CN112955163A - 用于治疗炎性相关胃肠障碍的益生菌组合 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了包含长双歧杆菌和乳酸双歧杆菌的益生菌组合，该益生菌组合用于治疗或预防炎性相关胃肠障碍诸如炎性肠病。
Description
本发明涉及用于治疗或预防胃肠障碍具体地讲是炎性相关胃肠障碍的益生菌的组合，并且涉及采用该组合的组合物和方法。
背景技术
胃肠道的炎性病症可引起严重不适和腹痛，并且可严重影响生活质量。通常，炎性相关胃肠障碍诸如炎性肠病(IBD)表现为复发性肠病症状，包括腹泻、腹部绞痛和/或疼痛、食欲降低和相关的体重减轻、恶心、发烧和疲劳。这些症状可能是间歇性的或持久性的，并且可能导致摄取营养物质的能力受损。这对于儿童和青少年而言尤其严重，可能导致生长缓慢和体重增加不足。克罗恩氏病和溃疡性结肠炎是炎性相关胃肠障碍的最常见示例。IBD的症状可受到饮食和压力的影响，并且通过改变生活方式、营养和饮食来管理症状可提供一定程度的减轻。例如，由于食用乳品、脂肪食品、辛辣食品、咖啡因和酒精，并且在一些情况下，过度摄入膳食纤维，症状可能加剧。克罗恩氏病尤其麻烦，并且可能引起严重的腹痛和营养问题。
炎性相关胃肠障碍诸如IBD的患病率增加。目前，在美国IBD影响着约150万人，在欧洲IBD影响着约220万人。IBD的起因未知，但许多因素诸如遗传学、免疫系统、肠上皮屏障完整性和环境均被理解为起作用。
目前用于炎性相关胃肠障碍诸如IBD的药物治疗包括氨基水杨酸盐、免疫调节剂、抗生素和皮质类固醇。然而，许多患者在药物治疗后将经历高复发率，其中许多患者最终需要外科手术干预。
炎性相关胃肠障碍还可影响其他哺乳动物，例如伴侣哺乳动物，诸如猫(例如猫科动物IBD)和犬(例如犬科动物IBD)。犬和猫尤其可能患有可表现为慢性腹泻的炎性相关胃肠障碍(即，腹泻持续3周或更久)。动物中的炎性肠病症可响应食物(食物响应性腹泻、饮食响应性腹泻、食物响应性肠病)，或者可为未知原因(特发性炎性肠病)。在此类情况下，由于肠道的炎症和/或溃疡，动物不能摄取常规食物，从而导致腹泻。动物尤其是犬和猫的炎性肠病是炎性细胞诸如淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞侵入肠道的病症。动物中IBD的其他症状可包括呕吐、缺乏食欲和体重减轻。
炎症是复杂的免疫系统反应，涉及白细胞和血浆蛋白在感染、毒素暴露或细胞损伤部位的积累和活化。虽然炎症在控制感染和促进组织修复方面用作保护功能，但它也可能在失调情况下导致组织损伤和疾病。胃肠疾病诸如炎性肠病(例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和囊炎)、食物过敏、和由食物过敏引起的特应性皮炎通常伴有不同程度的异常肠道炎症应答。已经提出，通过平衡促炎细胞因子和抗炎细胞因子或诱导调节性细胞因子来减轻该肠道炎症是对这些慢性疾病的可能治疗。存在许多此类细胞因子，其中IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-8、IL-12和TNF-α被认为是促炎的。例如，TNF-α在胃肠炎症中的作用是已知的(Neurath，M.F.-Nature Reviews Immunology，(2014)，14，329-342)。研究工作专注于开发抗TNF-α试剂以治疗炎性胃肠疾病，诸如克罗恩氏病。
一些细胞因子诸如IL-10和TGF-β被认为是抗炎剂。例如，已知IL-10抑制抗原递呈细胞和T细胞产生促炎细胞因子。已提出IL-10参与肠道炎症，并且IL-10缺乏与诸如炎性肠病的病症相关[Leach,M.W.等人，Toxicol.Pathol.(1999)，27(1)，123-133]。
促炎细胞因子诸如IL-12在炎性肠胃病症特别是在炎性肠病发病中的作用是已知的，并且已提出IL-12拮抗剂作为治疗剂来治疗此类病症(Schmidt,C.等人，Pathobiology(2002-2003)，70(3)，177-183)。
丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpin)是存在于真核细胞(Gettins，2002，Chemicalreviews，102(12)，4751-4804)和原核细胞(Kantyka等人，Biochimie，92(11)，1644-1656)中的蛋白超家族。据报道，丝氨酸蛋白酶参与广泛的生理过程，并且已被暗示在控制肠道炎症中涉及的蛋白酶中起作用。例如，Ivanov,D.等人(J.Biol.Chem.，(2006)，281(25)，17246-17252)表征并研究了被发现抑制人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的长双歧杆菌(B.Longum)丝氨酸蛋白酶抑制剂，并且提出了丝氨酸蛋白酶抑制剂在肠道炎症中的可能有益作用[Vergnolle，N.–Gut(2016)，65(7)，1215-1224]。
炎性胃肠疾病中的其他生物标志物包括C反应蛋白(CRP)以及其他抗体、5-调节性T细胞[Norouzinia,M.等人，Gastroenterology and Hepatology from Bed to Bench(2017)，10(3)，155-167]。
巨噬细胞是源于单核细胞的基于组织的吞噬细胞，其在先天免疫应答中起重要作用。它们被微生物组分活化，并且一旦被活化，它们本身可分泌促炎细胞因子和抗炎细胞因子两者。He,F.等人(“Stimulation of the Secretion of Pro-Inflammatory Cytokinesby Bifidobacterium Strains”，Microbiol.Immunol.(2002)，46(11)，781-785)研究了不同双歧杆菌菌株影响源自巨噬细胞的细胞因子产生的能力。他们发现，“成人型”双歧杆菌诸如青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)和长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)比“婴儿型”双歧杆菌诸如两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)和婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)诱导显著更多的促炎细胞因子分泌。此外，注意到青春双岐杆菌尤其不刺激抗炎细胞因子IL-10的产生。他们得出的结论是，成人型双歧杆菌可能更有效地扩增炎性应答，但不太能够下调炎性应答。然而，最近，鉴定用于治疗用途的最有前景的抗炎益生菌菌株的尝试已经表明益生菌的系统分类通常不是特定益生菌菌株的例如抗炎特性的可靠预测因子。
已知肠屏障完整性和/或功能的变化会促成炎性胃肠障碍(包括IBD和IBS)的发病(Odenwald M.，The intestinal epithelial barrier:a therapeutic target？NatureReviews Gastroenterology&Hepatology，(2017)，(14)，9–21)。因此，肠道屏障完整性/功能的改变具有多种后果，取决于其他偶然发现以及遗传构象和表观遗传构象促使发生多种疾病。鉴于肠屏障对于维持免疫稳态和健康的重要性，增强胃肠屏障和/或改善肠道屏障功能代表疾病预防和/或治疗的有价值的新目标。益生菌代表了一种改善/增强肠屏障完整性和/或功能的营养尝试(Ewaschuk JB等人，Secreted bioactive factors fromBifidobacterium infantis enhance epithelial cell barrier function，Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2008年11月；295(5):G1025-34)。
除了改变的肠屏障功能之外，微生物群组成和/或代谢活动的变化也与包括胃肠障碍诸如IBD的疾病的发展相关联。包括益生菌在内的用于恢复微生物群的一系列营养尝试已被认为是减轻人类和伴侣动物的炎症并改善病症的有价值的方法[Marchesi,J.R.等人–Gut(2016)，65，330-339；Harris,K.G和Chang,E.B.-Clin.Sci.(2018)，132(18)，2013-2028；Parker,E.A.等人-Nutrition(2018)，45，125-134]。
因此，存在鉴定用于治疗或预防包括炎性肠病在内的炎性相关胃肠障碍的进一步疗法的持续需要。
发明内容
本发明人惊讶地发现，两种益生菌菌株任选地与长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合可影响抗炎细胞因子诸如IL-10的产生或表达的增加，并且可降低或抑制促炎细胞因子诸如IL-12的产生或表达，两种益生菌菌株包含长双歧杆菌和乳酸双歧杆菌，具体地讲是长双歧杆菌ATCC CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446。此外，令人惊讶地发现，长双歧杆菌和乳酸双歧杆菌(特别是长双歧杆菌ATCC CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446)任选地与长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合对预防炎症诱导的肠屏障功能障碍/渗透性具有影响。
因此，本发明的益生菌组合可用于提供预防或治疗炎症相关胃肠障碍的有效疗法。
本发明的益生菌组合可用于治疗或预防炎症相关胃肠障碍诸如炎性肠病的组合物中。
本发明还提供了一种治疗炎症相关胃肠障碍诸如炎性肠疾病的方法，该方法包括将如本文所述的益生菌组合施用于患有此类疾病或易患此类疾病的个体。
附图说明
图1：用不同益生菌菌株和组合刺激的外周血单核细胞中的细胞因子(IL-10)产生
图2：用不同益生菌菌株和组合刺激的外周血单核细胞中的细胞因子(IL-12p70)产生
图3：相比于用TNFα/IFNγ处理的对照物的经上皮电阻(TEER)，用不同益生菌菌株及其组合来量化炎症诱导的屏障渗透性变化。
具体实施方式
本文使用以下术语和定义：
如本文所用，术语“包含和“由……构成”与“包括”或“含有”同义，并且包括端值在内或是开放式的，并且不排除另外的未列举的成员、要素或步骤。术语“包含”和“由……构成”也包括术语“由……组成”。
“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。
“婴儿配方食品”是指在出生后头4至6个月期间不存在母乳喂养的情况下用于婴儿完全营养的食料，并且是12个月以下年龄其他食料的补充。
“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞成分(Salminen S、Ouwehand A.、Benno Y.等人，“Probiotics:how should they bedefined”，Trend Food Sci.Technol.(1999)，10，107-110)。
“儿童”是指年龄大于12个月但小于10岁的人。
“青少年”是指年龄介于10岁至19岁之间的人(根据世界卫生组织(WHO)的定义)。
“成人”是指年龄为20岁或更大的人。
“幼犬”是指小于12个月的犬。
“幼猫”是指小于12个月的猫。
“Cfu”是指菌落形成单位数并且以干重为基础进行测量，除非另外指明。
术语长双歧杆菌(B.longum)CNCM I-2618与长双歧杆菌(B.longum)NCC2705可互换使用。
术语乳酸双歧杆菌(B.lactis)CNCM I-3446与乳酸双歧杆菌(B.lactis)NCC2818可互换使用。
术语长双歧杆菌(B.longum)ATCC BAA-999与长双歧杆菌(B.longum)NCC3001可互换使用。
术语“改善的肠屏障”、“改善的肠道屏障”、“肠屏障的增强”或“肠道屏障的增强”可涵盖下列中的一者或多者：
-改善的屏障修复，诸如(但不限于)胃肠屏障的完整性恢复，诸如被破坏屏障的修复、胃肠粘膜炎性激发时的渗透性降低以及粘膜修复。
-改善的屏障成熟，诸如(但不限于)婴儿、儿童、青少年、成人、犬、幼犬、猫或幼猫的屏障成熟和/或发育。
-改善的屏障结构，诸如(但不限于)胃肠屏障强化、胃肠屏障完整性、紧密连接结构和肠上皮内层完整性。
-改善的屏障功能，诸如胃肠屏障抗性的改善，胃肠屏障渗透性的降低，诸如减少病原体从腔内部位向粘膜的易位，诸如共生细菌从腔内部位向粘膜的易位减少，诸如变应原从腔内部位向粘膜的渗透减少，诸如毒性化合物从腔内部位向粘膜的转移减少，以及疾病易感性降低。
-改善的屏障保护，诸如(但不限于)屏障功能障碍的预防、屏障渗漏的预防、紧密连接结构的保护、肠上皮内层完整性的保护。
术语长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCCBAA-999旨在包括细菌、细菌的部分和/或由细菌发酵的生长培养基。
长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999可各自用作活细菌以及失活的非复制型细菌物种。“非复制型”是指通过传统平板接种方法检测不到活的细胞和/或菌落形成单位。这类传统平板接种方法汇总在以下微生物书籍中：James Monroe Jay,Martin J.Loessner,David A.Golden.2005.Modern foodmicrobiology.第7版，施普林格科学出版社，纽约州纽约，第790页)。通常，可通过如下现象证实不存在活细胞：接种不同浓度的细菌制剂(“非复制型”样品)，并在适当条件下(有氧和/或厌氧气氛中至少24小时)温育后，在琼脂平板上没有可见的菌落或在液体生长培养基中无浊度。
优选的是，长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999(当存在时)的至少一部分在组合或组合物中是活的，并且优选地到达肠时是活的。这样，它们可持续存在于肠中，具有代谢活性，并且可提高它们的效力。它们也可通过与共生菌和/或宿主相互作用来发挥效果。对于特殊的无菌食物产品或药物，例如，可能优选的是，长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999(当存在时)以非复制型形式存在于组合或组合物中。因此，在本发明的一个实施方案中，长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999(当存在时)的至少一部分在组合或组合物中是非复制型的。
在一个实施方案中，本发明提供了用于减轻胃肠炎症或用于治疗或预防炎性相关胃肠障碍的益生菌组合，其中益生菌组合包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446。任选地，益生菌组合还可包含长双歧杆菌ATCC BAA-999。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于减少或抑制促炎细胞因子(优选IL-12)的产生或表达和/或增加抗炎细胞因子(优选IL-10)的产生或表达，或用于调节IL-10和IL-12的血清浓度比。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于调节T调节细胞或Th17/Treg分化；或用于调节群体感测信号抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于增加肠道中的有益菌诸如双歧杆菌和乳酸杆菌的群体。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于促进防御素或粘蛋白的产生或表达；用于减少氧化应激反应或炎性标志物诸如CRP。
在另一个实施方案中，本发明提供了包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于促进微生物群代谢功能，包括但不限于短链脂肪酸诸如丁酸。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于支持或促进粘膜组织愈合。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于增强或改善肠屏障。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于改善肠屏障修复。
改善的肠屏障渗透性导致改善的屏障修复，这导致改善或增强的肠屏障。因此，在一个实施方案中，对肠屏障的所述改善是改善的屏障渗透性(诸如肠屏障渗透性的降低)。
在一个实施方案中，本发明提供了一种包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于改善肠屏障功能。
改善的肠屏障渗透性导致改善的屏障功能，这导致改善或增强的肠屏障。因此，在一个实施方案中，对肠屏障的所述改善是改善的屏障渗透性(诸如肠屏障渗透性的降低)。
在一个实施方案中，改善的肠屏障导致减少的病原体、过敏原和/或毒性化合物从肠道穿过肠屏障迁移到身体中。
包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合优选地用于治疗或预防炎性相关胃肠障碍。炎性相关胃肠障碍优选地为由促炎细胞因子(优选地IL-12)和/或抗炎细胞因子(优选地IL-10)调节的胃肠障碍。优选地，炎性相关胃肠障碍是由IL-10和/或IL-12调节的疾病；或者其中炎性相关胃肠障碍由T调节细胞或Th17/Treg分化调节；或者其中炎性相关胃肠障碍由群体感测信号抑制剂调节。
在本发明的任何方面或实施方案中，炎性相关胃肠障碍由有益菌诸如双歧杆菌和乳酸杆菌的失衡调节；或者其中炎性相关胃肠障碍由防御素或粘蛋白调节，或者其中炎性相关胃肠障碍由氧化应激反应或炎性标志物诸如CRP调节。
本发明还提供了包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于治疗或预防炎性肠病，具体地讲其中炎性肠病选自：结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性肠病、克罗恩氏病和结肠袋炎；或者其中炎性相关胃肠障碍为食物响应性腹泻疾病。
优选地，本发明的任何方面或实施方案的益生菌组合用于治疗或预防溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或食物响应性腹泻。
优选地，使用本发明的益生菌组合治疗或预防炎性相关胃肠障碍包括增加抗炎细胞因子(优选IL-10)的产生或表达，和/或包括减少或抑制促炎细胞因子(优选IL-12)的产生或表达。更优选地，使用本发明的益生菌组合治疗或预防炎性相关胃肠障碍包括调节IL-10和IL-12的血清浓度比。
待治疗的个体优选地为哺乳动物，优选地为人或伴侣动物(宠物)，优选地其中个体为儿童、婴儿、青少年或成人、犬、幼犬、猫或幼猫。
因此，本发明还提供了包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于治疗猫科动物或犬科动物的炎性肠病，优选地治疗猫科动物或犬科动物的食物响应性腹泻疾病或特发性炎性肠病。益生菌组合优选地为组合物的形式，更优选地为宠物食品(尤其是干燥宠物食品)或宠物营养补充剂或兽医用组合物(尤其是片剂、胶囊或干粉)。
在另一个实施方案中，待治疗的个体是犬、幼犬、猫或幼猫。因此，本发明还提供了包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于治疗猫科动物或犬科动物的炎性肠病，优选地治疗猫科动物或犬科动物的食物响应性腹泻疾病或特发性炎性肠病。益生菌组合优选地为组合物的形式，更优选地为宠物食品、宠物营养补充剂或兽医用组合物。
在另一个实施方案中，待治疗的个体为儿童、婴儿、青少年或成人。因此，本发明提供了一种包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于治疗这些个体的炎性肠病。益生菌组合优选地为组合物的形式，更优选地为食物、营养补充剂或药物组合物(尤其是片剂、胶囊、颗粒或干粉)。
在本发明的任何实施方案中，益生菌组合包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446作为唯一益生菌。益生菌组合优选地为组合物的形式，更优选地为食物、营养补充剂或药物或兽医用组合物。
在本发明的任何实施方案中，益生菌组合包含长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999。另选地，根据本发明的任何实施方案的益生菌组合可包含长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCCBAA-999作为唯一益生菌。益生菌组合优选地为组合物的形式，更优选地为食物、营养补充剂或药物或兽医用组合物。
益生菌组合可为如任何实施方案中所述的组合物形式，其中组合物包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446作为唯一益生菌。益生菌组合物优选地为食物、营养补充剂或药物或兽医用组合物的形式。
益生菌组合可为如任何实施方案中所述的组合物形式，其中组合物包含长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999。另选地，益生菌组合可为如任何实施方案中所述的组合物形式，其中组合物包含长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999作为唯一益生菌。益生菌组合物优选地为食物、营养补充剂或药物或兽医用组合物的形式。
可使用任何合适剂量的益生菌组合。优选地，在本发明的任何实施方案中，益生菌组合包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446，并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999，其中每种益生菌以等同于每天108至1012cfu的量施用给个体。
虽然组合中的益生菌组分可在不进一步加工的情况下使用，但根据本发明的任何实施方案的益生菌组合优选地以组合物的形式施用。合适的组合物包含长双歧杆菌CNCMI-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446，并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999，其为药物或兽医用制剂的形式，包含一种或多种药学或兽医学可接受的赋形剂、营养制剂(例如，包括营养补充剂)、管饲制剂、膳食补充剂、功能性食物、饮料产品和宠物护理产品(例如，宠物食品或宠物营养补充剂)。
药物或兽医用制剂优选地为/可为片剂、胶囊、颗粒剂或粉末的形式。
根据本发明的任何实施方案，组合物可包含等同于每天108至1012cfu的量，作为单剂量或作为多剂量。
还提供了包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的益生菌组合，用于制备用于减轻胃肠炎症或用于治疗或预防炎性相关胃肠障碍的组合物。
本发明还提供了用于减轻个体的胃肠炎症或用于治疗或预防个体的炎性肠病的方法，该方法包括向所述个体施用益生菌组合的步骤，其中益生菌组合包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446，并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999。
可提供包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的本发明的益生菌组合，用于同时或顺序施用每种益生菌。另选地，益生菌组合可被配制为单一组合物。
包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧柑橘CNCM I-2446并且任选地还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999益生菌组合物可作为包含例如108至1012菌落形成单位(cfu)的每种益生菌组分的组合物(例如，胶囊、片剂、颗粒或粉末)施用，或者可掺入到营养组合物中，诸如营养全面配方食品(例如，婴儿配方食品或临床营养产品)、乳制品、饮料粉末、脱水汤粉、膳食补充剂、代餐物、营养棒、谷类食物、甜食产品或干燥宠物食品。
在一个实施方案中，组合可为包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCMI-2446两者的单个胶囊的形式，或者为包含长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCMI-2446和长双歧杆菌ATCC BAA-999的单个胶囊的形式。
另选地，组合可作为单独胶囊提供，在一个胶囊中包含长双歧杆菌CNCM I-2618并且在另一个胶囊中包含乳酸双歧杆菌CNCM I-2446，用于同时或顺序施用；或者组合可作为包含长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-2446和长双歧杆菌ATCC BAA-999的单独胶囊提供，作为用于同时或顺序施用的单独胶囊。
当掺入到营养组合物中时，长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446以及任选的长双歧杆菌ATCC BAA-999可各自以等同于104至1012cfu/g(干重)的量存在于组合物中。这些关于数量的表达包括以下可能性：细菌是活的、失活的或死亡的，或甚至作为诸如DNA或细胞壁物质的碎片或作为代谢物存在。换句话讲，细菌数量根据该数量细菌的菌落形成能力表示，就好像所有细菌都是活的，而不论它们实际上是活的、失活的、死亡的、碎片化的或为这些状态的任何或全部的混合。优选地，长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999(当存在时)中的每一者以等同于105至1010cfu/g干组合物、更优选地等同于107fu/g至1010cfu/g干组合物的量存在。
在其中益生菌组合还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999的本发明的实施方案中，长双歧杆菌ATCC BAA-999可存在于同一组合物中或存在于单独组合物中以用于同时或顺序施用。例如，在上述胶囊中，长双歧杆菌ATCC BAA-999可包封在具有长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446的胶囊中，其中每个胶囊包含108至1012个菌落形成单位(cfu)。同样，可将包含长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999的组合物掺入到营养组合物中，诸如营养全面配方食品(例如婴儿配方食品或临床营养产品)、乳制品、饮料粉末、脱水汤粉、膳食补充剂、代餐物、营养棒、谷物、甜食产品或干燥宠物食品。
长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446各自可根据任何合适的方法培养，然后通过例如冷冻干燥或喷雾干燥进行制备，以供包封或添加到营养组合物中。另选地，可购买已经以合适形式制备好的它们，以供添加到食物产品中。
ATCC BAA-999可商购获得，并且可以商标BB536购自日本的森永乳业株式会社。其可根据任何合适的方法培养，然后通过例如冷冻干燥或喷雾干燥进行制备，以供包封或添加到营养组合物中。另选地，可购买已经以合适形式制备好的菌株，以供添加到食物产品中。
用于本发明的营养全面配方食品可包含蛋白质源，优选地为膳食蛋白质，诸如动物蛋白质(例如乳、肉或卵蛋白)、植物蛋白(例如大豆、小麦、大米或豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合物；或它们的组合。乳蛋白(诸如酪蛋白和乳清蛋白)和大豆蛋白是特别优选的。该组合物还可以含有碳水化合物源和脂肪源。
如果配方食品包含脂肪源，则脂肪源优选地提供配方食品的5％至55％的能量；例如20％至50％的能量。构成脂肪源的脂质可以是任何合适的脂肪或脂肪混合物。植物脂肪诸如大豆油、棕榈油、椰子油、红花油、向日葵油、玉米油、低芥酸菜籽油和卵磷脂是尤其适宜的。如果需要，还可加入动物脂肪，诸如乳脂肪。
如果配方食品包含碳水化合物源，则碳水化合物源优选地提供配方食品的40％至80％的能量。可使用任何合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精及其混合物。如果需要，也可添加膳食纤维。膳食纤维可来自任何适宜的源，包括例如大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、低聚半乳糖、唾液乳糖和源自动物乳的低聚糖。合适的维生素和矿物质可以满足适当指南的量包含在营养配方食品中。
本发明的组合物还可包含益生元。益生元通常是非消化性的，在这个意义上来讲，它们在胃或小肠中是不能被分解和吸收的，因而它们通过胃和小肠到达结肠时可保持完整，在结肠处通过有益菌选择性地发酵。益生元的示例包括某些低聚糖，诸如低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖或它们的任何混合物。在具体实施方案中，益生元可为低聚果糖和/或菊粉。另一个示例是70％短链低聚果糖与30％菊粉的组合，这是由Nestlé公司以商标“Prebio 1”注册的。
如果需要，可将一种或多种食品级的乳化剂掺入到营养配方食品中；例如二乙酰基酒石酸单和双甘油酯、卵磷脂以及单和双甘油酯。相似地，可包含合适的盐和稳定剂。
该营养全面配方食品可以任何合适的方式制备。例如，可以适当的比例将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源共混在一起。如果使用乳化剂，则可将其包含在共混物中。此时可添加维生素和矿物质，但为了避免热降解，通常在稍晚一点的时候添加。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选地经受反渗透的水)，以形成液体混合物。
随后可对液体混合物进行热处理，以降低细菌载量。例如，可将液体混合物迅速加热到约80℃至约110℃的范围内的温度，保持约5秒至约5分钟。这可通过蒸汽喷射或热交换器(例如板式热交换器)来进行。
然后，可例如通过急速冷却将液体混合物冷却到约60℃至约85℃范围内的温度。接着可将液体混合物均质化；例如分两个阶段进行：第一阶段在约10MPa至约30MPa下进行，第二阶段在约2MPa至约10MPa下进行。然后可进一步冷却均质化混合物，以添加任何热敏感组分；诸如维生素和矿物质。此刻便利地将均质化混合物的pH和固体含量标准化。
可随后将匀化的混合物转移进合适的干燥装置(诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器)，并将其转变成粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。可通过干混将长双歧杆菌CNCMI-2618和/或乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和/或长双歧杆菌ATCC BAA-999以期望的量添加到粉末中。
用于本发明的干燥宠物食物可包括碳水化合物源、蛋白质源和脂质源中的任何一者或多者。
可使用任何合适的碳水化合物源。优选地，碳水化合物源以谷物、面粉或淀粉的形式提供。例如，碳水化合物源可为大米、大麦、高粱、小米、燕麦、玉米粗粉或小麦粉。也可使用普通糖，诸如蔗糖、葡萄糖和玉米糖浆。可根据需要选择由碳水化合物源提供的碳水化合物的量。例如，宠物食物可包含按重量计最多约60％的碳水化合物。
合适的蛋白质源可选自任何合适的动物蛋白质源或植物蛋白质源；例如肌肉或骨骼肌、肉和骨粉、禽肉粉、鱼粉、乳蛋白、玉米谷蛋白、小麦谷蛋白、大豆粉、大豆蛋白浓缩物、大豆蛋白分离物、卵蛋白、乳清、酪蛋白、谷蛋白等。对于老年动物，优选的是蛋白质源包含高质量的动物蛋白质。可根据需要选择由蛋白质源提供的蛋白质的量。例如，宠物食物可包含按干燥基重量计约12％至约70％的蛋白质。
宠物食物可包含脂肪源。可使用任何合适的脂肪源。优选地，脂肪源为动物脂肪源，诸如牛脂。也可使用植物油，诸如玉米油、葵花油、红花油、菜籽油、大豆油、橄榄油和其他富含单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸的油。除了必需脂肪酸(亚油酸和α-亚油酸)之外，脂肪源还可包括长链脂肪酸。合适的长链脂肪酸包括γ亚油酸、十八碳四烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。鱼油是二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的合适源。琉璃苣油、黑醋栗种子油和月见草油是γ亚油酸的合适源。菜籽油、大豆油、亚麻籽油和核桃油是α-亚油酸的合适源。红花油、葵花油、玉米油和大豆油是亚油酸的合适源。橄榄油、菜籽油(低芥酸菜籽油)、高油酸葵花油、红花油、花生油和米糠油是单不饱和脂肪酸的合适源。可根据需要选择由脂肪源提供的脂肪的量。例如，宠物食物可包含按干燥基重量计约5％至约40％的脂肪。优选地，宠物食物具有相对减少的脂肪量。
碳水化合物、蛋白质和脂质源的选择不是关键性的，并且将基于动物的营养需求、适口性考虑事项和所生产的产品的类型进行选择。此外，还可根据需要将各种其他成分例如糖、盐、香料、调味品、维生素、矿物质、风味剂、树胶和益生微生物掺入到宠物食物中。
对于老年宠物，宠物食物优选地包含比针对年轻宠物的宠物食物成比例更少的脂肪。此外，淀粉源可包括燕麦、大米、大麦、小麦和玉米中的一者或多者。
宠物食物可通过挤出烹制来生产，但也可使用烘焙和其他合适的方法。当挤出烹制时，宠物食物通常以粗磨食物的形式提供。益生菌组分可优选地涂覆到干燥宠物食物上或填充到干燥宠物食物中。合适的方法在欧洲专利申请号0862863有述。
本发明的益生菌组合物及其组合物可用于治疗或管理由胃肠道疾病诸如炎性肠病或结肠炎引起的慢性或急性肠道炎症、中老年人的感染后炎症或慢性亚临床炎症、以及在易患此类障碍的个体的预防意义上预防炎症的情况。
通常，组合物可选自食品组合物、宠物食品组合物、膳食补充剂、营养食品、营养配方食品、饮料和/或药物组合物。
适用于本发明的食品组合物的示例为酸奶、牛奶、调味奶、冰淇淋、即食甜点、用例如牛奶或水复原的粉末、巧克力乳饮料、麦芽饮料、供人食用的即食菜肴、速食菜肴或饮料、或代表旨在用于宠物或牲畜的完整或部分饮食的食品组合物。因此，在一个实施方案中，根据本发明的组合物是旨在用于人、宠物或牲畜并且优选地用于人和宠物的食物产品。在一个优选的实施方案中，组合物为旨在用于人类(婴儿、儿童、青少年或成人)或伴侣动物(宠物)(优选犬、幼犬、猫或幼猫)的食物产品或膳食补充剂。
本发明的组合物还可包含保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质类、改性淀粉类)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。组合物还可包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。在所有的情况下，将考虑它们对预期接受者的适用性来选择此类另外的组分。
组合物可为营养全面配方食品。根据本发明的组合物可包含蛋白质源。
可使用任何合适的膳食蛋白质，例如动物蛋白质(诸如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白)；植物蛋白(诸如大豆蛋白、小麦蛋白、大米蛋白和豌豆蛋白)；游离氨基酸的混合物；或它们的组合。
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。例如对于处于发展成牛奶变态反应风险的人类个体和/或动物而言，可能希望提供部分水解的蛋白质(水解程度介于2％和20％之间)。
此外，预水解蛋白质源通常更易被受损胃肠道消化和吸收。
如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。可能希望提供部分水解的蛋白质(水解程度介于2％和20％之间)。
例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白水解物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。
该组合物还可以含有碳水化合物源和脂肪源。如果组合物包含脂肪源，则脂肪源优选地提供组合物的5％至40％的能量；例如20％至30％的能量。可使用低芥酸菜籽油、玉米油以及高油酸葵花油的共混物来获得合适的脂肪分布型。
可向组合物中加入碳水化合物源。
碳水化合物源优选地提供组合物的40％至80％的能量。可使用任何合适的碳水化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖浆固体、麦芽糊精及其混合物。如果需要，也可添加膳食纤维。膳食纤维通过小肠而不被酶消化，并且起到天然膨松剂和轻泻剂的功能。膳食纤维可为可溶的或不溶的，并且一般来说两种类型的共混物是优选的。合适的膳食纤维源包括大豆、豌豆、燕麦、果胶、瓜尔胶、部分水解的瓜尔胶、阿拉伯树胶、低聚果糖、酸性低聚糖、低聚半乳糖、唾液乳糖以及来源于动物乳的低聚糖。优选的纤维混合物是菊粉与较短链低聚果糖的混合物。优选地，如果存在纤维，则纤维含量在消耗的组合物的2g/l和40g/l之间，更优选地在4g/l和10g/l之间。
根据政府机构推荐(诸如USRDA)，组合物也可包含矿物质和微量营养素，诸如微量元素和维生素。例如，组合物可包含以下给定范围内的日剂量的以下微量营养素中的一种或多种：300mg至500mg的钙、50mg至100mg的镁、150mg至250mg的磷、5mg至20mg的铁、1mg至7mg的锌、0.1mg至0.3mg的铜、50μg至200μg的碘、5μg至15μg的硒、1000μg至3000μg的β胡萝卜素、10mg至80mg的维生素C、1mg至2mg的维生素B1、0.5mg至1.5mg的维生素B6、0.5mg至2mg的维生素B2、5mg至18mg的烟酸、0.5μg至2.0μg的维生素B12、100μg至800μg的叶酸、30μg至70μg的生物素、1μg至5μg的维生素D、3μg至10μg的维生素E。
如果需要，可将一种或多种食品级的乳化剂掺入到组合物中；例如二乙酰基酒石酸单和双甘油酯、卵磷脂以及单和双甘油酯。相似地，可包含合适的盐和稳定剂。
所述组合物可口服或经胃肠内施用；例如呈粉末的形式，供用奶或水复原。
将组合物以足以至少部分地治疗或抑制炎症相关胃肠疾病的症状及其并发症的量施用。足以实现这一点的量被定义为“治疗有效剂量”。有效实现该目的的量将取决于本领域技术人员已知的许多要素，诸如疾病的严重程度以及患者的体重和一般情况。
在预防应用中，将根据本发明的组合物以足以至少部分地降低发生疾病的风险的量施用给易患特定疾病或处于特定疾病风险中的患者。这样的量被定义为“预防有效剂量”。同样，精确用量取决于患者的若干具体要素，诸如患者的健康状态和体重。
一般来讲，长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999(如果存在)将各自以治疗有效剂量和/或预防有效剂量施用。
如果长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCCBAA-999(如果存在)以活的形式存在，则考虑到这些细菌可定殖在肠道中并繁殖这一事实，理论上任何浓度都是有效的。就本发明的组合物而言，通常优选的是每日剂量的组合物包含介于104和1012cfu之间的益生菌剂中的每种益生菌剂。每种益生菌的特别合适的日剂量为108至1012cfu。
在失活和/或非复制型长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999(当存在时)的情况下，通常优选的是本发明的组合物包含介于102和1012之间的长双歧杆菌ATCC BAA-999非复制型细胞/每克组合物干重。益生菌中的每种益生菌的特别合适的剂量为每克组合物干重103至1012个非复制型细胞，更优选地105至108个非复制型细胞。
显然，非复制型微生物体不形成菌落，因此术语“细胞”应理解为从特定量的复制型细菌细胞得到的非复制型微生物体的量。这包括失活的、无活力的、死亡的或作为诸如DNA或细胞壁物质的碎片存在的微生物。
本发明的组合物可以具有小于0.2的水活度(例如在0.19至0.05的范围内，优选小于0.15)的粉末形式提供。
组合物可以是货架稳定的粉末。低水活度提供这种货架稳定性，并且确保即使在较长储存时间后益生微生物仍将保持存活。
水活度或aw是系统中的水的能量状态度量。它被定义为水的蒸气压除以相同温度下纯水的蒸气压；因此，纯蒸馏水的水活度恰好为1。
除此之外或另选地，益生微生物B长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999(如果存在)可以包封形式提供。
已发现，细菌的包封具有治疗和技术优点。包封提高细菌的存活率，因此增加到达肠的活细菌的数目。此外，细菌逐渐释放，从而使细菌长效作用于个体的健康。细菌可为微胶囊化的，例如如FR2443247(Sociétédes Produits Nestlé)所述，该文献以引用方式并入本文。简而言之，细菌可经冷冻或喷雾干燥并掺入到凝胶中。
现在将参照以下实施例进一步描述本发明。
实施例
细菌的制备：
在测定前一天，将得自NestléCulture Collection NCC 3001、2818和2705的三种选择的细菌菌株在10ml MRS+半胱氨酸中培养，并在厌氧条件下于37℃下生长16小时。
将细菌培养物以5000rpm离心5分钟(室温)。将细菌团块重悬于冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)(10mL)中。在600nm处测量每种细菌培养物的光密度。根据验证OD和CFU的对应关系的在选择性琼脂培养基上计数细菌菌落形成单位的预测试，将RPMI培养基中的经调节的细菌制剂设定为具有5×106CFU/ml和1×107CFU/ml。
外周血单核细胞(PBMC)的制备：
将从三个健康供体分离的PBMC在PBS中洗涤一次。在500g下离心5分钟后，将细胞团块重悬于2ml RPMI+10％胎牛血清(FCS)中。对细胞进行计数，并且制备物被调节成具有2×106个细胞/ml。
用细菌刺激PBMC：
将PBMC接种到12孔培养板(500μL)中，然后加入细菌制剂(500μL)。将共培养物在37℃下用10％CO2温育24小时。
对于细胞因子分析，将上清液以500g离心5分钟并转移到新管中。将样品保存在-20℃下直至评估。通过ELISA(IL-10和IL-12ELISA，R&D Systems，MN)测量细胞因子IL-10和IL12。
结果示于图1和图2中。
肠屏障渗透性的评估
将Caco-2和HT-29-MTX细胞以3:1的比率在聚苯乙烯过滤器内芯上的12孔培养板中共培养。在分化时(14天)，将共培养物用细菌制剂(5×106)预温育24小时，之后用TNFα(0.6ng/mL)和IFNγ(2.5ng/mL)进行基底侧刺激，以改变屏障完整性(对照物)。在16小时后测量经上皮电阻(TEER)以量化炎症诱导的屏障渗透性变化，示出为TEER相比于用TNFα/IFNγ处理的对照物的增加百分比。
结果示于图3中。
如图中清楚地示出，根据本发明的长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌的组合在提高抗炎细胞因子IL-10的产生方面令人惊讶地有效(图1)。与单独采用长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446(图2)相比，长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446的组合还令人惊讶地抑制了IL-12的产生。
图1还表明，当采用本发明的长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999的三重组合时，对抗炎细胞因子IL-10的产生增加具有令人惊讶的协同效应。与单独采用长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999(图2)相比，根据本发明的一个方面的三重组合进一步抑制IL-12的产生。
如图3中清楚地示出并且根据本发明，与单一菌株或其他菌株的组合相比，长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446在预防炎症诱导的屏障渗透性方面令人惊讶地有效。根据本发明的一个方面的长双歧杆菌CNCM I-2618、乳酸双歧杆菌CNCM I-3446和长双歧杆菌ATCC BAA-999的三重组合还示出预防炎症诱导的屏障破坏(图3)。
Claims (23)
1.用于减轻胃肠炎症或用于治疗或预防炎性相关胃肠障碍的益生菌组合，其中所述益生菌组合包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446。
2.根据权利要求1所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述益生菌组合还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999。
3.根据权利要求1或权利要求2所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述炎性相关胃肠障碍由促炎细胞因子和/或抗炎细胞因子调节，优选地其中所述炎性相关胃肠障碍由IL-10和/或IL-12调节；或者其中所述炎性相关胃肠障碍由T调节细胞或Th17/Treg分化调节；或者其中所述炎性相关胃肠障碍由群体感测信号抑制剂调节。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述炎性相关胃肠障碍由有益菌诸如双歧杆菌和乳酸杆菌的失衡调节；或者其中所述炎性相关胃肠障碍由防御素或粘蛋白调节，或者其中所述炎性相关胃肠障碍由氧化应激反应或炎性标志物诸如CRP调节。
5.根据权利要求1或权利要求2所述用于所述用途的益生菌组合：用于减少或抑制促炎细胞因子的产生或表达；用于增加抗炎细胞因子的产生或表达，优选地其中所述抗炎细胞因子是IL-10，和/或用于减少或抑制促炎细胞因子的产生或表达，优选地其中所述促炎细胞因子是IL-12，并且更优选地用于调节IL-10和IL-12的浓度比；用于增加肠道中的有益菌诸如双歧杆菌和乳酸杆菌的群体；用于促进防御素或粘蛋白的产生或表达；用于减少氧化应激反应或炎性标志物诸如CRP；用于促进微生物群代谢功能，包括但不限于短链脂肪酸诸如丁酸；用于支持或促进组织愈合或用于增强或改善肠道屏障；用于改善肠屏障修复和/或功能；用于改善或增强肠屏障渗透性；用于调节T调节细胞或Th17/Treg分化，优选地用于促进T调节细胞活化或Th17/Treg分化；或用于促进群体感测信号抑制剂。
6.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述炎性相关胃肠障碍为炎性肠病，具体地讲，其中所述炎性肠病选自：结肠炎、溃疡性结肠炎、慢性肠病、克罗恩氏病和结肠袋炎；或者其中所述炎性相关胃肠障碍为食物响应性腹泻疾病。
7.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述炎性相关胃肠障碍为溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或食物响应性腹泻。
8.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的益生菌组合物，其中所述益生菌组合物增加抗炎细胞因子的浓度或表达，并且更优选地，其中所述抗炎细胞因子是IL-10。
9.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述个体为哺乳动物，优选地为人或伴侣动物，优选地其中所述个体为婴儿、儿童、青少年或成人、犬、幼犬、猫或幼猫。
10.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述益生菌组合中的每种益生菌以等同于每天108至1012cfu的量施用给个体。
11.根据任一前述权利要求所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述益生菌组合以组合物的形式施用。
12.根据权利要求11所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述组合物选自：药物制剂、兽医用制剂、营养制剂、管饲制剂、膳食补充剂、功能性食物、饮料产品和宠物护理产品。
13.包含益生菌组合的组合物，其中所述益生菌组合包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446。
14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述益生菌组合还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999。
15.根据权利要求12或13所述的组合物，其中所述组合物在所述益生菌组合中包含量等同于每天108至1012cfu的每种益生菌。
16.根据权利要求13、14或15所述的组合物，其中所述组合物选自：药物制剂、兽医用制剂、营养制剂、管饲制剂、膳食补充剂、功能性食物、饮料产品和宠物护理产品。
17.用于制备用于减轻胃肠炎症或用于治疗或预防炎性相关胃肠障碍的组合物的益生菌组合，其中所述益生菌组合包含长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446。
18.根据权利要求17所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述益生菌组合还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999。
19.用于减轻个体的胃肠炎症、增强个体的肠屏障或用于治疗或预防个体的炎性肠病的方法，所述方法包括向所述个体施用益生菌组合的步骤，其中所述益生菌组合是长双歧杆菌CNCM I-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述益生菌组合还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999。
21.用于预防炎症诱导的肠屏障功能障碍、降低肠屏障渗透性、改善屏障修复、改善屏障功能和/或增强/保护肠屏障的益生菌组合，其中所述益生菌组合包含长双歧杆菌CNCMI-2618和乳酸双歧杆菌CNCM I-3446。
22.根据权利要求21所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述用途是改善肠屏障修复和/或肠屏障功能。
23.根据权利要求21或22所述用于所述用途的益生菌组合，其中所述益生菌组合还包含长双歧杆菌ATCC BAA-999。
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