CN112915095A - 慢性伤口愈合组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及慢性伤口愈合组合物及其应用。具体地，涉及一种具有慢性伤口愈合功效的组合物，尤指糖尿病伤口愈合，其主要由下列三组分组成：(1)一种抗发炎剂，选自类叶升麻苷、异类叶升麻苷及其组合组成的群，(2)一种收敛剂，选自没食子酸、次没食子酸、其盐类及其组合组成的群，以及(3)一种清凉剂，选自龙脑、薄荷脑及其组合组成的群，并视需要与一种或以上医药上可接受的载剂组合。本发明也提供此组合物用于制备治疗慢性伤口药剂的用途，尤指糖尿病伤口。
Description
技术领域
本发明涉及具有慢性伤口愈合功效的组合物及其应用。
背景技术
随着人口结构老化，慢性疾病已成为健康照护的主轴，其中慢性伤口的照护是非常重要的一环。慢性伤口是指伤口在经过合宜治疗经一预定的时间后，仍无法达到一般伤口结构上和外观上的愈合，迄今仍无有效的治疗药剂。慢性伤口种类包括长期卧床所造成的褥疮或压疮、糖尿病人的伤口溃疡、末梢血管阻塞的肢体坏疽、动脉或静脉障碍所引起的溃疡、癌症病人的不愈伤口、急性伤口感染所引起的慢性愈合不良等等。
类叶升麻苷(acteoside)存在于中草药的一种活性成分，具有脂肪酶抑制功效，已知具有抗菌、抗发炎、抗病毒、抗氧化、神经保护等活性。
类叶升麻苷被报道为有效的抗微生物成分，已知对于金黄葡萄球菌(Staphylococcus aureus)具有良好的抗菌功效(Guillermo等人，1999，Journal ofEthnopharmacology 66(1)：75-8)。类叶升麻苷亦具有良好的抗发炎效果(Speranza等人，2009，Journal of biological regulators and homeostatic agents 23(3)：189-95.)。此外，2016年01月06日公告的中国专利授权公告第103816169B号，揭示类叶升麻苷可用于制备防治血管性痴呆，对低糖低氧造成的细胞缺血缺氧具保护和治疗作用。又，2016年01月16日公开的中国台湾专利公开号第201601739号，提供一种桂花萃取物的制备方法，以类叶升麻苷为主要活性成分，具有抗氧化、皮肤保养、抗微生物及抗发炎等功效。但并未有任何报道可用于治疗慢性伤口愈合。
发明内容
本发明提供一种新颖的组合物，其具有慢性伤口愈合功效，主要由下列三组分组成：(1)一种抗发炎剂，选自类叶升麻苷、异类叶升麻苷及其组合组成的群，(2)一种收敛剂，选自没食子酸、次没食子酸、其盐类及其组合组成的群，以及(3)一种清凉剂，选自龙脑、薄荷脑及其组合组成的群，并视需要与一种或以上医药上可接受的载剂组合。
另一方面，本发明提供此组合物用于制备治疗慢性伤口药剂的用途。
根据本发明的一实施例，慢性伤口指糖尿病伤口。
根据本发明的一实施例，其中三组分的当量配比为(1)抗发炎剂：(2)收敛剂：(3)清凉剂为1:0.1-10:0.1-10。
根据本发明的一较佳实施例，其中三组分的当量配比为(1)抗发炎剂：(2)收敛剂：(3)清凉剂为1:0.5-5:0.5-5。
根据本发明的一特定实施例，其中三组分的当量配比为(1)抗发炎剂：(2)收敛剂：(3)清凉剂为约1:1:1。
根据本发明的实施例，其中该抗发炎剂为具有下列式I结构的类叶升麻苷或其异构物：
根据本发明的实施例，其中该收敛剂为具有下列式II结构的没食子酸：
根据本发明的实施例，其中该收敛剂为没食子酸或次没食子酸的盐类，较佳为铋盐。
根据本发明的最佳实施例，其中该收敛剂为具有下列式IIa结构的次没食子酸铋：
根据本发明的实施例，其中该清凉剂为具有下列式IIIa结构的龙脑：
根据本发明的实施例，其中该清凉剂为具有下列式IIIb结构的薄荷脑：
再一方面，本发明提供一种具有治疗慢性伤口愈合功效的医药组合物，主要由下列三组分组成：(1)类叶升麻苷，(2)次没食子酸铋，以及(3)龙脑，并视需要与一种或以上医药上可接受的载剂组合。
根据本发明，其中该医药组合物中三组分的当量配比为(1)类叶升麻苷：(2)次没食子酸铋：(3)龙脑为1:0.1-10:0.1-10；较佳为1:0.5-5:0.5-5。
根据本发明的一实施例，其中该医药组合物中三组分的当量配比为(1)类叶升麻苷：(2)次没食子酸铋：(3)龙脑为约1:1:1。
根据本发明，该医药组合物包含重量比(1)0.05％-10％的类叶升麻苷，(2)0.05％-10％的次没食子酸铋，及(3)0.02％-5％的龙脑，以及医药上可接受载体。
本发明的该等及其它方面，可通过以下的较佳具体实施例的描述以及图式，得以更为明晰；即便其中可能会有变化或修饰，但不背离本发明所揭示的新颖观念的精神及范畴。
附图说明
前文所述以及实施方式可通过附图达到更好的说明效果。为了加强本发明的说明，将适当的实施例的图式列举于此。
图1显示本发明组合物针对高糖(20mM)环境培养HaCaT细胞48小时促进细胞增生的结果(Con:对照组；A16.0μM；BO 18.8μM；BSG 14.2μM；BO 18.8μM+A16.0μM；BSG 14.2μM+A16.0μM；BO 18.8μM+BSG 14.2μM；All(A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM)；*显示差异显著，p<0.05)。
图2显示本发明组合物(All,A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM)针对低糖(5mM)与高糖(25mM)环境培养HaCaT细胞48小时细胞增生的比较，*显示差异显著，p<0.05(5:5mM葡萄糖；25:25mM葡萄糖；5+All:5mM葡萄糖并添加本发明组合物(A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG14.2μM)；；25+All:25mM葡萄糖并添加本发明组合物(A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM))。
图3A显示本发明组合物(All)与对照组等于高糖(25mM)环境培养HaCaT细胞48小时细胞迁移的影像(Con:对照组；BO 18.8μM；BSG 14.2μM；BO 18.8μM+A 16.0μM；BSG 14.2μM+A 16.0μM；BO 18.8μM+BSG 14.2μM；All(A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM))。
图3B显示本发明组合物(All)与对照组等于高糖(25mM)环境培养HaCaT细胞48小时，以对造组组胞细胞为1.0，相对于其他实验组胞细胞增生比的比较(Con:对照组；A 16.0μM；BO 18.8μM；BSG 14.2μM；BO 18.8μM+A 16.0μM；BSG 14.2μM+A 16.0μM；BO 18.8μM+BSG14.2μM；All(A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM))。
具体实施方式
本发明说明中的用词通常具有在本技术领域中、在本发明内容中、及各用语所在的特定内容中的原始意义。
本文所使用的“一”一词，如未特别指明，是指至少一个(一个或一个以上)的数量。
于本文中所使用的名词“慢性伤口”指伤口在经过合宜治疗经一预定的时间后，仍无法达到一般伤口结构上和外观上的愈合。慢性伤口种类包括长期卧床所造成的褥疮或压疮、糖尿病伤口溃疡、末梢血管阻塞的肢体坏疽、动脉或静脉障碍所引起的溃疡、癌症病人的不愈伤口、急性伤口感染所引起的慢性愈合不良。根据本发明，本发明组合物显示对于慢性伤口的皮肤症状伤口具有愈合的效果，尤其是对糖尿病伤口特别有效。
于本文中所使用的名词“治疗”，包括“处理”或“促进”之意，意指改善症状。
于本文中所使用的名词“患者”包含人类、及动物，特别是哺乳动物。
于本文中所使用的名词“医药上可接受的载剂”指一般医药上常用的技术可用于制备医药组合物的稀释剂、赋形剂及其类似物。根据本发明，可调制成药品、化妆品或医药材料的形式。根据本发明，可制成局部方式涂敷的形式，例如，喷雾形式。喷雾形式包含喷剂及液剂；或半固体或固体形式，较佳为具有动态黏度大于水者的固体形式。适当配方包括但不限于悬浮液、乳化液、乳膏、软膏、擦剂等。较佳者，呈软膏形式。本发明医药组合物不论呈何种形式，亦可含有润肤剂、香料或颜料，以提高其对于各种用途的可接受性。
于本文中所使用的名词“治疗有效量”，意指在症状处理上可有效治疗伤口的剂量。可依患者或伤口之需，依一般医药上常用的技术或临床知识使用适当剂量，并可依照施予的方式及治疗的情况，包括年龄、体重、症状、治疗效果、施用方式及治疗时间调整。
本发明提供一种具有慢性伤口愈合功效的组合物，主要由下列三组分组成：(1)一种抗发炎剂，选自类叶升麻苷、异类叶升麻苷及其组合组成的群，(2)一种收敛剂，选自没食子酸、次没食子酸、其盐类及其组合组成的群，以及(3)一种清凉剂，选自龙脑、薄荷脑及其组合组成的群，并视需要与一种或以上医药上可接受的载剂组合。本发明亦提供此组合物用于制备治疗慢性伤口药剂的用途，尤指糖尿病伤口。
根据本发明的实施例显示，本发明组合物对于高糖环境下培养的细胞增生及迁移具有显著的增进功效，但单一组成分或任二组合则并无功效。尤其本发明组合物对于低糖环境培养相对并无增进功效，显示本发明组合物对于糖尿病伤口愈合的特殊功效，进一步可支持其慢性伤口愈合的功效。
根据本发明，可依一般已知技术制备适当含量的组合物，其中实施例可包括各成分的当量范围是：
(1)抗发炎剂：1；
(2)收敛剂：0.1-10；较佳为0.5-5。
(3)清凉剂：0.1-10；较佳为0.5-5。
根据本发明的一特定实施例，其中三组分的当量配比为(1)抗发炎剂：(2)收敛剂：(3)清凉剂为约1:1:1。
本发明议题提供一种具有治疗慢性伤口愈合功效的医药组合物，主要由下列三组分组成：(1)类叶升麻苷，(2)次没食子酸铋，以及(3)龙脑，并视需要与一种或以上医药上可接受的载剂组合。即如商标为糖足乐7TM(NuDFC7TM)尚未上市的商品。
根据本发明，其中该医药组合物中三组分的当量配比为(1)类叶升麻苷：(2)次没食子酸铋：(3)龙脑为1:0.1-10:0.1-10；较佳为1:0.5-5:0.5-5。其中的特定实施例为约1:1:1。
根据本发明，其中该医药组合物包含重量比(1)0.05％-10％类叶升麻苷，(2)0.05％-10％的次没食子酸铋，(3)0.02％-5％的龙脑，以及医药上可接受载体。
根据本发明的一实施例，其中该医药组合物包含重量比(1)0.1％-5％的类叶升麻苷，(2)0.06％-6％的次没食子酸铋，及(3)0.03％-3％的龙脑，以及医药上可接受载体。
根据本发明的一较佳实施例，其中该医药组合物包含(1)0.3％-5％的类叶升麻苷，(2)0.5％-5％的次没食子酸铋，及(3)0.5％-1％的龙脑，以及医药上可接受载体。
根据本发明，其中该组合物可包含一适当赋形剂而制成外用药剂形式、化妆品形式或医药材料形式的组合物。
根据本发明，其中该组合物尚包含一治疗剂，例如其他抗发炎剂、抗菌剂或其他治疗药剂。
以上述发明说明以及下列实施例说明本发明，但并非用以限制本发明的范围。
实施例
药剂：(1)类叶升麻苷(Acteoside,以A为代号)：购自美国Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)。
(2)次没食子酸铋(Bismuth subgallate,以BSG为代号)：美国Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)。
(3)龙脑(Borneal,以BO为代号)：美国Sigma-Aldrich(St.Louis,MO,USA)。
根据本发明可依下列组成制备组合物：
进行以下细胞实验的本发明组合物各组分含量为：
(1)类叶升麻苷16.0μM(0.01μg/μl)，即0.1％；
(2)次没食子酸铋14.2μM(0.0056μg/μl)，即0.056％；及
(3)龙脑BO 18.8μM(0.0029μg/μl)，即0.029％。
细胞培养(Cell culture)：
将人类皮肤原纤细胞(human dermal fibroblast,HDF cells)或皮肤角质细胞(human keratinocytes,HaCaT cells)，培养于37℃的潮湿培养箱中，在空气为5％二氧化碳及95％氧气的环境下，放置在Dulbecco氏修饰Eagle培养基(DMEM)中，并添加葡萄糖、10％胎牛血清、100IU/mL盘尼西林、100μg/mL链霉素、2mM丙酮酸钠和1％非必须胺基酸(NEAA)。该培养基每两天更换一次。进行继代培养时，在以0.1％胰蛋白酶(Trypsin)-EDTA混合液作用后，收集细胞并以1:10的比例稀释重新培养。使用于研究中的细胞，代数介于12至40代之间。在以药物处理前24小时，开始种植细胞并放置24小时。对照组维持于培养基并添加药物。在此培养条件下，不影响细胞生长与分化。
实例1细胞生长分析(Cell Proliferation Assay)
以HaCaT细胞3 X 105培养于标添加25mM的葡萄糖，培养于12孔的培养皿培养48小时。细胞生长及存活状态以CCK-8试剂套组(Dojindo Molecular Technologies,Kumamoto,Japan)进行分析，在每格中加入5μL CCK-8溶液并于37℃下培养一小时，再用分亮度计Microplate reader(SpectraMax,Molecular Device,USA)测定450nm吸收，样本与对照组数值相比进行实验结果分析。测试的实验组包括：
(1)Con:对照组；
(2)A 16.0μM；
(3)BO 18.8μM；
(4)BSG 14.2μM；
(5)BO 18.8μM+A 16.0μM；
(6)BSG 14.2μM+A 16.0μM；
(7)BO 18.8μM+BSG 14.2μM；
(8)All(A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM)。
培养48小时候的细胞增生结果如图1，显示本发明组合物(All；A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM)最佳，提供不可预期的显著促进细胞增生功效(p<0.05)，但单一组成分则无效果，或任二者的组合效果不如三者的组合。
实例2低糖与高糖环境细胞培养分析比较(Comparison in Cell ProliferationAssay)
以HaCaT细胞3 X 105培养于添加5mM、25mM的葡萄糖，培养于12孔的培养皿48小时，添加本发明组合物(All:A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM)观察其细胞增生状况。
培养48小时候的细胞增生结果如图2，显示本发明组合物(A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM)对高糖培养(25mM)的细胞增长有显著的相乘增进功效，但对低糖(5mM)的细胞增生并无显著促进功效。
实例3细胞迁移分析(Cell Migration Assay)
以HaCaT细胞1 X 105培养于添加25mM的葡萄糖，培养于24孔的培养皿48小时，添加如下列的药物，观察其细胞迁移状态：
Con:对照组；
BO 18.8μM+A 16.0μM；
BSG 14.2μM+A 16.0μM；
BO 18.8μM+BSG 14.2μM；
All:A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM。
48小时培养后的各组细胞迁移结果影像如图3A，并以对照组结果为1，与其他组比较如图3B，显示本发明组合物(A 16.0μM+BO 18.8μM+BSG 14.2μM)对高糖培养(25mM)的细胞迁移有促进功效，但BO 18.8μM、BSG 14.2μM、或三组分的任二组合则无促进功效，可推知本发明组合物对于糖尿伤口愈合具有不可预期的治疗效果，并进一步支持其慢性伤口愈合的效果。
虽然本发明以较佳实施例披露如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，当可在不脱离本发明的精神和范围内，作些许的更动与润饰，则应属本发明权利要求所界定的保护范围。
Claims (15)
1.一种具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，主要由下列三组分组成：(1)一种抗发炎剂，选自类叶升麻苷、异类叶升麻苷及其组合组成的群，(2)一种收敛剂，选自没食子酸、次没食子酸、其盐类及其组合组成的群，以及(3)一种清凉剂，选自龙脑、薄荷脑及其组合组成的群，并视需要与一种或以上医药上可接受的载剂组合；其中该三组分的当量配比为(1)抗发炎剂：(2)收敛剂：(3)清凉剂为1:0.1-10:0.1-10。
2.如权利要求1所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其中该慢性伤口为糖尿病伤口。
3.如权利要求1所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其中该三组分的当量配比为(1)抗发炎剂：(2)收敛剂：(3)清凉剂为1:0.5-5:0.5-5。
4.如权利要求1所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其中该抗发炎剂为类叶升麻苷或其异构物。
5.如权利要求1所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其中该收敛剂为没食子酸或次没食子酸的盐类。
6.如权利要求5所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其中该盐类为铋盐。
7.如权利要求1所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其中该收敛剂为次没食子酸铋。
8.如权利要求1所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其中该清凉剂为龙脑或薄荷脑。
9.如权利要求1所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其中该组合物的三组分为(1)类叶升麻苷，(2)次没食子酸铋，及(3)龙脑。
10.如权利要求9所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其包含重量比(1)0.05％-10％类叶升麻苷，(2)0.05％-10％的次没食子酸铋，(3)0.02％-5％的龙脑，以及医药上可接受载体。
11.如权利要求10所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其包含重量比(1)0.1％-5％类叶升麻苷，(2)0.06％-6％的次没食子酸铋：(3)0.03％-3％的龙脑，以及医药上可接受载体。
12.如权利要求11所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，其包含重量比(1)0.3％-5％的类叶升麻苷，(2)0.5％-5％的次没食子酸铋，及(3)0.5％-1％的龙脑，以及医药上可接受载体。
13.一种如权利要求1或9所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物用于制备治疗慢性伤口药剂的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中该慢性伤口为糖尿病伤口。
15.如权利要求1所述的具有慢性伤口愈合功效的医药组合物，另包含一适当赋形剂而制成外用药剂形式、化妆品形式或医药材料形式。
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