性。在一些实施方案中，提供了方法，所述方法包括使(a)包含含有羧酸基团的前体聚合物的固体制品与(b)含有磺酸的化合物反应(例如通过使固体制品的羧酸基团与氨基磺酸化合物反应，使得在前体聚合物的羧酸基团与氨基磺酸化合物的胺基之间形成酰胺键)。

在某些实施方案中，如US2013/0138210 (特此通过参考结合)中提出的含有羧酸基团(例如羧酸根离子基团)的亲水性-疏水性IPN可通过使用含有磺酸的胺(即氨基磺酸)酰胺化而磺酸化。在IPN的羧酸根和磺酸中的胺之间形成酰胺(肽)键。

在一些实施方案中，氨基磺酸化合物为式(H₂N)_xR(SO₃H)_y的化合物或其盐，其中R为有机部分，其中x为正整数和其中y为正整数。在某些实施方案中，x可在1-10，一般地为1-5的范围内(即x可为1、2、3、4或5)，和y可在1-10，一般地为1-5的范围内(即y可为1、2、3、4或5)。在一些实施方案中，式(H₂N)_xR(SO₃H)_y的化合物具有的流体动力学半径允许分子在IPN内扩散。R可为例如烃部分，例如包括线性、分支或环状烃部分，或具有线性、分支和环状烃取代基中的两种或更多种的组合的烃部分。烃部分可为例如C1-C12烃或包括含有杂原子的聚合物/低聚物的聚合物部分。在某些实施方案中，烃部分可选自烷烃部分、烯烃部分、炔烃部分、芳族部分或具有烷烃、烯烃、炔烃或芳族取代基中两种或更多种的组合的烃部分。在某些实施方案中，氨基磺酸可选自牛磺酸

和牛磺酸衍生物，包括1-取代的、2-取代的、1,1-二取代的、2,2-二取代的和1,2-二取代的牛磺酸，比如1-烃取代的、2-烃取代的、1,1-烃二取代的、2,2-烃二取代的和1,2-烃二取代的牛磺酸，其中取代的烃可选自例如上述烃部分。在其他实施方案中，氨基磺酸化合物为导致形成2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸或丙烯酰胺基乙磺酸的化合物。

在各种实施方案中，所述方法包括使包含具有羧酸基团的前体聚合物的固体制品与含有磺酸的化合物接触，使得含有磺酸的化合物(例如氨基磺酸化合物)扩散到固体制品中。

在各种实施方案中，所述方法进一步包括使包含具有羧酸基团的前体聚合物的固体制品与偶联试剂接触，使得偶联试剂扩散到固体制品中，从而活化固体制品内的反应基团(例如羧酸基团)并促进与含有磺酸的化合物反应(例如通过促进固体制品内前体聚合物的羧酸基团与氨基磺酸的胺基之间酰胺键的形成)。在这些实施方案中，可在使含有磺酸的化合物扩散到固体制品中之前将偶联试剂扩散到固体制品中，可在使含有磺酸的化合物扩散到固体制品中之后将偶联试剂扩散到固体制品中，或者可将偶联试剂和含有磺酸的化合物同时扩散到固体制品中。偶联试剂的实例包括基于三嗪的偶联试剂，以及碳二亚胺、磷

和铵盐、有机磷试剂和氟代甲脒

偶联试剂。在特定的实施方案中，偶联试剂可为选自以下的碳二亚胺偶联试剂：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、1,3-双(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基)碳二亚胺(BDDC)和1-环己基-3-[2-吗啉代乙基]碳二亚胺。在特定的实施方案中，偶联试剂可为选自以下的基于三嗪的偶联剂：2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪的衍生物，包括2,4-二氯-6-甲氧基-1,3,5-三嗪(DCMT)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)、其具有N-甲基吗啉(NMM)的衍生物，4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物(DMTMM)。如以下更详细讨论的，申请人发现，通过在合适的条件下采用包括基于三嗪的偶联试剂在内的合适的偶联剂，可将磺酸衍生的基团在几微米到数百微米或者贯穿材料整个深度范围内的深度处掺入到包含具有羧酸基团的前体聚合物的固体制品中。在各种实施方案中，可通过重复与含有磺酸的化合物的反应来增加磺酸衍生的基团延伸的深度。

具有羧酸基团的前体聚合物可为例如均聚物或共聚物(例如交替共聚物、无规共聚物、梯度共聚物、嵌段共聚物等)。具有羧酸基团的前体聚合物可选自例如包含选自丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、亚麻酸、马来酸和富马酸等的一种或多种单体的聚合物。

在各种实施方案中，固体制品可包含互穿或半互穿的聚合物网络，所述网络包含含有第一聚合物的第一聚合物网络和含有具有羧酸基团的前体聚合物的第二聚合物网络。第一聚合物可为例如疏水性聚合物。第一聚合物可为例如热塑性或热固性聚合物。在本文所述的各种实施方案中，第一聚合物可为疏水性热塑性或热固性聚合物。在某些有益的实施方案中，第一聚合物可为疏水性热塑性聚氨酯，比如疏水性热塑性聚醚型聚氨酯等。

在一些实施方案中，本公开涉及IPN或半IPN (本文中为方便起见也称为“混合阴离子IPN或半IPN”)，其包含(a) 包含第一聚合物的第一聚合物网络和(b) 包含含有磺酸衍生的基团的交联离子聚合物的第二聚合物网络。例如，第一聚合物可包含如本文其他地方描述的第一聚合物，和离子聚合物可包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合。作为另一个实例，第一聚合物可包含如本文其他地方描述的第一聚合物，和离子聚合物可包含未衍生的羧酸基团、磺酸衍生的羧酸基团和未荷电基团的组合。作为另一个实例，第一聚合物可包含如本文其他地方描述的第一聚合物，和离子聚合物可包含磺酸衍生的羧酸基团、任选的未荷电基团和可忽略的或没有未衍生的羧酸基团(例如由于所有或基本上所有未衍生的羧酸基团的转化)的组合。

在一些实施方案中，第一聚合物为疏水性热固性或热塑性聚合物，和混合阴离子IPN或半IPN表现出比疏水性热固性或热塑性聚合物更低的摩擦系数。在一些实施方案中，混合阴离子IPN或半IPN比疏水性热固性或热塑性聚合物具有更高的水可溶胀性，表现出更高的抗蠕变性和/或表现出更高的导电性和渗透性。组合物的一些实施方案还包括抗氧化剂。

在一些实施方案中，通过将包含含有羧酸基团的单体的单体扩散到第一聚合物(例如疏水性热固性或热塑性聚合物)中并使单体聚合以形成包含羧酸基团的前体聚合物来形成混合阴离子IPN或半IPN。随后，将含有磺酸的化合物扩散到IPN或半IPN中，并且如本文其他地方所述将前体聚合物中的一部分羧酸基团衍生化，从而提供包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物。含有磺酸的化合物可为例如如上所述的式(H₂N)_xR(SO₃H)_y的氨基磺酸。

在特定的实施方案中，混合阴离子IPN或半IPN可占离子聚合物的15-40% w/w之间，甚至更特别地在25-30之间。

在特定的实施方案中，混合阴离子IPN或半IPN中未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的总量(本文中称为“总量”)的10-40% mol%之间，甚至更特别地在21-31 mol%之间为磺酸衍生的羧酸基团，和在总量的90-60 mol%之间，甚至更特别地在79-69 mol%之间为未衍生的羧酸基团。

在一些实施方案中，混合阴离子IPN或半IPN还包含水。在某些情况下，水可从组合物的第一部分到组合物的第二部分形成水合梯度。电解质可溶解于水中。

在各种实施方案中，疏水性热固性或热塑性聚合物可与离子聚合物(即包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的聚合物)物理缠结或化学交联。

在一些实施方案中，疏水性热固性或热塑性聚合物具有有序和无序结构域，和离子聚合物可设置于无序结构域中。

在各种实施方案中，疏水性热固性或热塑性聚合物可选自聚甲基丙烯酸甲酯、聚二甲基硅氧烷、丙烯腈丁二烯苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚氨酯，包括聚醚型聚氨酯、聚碳酸酯型聚氨酯、有机硅聚醚型聚氨酯和有机硅聚碳酸酯型聚氨酯。

在各种实施方案中，包含未衍生的羧酸基团的前体聚合物和包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物可由选自丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、亚麻酸、马来酸和富马酸的一种或多种单体形成。

在各种实施方案中，提供一种由包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团(例如氨基-磺酸衍生的羧酸基团)的组合的离子聚合物形成的制品，其中未衍生的羧酸基团的浓度和磺酸衍生的羧酸基团的浓度基本上恒定。

在各种实施方案中，提供一种由包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物形成的制品，其中未衍生的羧酸基团的浓度和/或磺酸衍生的羧酸基团的浓度在整个制品中相对恒定。例如，(a) 可提供一种制品，其中在整个制品中未衍生的羧酸基团的浓度变化最多+/-10%、至多+/-5%、至多+/-2%、至多+/-1%或者甚至更少，和/或(b)可提供一种制品，其中在整个制品中磺酸衍生的羧酸基团的浓度变化至多+/-10%、至多+/-5%、至多+/-2%、至多+/-1%或者甚至更少。

在各种实施方案中，提供一种由包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物形成的制品，其中未衍生的羧酸基团的浓度和/或磺酸衍生的羧酸基团的浓度在制品内显著变化。例如，可提供一种制品，其中(a) 在制品内的两个位点(即两个位置)之间(例如在制品的一个表面与制品的相对表面之间，在制品的外部与制品的内部之间等)，制品内未衍生的羧酸基团的浓度变化至少+/-10%、至少+/-25%、至少+/-50%、+/-100%、至少+/- 250%、至少+/-500%、至少+/-1000%或者更多和/或(b) 在制品内的两个位点之间(例如在制品的一个表面与制品的相对表面之间，在制品的外部与制品的内部之间等)，制品内磺酸衍生的羧酸基团的浓度变化至少+/-10%、至少+/-25%、至少+/-50%、至少+/-100%、至少+/-250%、至少+/-500%、至少+/-1000%或者更多。

在各种实施方案中，提供一种由包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物形成的制品，其中存在未衍生的羧酸基团的浓度梯度和/或磺酸衍生的羧酸基团的浓度梯度。在这些实施方案的一些中，梯度可近似阶跃函数的形状。例如，(a)可提供一种制品，其中未衍生的羧酸基团的浓度随着与制品至少一个外表面的距离的增加而降低(例如从制品的至少一个外表面到制品内的内部位点(即内部位置，本文中也称为制品本体中的位点)降低至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少90%直到100%)，(b) 可提供一种制品，其中未衍生的羧酸基团的浓度随着与制品至少一个外表面距离的增加而增加(例如从制品的至少一个外表面到制品内的内部位点增加至少10%、至少20%、至少50%、至少100%、至少200%、至少500%、至少1000%或者更多)，(c) 可提供一种制品，其中离子聚合物内磺酸衍生的羧酸基团的浓度随着与制品至少一个外表面距离的增加而降低(例如从制品的至少一个外表面到制品内的内部位点降低至少10%、至少25%、至少50%、至少75%、至少90%直到100%)，或(d) 可提供一种制品，其中离子聚合物内磺酸衍生的羧酸基团的浓度随着与制品的至少一个外表面距离的增加而增加(例如从制品的至少一个外表面到制品内的内部位点增加至少10%、至少20%、至少50%、至少100%、至少200%、至少500%、至少1000%或者更多)。

在制品内各个位点处磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比的绝对值可以广泛变化。制品内给定位点处磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比可在100000:1或更大(包括无穷大，其中100%未衍生的羧酸基团转化为磺酸衍生的羧酸基团)至1:100或更小的范围内。例如，制品内给定位点处磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比可在100000:1-50000:1-25000:1-10000:1-5000:1-2500:1-1000:1-500:1-250:1-100:1-50:1-25:1-10:1-5:1-2.5:1-1:1-1:2.5-1:5-1:10-1:25-1:50-1:100的范围内(即范围在任何两个前述比率之间)。

可提供由包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物形成的制品，其中磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比在整个制品中相对恒定，或者其中磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比在制品内显著变化。

在其中提供一种由包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物形成的制品(其中制品内磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比在制品内相对恒定)的实施方案中，摩尔比在整个制品中可以变化例如至多+/-10%、至多+/-5%、至多+/-2%、至多+/-1%或者更少。

在其中提供一种由包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物形成的制品(其中磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比在制品内显著变化)的实施方案中，在制品内的两个位点之间(例如在制品的一个表面与制品的相对表面之间，在制品的外部与制品的内部之间等)，磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比可能变化至少+/-10%、至少+/-25%、至少+/-50%、至少+/-100%、至少+/-250%、至少+/-500%、至少+/-1000%或者更多。在一些实施方案中，制品内磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比可能存在梯度。例如，磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比可在制品的一个表面与制品的相对表面之间增加，或者在制品的外表面与制品的内部之间增加。作为另一个实例，磺酸衍生的羧酸基团与未衍生的羧酸基团的摩尔比可在制品的一个表面与制品的相对表面之间减小或在制品的外表面与制品的内部之间减小。

就这一点而言，如上所述，通过将偶联试剂扩散到制品中和将含有磺酸的化合物扩散到制品中，可由包含含有未衍生的羧酸基团的前体聚合物的制品形成离子聚合物，其中偶联试剂可在含有磺酸的化合物扩散到制品中之前、之后或同时扩散到固体制品中。因此，所得制品内未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的浓度梯度可独立地进行调节，并因此通常彼此不同。例如，在各种实施方案中，磺酸衍生的羧酸基团相对于未衍生的羧酸基团的浓度的摩尔比可随着从制品的外表面到制品内部距离的增加而减小。

制品中磺酸衍生的羧酸基团和/或未衍生的羧酸基团的浓度梯度可例如提供制品内的硬度和/或水合梯度。

一些实施方案包括第二疏水性热固性或热塑性聚合物，其可设置于与第一疏水性热固性或热塑性聚合物分开的层中，或者可在整个第一疏水性热固性或热塑性聚合物中扩散。

在一些实施方案中，在制造过程期间，将另一种材料层作为涂层沉积到由包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物形成的制品的一个表面上。可将这种材料添加至例如含有梯度离子聚合物的制品的非水合表面上。材料可为粘合剂或粘合剂的形式，并且物理、化学或物理化学地粘附于由离子聚合物形成的制品的表面，例如含有梯度离子聚合物的制品的非水合表面。通过将该材料涂层设置于该表面上，提高稍后施加的粘合剂的强度。在一些实施方案中，由于涂层材料和粘合剂在组成上相同或相似，因此提高该强度。在其他实施方案中，涂层与制品表面的材料相同。在一些实施方案中，涂层为至少部分地与制品表面处的材料不同的材料。涂层可为聚合物、共聚物或聚合物共混物，并且在一个实施方案中，为聚甲基丙烯酸甲酯和二甲基丙烯酸氨基甲酸酯的共聚物。涂层可为在植入物制造过程期间施加的薄涂层，并且可通过多种方式施加，包括(但不限于)旋涂、喷涂、气相沉积、溶液浇铸、涂漆和平版印刷。在其他实施方案中，通过施加有机溶剂和/或机械方法比如(但不限于)砂磨、喷砂、平版印刷和/或触压成型，使制品一侧的表面变粗糙。在一些实施方案中，涂层被施加于粗糙表面。在其他实施方案中，存在粗糙表面而没有任何另外的涂层。

本公开的另一方面提供一种用于由疏水性热固性或热塑性聚合物产生水可溶胀性IPN或半IPN的方法，其包括以下步骤：将包含一种或多种含有羧酸基团的单体(例如由纯的单体或溶液中的单体组成)的液体置于与固体形式的疏水性热固性或热塑性聚合物接触；将一种或多种含有羧酸基团的单体扩散到热固性或热塑性聚合物中；和使一种或多种含有羧酸基团的单体聚合以在热固性或热塑性聚合物内形成包含羧酸基团的离子聚合物，从而形成具有羧酸基团的前体IPN或半IPN。

随后，使包含一种或多种氨基磺酸化合物的液体与具有羧酸基团的前体IPN或半IPN接触，使得一种或多种氨基磺酸化合物在以下条件下扩散到前体IPN或半IPN中，所述条件使得一种或多种氨基磺酸化合物与前体IPN或半IPN的羧酸基团反应以形成酰胺键，导致生成含有未衍生的羧酸基团和氨基磺酸衍生的羧酸基团的混合阴离子IPN或半IPN。例如，式氨基磺酸的氨基磺酸为如上所述的式(H₂N)_xR(SO₃H)_y的化合物，可与前体IPN或半IPN内的羧酸基团-COOH反应，以形成-CONH(H₂N)_x-1R(SO₃H)_y基团。在各种实施方案中，在与含有一种或多种氨基磺酸化合物的液体接触之前、同时或之后，使包含偶联试剂的液体与前体IPN或半IPN接触，使得偶联试剂与羧酸基团反应，从而活化羧酸基团以与一种或多种氨基磺酸化合物形成酰胺键。

一些实施方案包括用水使混合阴离子IPN或半IPN溶胀，例如以形成从组合物的第一部分到组合物的第二部分的水合梯度的步骤。方法还可包括用电解质溶液使混合阴离子IPN或半IPN溶胀的步骤。

在一些实施方案中，疏水性热固性或热塑性聚合物选自聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚二甲基硅氧烷、丙烯腈丁二烯苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯、聚醚型聚氨酯、聚碳酸酯型聚氨酯、有机硅聚醚型聚氨酯和有机硅聚碳酸酯型聚氨酯等。用于在热固性或热塑性聚合物内形成包含羧酸基团的离子型聚合物的含有羧酸基团的单体溶液可选自丙烯酸单体、甲基丙烯酸单体、巴豆酸单体、亚麻酸单体、马来酸单体和富马酸单体以及其他包含羧酸基团的单体。

一些实施方案包括将前体IPN或半IPN或混合阴离子IPN或半IPN从第一形状变为第二形状的步骤，比如通过加热前体IPN或半IPN或混合阴离子IPN或半IPN来进行。

本公开的仍然另一方面提供一种医疗植入物(例如矫形外科植入物等)，其包含水可溶胀性混合阴离子IPN或半IPN，包括疏水性热固性或热塑性聚合物以及包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物，所述植入物具有定形成与骨表面相适应的骨接触表面。一些实施方案还包括设置于植入物内部区域中的流体胶囊。一些实施方案具有适合于插入到骨中的插入部分和适合于设置于关节空间内的关节界面部分，比如与混合阴离子IPN或半IPN接合并适合于接合骨以使混合阴离子IPN或半IPN附接于骨中的骨螺钉、缝线或U形钉和/或从骨接触表面延伸并适合于插入到骨中的杆。医疗植入物还可作为另一种装置(比如基于金属的假体)的支承部件而被并入。

医疗植入物还可包括适合于使医疗植入物附接于骨，比如在骨接触表面上形成的骨向内生长表面上的粘合剂。在一些实施方案中，包含未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合的离子聚合物形成从植入物的第一部分到植入物的第二部分的浓度梯度。一些实施方案具有邻近第一疏水性热固性或热塑性聚合物的第二疏水性热固性或热塑性聚合物，离子聚合物包含至少互穿第一疏水性热固性或热塑性聚合物的未衍生的羧酸基团和磺酸衍生的羧酸基团的组合。

在一些实施方案中，由如本文所述的离子聚合物形成的植入物，包括含有如本文所述的水可溶胀性混合阴离子IPN或半IPN的植入物，可具有模拟天然软骨的硬度和润滑性的特性。在一些实施方案中，由如本文所述的离子聚合物形成的植入物，包括含有如本文所述的水可溶胀性混合阴离子IPN或半IPN的植入物，可适合并配置为置换关节中的软骨。例如，植入物可具有选自盖帽、杯子、塞、蘑菇、圆柱、杆和贴片的形状。植入物可适合于修复或置换体内关节中的软骨，比如膝关节(包括膝内侧间室关节、髌股关节和全膝关节)、膝盖半月板、髁、髌骨、胫骨平台、踝关节、肘关节、肩关节(包括上唇关节(labral joint))、手关节(包括掌关节、指关节、拇指关节和拇指关节的根部)、关节窝、髋关节(包括髋臼关节)、椎间盘、椎关节(包括椎间小关节)、上唇、半月板、足关节(包括跖关节和趾关节)、颌关节(包括颞下颌关节)或腕关节及其任何部分。

在一些实施方案中，本文所述的植入物可具有植入物的至少一部分，其配置为在植入物置于关节中期间瞬时变形。

本公开的仍然另一方面提供一种修复矫形外科关节的方法，包括根据本公开用水可溶胀性混合阴离子IPN或半IPN置换天然软骨(包括用限定关节的骨表面接合混合阴离子IPN或半IPN)的步骤。所述方法还可包括将混合阴离子IPN或半IPN粘合、缝合、钉合和/或用螺钉固定于骨表面的步骤。所述方法还可包括将材料并入为另一装置(比如基于金属的假体)的支承部件。所述方法还可包括将杆部分插入到骨表面中的步骤。矫形外科关节可选自肩关节(包括上唇关节)、髋关节(包括髋臼关节)、腕关节、指关节、手关节(包括掌关节、拇指关节、拇指关节的根部)、髁关节、肘关节、足关节(包括跖关节和趾关节)、颌关节(包括颞下颌关节)、膝内侧间室关节、髌股关节、全膝关节、股骨关节、髋臼关节、肘、椎间小关节和椎关节(包括椎间小关节)。

本公开的仍然另一方面提供一种船体涂层，其包含本公开的水可溶胀性混合阴离子IPN或半IPN，涂层具有适合于附接于船体的船体接触表面。涂层还可包含紫外光保护剂和/或抗氧化剂。

附图简述

图1为形成本公开一个方面的IPN或半IPN的过程的示意图。从左至右：本公开该方面中的热塑性材料为聚氨酯，其被转化为聚氨酯和聚丙烯酸的半IPN。然后将羧基部分衍生为磺酸部分。

图2为本公开一个方面的磺化方法的示意图。半IPN的聚丙烯酸与牛磺酸和(4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉

氯化物)在碱性条件下反应，衍生出聚丙烯酸和牛磺酸的聚磺酸衍生物。

图3A-3E说明在一系列PAA/PEU百分比内，作为总二价离子浓度的函数的磺化(图3A-E)和非磺化(图3F)梯度聚醚氨酯-聚丙烯酸(PEU-PAA)测试制品的二价重量减轻百分比：(图3A) 17.6% PAA/PEU、(图3B) 22.2% PAA/PEU、(图3C) 25.5% PAA/PEU、(图3D)27.6% PAA/PEU、(图3E) 40.7% PAA/PEU、(图3F)具有40.7% PAA/PEU的非磺化梯度PEU-PAA测试制品。对于用不同量的PAA/PEU百分比制成的所有测试制品，拟合线条以得出每毫摩尔总二价离子浓度的重量减轻百分比，并且斜率显示在每个子图的顶部。误差线代表标准误差；每个点n = 5。NS: p < 0.1。

图4为本公开的磺化梯度PEU-PAA的拉曼显微光谱的归一化磺酸根峰强度作为深度(mm)的函数的图表。上图：代表在磺化梯度PEU-PAA材料的整个深度(2 mm)上，-SO₃的呼吸模式(1045 cm^-1)与聚氨酯的其中一种呼吸模式(1640 cm^-1)的比率的强度图。下图：在200 um厚度上，-SO₃的呼吸模式(1045 cm^-1)与聚氨酯的其中一种呼吸模式(1640 cm^-1)的比率作为材料深度的函数的累积分布。

公开详述

本公开包括用于改性常用的可商购的疏水性热固性或热塑性聚合物以赋予其品质比如润滑性、渗透性、导电性和耐磨性的方法。这种疏水性聚合物通常不吸收水，并且通常因其机械强度、不渗透性和绝缘能力而有用。可通过本公开方法改性的疏水性聚合物的示例性列表包括以下：丙烯腈丁二烯苯乙烯(ABS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、丙烯酸、赛璐珞(Celluloid)、醋酸纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、乙烯-乙烯醇(EVAL)、克迪克斯(Kydex)(商标丙烯酸/PVC合金)、液晶聚合物(LCP)、聚缩醛(POM或乙缩醛)、聚丙烯酸酯(丙烯酸)、聚丙烯腈(PAN或丙烯腈)、聚酰胺(PA或尼龙)、聚酰胺酰亚胺(PAI)、聚芳基醚酮(PAEK或酮)、聚羟基烷酸酯(PHA)、聚酮(PK)、聚酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚醚酰亚胺(PEI)、聚醚砜(PES)-参见聚砜、聚乙烯氯化物(PEC)、聚酰亚胺(PI)、聚甲基戊烯(PMP)、聚苯醚(PPO)、聚苯硫醚(PPS)、聚邻苯二甲酰胺(PPA)、聚苯乙烯(PS)、聚砜(PSU)、聚乙酸乙烯酯(PVA)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、Spectralon、苯乙烯-丙烯腈(SAN)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)和聚氨酯(PU)。如本文将描述的，可使用具有不同的硬链段、软链段和扩链剂组成的广泛种类的聚氨酯。

本公开的一个方面利用一些可改性的热固性或热塑性疏水性聚合物的特性：聚合物内存在有序和无序(无定形)结构域。例如，某些疏水性热固性或热塑性聚合物比如聚氨酯为相分离的，含有硬链段的第一结构域和软链段的第二结构域，两个结构域对于单体的互穿表现出不同的溶解性。在聚氨酯中，硬链段主要设置于有序结构域内，而软链段主要设置于无序(无定形)结构域内。(当然，起始聚合物可含有多于两个结构域而不背离本公开的范围。)相分离的聚合物的两个结构域之间的特性的这个差异使得本公开的方法可赋予聚合物可延伸遍及材料的本体或遍及仅材料的一部分(例如在特定区域或在梯度中)的新特性。例如，可使非润滑聚合物润滑；可使原本非导电聚合物导电；以及可使原本非渗透的聚合物成为可渗透的。此外，该方法可重复进行以将多于一种的新特性引入起始聚合物。

在一些实施方案中，聚合物中的相分离允许聚合物内一个或多个分离的相用例如溶剂和/或单体进行差异溶胀，然后将其用于赋予新的特性。根据本公开，例如可通过添加和聚合一种或多种含有羧酸基团的单体，然后与一种或多种含有磺酸的化合物反应，将润滑性引入原本非润滑的材料中。在一个实施方案中，具有高机械强度和润滑表面的聚合物材料可由原本非润滑的疏水性聚合物制成。通过将原本疏水性的材料转化成具有固相和液(水)相的多相材料，本公开解决了本领域对用于医疗、商业和工业应用的润滑性高强度材料的需求。

在一些实施方案中，可将含有硬链段和软链段的网络的热塑性基于聚氨酯的聚合物用单体和任选的溶剂以及引发剂和交联剂一起溶胀，使得软链段溶胀同时一般地不影响硬链段材料。该溶胀过程不是聚合物的溶解；而是硬链段起物理交联作用以将材料保持在一起，因为软链段吸收了单体和任选的溶剂。在单体聚合和交联之后和与含有磺酸的化合物反应之后，在存在第一网络的情况下形成第二网络，从而产生IPN或半IPN，其中第二聚合物(即聚合和磺化的单体)主要被隔离在第一聚合物的柔软、无定形结构域内。尽管有某种程度的分子重排和进一步的相分离，但硬链段在很大程度上仍保持有序和结晶，提供给材料结构和强度。

由该IPN提供的新特性取决于引入的聚合单体的特性以及取决于随后引入的含有磺酸的化合物。这种新特性的实例包括润滑性、导电性、硬度、吸收性、渗透性、光反应性和热反应性。在缓冲水溶液中任选的溶胀之后，混合阴离子IPN或半IPN的第二网络离子化，并且混合阴离子IPN或半IPN为水溶胀的并且润滑。因此，可将亲水性(即吸水性)引入到原本疏水性的材料中。疏水性聚合物材料(比如聚氨酯或ABS)可用各种混合阴离子聚合物(包含未衍生的羧酸基团和氨基磺酸衍生的羧酸基团的组合的聚合物)浸润，使得其吸收水。

除吸收性之外，可将各种水平的渗透性(水、离子和/或溶质传输)引入到原本非渗透性的材料中。例如，如上所述，疏水性聚合物材料比如聚氨酯或ABS可用混合阴离子聚合物浸润，使得其吸收水。材料本体的这种水合使得溶质和离子能够传输。通过混合阴离子IPN或半IPN的水合相的相连续性，可实现溶质和离子的传输以及对水的渗透性。这可用于各种应用中，所述应用包括药物递送、分离过程、质子交换膜和催化过程。当液体流经或通过材料时，渗透性也可用于捕获、过滤或螯合溶质。此外，由于这种渗透性，相对于其组分疏水性聚合物，可赋予本公开材料增强的抗蠕变和疲劳性，这是由于其在持续或重复加载之后重新吸收流体的能力。

同样，任何结构域均可掺杂任何数量的材料，比如抗氧化剂、离子、离聚物、造影剂、颗粒、金属、颜料、染料、生物分子、聚合物、蛋白和/或治疗剂。这些材料中的任何一种均可以物理或化学方式掺入(例如共价键合到IPN或半IPN中或者以其他方式作为其一种或多种成分包含在内)。

如果将例如丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氧基、丙烯酰胺基、烯丙基醚或乙烯基官能团掺入到热固性或热塑性聚合物的一端或两端，并然后在存在引发剂的情况下通过UV或温度固化，则疏水性热固性或热塑性聚合物可另外地与含有羧酸基团的聚合物交联或共聚合。例如，可通过在存在溶剂(比如二甲基乙酰胺)的情况下固化并然后蒸发溶剂，在第一网络中使用聚氨酯二甲基丙烯酸酯或聚氨酯双丙烯酰胺。通过将化学交联(而不只是物理交联)添加至IPN上可增添对由连续、动态加载引起的蠕变或疲劳的机械稳定性水平。

另外，在其中热塑性聚合物为聚氨酯的情况下，可使用多臂(多官能)多元醇或异氰酸酯以在聚氨酯中产生交联。在这种情况下，会产生一种完全互穿的聚合物网络(而不是半互穿的聚合物网络)。结果为具有聚氨酯的高强度和韧性以及离子聚合物的润滑表面和多相本体行为的复合材料。或者，可使用其他交联方法，包括(但不限于)γ或电子束辐照。这些特征可用于支撑应用比如人工关节表面，或者作为身体其他区域(比如血管系统或皮肤)中更生物相容、抗血栓形成的长期植入物。用水溶胀还允许吸收溶质比如治疗剂或药物，以局部递送至身体的目标区域。

在本公开的另一个实施方案中，可将疏水性热固性或热塑性聚合物连接于含有羧酸基团的聚合物。例如，聚氨酯可通过乙烯基-端基连接。取决于端基和被聚合的单体之间的反应率，可产生不同的链构型。例如，如果单体与自身的反应性远大于端基与单体的反应性，则含有羧酸基团的聚合物将几乎完全在加成至链上之前形成。另一方面，如果单体和端基的反应性相似，则将发生无规接枝型共聚合。可通过使用例如在The Polymer Handbook中公开的相对反应率表，基于其反应率来选择单体和端基。这些的结果将为杂化共聚物/互穿聚合物网络。

任何数量或组合的烯属不饱和单体或大分子单体(即具有反应性双键/乙烯基)可单独或与各种溶剂组合使用，并选择性地引入到聚合物的一个或多个相中，只要这种单体的至少一部分含有羧酸官能团即可。其他单体包括(但不限于)二甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸羟乙酯/甲基丙烯酸羟乙酯。

在一个实施方案中，可将预先形成的热塑性聚合物浸入丙烯酸(或丙烯酸(1%-100%)的溶液或其他乙烯基单体溶液)以及交联剂(例如三乙二醇二甲基丙烯酸酯或N,N’-亚甲基双丙烯酰胺)和光引发剂(例如2-羟基-2-甲基苯丙酮)中。丙烯酸溶液可基于水、盐缓冲液或有机溶剂，比如二甲基乙酰胺、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯、二氯甲烷、丙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或四氢呋喃。聚合物可被单体溶胀(例如由于聚合物中软链段的溶剂化)。溶胀的聚合物中的单体含量可在低至约1%至高达约90%的范围内。

应当注意的是，尽管本文使用丙烯酸作为示例性的单体说明本公开的各个方面，但是应当理解，还考虑具有羧酸基团的各种单体，包括尤其是以下中的一种或多种：丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、亚麻酸、马来酸和富马酸。类似地，应当注意的是，尽管本文中使用聚丙烯酸作为示例性的聚合物来通常说明本公开的各个方面，但是应当理解，具有羧酸基团的各种单体的聚合物也可适用，包括尤其是以下中的一种或多种：丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、亚麻酸、马来酸和富马酸。

然后可取出单体溶胀的聚合物，置于由玻璃、石英或透明聚合物制成的模制品中，然后暴露于UV光(或升高的温度)以引发单体的聚合和交联。或者，不是使用模制品，单体溶胀的聚合物可在完全或部分地暴露于空气或惰性气氛(例如氮气或氩气)的同时，或者在存在另一种液体比如油(例如石蜡、矿物或硅油)的情况下聚合。根据所使用的引发剂，暴露于UV光、IR或可见光、化学、电荷或升高的温度会导致疏水性聚合物内含有羧酸基团的单体的聚合和交联。作为一个实例，单体(例如丙烯酸)被聚合以在预先形成的热塑性疏水性基质内形成包含羧酸基团的离子聚合物，从而形成互穿聚合物网络(“IPN”)。可通过热和对流或通过溶剂萃取而将溶剂萃取出来。溶剂萃取涉及使用不同的溶剂(比如水)以从聚合物中萃取溶剂，而热或对流依赖于溶剂的蒸发。

然后可使用4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物作为催化剂，通过羧酸基团与氨基磺酸化合物比如牛磺酸的酰胺化反应来进行IPN的磺化。

混合阴离子IPN或半IPN在水溶液(比如磷酸盐缓冲盐水) (或其他盐溶液，比如本文其他地方描述的二价阳离子溶液)中于中性pH下溶胀会导致羧酸和磺酸基团的离子化并进一步用水和盐溶胀。所得溶胀的混合阴离子IPN或半IPN将具有亲水性荷电聚合物赋予的润滑表面以及热塑性材料赋予的高韧性和机械强度。在基于聚氨酯的混合阴离子IPN或半IPN的情况下，混合阴离子IPN或半IPN将具有这样的结构，其中聚氨酯中的结晶硬链段起第一网络中的物理交联作用，而化学交联则存在于第二网络中。

该材料也可在合成之后使用γ辐射或电子束辐射进行交联。在一个实例中，可合成聚氨酯/聚丙烯酸，并然后通过γ辐照，例如以例如5、10、15、20或25kGy的剂量进行交联。在这种情况下，聚丙烯酸的聚合将在不存在交联剂的情况下进行，并在形成聚合物共混物(物理IPN)之后，使材料暴露于γ辐射。本领域中已知使用γ辐照的聚丙烯酸水凝胶的交联显示出对聚合物交联的剂量依赖性。在聚氨酯的情况下，聚氨酯聚合物可为可商购的材料、可商购的材料的改性或者为新材料。

可使用任何数量的化学品和化学计量来产生聚氨酯聚合物。对于硬链段，使用的异氰酸酯为1,5萘二异氰酸酯(NDI)、异佛尔酮异氰酸酯(IPDI)、3,3-二甲基联苯二异氰酸酯(TODI)、亚甲基双(对-环己基异氰酸酯) (H₁₂MDI)、环己基二异氰酸酯(CHDI)、2,6-甲苯二异氰酸酯(或2,4-甲苯二异氰酸酯(TDI)、六甲基二异氰酸酯或亚甲基双(对-苯基异氰酸酯))。对于软链段，使用的化学品包括例如聚环氧烷，比如聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)、聚环氧丁烷(PBO)、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚己二酸乙二醇酯、聚己内酯、聚己二酸四亚甲基二醇酯、聚异丁烯、聚六亚甲基碳酸酯二醇、聚碳酸1,6-己基1,2-乙基酯。如果使用与异氰酸酯具有反应性的端基，则可在软链段中使用任何数量的远螯聚合物。例如，可使用羟基-或胺-封端的聚乙烯基吡咯烷酮、二甲基丙烯酰胺、羧酸酯或磺化聚合物、远螯烃链(具有羟基和/或胺端基)、二羟甲基丙酸(DMPA)或其彼此或与上述其他软链段(例如PDMS)的组合。

扩链剂包括例如1,4-丁二醇、乙二胺、4,4′-亚甲基双(2-氯苯胺) (MOCA)、乙二醇和己二醇。任何其他相容性的扩链剂均可单独或组合使用。可使用含有异氰酸酯反应性端基(例如羟基或胺)的交联扩链剂，并可使用基于乙烯基的官能团(例如乙烯基、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、烯丙基醚或丙烯酰胺)替代某些或全部扩链剂。实例包括1,4-二羟基丁烯和甲基丙烯酸甘油酯。或者，可通过使用多元醇比如甘油(其含有多于两个羟基以与异氰酸酯反应)来实现交联。

在一些实施方案中，第二网络中至少1%的单体包含羧酸基团。在一个这种实施方案中，聚丙烯酸(PAA)水凝胶用作第二聚合物网络，其由丙烯酸单体的水溶液形成。其他含有羧酸基团的单体包括例如甲基丙烯酸。这些其他单体在水或有机溶剂中也可在1%-99%的范围内，或者可以纯的(100%)形式存在。用于形成第二网络的单体的一个实施方案可通过以下特性来描述：(1) 其能够溶胀而不会溶解聚氨酯，(2) 能够聚合，和(3) 含有羧酸基团。

其他实施方案使用可为非离子的另外的共聚单体，比如丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-羟乙基丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸甲酯、N,N-二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟乙酯或其衍生物。

在存在任何上述第一网络的情况下，可使用任何类型的相容性交联剂来交联第二网络，比如乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、二乙二醇二甲基丙烯酸酯(或二丙烯酸酯)、三乙二醇二甲基丙烯酸酯(或二丙烯酸酯)、四乙二醇二甲基丙烯酸酯(或二丙烯酸酯)、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯或聚乙二醇二丙烯酸酯、亚甲基双丙烯酰胺、N,N'-(1,2-二羟基乙烯)双丙烯酰胺、其衍生物或组合。取决于其对前体溶液/材料的溶解性，也可使用任何数量的光引发剂。这些包括(但不限于)2-羟基-2-甲基-苯丙酮和2-羟基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-2-甲基-1-丙酮。另外，可使用其他引发剂，比如过氧化苯甲酰、2-氧代戊二酸、偶氮二异丁腈或过硫酸钾(或过硫酸钠)。例如，过氧化苯甲酰可用于温度引发的聚合，而偶氮二异丁腈和过硫酸钠可用作自由基引发剂。

在另一个实施方案中，可将溶剂用作媒介物以将原本不会混合聚合物(或用聚合物溶解)的单体输送至聚合物的一个(或多个)相。必须基于聚合物和单体的特定质量和相仔细选择溶剂。例如，乙酸能够溶胀但不能溶解许多聚氨酯。因此，乙酸可用于将原本不会进入聚氨酯的其他单体(比如丙烯酰胺溶液)运载到聚氨酯的本体中。这允许丙烯酰胺在聚氨酯的一个相内选择性地聚合。然后可将乙酸洗掉，留下具有一种或多种新特性的聚氨酯。可使用的其他溶剂包括(但不限于)甲醇、丙醇、丁醇(或任何烷基醇)、丙酮、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙醚或这些的组合。考虑到聚合物相中的溶解性，可选择其中具有不同溶胀程度的溶剂。溶剂和要溶胀的材料的组分的溶解性可从聚合物教科书(比如The PolymerHandbook)中获得，或者可通过实验测量。

在含有羧酸基团的单体、任何任选的共聚单体和任何交联剂聚合之后，然后使所得的组合物与一种或多种含有磺酸的化合物反应以磺化一部分含有羧酸基团的单体，从而完成第二网络。在某些实施方案中，使用4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物作为催化剂，通过与牛磺酸的酰胺化反应来完成具有羧酸基团的前体IPN或半IPN的磺化。产生混合阴离子IPN或半IPN的化学反应过程如图1所示。用于将羧酸基团转化为磺酸根基团的磺化化学如图2所示。当然，方法不限于PAA，而是也适用于实际上任何含有羧酸基团的聚合物。

在本公开的应用中包括产生亲水性润滑性壁板或涂层，以减少海洋船只、其他水运工具或水上物体或者管道中的生物膜形成和/或藤壶形成。另外，本公开可用作用于制造支承物和运动部件以用于应用比如发动机、活塞或者其他机器或机器部件的方法。本公开还可用于人工关节系统或身体其他区域的长期植入物中，比如用于血管或泌尿系统的支架和导管，或者用于皮肤的植入物、贴片或敷料。

本公开可用于在起始均质聚合物材料内产生组合物梯度。可沿着厚度方向在材料中形成梯度，其中混合阴离子IPN或半IPN在一侧形成，并且浓度逐渐减小地延伸至另一侧，例如基本上仅为起始聚合物材料。混合阴离子IPN或半IPN浓度梯度在材料内可为径向的，外表面为混合阴离子IPN或半IPN的最高浓度，而中心或核心具有最低浓度的混合阴离子IPN或半IPN。在制造本公开的热塑性梯度混合阴离子IPN或半IPN的一种方法中，使热塑性材料的一侧吸收单体溶液以及光引发剂和交联剂，并然后使单体在热塑性材料内聚合且交联(例如用UV光)以形成梯度混合阴离子IPN或半IPN。在一个实施方案中，如果仅在一侧于含有羧酸的单体中溶胀或者如果溶胀时间受到限制使得单体扩散通过疏水性聚合物的本体不完全，可在梯度疏水性聚合物中产生混合阴离子IPN或半IPN。这在产生用于矫形外科关节置换材料的骨软骨移植物方面尤其有用。例如，在软骨置换材料的情况下，使材料的一侧润滑且水溶胀，而另一侧则保持固态(纯热塑性材料)。或者，如果通过定时单体向本体中的浸润来精确控制含有羧酸的单体向疏水性聚合物中的扩散，则可制成具有混合阴离子IPN或半IPN外观和仅疏水性聚合物的“核心”的本体材料。由这种配置引起的差异溶胀可导致残余应力(在溶胀侧为压缩应力，在非溶胀侧为拉伸应力)，这可助于增强材料的机械和疲劳行为。在具有厚度梯度的材料的情况下，仅疏水性聚合物的材料的基底可用于将装置锚固、粘附或缝合于目标解剖区域。该基底可被局限于小区域或为大的(例如裙板)，并且可作为单个组件或多个组件(例如带子)向外延伸。可通过温度诱导的退火来降低在加工期间或溶胀之后于热塑性材料内累积的内部应力。例如，可将60-120摄氏度的温度用于各种时间(30分钟-许多小时)以使聚合物退火，并且可在烘箱中、通过热表面、通过辐射或通过加热枪来施加热量。热塑性材料可随后使用例如γ或电子束辐射进行交联。

由本公开的混合阴离子IPN和半IPN制成的制品也可以层压结构形成。在一个实例中，混合阴离子IPN或半IPN结构包含亲水性聚合物比如磺化的聚丙烯酸(sPAA)，其与在第二热塑性材料比如聚碳酸酯型聚氨酯之上形成的第一热塑性材料比如聚醚型聚氨酯互穿。第一和第二热塑性材料本身可包含各种硬度和特性的多层。另外，可使用多于两个热塑性材料层，并且可使一种或多种热塑性材料交联。最后，可将非热塑性元素掺入到该构建体中。

可使用热量重新退火梯度混合阴离子IPN或半IPN的疏水性聚合物一侧的聚合物(例如聚氨酯中的硬链段)中的物理交联，导致在弯曲(例如在模具或模板上)和冷却之后产生不同期望的曲率，包括在梯度混合阴离子IPN或半IPN的疏水性聚合物一侧上的凸曲率和凹曲率两者。当然，可根据需要形成其他形状。使用热塑性材料作为疏水性聚合物通过例如注射模塑、反应注射模塑、压缩模塑或者浸渍浇铸来促进将装置模塑为期望的形状。模塑的装置然后可进行后续的网络浸润和聚合步骤，以产生新的混合阴离子IPN或半IPN材料。

本公开的混合阴离子IPN和半IPN制品的成形可原位比如人体内进行，例如通过加热热塑性混合阴离子IPN或半IPN以使得其可包裹在股骨头的曲率周围或使得其可适合于髋臼的曲率。

根据本公开制成的成形或未成形的混合阴离子IPN和半IPN制品可附接于其他表面。例如，可使用粘合剂比如溶剂、水泥或胶水，以将热塑性梯度混合阴离子IPN或半IPN制品附接于粘合界面的表面。例如，溶剂的添加导致材料局部溶解，并且在与表面接触并干燥溶剂之后，热塑性材料粘附于表面上。该方法可用于将梯度混合阴离子IPN或半IPN附接于关节中的骨表面上。在某些实施方案中，粘合剂在一次性注射器中可为无菌的。

在特定的实施方案中，粘合剂可包括二甲基丙烯酸氨基甲酸酯和甲基丙烯酸甲酯(MMA)。可使用光引发剂用辐射比如可见光、红外光或紫外光来固化粘合剂；可使用热引发剂、化学引发剂或催化剂和/或氧化还原活化的引发系统将其固化，例如包含樟脑醌和N,N-二甲基-对甲苯胺的系统。可使用光引发和基于非光的引发系统(比如热、化学和/或氧化还原系统)的组合。也可使用促进剂。二甲基丙烯酸氨基甲酸酯可包含选自例如以下的软链段：聚环氧烷(比如聚环氧乙烷(PEO)、聚环氧丙烷(PPO)和聚环氧丁烷(PBO))、聚丁二烯、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚己二酸乙二醇酯、聚己内酯、聚己二酸四亚甲基二醇酯、聚异丁烯、聚六亚甲基碳酸酯二醇和聚碳酸1,6-己基1,2-乙基酯。二甲基丙烯酸氨基甲酸酯可包含例如由以下形成的硬链段：1,5萘二异氰酸酯(NDI)、异佛尔酮异氰酸酯(IPDI)、3,3-二甲基联苯二异氰酸酯(TODI)、亚甲基双(对-环己基异氰酸酯) (H₁₂MDI)、环己基二异氰酸酯、2,6-甲苯二异氰酸酯或2,4-甲苯二异氰酸酯(TDI)、六甲基二异氰酸酯或亚甲基双(对-苯基异氰酸酯)。二甲基丙烯酸氨基甲酸酯组分可包含例如按重量计约70-90%的粘合剂。

通常，在一个实施方案中，提供一种系统，其包括包含本公开的混合阴离子IPN或半IPN的制品和包含粘合剂(例如溶剂、水泥或胶水)的胶粘剂试剂盒。

通常，在一个实施方案中，提供一种包装的制品，其包括包含本公开的混合阴离子IPN或半IPN的制品。在一些实施方案中，在无菌包装内含有包含一种或多种二价金属阳离子的含有二价阳离子的溶液。

这个和其他实施方案可包括一种或多种以下特征。胶粘剂试剂盒可包括第一储器，其包含第一混合物，所述第一混合物含有：二甲基丙烯酸氨基甲酸酯低聚物和甲基丙烯酸甲酯单体中的至少一种、光引发剂和热引发剂中的至少一种以及抑制剂；第二储器，其包含第二混合物，所述第二混合物含有：二甲基丙烯酸氨基甲酸酯单体和甲基丙烯酸甲酯单体中的至少一种和促进剂；以及使用说明；其中第一储器和第二储器中的至少一个可包含二甲基丙烯酸氨基甲酸酯单体，并且第一储器和第二储器中的至少一个可包含甲基丙烯酸甲酯单体。

第一储器和第二储器两者均可包含二甲基丙烯酸氨基甲酸酯单体和甲基丙烯酸甲酯单体。第二储器可进一步包含抑制剂。系统可进一步包含聚甲基丙烯酸甲酯。系统可进一步包括包含聚甲基丙烯酸甲酯粉末的第三储器。第一混合物、第二混合物和聚甲基丙烯酸甲酯可定义组分重量，并且聚甲基丙烯酸甲酯粉末的重量可占组分重量的约1%-约70%。系统可进一步包含聚苯乙烯。系统可进一步包含光引发剂和热引发剂。第一储器可包括注射器中的第一腔室，和第二储器可包括注射器中的第二腔室，其中注射器可配置为将第一混合物与第二混合物合并以产生胶粘剂混合物。系统可进一步包括与注射器连接的配置为分配胶粘剂混合物的喷嘴。第一储器和第二储器可各自包含约0% (w/w)-约100% (w/w)，一般地约1% (w/w)-约99% (w/w)二甲基丙烯酸氨基甲酸酯低聚物和/或0% (w/w)-约100%(w/w)，一般地约1% (w/w)-约99% (w/w)的甲基丙烯酸甲酯。第一储器和/或第二储器可各自包含约0% (w/w)-至约100% (w/w)，一般地约1% (w/w)-至约99% (w/w)的甲基丙烯酸甲酯。至少一种引发剂可包括光引发剂，其包含0% (w/w)-约5% (w/w)之间，一般地约1% (w/w)-约5% (w/w)的樟脑醌。至少一种引发剂可包括热引发剂，其包含0% (w/w)-约5% (w/w)之间，一般地约1% (w/w)-约5% (w/w)的过氧化苯甲酰。促进剂可包括0% (w/w)-约5% (w/w)之间，一般地约1% (w/w)-约5% (w/w)的N,N-二甲基-对甲苯胺。抑制剂可包括0% (w/w)-约5% (w/w)之间，一般地约1% (w/w)-约5% (w/w)的氢醌。系统可进一步包含配置为防止感染的添加剂。系统可进一步包含抗生素。系统可进一步包含不透射线的材料。第一混合物可定义粘度在约1 Pa.s-5000 Pa.s之间。

在一个实施方案中，胶粘剂试剂盒可由含有约0% (w/w)-约100% (w/w)，一般地约1% (w/w)-约99%的二甲基丙烯酸氨基甲酸酯低聚物和/或0% (w/w)-约100% (w/w)，一般地约1% (w/w)-约99% (w/w)的甲基丙烯酸甲酯；约0% (w/w)-约100% (w/w)，一般地约1% (w/w)-约99% (w/w)的甲基丙烯酸甲酯；任选的引发剂(其可包括例如光引发剂和热引发剂中的至少一种，其量一般地为约0% (w/w)-约5% (w/w)，例如约1% (w/w)-约5% (w/w))以及任选的促进剂(其量一般地为约0% (w/w)-约5% (w/w)，例如约1% (w/w)-约5% (w/w))的单个储器组成。单个储器可包括注射器中的腔室。系统可进一步包括与注射器连接的配置为分配可固化胶粘剂的喷嘴。引发剂可包括光引发剂，其包含0% (w/w)-约5% (w/w)之间，一般地约1% (w/w)-约5% (w/w)的樟脑醌。促进剂可包括0% (w/w)-约5% (w/w)之间，一般地约1% (w/w)-约5% (w/w)的N,N-二甲基-对甲苯胺。抑制剂可包括0% (w/w)-约5% (w/w)之间，一般地约1% (w/w)-约5% (w/w)的氢醌。系统可进一步包含配置为防止感染的添加剂。系统可进一步包含抗生素。系统可进一步包含不透射线的材料。第一混合物可定义粘度在约1Pa.s-5000 Pa.s之间。

例如通过本公开的方法形成的本公开的混合阴离子IPN和半IPN组合物可用于多种环境中。一种特定的用途为作为骨软骨移植物中的人工软骨。本公开提供基于互穿聚合物网络的骨保护关节成形术装置，这种网络模拟天然软骨的分子结构，并进而模拟其弹性模量、断裂强度和润滑表面。模拟天然软骨的这些结构和功能方面中的至少一些，本公开的混合阴离子半IPN和阴离子IPN形成新颖的骨保护的“仿生表面重塑”关节成形术的基础。设计为仅置换软骨，这种装置被制成为一组特征为润滑性关节表面和可骨整合性骨界面的柔性可植入装置。

原则上，装置可制成用于身体中的任何关节表面。例如，覆盖胫骨平台的装置将需要类似的骨制备和聚合物定型方法。对于覆盖髋关节中的股骨头的装置，帽形装置紧密地装配在股骨头的轮廓上。对于衬在髋臼里面的装置，半球形的杯状装置可在边沿上伸展，并可卡入臼中的适当位置，以提供与股骨头的配合表面。这样，可修复患者髋关节的两侧，产生帽上帽式关节连接。然而，如果仅其中一个表面受损，则可能仅盖住一侧，从而产生软骨上帽式关节连接。另外，本公开的材料可用于盖住在另一关节置换或表面重塑装置(一般地包含金属)的以关节连接的表面或衬于其里面，以用作替代性支承表面。

为了使用本公开产生用于肩关节(也为杵臼关节)的帽形装置，使用类似于髋关节的方法。例如，可产生浅杯来衬在关节窝里面。此外，也可使用这种“封盖”概念产生用于手、手指、肘、踝、足和椎间小平面中其他关节的装置。在一个实施方案中，在远端股骨中，远端股骨装置的体积遵循骨的轮廓，同时保护前后交叉韧带。

如下所述，本公开的混合阴离子IPN和半IPN可用作其中软骨受损的身体关节中的软骨置换塞。

例如，根据本公开的方法制成的本公开的混合阴离子IPN和半IPN可用作完全或部分合成的骨软骨移植物。骨软骨移植物由润滑性软骨样合成支承层组成，可将其锚固于多孔骨或合成的多孔骨样结构上。支承层具有两个区域：润滑性表面层和坚硬的骨锚固层。在一个实施方案中，支承层的顶部润滑性区域由互穿聚合物网络组成，该网络由两种聚合物组成。第一聚合物可为具有高机械强度的疏水性热塑性材料，包括(但不限于)聚醚型聚氨酯、聚碳酸酯型聚氨酯、有机硅聚醚型聚氨酯和有机硅聚碳酸酯型聚氨酯，或具有掺入的脲键的这些材料，或具有掺入的脲键的这些材料(例如聚氨酯脲)。第二聚合物可为衍生自含有羧酸基团的单体(包括(但不限于)丙烯酸)的亲水性聚合物，所述单体随后进行磺化过程，其中使含有羧酸基团的单体与含有磺酸的化合物反应。支承层(骨锚固层)的底部区域可为坚硬的不可吸收性热塑性材料，其可通过超声焊接振动、超声能量、激光能量、热量、RF能量和电能使之流动。骨锚固层用于将支承层锚固于骨或骨样多孔结构上。如果使用多孔骨，则其可为人类或动物的松质骨。如果使用合成骨样材料，则其可由多孔磷酸钙(和/或其他材料，包括(但不限于)多孔碳酸磷灰石、β-磷酸三钙或羟基磷灰石)或者如上所述的多孔可吸收或不可吸收性热塑性材料(包括(但不限于)聚碳酸酯型聚氨酯、聚醚型聚氨酯、PLA、PLLA、PLAGA和/或PEEK)组成。经施加压力与能量的组合使支承层锚固于多孔的骨或骨样结构上，所述组合使骨锚固材料熔化并流入到骨或骨样结构的孔隙或空间中，之后去除能量来源并重新固化材料。能量来源可包括(但不限于)振动、超声能量、激光能量、热量、RF能量和电能。

在各种实施方案中，本公开的组合物可用于形成装置以部分或完全地使哺乳动物(动物或人类)身体中的受损关节表面重塑。这些装置可通过任何数量的方式固定于骨上，比如压入配合、螺钉(金属或塑料，可吸收或不可吸收的)、缝线(可吸收或不可吸收的)、胶水、胶粘剂、光可固化胶粘剂(例如基于聚氨酯或树脂)或粘合剂(比如聚甲基丙烯酸甲酯或磷酸钙或牙科水泥)。

由本公开的混合阴离子IPN或半IPN形成的骨软骨移植植入物可用于置换或增加关节比如髋或肩关节内的软骨。植入物可能会在肱骨或股骨的头部上滑动。在一些实施方案中，植入物可包括容纳韧带或其他解剖结构的开口。

根据本公开，植入物和其他制品可以多种复杂的形状制成。例如，骨软骨移植物可由本公开的混合阴离子IPN或半IPN形成，其可单独或以置换或增加膝关节内软骨所需的任何组合使用。例如，骨软骨移植物可适合于接合股骨髁(或者仅一个髁)，可适合于接合胫骨平台的一侧或两侧，可适合于接合髌骨并与适合于接合髌股沟的骨软骨移植物关节连接和/或可适合于接合外侧和内侧半月板。

骨软骨移植物也可用于其他关节，比如手指、手、踝、肘、足或椎骨。上唇假体可由本公开的混合阴离子IPN或半IPN形成，以用于置换或表面重塑肩或髋的上唇。本公开的混合阴离子IPN或半IPN可用作滑囊骨软骨移植物、上唇骨软骨移植物、关节窝骨软骨移植物和肱骨头骨软骨移植物。在一些实施方案中，本公开的混合阴离子IPN或半IPN可用作用于表面重塑椎间小平面的假体。

本公开的混合阴离子IPN和半IPN组合物可作为假体软骨塞形成以用于关节表面的部分表面重塑。例如，假体软骨塞可由本公开的梯度混合阴离子IPN组合物形成。塞可具有杆部分，该杆部分在制品的热塑性材料一侧上形成并适合于插入到骨中的孔或开口中。如上所述，塞的头部形成为润滑性混合阴离子IPN或半IPN。可将杆压入配合到骨中的孔或开口中，从而使润滑性混合阴离子IPN表面暴露出来以起假体软骨作用。

由本公开的混合阴离子IPN或半IPN形成假体软骨塞，其中杆提供有螺旋状脊以形成用于将塞固定于骨的螺钉。

本公开组合物的实施方案可用于制备两侧润滑性植入物。植入物可经大小定制和配置为置换椎间盘。植入物在其上侧和下侧可具有润滑性混合阴离子IPN或半IPN表面(例如如上所述形成)。可形成具有楔形截面的膝盖垫片。与椎间盘假体一样，垫片在其上侧和下侧也具有润滑性混合阴离子IPN或半IPN表面。

以下描述对以上组合物、制品和方法的其他变化和修改。

疏水性聚合物可为可商购或定制的并且可通过多种方式(例如挤出、注射模塑、压缩模塑、反应注射模塑(RIM)或溶液浇铸)制成的聚合物。第一聚合物可为未交联或通过各种方式交联。两种中任何一种聚合物均可通过例如γ辐射或电子束辐射交联。

任何数量或组合的烯属不饱和单体或大分子单体(例如含有反应性双键)可用作第二或后续网络的基础，只要包括含有羧酸基团的单体即可。这些单体包括(但不限于)含有乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、烯丙基醚或丙烯酰胺基团的那些单体。任何数量的侧基官能团可缀合于这些烯属不饱和基团，包括(但不限于)羧酸、酯、醇、醚、酚、芳族基团或碳链。

疏水性聚合物可为基于聚氨酯的聚合物比如以下聚合物：聚醚型聚氨酯、聚碳酸酯型聚氨酯、聚氨酯脲、有机硅聚醚型聚氨酯或有机硅聚碳酸酯型聚氨酯。具有其他硬链段、软链段和扩链剂的其他聚氨酯也是可能的。

可将其他聚合物用作疏水性聚合物，比如有机硅((聚二甲基硅氧烷)或聚乙烯的均聚物或共聚物。

当基于聚氨酯的聚合物用作疏水性聚合物时，基于聚氨酯的聚合物的物理和化学交联的程度可在仅物理交联(热塑性)至广泛的化学交联之间变化。在化学交联的情况下，可交联的聚氨酯可单独或作为与热塑性(未交联的)聚氨酯的混合物使用。

聚合条件(即环境氧气、UV强度、UV波长、暴露时间、温度)和磺化条件可以变化。

组合物梯度的取向和陡度可通过各种方式来变化，比如浸入单体和/或氨基磺酸化合物中的时间和/或方法以及外部静水正压或负压的施加。

疏水性聚合物可通过各种技术比如发泡或盐浸取制成多孔的。在用单体(比如AA)使多孔聚合物(比如PU)溶胀，随后聚合或AA并与氨基磺酸反应之后，形成多孔混合阴离子IPN。

可通过将新的热塑性材料固化或干燥至表面上，仅在IPN一侧或热塑性材料一侧将另外的热塑性材料层添加至材料上。这些层可全部为相同材料或不同材料(例如ABS+聚氨酯、聚醚型聚氨酯+聚碳酸酯型聚氨酯等)。

在聚氨酯、第二网络或两者的合成期间可使用许多不同的溶剂，包括(但不限于)二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醇、甲醇、丙酮、水、二氯甲烷、丙醇、甲醇或其组合。

可使用任何数量的偶联试剂来促进氨基磺酸化合物与含有羧酸基团的聚合物的反应，包括基于三嗪的偶联试剂、碳二亚胺、磷

和胺

盐以及氟代甲脒

偶联试剂。在一个特定的实施方案中，偶联试剂可为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物(DMTMM)。

包含具有羧酸基团的前体聚合物(包括基于PAA的IPN)的固体制品的衍生化(即磺化)程度和深度取决于平衡反应物的扩散速率与偶联试剂和中间体酯的反应动力学和水解速率。已广泛用于水溶液中羧酸的活化和衍生化的一类偶联试剂为碳二亚胺。在各种实施方案中，首先将氨基磺酸化合物比如牛磺酸扩散到基于PAA的IPN中，然后添加N-取代的碳二亚胺。N-取代的碳二亚胺与羧酸反应形成高度反应性的邻-酰基异脲中间体，后者为pH依赖性的，并且在接近生理pH下易于在数秒钟内水解(Hoare, DG.和Koshland, DEJ. (1967)‘A method for the quantitative modification and estimation of carboxylic acidgroups in proteins’, Journal of Biological Chemistry, 242(10), pp. 2447-2453)。水解之后，中间体酯被转化回羧酸和无活性的N-酰基脲。这种立即水解实际上在偶联试剂于IPN的本体内扩散并与氨基磺酸化合物的伯胺反应之前先消耗了偶联试剂。降低pH可减小中间体酯的水解速率，但是未反应的偶联试剂的水解在酸性条件下会加速(Gilles, M. A., Hudson, A. Q.和Borders, C. L. (1990) ‘Stability of water-soluble carbodiimides in aqueous solution’, Analytical Biochemistry. AcademicPress, 184(2), pp. 244-248)。此外，在酸性条件下偶联试剂的扩散性降低，因为IPN失去其含水量和其渗透性降低。由于偶联试剂在IPN的表面上被消耗，因此这导致本体反应的进一步抑制。总之，在水溶液中不稳定或形成在生理pH下易于水解的中间酯的分子不能有效地衍生基于PAA的IPN的本体，并且改性保留局限于IPN的表面。

IPN在生理条件下的各种特性(包括润滑性)取决于材料的本体衍生。本发明人已经发现，只有在以下条件下才能实现超过一定深度的IPN改性：a) 偶联试剂为水溶性的并且在水性条件下非不稳定的，b) 中间体酯在生理pH下稳定，和c) 反应物的扩散速率足以允许反应发生于中间体酯水解之前。基于三嗪的偶联试剂(比如CDMT或DMTMM)在水性条件下稳定，并已用于衍生大糖(比如透明质烷) (D'este M, Eglin D, Alini M, (2014), `Asystematic analysis of DMTMM vs EDC/NHS for ligation of amines to Hyaluronanin water’, Carbohydrate Polymers, vol: 108 pp: 239-246)。与DMTMM的反应(其中所有反应物均在溶液中)的转化率可高于碳二亚胺(carboiimide)。在该实施方案中，可调节反应条件以允许反应物在于基于三嗪的化合物和IPN的二级网络的羧酸基团之间形成的中间酯水解之前有效扩散。由于反应受扩散和酯水解的速率限制，因此可通过变化pH、通过变化反应时间、通过添加偶联试剂或上述任何两种或全部三种的组合来控制反应的深度。pH使得能够控制IPN的渗透性和中间体酯的反应性/水解速率。反应时间使得能够控制反应物在材料本体内扩散和反应所需的时间量。偶联试剂的受控添加使得偶联试剂能够以与总反应速率相同的速率加入，这将试剂扩散和反应与水凝胶溶胀结合在一起。通过调整这些参数，可在几微米到数百微米范围内的深度或整个材料的整个深度内实现IPN的衍生化。

可使用任何数量的引发剂，比如光引发剂(例如含有苯酮(phenone)的化合物)、热引发剂或化学引发剂。热引发剂的实例包括(但不限于)偶氮化合物、过氧化物(例如过氧化苯甲酰)、过硫酸盐(例如过硫酸钾或过硫酸铵)、其衍生物或组合。

交联身份和密度(例如相对于单体按摩尔交联剂计0.0001%-25%)、引发剂浓度(例如相对于单体按摩尔计0.0001%-0%)、前体聚合物的分子量、相对聚合物重量百分比、光波长(UV到可见范围)、光强度(0.01 mW/cm²-5 W/cm²)、温度、溶胀液的pH和离子强度以及水合程度的变化。

可在不存在交联剂的情况下合成第二网络材料。

这些材料的含水量范围可在2%-99%之间。

混合阴离子IPN的不同组分可与含有羧酸基团的单体(比如乙烯醇、乙二醇丙烯酸酯、丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酰胺、N-异丙基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺及其组合或衍生物)组合并入。任何单体或单体的组合可连同合适的溶剂一起使用，只要包括含有羧酸基团的单体并且能够进入(溶胀)第一聚合物即可。

混合阴离子IPN可在其本体或其表面内化学或物理方式掺入某些添加剂，比如抗氧化剂(例如维生素C、维生素E或santowhite粉)和/或抗微生物剂(例如抗生素)。这些可通过例如抗氧化剂与任何含有乙烯基的单体比如甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯、丙烯酰胺、乙烯基或烯丙基醚的酯化作用而化学连接于材料。

也可形成多于两个网络(例如三个或更多个)，其每一个为交联或未交联的。

其他修改对于本领域技术人员将是显而易见的。

本公开的其他方面如以下段落所示。

方面1. 一种包含含有未衍生的羧酸基团和氨基磺酸衍生的羧酸基团的离子聚合物的植入物。

方面2. 方面1的植入物，其中所述未衍生的羧酸基团对应于以下中的一种或多种：所述离子聚合物内未衍生的丙烯酸单体、所述离子聚合物内未衍生的甲基丙烯酸单体、所述离子聚合物内未衍生的巴豆酸单体、所述离子聚合物内未衍生的亚麻酸单体、所述离子聚合物内未衍生的马来酸单体和所述离子聚合物内未衍生的富马酸单体，和其中所述氨基磺酸衍生的羧酸基团对应于以下中的一种或多种：所述离子聚合物内氨基磺酸衍生的丙烯酸单体、所述离子聚合物内氨基磺酸衍生的甲基丙烯酸单体、所述离子聚合物内氨基磺酸衍生的巴豆酸单体、所述离子聚合物内氨基磺酸衍生的亚麻酸单体、所述离子聚合物内氨基磺酸衍生的马来酸单体和所述离子聚合物内氨基磺酸衍生的富马酸单体。

方面3. 方面1-2中任何一个的植入物，其中所述植入物包含可测量的量的式(H₂N)_xR(SO₃H)_y的氨基磺酸化合物或其盐，其中R为有机部分，x为正整数和y为正整数。

方面4. 方面3的植入物，其中R为烃部分。

方面5. 方面4的植入物，其中所述烃部分为烷烃部分、烯烃部分、炔烃部分、芳族部分或具有烷烃、烯烃、炔烃和芳族取代基中两种或更多种的组合的烃部分。

方面6. 方面4-5中任何一个的植入物，其中所述烃部分为C1-C12烃部分。

方面7. 方面1-2中任何一个的植入物，其中所述植入物包含可测量的量的选自牛磺酸和牛磺酸衍生物的氨基磺酸化合物。

方面8. 方面1-7中任何一个的植入物，其中所述未衍生的羧酸基团的浓度和所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团的浓度在整个所述植入物中基本上恒定。

方面9. 方面1-7中任何一个的植入物，其中所述未衍生的羧酸基团的浓度和/或所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团的浓度在所述植入物中的两个位点之间变化至少+/-10%。

方面10. 方面1-7中任何一个的植入物，其中所述植入物包含所述未衍生的羧酸基团浓度的梯度和/或所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团浓度的梯度。

方面11. 方面10的植入物，其中所述未衍生的羧酸基团的浓度随着与所述植入物至少一个外表面距离的增加而降低。

方面12. 方面10的植入物，其中所述未衍生的羧酸基团的浓度随着与所述植入物至少一个外表面距离的增加而增加。

方面13. 方面10-12中任何一个的植入物，其中所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团的浓度随着与所述植入物至少一个外表面距离的增加而降低。

方面14. 方面10-12中任何一个的植入物，其中所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团的浓度随着与所述植入物至少一个外表面距离的增加而增加。

方面15. 方面1-14中任何一个的植入物，其中所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团与所述未衍生的羧酸基团的摩尔比在所述植入物中的两个位点之间变化至少+/-10%。

方面16. 方面1-14中任何一个的植入物，其中所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团与所述未衍生的羧酸基团的摩尔比随着所述植入物内与所述植入物至少一个外表面距离的增加而降低。

方面17. 方面1-14中任何一个的植入物，其中所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团与所述未衍生的羧酸基团的摩尔比随着所述植入物内与所述植入物至少一个外表面距离的增加而增加。

方面18. 方面1-14中任何一个的植入物，其中所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团与所述未衍生的羧酸基团的摩尔比在所述植入物的一个表面与所述植入物的相对表面之间变化。

方面19. 方面1-18中任何一个的植入物，其中所述植入物包含互穿或半互穿的聚合物网络，所述网络包含含有第一聚合物的第一聚合物网络和含有所述离子聚合物的第二聚合物网络。

方面20. 方面19的植入物，其中第一聚合物为疏水性聚合物。

方面21. 方面19-20中任何一个的植入物，其中第一聚合物为热塑性聚合物。

方面22. 方面19-21中任何一个的植入物，其中第一聚合物为聚氨酯。

方面23. 方面22的植入物，其中所述聚氨酯为聚醚型聚氨酯。

方面24. 方面1-23中任何一个的植入物，其中所述植入物配置为修复或置换体内关节中的软骨。

方面25. 方面24的植入物，其中所述体内关节选自膝关节、髁、髌骨、胫骨平台、踝关节、肘关节、肩关节、指关节、拇指关节、关节窝、髋关节、椎间盘、椎间小关节、上唇、半月板、掌关节、跖关节、趾关节、颞下颌关节和腕关节，包括其部分。

方面26. 一种方法，其包括使包含含有未衍生的羧酸基团的前体聚合物的固体制品与氨基磺酸化合物反应，使得在所述前体聚合物的羧酸基团与所述氨基磺酸化合物的胺基之间形成酰胺键。

方面27. 方面26的方法，其中所述氨基磺酸化合物为式(H₂N)_xR(SO₃H)_y的化合物或其盐，其中R为有机部分，x为正整数和y为正整数。

方面28. 方面26的方法，其中R为烃部分。

方面29. 方面28的方法，其中所述烃部分为烷烃部分、烯烃部分、炔烃部分和芳族部分或包含烷烃、烯烃、炔烃或芳族取代基中两种或更多种的组合的烃部分。

方面30. 方面28-29中任何一个的方法，其中所述烃部分为C1-C12烃部分。

方面31. 方面26的方法，其中所述氨基磺酸选自牛磺酸和牛磺酸衍生物。

方面32. 方面26-31中任何一个的方法，其包括使所述固体制品与氨基磺酸化合物接触，使得氨基磺酸化合物扩散到所述固体制品中。

方面33. 方面32的方法，其进一步包括使所述固体制品与偶联试剂接触，使得偶联试剂扩散到所述固体制品中。

方面34. 方面33的方法，其中在使所述磺酸化合物扩散到所述固体制品中之前将所述偶联试剂扩散到所述固体制品中，其中在使所述磺酸化合物扩散到所述固体制品中之后将所述偶联试剂扩散到所述固体制品中，或者其中将所述偶联试剂和所述磺酸化合物同时扩散到所述固体制品中。

方面35. 方面33-34中任何一个的方法，其中所述偶联试剂选自基于三嗪的偶联试剂、碳二亚胺偶联试剂、磷

盐偶联试剂、胺

盐偶联试剂和氟代甲脒

偶联试剂。

方面36. 方面33-34中任何一个的方法，其中所述偶联试剂为4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物(DMTMM)。

方面37. 方面26-36中任何一个的方法，其中所述前体聚合物选自包含选自丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、亚麻酸、马来酸和富马酸的一种或多种单体的聚合物。

方面38. 方面26-37中任何一个的方法，其中所述固体制品包含互穿或半互穿的聚合物网络，所述网络包含含有第一聚合物的第一聚合物网络和含有前体聚合物的第二聚合物网络。

方面39. 方面38的方法，其中第一聚合物为疏水性聚合物。

方面40. 方面38-39中任何一个的方法，其中第一聚合物为热塑性聚合物。

方面41. 方面38-40中任何一个的方法，其中第一聚合物为聚氨酯。

方面42. 方面41的方法，其中所述聚氨酯为聚醚型聚氨酯。

方面43. 方面26-42中任何一个的方法，其中所述植入物配置为修复置换体内关节中的软骨。

方面44. 方面43的方法，其中所述体内关节选自膝关节、髁、髌骨、胫骨平台、踝关节、肘关节、肩关节、指关节、拇指关节、关节窝、髋关节、椎间盘、椎间小关节、上唇、半月板、掌关节、跖关节、趾关节、颞下颌关节和腕关节，包括其部分。

方面45. 一种包含离子聚合物和包含一种或多种二价金属阳离子的含有二价阳离子的溶液的植入物，其中所述植入物至少部分地浸入所述含有二价阳离子的溶液中。

方面46. 方面45的植入物，其中所述植入物和所述含有二价阳离子的溶液包含在无菌包装中。

方面47. 方面44-46中任何一个的植入物，其中所述含有二价阳离子的溶液为含有在滑液中发现的生理水平的离子的模拟体液。

方面48. 方面44-47中任何一个的植入物，其中所述含有二价阳离子的溶液包含0.1-5 mM的总二价金属阳离子。

方面49. 方面44-48中任何一个的植入物，其中所述含有二价阳离子的溶液包含钙离子、镁离子或钙离子和镁离子的组合。

方面50. 方面44-48中任何一个的植入物，其中所述含有二价阳离子的溶液包含钙离子和镁离子。

方面51. 方面50的植入物，其中所述含有二价阳离子的溶液包含0.5-2.0 mM的钙离子。

方面52. 方面50-51中任何一个的植入物，其中所述含有二价阳离子的溶液包含0.2-1.5 mM的镁离子。

方面53. 方面44-52中任何一个的植入物，其中所述含有二价阳离子的溶液进一步包含选自钠离子、钾离子或钠和钾离子的组合的一价金属离子。

方面54. 方面53的植入物，其中所述含有二价阳离子的溶液含有0-300 mM总一价金属阳离子。

方面55. 方面44-54中任何一个的植入物，其中所述离子聚合物包含羧酸基团、磺酸基团或羧酸基团和磺酸基团的组合。

方面56. 方面44-54中任何一个的植入物，其中所述离子聚合物包含羧酸基团和磺酸基团。

方面57. 方面44-56中任何一个的植入物，其中所述植入物包含互穿或半互穿的聚合物网络，所述网络包含含有第一聚合物的第一聚合物网络和含有所述离子聚合物的第二聚合物网络。

方面58. 方面57的植入物，其中第一聚合物为疏水性聚合物。

方面59. 方面57-58中任何一个的植入物，其中第一聚合物为热塑性聚合物。

方面60. 方面57-59中任何一个的植入物，其中第一聚合物为聚氨酯。

方面61. 方面60的植入物，其中所述聚氨酯为聚醚型聚氨酯。

方面62. 方面44-61中任何一个的植入物，其中所述植入物被选择为修复或置换体内关节中的软骨。

方面63. 方面62的植入物，其中所述关节选自膝关节、髁、髌骨、胫骨平台、踝关节、肘关节、肩关节、指关节、拇指关节、关节窝、髋关节、椎间盘、椎间小关节、上唇、半月板、掌关节、跖关节、趾关节、颞下颌关节和腕关节，包括其部分。

实施例

实施例1

以下描述涉及互穿离子聚合物组合物的第一示例性实施方案，其中聚醚型聚氨酯作为第一网络和聚丙烯酸作为第二聚合物网络。IPN以两步依序合成：将由聚醚型聚氨酯制成的测试制品浸渍在补充有5000 ppm N,N’-亚甲基双丙烯酰胺和1000 ppm 2-羟基-2-甲基苯丙酮的70% (w/w%)丙烯酸水溶液中。溶胀的制品在紫外线辐照(40 mW/cm²)下聚合13分钟，并然后在恒定pH = 7.4下中和。IPN的最终组合物含有分别为37/19/45 (wt%)的PEU、PAA和H₂O。将测试制品在牛磺酸(氨基乙磺酸)溶液(320 mM)中温育1天，之后加入等摩尔量的DMTMM (4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉

氯化物)。使测试制品反应48小时，并用大量水将其洗涤4天。该过程在图2中进行示意性说明。合成之后，通过元素分析评估化学组成(表1)。PAA的磺化产率为50%。此外，如图4所示，酰胺化反应的渗透达到测试制品(即2 mm厚的样品)的总厚度的一半(50%)或1000微米。换句话说，如果两侧均参与试剂的扩散，那么转化可达到100%，并且材料将在PAA-PEU网络的整个厚度上进行官能化。相比之下，当在相同的反应条件和反应物比率下使用碳二亚胺(比如EDC)时，对于2 mm厚的样品，PAA-PEU网络的渗透和官能化在深度上不会超过20%，或者不超过400微米。EDC和三嗪偶联试剂之间偶联效率的这种差异先前也曾在透明质烷大聚合物于水性条件下的官能化方面得到报道(D'este M, Eglin D, Alini M, (2014), `A systematic analysis ofDMTMM vs EDC/NHS for ligation of amines to Hyaluronan in water’, CarbohydratePolymers, vol: 108 pp: 239-246)。

以下描述涉及互穿离子聚合物组合物的第二示例性实施方案，其中聚醚型聚氨酯作为第一网络和聚丙烯酸作为第二聚合物网络。IPN以两步依序合成：将由聚醚型聚氨酯制成的测试制品浸渍在补充有5000 ppm N,N’-亚甲基双丙烯酰胺和1000 ppm 2-羟基-2-甲基苯丙酮的60% (w/w%)丙烯酸水溶液中。溶胀的制品在紫外线辐照(40 mW/cm²)下聚合13分钟，并然后在恒定pH = 7.4下中和。IPN的最终组合物含有分别为48/17/35 (wt%)的PEU、PAA和H₂O。将测试制品在牛磺酸溶液(320 mM)中温育1天，之后加入等摩尔量的DMTMM。使测试制品反应48小时，并用大量水将其洗涤4天。合成之后，通过元素分析评估化学组成(表1)。PAA的磺化产率为29%。

以下描述涉及互穿离子聚合物组合物的第三示例性实施方案，其中聚醚型聚氨酯作为第一网络和聚丙烯酸作为第二聚合物网络。IPN以两步依序合成：将由聚醚型聚氨酯制成的测试制品浸渍在补充有2000 ppm N,N’-亚甲基双丙烯酰胺和2000 ppm 2-羟基-2-甲基苯丙酮的50% (w/w%)丙烯酸水溶液中。溶胀的制品在紫外线辐照(40 mW/cm²)下聚合13分钟，并然后在恒定pH = 7.4下中和。IPN的最终组合物含有分别为57/16/26 (wt%)的PEU、PAA和H₂O。将测试制品在牛磺酸溶液(320 mM)中温育1天，之后加入等摩尔量的DMTMM。使测试制品反应48小时，并用大量水将其洗涤4天。合成之后，通过元素分析评估化学组成(表1)。PAA的磺化产率为26%。

表1. 示例性磺化的离子互穿网络的组成

PEU/PAA/H<sub>2</sub>O (wt%)	条件	C	H	N	S	产率(%磺化)
							57/16/26	对照	60.72	6.63	4.72	N/A	N/A
57/16/26	与牛磺酸反应	60.00	6.86	5.85	1.51	26%
							48/17/35	对照	59.26	6.40	4.38	N/A	N/A
48/17/35	与牛磺酸反应	57.70	6.86	6.07	1.88	29%
							37/19/45	对照	56.35	5.98	3.86	N/A	N/A
37/19/45	与牛磺酸反应	54.27	6.53	6.24	3.94	50%

实施例2

通过按照类似于实施例1中所述的程序，合成了PAA/PEU (w/w%)含量范围为17.6%-29.9%的梯度PEU-PAA配方。在AA浸泡溶液与PAA/PEU (w/w%)之间存在线性关系，这允许基于初始浸泡溶液确定最终PAA/PEU百分比。结果如表2所示。

表2：产生用于磺化和测试的测试样品

AA% (w/w)†	PEU (%)	PAA (%)	水(%)	PAA/PEU (w/w%)
					45	68.10	12.0	19.9	17.6
50	65.50	12.1	22.4	18.5
					55	59.50	12.2	28.3	20.5
57	53.40	13.6	33.0	25.5
					60	53.1	14.5	32.5	27.3
63	49.2	14.2	36.6	28.9
					65	48.1	14.4	37.4	29.9
70	38.5	15.6	45.9	40.7

†AA% (w/w)是指用于合成梯度PEU-PAA测试制品的水中丙烯酸的百分比。

然后按照类似于实施例1的程序，将梯度PEU-PAA配方磺化。磺化百分比的特征为干重和湿重的增加以及元素分析以计算硫含量和磺化转化率。数据概述于表3中。硫含量在0.5-2%的范围内和磺化转化率为9%-31%。

表3：磺化的梯度PEU-PAA的重量增加、硫含量和磺化转化率

AA (w/w%)	PAA/PEU (w/w%)	湿重增加(%)	干重增加(%)	硫(%)	磺化转化率(%)
						45	17.6	6.19±1.21	6.06±0.08	0.66	17
50	18.5	5.16±0.5	5.15±0.96	0.73	14
						55	20.5	9.65±0.43	8.23±1.71	0.5	9
57	25.5	8.29±0.54	9.11±0.04	1.14	21
						60	27.3	11.31±0.74	11.28±0.03	1.35	22
63	28.9	11.37±1.12	11.87±0.76	1.41	27
						65	29.9	15.31±1.12	12.75±0.22	1.66	31
70	40.7	16.77±0.9	14.45±2.55	1.64	11

磺化的梯度PEU-PAA材料在磺化之后表现出更高的重量增加趋势，且PAA/PEU w/w%增加，这表明随着PAA含量的增加，更多来自PAA的羧基会与牛磺酸反应而引入磺酸根基团。发现磺化的梯度PEU-PAA的重量增加(湿重和干重两者)与PAA/PEU含量成线性函数。干重增加据信是由牛磺酸分子经磺化反应添加至PAA主链而引起的，而湿重增加据信是由磺化的梯度PEU-PAA保持含水量的能力引起的。

进行元素分析以从磺化的测试制品中获得碳、氮、氢和硫的含量。该数据用于计算羧基向磺酸根基团的转化率。从表3可以看出，硫含量/磺化转化率随着PAA/PEU百分比的增加而增加。这表明，随着每单位重量的羧基数量的增加，可连接更多的牛磺酸。

磺化的梯度PEU-PAA测试制品的最后合成步骤涉及在γ辐照之前于模拟体液(SBF, 1.2 mM Ca²⁺, 0.6 mM Mg²⁺, 154 mM NaCl)中进行平衡。计算了SBF平衡之后所有合成材料的最终组成，并列于表4中(以灰色突出显示)。

表4. 在SBF中平衡之后磺化的梯度PEU-PAA的组成

AA (w/w%)	PEU (%)	磺化的PAA+PAA (%)	水 (%)	(磺化的PAA+PAA)/PEU (w/w%)
					45	65.7	16.7	17.6	25
50	62.2	18.3	19.5	29
					55	57.3	18.8	23.9	33
57	51.7	20.5	27.8	40
					60	50.9	23.0	26.1	45
63	46.7	22.3	31.0	48
					65	44.5	22.8	32.7	51
70	34.9	23.7	41.4	68

评估了在一系列PAA含量内，磺化的梯度PEU-PAA测试制品的拉伸、压缩、撕裂性能。数据概述于表5-7中。为了使得能够使用公共变量直接比较梯度PEU-PAA配方和非磺化的梯度PEU-PAA配方之间的材料性能，出于以下原因，将PAA/PEU百分比用作自变量：(a) 在所有合成材料中均使用相同的磺化条件，而不论其PAA/PEU (w/w%)如何，(b) 磺化受PAA/PEU (w/w%)的水平间接控制(参见表3)，和(c) 用相同初始条件合成的材料具有统计上相似的机械性能，而不论磺化过程或硫含量如何。

所有配方的拉伸性能列于表5和表5.1中。发现极限拉伸强度(UTS)随着PAA/PEUw/w%的增加而降低。这归因于含水量随着PAA/PEU w/w%的变化而增加(表3)，导致材料较弱。

表5：磺化的梯度PEU-PAA和非磺化的梯度PEU-PAA的拉伸强度。

表5.1. 磺化的梯度PEU-PAA和非磺化的梯度PEU-PAA的拉伸性能

对于评估的所有其他拉伸性能观察到相似的趋势。具体地讲，在失效之前捕获最大材料伸长率的极限真实应变随着PAA/PEU w/w%的变化而减小，范围从对于具有最低(17.6%) PAA/PEU w/w%的配方的223.8±52.3%到对于具有最高(40.7%)的配方的95.2±12.8% (表5.1)。非磺化的梯度PEU-PAA的极限真实应变为181.0±32.7%，几乎是具有相同PAA/PEU w/w%的磺化的对应物(95.2±12.8%)的2倍。这归因于具有40.7% PAA/PEU w/w%的磺化的梯度PEU-PAA配方比非磺化的梯度PEU-PAA (36.7%-参见表3)具有更多的水(41.4%-参见表3)。此外，观察到极限真实应变的高方差，这归因于受材料和测试制品缺陷影响的在拉伸下材料失效的随机性。

定义线性弹性区域中应力与应变之间关系的拉伸模量(杨氏模量)随着PAA/PEUw/w%的增加呈指数下降。对于具有40.7 (最高) PAA/PEU w/w%的配方的拉伸模量(32.5±0.8 MPa)从具有30% PAA/PEU w/w%的先前配方(48.4±2.8 MPa)显著降低(p <0.01)，这表明高于该阈值时拉伸模量快速下降。此外，类似于在极限拉伸强度和拉伸应变中见到的趋势，非磺化的梯度PEU-PAA的拉伸模量比具有相同PAA/PEU w/w%的磺化的梯度PEU-PAA高(46.4±2.3)。

与UTS相似，在30%应变下的正切拉伸模量(参见表5.1)(其可用于描述受应力已超出弹性区域并达到塑性变形的材料的行为)，随着PAA/PEU w/w%的增加而降低。对于具有最低(17.6%) PAA/PEU w/w%的测试制品，正切拉伸模量为37.1±2.2 MPa，对于具有最高(40.7%) PAA/PEU w/w%的配方，其正切拉伸模量降至24.6±0.5 MPa。相比之下，非磺化的梯度PEU-PAA的正切拉伸模量为29.0±0.35 MPa，这表明当材料发生塑性变形时，具有相同PAA/PEU w/w%的磺化和非磺化的配方两者具有相似的变形率。

综合所有拉伸性能，为了获得与非磺化的梯度PEU-PAA相似的拉伸性能，与非磺化的梯度PEU-PAA相比较，对于磺化的梯度PEU-PAA可使用较低水平的PAA。

所有配方的压缩性能列于表6和表6.1中。对于极限压缩强度，所有配方均高于25.4 MPa的期望初步规格。即使在高应变(>真实压缩应变的60%)下，也没有一个磺化的梯度PEU-PAA样品在压缩下失效。由于材料在压缩下不会失效，因此对于极限压缩强度和极限压缩应变没有确定的具体趋势。

表6：磺化的梯度PEU-PAA和非磺化的梯度PEU-PAA的压缩强度特性

表6.1：磺化的梯度PEU-PAA和非磺化的梯度PEU-PAA的压缩性能

非磺化的梯度PEU-PAA的压缩强度为332.8±16.7 MPa，高于所有磺化的梯度PEU-PAA配方。由于材料在压缩下没有失效，因此无法直接比较压缩强度，因此在动态压缩中对材料进行了重新评估。

测量线性弹性区域中固体材料在压缩下的硬度的压缩模量(用于压缩的杨氏模量)与拉伸模量相似，随着PAA/PEU w/w%的增加呈指数下降。压缩模量从具有最低(17.6)PAA/PEU w/w%的配方的111.1±11.5 MPa逐渐降低至具有最高(40.7) PAA/PEU w/w%的配方的50.4±10.6 MPa。这些数值与人类关节软骨8.1-15.3 MPa数量级相同(Parsons, J.R. (1998) ‘Cartilage’, in Handbook of Biomaterial Properties. Boston, MA:Springer US, pp. 40–47. doi: 10.1007/978-1-4615-5801-9_4)，这表明磺化的配方具有可比的生理硬度。

与正切拉伸模量类似，正切压缩模量表明材料超出弹性区域的行为以及材料经历塑性变形的速率。对于具有最低(17.6%) PAA/PEU w/w%的测试制品，正切压缩模量为177.8±8.7 MPa，和对于具有最高(40.7%) PAA/PEU w/w%的配方，其正切压缩模量降至145.7±19.5 MPa。非磺化的梯度PEU-PAA的正切压缩模量为155.9±4.3，对应于PAA/PEU w/w%较低或PEU含量较高的磺化的材料。

撕裂强度遵循与拉伸和压缩性能相似的趋势，并且随着PAA/PEU w/w%的增加而降低(表7)。对于合成的磺化梯度PEU-PAA的范围获得的撕裂强度值分别在28.8±2.2 N/mm至70±3.8 N/mm的范围内。非磺化的梯度PEU-PAA的撕裂强度为57.7±2.5 N/mm，类似于PAA/PEU w/w%较低或PEU含量较高的磺化的材料。

表7：磺化的梯度PEU-PAA配方和非磺化的梯度PEU-PAA的撕裂强度特性

作为合成的一部分，在包装和γ辐照之前，将包括非磺化的梯度PEU-PAA的所有配方在SBF中进行平衡。摩擦系数(COF)值列于表8中。观察到所有磺化的梯度PEU-PAA均显示出相似的摩擦值(0.034±0.007)，而不论其PAA/PEU含量和硫含量如何，均显著低于非磺化的梯度PEU-PAA (p < 0.01)。

在材料厚度上磺化分布的初步评估表明，磺化在支撑一侧高于本体，并且随着深度的增加而逐步降低，如图4所示(磺化的梯度PEU-PAA配方具有48.1 wt% PEU、14.4 wt%PAA、37.4 wt%水)。通过使用拉曼光谱测量1045 cm^-1处的磺酸根峰相对于1640 cm^-1处的羰基峰的归一化强度，来确定磺化程度。

由于对于所有磺化的材料，磺化反应条件均相同，因此所有磺化的梯度PEU-PAA配方均预期在支撑表面上具有最高浓度的磺酸根部分，而不论其PAA/PEU百分比如何。相比之下，在SBF中平衡的非磺化的梯度PEU-PAA表现出摩擦系数高于0.1。这表明磺化过程使材料润滑且摩擦系数低。

表8：磺化的梯度PEU-PAA配方和非磺化的梯度PEU-PAA的摩擦系数

还评估了一组具有相似的PAA/PEU w/w% (22.9%)和硫含量(1.05%)的磺化的梯度PEU-PAA的摩擦系数。该配方的摩擦系数为0.042±0.001 (n=3)。

因此，评估了PAA/PEU百分比在17.6%-40.7%范围内以及磺化转化率为9%-31%对机械和摩擦性能的影响。将配方与非磺化的梯度PEU-PAA配方(40.7% PAA/PEU并且没有磺化)进行比较，以评估磺化对性能的影响。所有IPN的机械性能均达到或超过当前的初步规格。具有较低PAA/PEU w/w%的配方比具有较高PAA/PEU w/w%的配方更坚硬，并且这种作用归因于磺化之后含水量的增加。

与非磺化的梯度PEU-PAA (0.1)相比较，所有磺化的配方在SBF中的摩擦系数(COF)较低(<0.045)，这表明在所研究的9-31%范围内表面的润滑性与%磺化无关。所有磺化的配方均显示相似的COF值，表明在所研究的范围内磺化百分比或PAA含量足以在存在SBF的情况下产生高度润滑的表面。

为了进一步测试实施例3的磺化的配方在生理条件下承受二价离子作用的能力，开发了一种在总二价离子浓度的宽生理范围内量化失水的测试。该测试报道于Ising, H.,Bertschat, F., Gunther, T., Jeremias, E., Jeremias, A., & Ising, H. (1995),“Measurement of Free Magnesium in Blood, Serum and Plasma with an Ion-Sensitive Electrode,” Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 33(6), 365-372和Fijorek, K., Püsküllüoğlu, M., Tomaszewska, D., Tomaszewski, R., Glinka,A., & Polak, S. (2014), “Serum potassium, sodium and calcium levels inhealthy individuals - literature review and data analysis,” Folia Medica Cracoviensia, 54(1), 53-70中，并用于通过监测每mM二价离子失去的水分百分比来确定低和高生理范围内材料的敏感性。将在SBF (1.8 mM的总二价阳离子)中平衡的磺化的梯度PEU-PAA和非磺化的梯度PEU-PAA测试制品送至从1.4 mM (低生理)-2.2 mM (高生理)的总二价离子范围的缓冲液中，并在达到平衡之后测量其失水。对于每种浓度，拟合线条并计算每条线的斜率(表9)。描绘一组代表性的受试配方的二价离子敏感性(拟合线条的斜率)(图3A-3E)。敏感性在具有17.6% PAA/PEU w/w%的配方的-1.32 %/mM (每毫摩尔总二价阳离子的失水百分比)到低至具有40.7% PAA/PEU w/w%的配方的-1.86 %/mM的范围内。

表9：磺化的梯度PEU-PAA和非磺化的梯度PEU-PAA的每mM总二价离子的失水百分比(n = 5).

* P-值是指零假设，即斜率与零无关(失水%/mM ≠ 0)

合成软骨植入物的一种合乎需要的特性为材料在生理条件下保持其含水量的能力。以磷酸盐缓冲盐水包装的装置，一旦植入人体中，就会暴露于滑液的富含二价离子的环境中(~1.2 mM Ca⁺², 0.6 mM Mg⁺²)。已知聚合弱酸(比如PAA)的钠盐对Ca⁺²和Mg⁺²具有高选择性，最终导致钠离子的置换(Dorfner, K. (1991) “Ion exchangers,” Berlin, NewYork: DE GRUYTER. doi: 10.1515/9783110862430)。由于一个分子的Ca⁺²和Mg⁺²可结合两个羧酸根基团，因此PAA链可通过离子相互作用而变为交联。这可导致PAA网络收缩，从而导致体内失去水分。

在本实施例中，所有暴露于SBF的磺化的梯度PEU-PAA配方在平衡之后均显示出失水少于非磺化的梯度PEU-PAA。此外，在具有等同于非磺化的梯度PEU-PAA的机械性能的PAA/PEU百分比的范围内，失水进一步最小化。具体而言，PAA/PEU w/w%在25.5-30%范围内和/或磺化水平在21-31%之间的磺化的配方表现出失水(6.5±0.6至9.2±0.5%)少于非磺化的梯度PEU-PAA (13.8±1.0)，并且在所测试的生理离子变化范围内重量减轻没有可测量的变化。

Claims (51)

1.一种矫形外科植入物，其包含含有磺酸衍生的基团的交联离子聚合物，其中所述磺酸衍生的基团存在于所述植入物的表面并从所述表面延伸到所述植入物的本体中至少500微米的距离。

2.权利要求1的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团为氨基-磺酸衍生的基团。

3.权利要求2的矫形外科植入物，其中所述植入物包含可测量的量的式(H₂N)_xR(SO₃H)_y的氨基磺酸化合物或其盐，其中R为有机部分，x为正整数和y为正整数。

4.权利要求3的矫形外科植入物，其中R为烃部分。

5.权利要求4的矫形外科植入物，其中所述烃部分为烷烃部分、烯烃部分、炔烃部分、芳族部分或具有烷烃、烯烃、炔烃和芳族取代基中两种或更多种的组合的烃部分。

6.权利要求4的矫形外科植入物，其中所述烃部分为C₁-C₁₂烃部分。

7.权利要求2的矫形外科植入物，其中所述植入物包含可测量的量的选自牛磺酸和牛磺酸衍生物的氨基磺酸化合物。

8.权利要求1-7的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团为磺酸衍生的羧基基团。

9.权利要求8的矫形外科植入物，其中所述交联的离子聚合物进一步包含未衍生的羧酸基团。

10.权利要求9的矫形外科植入物，其中所述未衍生的羧酸基团对应于以下中的一种或多种：所述离子聚合物内未衍生的丙烯酸聚合的单体、所述离子聚合物内未衍生的甲基丙烯酸聚合的单体、所述离子聚合物内未衍生的巴豆酸聚合的单体、所述离子聚合物内未衍生的亚麻酸聚合的单体、所述离子聚合物内未衍生的马来酸聚合的单体和所述离子聚合物内未衍生的富马酸聚合的单体，和其中所述氨基-磺酸衍生的羧酸基团对应于以下中的一种或多种：所述离子聚合物内氨基-磺酸衍生的丙烯酸聚合的单体、所述离子聚合物内氨基-磺酸衍生的甲基丙烯酸聚合的单体、所述离子聚合物内氨基-磺酸衍生的巴豆酸聚合的单体、所述离子聚合物内氨基-磺酸衍生的亚麻酸聚合的单体、所述离子聚合物内氨基-磺酸衍生的马来酸聚合的单体以及所述离子聚合物内氨基-磺酸衍生的富马酸聚合的单体。

11.权利要求1-10的矫形外科植入物，其中所述植入物包含磺酸衍生的基团浓度的梯度。

12.权利要求1-11的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团延伸到所述植入物的本体中至少1 mm的距离。

13.权利要求1-11的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团存在于遍及所述植入物的大于20%的厚度。

14.权利要求1-11的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团存在于遍及所述植入物的大于50%的厚度。

15.权利要求1-11的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团存在于遍及所述植入物的大于75%的厚度。

16.权利要求1-11的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团存在于遍及所述植入物的100%的厚度。

17.权利要求1-11的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团的浓度从所述植入物表面上的位点到所述植入物本体中的至少一个位点降低至少10%。

18.权利要求1-10的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的基团的浓度在所述植入物中的任何两个位点之间变化不多于+/-10%。

19.权利要求9-10的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的羧酸基团的浓度和所述未衍生的羧酸基团的浓度在所述植入物中的任何两个位点之间变化不多于+/-10%。

20.权利要求9-10的矫形外科植入物，其中所述植入物包含磺酸衍生的羧酸基团浓度的梯度和所述未衍生的羧酸基团浓度的梯度。

21.权利要求9-10和20的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的羧酸基团的浓度从所述植入物表面上的位点到所述植入物本体中的至少一个位点降低至少10%，和其中所述未衍生的羧酸基团的浓度从所述植入物表面上的位点到所述植入物本体中的至少一个位点增加至少10%。

22.权利要求9-10和20的矫形外科植入物，其中所述磺酸衍生的羧酸基团与所述未衍生的羧酸基团的摩尔比从所述植入物表面上的位点到所述植入物本体中的至少一个位点降低至少10%。

23.权利要求1-22的矫形外科植入物，其中所述植入物包含互穿或半互穿的聚合物网络，所述网络包含含有第一聚合物的第一聚合物网络和含有所述离子聚合物的第二聚合物网络。

24.权利要求23的矫形外科植入物，其中第一聚合物为疏水性聚合物。

25.权利要求23-24的矫形外科植入物，其中第一聚合物为热塑性聚合物。

26.权利要求23-25的矫形外科植入物，其中第一聚合物为聚氨酯。

27.权利要求23-26的矫形外科植入物，其具有第一和第二表面，其中第一表面具有对应于第一聚合物的组成，和其中所述磺酸衍生的基团的浓度在第二表面处最大并且在所述植入物的本体内降低至零或基本上为零的浓度。

28.权利要求1-27的矫形外科植入物，其中所述矫形外科植入物具有每mM总二价阳离子浓度变化小于10%的重量变化。

29.权利要求1-27的矫形外科植入物，其中在约0.1 mM-约5 mM的总二价阳离子浓度范围内，所述矫形外科植入物具有每mM总二价阳离子浓度变化小于10%的重量变化。

30.权利要求1-27的矫形外科植入物，其中在约1.4 mM-约2.2 mM的生理总二价阳离子浓度范围内，所述矫形外科植入物具有每mM总二价阳离子浓度变化小于10%的重量变化。

31.权利要求1-30的矫形外科植入物，其中所述矫形外科植入物在约0.1 mM-约5 mM的总二价阳离子浓度范围内保持摩擦系数小于0.1。

32.权利要求1-30的矫形外科植入物，其中所述矫形外科植入物在约1.4 mM-约2.2 mM的生理总二价阳离子浓度范围内保持摩擦系数小于0.1。

33.权利要求1-32的矫形外科植入物，其中所述植入物配置为修复或置换体内关节中的软骨。

34.权利要求33的矫形外科植入物，其中所述体内关节选自膝关节、髁、髌骨、胫骨平台、踝关节、肘关节、肩关节、指关节、拇指关节、关节窝、髋关节、椎间盘、椎间小关节、上唇、半月板、掌关节、跖关节、趾关节、颞下颌关节和腕关节，包括其部分。

35.一种包装的制品，其包含在无菌包装内含有的权利要求1-34的矫形外科植入物。

36.一种包装的制品，其包含在无菌包装内含有的权利要求1-35的矫形外科植入物和包含一种或多种二价金属阳离子的含有二价阳离子的溶液。

37.一种互穿或半互穿聚合物网络，所述网络包含含有第一聚合物的第一聚合物网络和含有包含磺酸衍生的基团的交联离子聚合物的第二聚合物网络，其中所述磺酸衍生的基团存在于所述互穿或半互穿聚合物网络的表面处并延伸到所述互穿或半互穿聚合物网络中至少500微米的距离。

38.权利要求37的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述磺酸衍生的基团为氨基-磺酸衍生的基团。

39.权利要求37的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述磺酸衍生的基团为磺酸衍生的羧基基团。

40.权利要求37-39的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述交联离子聚合物进一步包含未衍生的羧酸基团。

41.权利要求37-40的互穿或半互穿聚合物网络，其中第一聚合物为疏水性聚合物。

42.权利要求37-41的互穿或半互穿聚合物网络，其中第一聚合物为热塑性聚合物。

43.权利要求37-42的互穿或半互穿聚合物网络，其中第一聚合物为聚氨酯。

44.权利要求43的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述聚氨酯为聚醚型聚氨酯。

45.权利要求37-44的互穿或半互穿聚合物网络，其具有第一和第二表面，其中第一表面具有对应于第一聚合物的组成，和其中所述磺酸衍生的基团的浓度在第二表面处最大并且在所述互穿或半互穿聚合物网络的本体内降低至零或基本上为零的浓度。

46.权利要求41的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述疏水性聚合物为聚氨酯，和其中至少一部分未衍生的羧酸基团对应于所述离子聚合物内未衍生的丙烯酸聚合的单体。

47.权利要求37-46的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述磺酸衍生的基团延伸到所述互穿或半互穿聚合物网络的本体中至少1 mm的距离。

48.权利要求37-46的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述磺酸衍生的基团存在于遍及所述互穿或半互穿聚合物网络的大于20%的厚度。

49.权利要求37-46的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述磺酸衍生的基团存在于遍及所述互穿或半互穿聚合物网络的大于50%的厚度。

50.权利要求37-46的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述磺酸衍生的基团存在于遍及所述互穿或半互穿聚合物网络的大于75%的厚度。

51.权利要求37-46的互穿或半互穿聚合物网络，其中所述磺酸衍生的基团存在于遍及所述互穿或半互穿聚合物网络的100%的厚度。

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