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CN112888503B - 保持流体通道中的恒定体积流量的系统和方法 - Google Patents

保持流体通道中的恒定体积流量的系统和方法 Download PDF

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CN112888503B CN201980065651.XA CN201980065651A CN112888503B CN 112888503 B CN112888503 B CN 112888503B CN 201980065651 A CN201980065651 A CN 201980065651A CN 112888503 B CN112888503 B CN 112888503B
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Abstract

这里公开了能够识别、跟踪和分选在通道(例如具有流体介质的微流体通道)中流动的颗粒的系统和方法。通道和流体介质可以具有相似的折射率，使得当被电磁辐射照射时它们看起来是半透明的或透明的。颗粒可以具有与通道和介质的折射率基本上不同的折射率，使得颗粒干扰电磁辐射。传感器可以与通道相邻地设置以记录电磁辐射。传感器可以用于识别、跟踪和分选颗粒。

Description

保持流体通道中的恒定体积流量的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求享有2018年10月3日提交的美国临时申请第62/740,696号的优先权权益，该美国临时申请的全部内容出于所有目的通过引用合并于此。
技术领域
背景技术
需要对分散在介质中的细胞、微粒、细胞状或微粒状材料、或不混溶材料的液滴进行识别、跟踪和分选的微流体方法和系统构成了快速发展的领域。然而，当前系统至少部分由于系统的波动而没有速度和准确性。
发明内容
本公开提供了一种控制微流体分选系统中的体积流量的方法，该微流体分选系统用于分散在介质中的细胞、微粒、细胞状或微粒状材料、或不混溶材料的液滴(这里统称为颗粒)。该方法的步骤包括：使包含多个颗粒的介质以选定的速率通过主要通道到达传感器，以至少感测颗粒子集；使具有感测到的颗粒子集的介质通过到达第一分选汇合点，该第一分选汇合点包括连接到第一辅助通道和第二辅助通道的主要通道；将感测到的颗粒子集从主要通道分选到第一辅助通道中；以及将没有颗粒的介质从第二辅助通道重新注入到主要通道中。介质从第二辅助通道的重新注入保持主要通道中的选定的体积流量。在某些实施方式中，选定的体积流量控制至少在主要通道内和/或至少在第一辅助通道内的颗粒间间隔、颗粒间定时、颗粒定位或其任何组合。在一些情况下，该方法包括操纵颗粒间间隔、颗粒间定时和/或颗粒定位。例如，操纵包括在所述多个颗粒内保持恒定的颗粒间间隔和恒定的颗粒间定时、在所述多个颗粒内改变颗粒间间隔和颗粒间定时、对颗粒子集进行分组、使颗粒子集聚集、或其任何组合。
在某些实施方式中，分选包括通过介质的介电泳操纵和携带。介电泳操纵可选地包括在颗粒子集中引起偶极矩。颗粒子集中的偶极矩迫使颗粒子集进入到第一辅助通道中。通过介质的携带包括在有颗粒子集的情况下采用流入到第一辅助通道中的介质的初始体积流量。如这里所述，重新注入没有颗粒(或基本上没有颗粒)的介质包括重新注入一体积流量的介质，该体积流量等于在有感测到的颗粒子集的情况下流入到第一辅助通道中的介质的体积流量。
本公开还提供了一种具有受控的体积流量的微流体颗粒分选系统。该系统包括：主要通道，包括包含多个颗粒的介质；第一传感器，用于至少感测所述多个颗粒中的颗粒子集，其中第一传感器与主要通道相邻地定位；第一辅助通道，配置为从主要通道至少接收包含所述多个颗粒的介质的子集；第二辅助通道；配置为至少重新注入由第一辅助通道接收到的介质的子集；以及介质泵系统，其中介质泵系统配置为保持系统中的介质的体积流量。
如这里所述，分选汇合点包括连接到主要通道的第一辅助通道和在第一辅助通道下游连接到主要通道的第二辅助通道。在某些实施方式中，分选汇合点可以是二维汇合点或三维汇合点。在某些实施方式中，该系统包括多个分选汇合点。
在一些情况下，第一辅助通道配置为从包含多个颗粒的介质至少接收颗粒子集。另外，第二辅助通道配置为接收缺少以初始体积流量分选到第一通道中的颗粒子集的介质，并将一体积流量的没有颗粒子集的介质(即，从其至少部分地去除了颗粒的介质)以初始速率供应到主要通道。如这里所述，没有颗粒子集的介质的体积流量等于第一辅助通道接收到的介质的体积流量。
该系统可选地包括介质入口和介质歧管，该介质歧管配置为将介质至少供应到第二辅助通道，并且在某些情况下，介质歧管配置为对多个第二辅助通道进行供应。如这里所述，介质歧管系统是理想的介质源。
本发明内容是本公开的各个方面的高级概述，并介绍了下面将在“具体实施方式”中进一步描述的构思中的一些。本发明内容不旨在标识所要求保护的主题的关键或必要特征，也不旨在单独用于确定所要求保护的主题的范围。应通过参照本公开的整个说明书的适当部分、任何或所有附图以及每个权利要求来理解主题。
附图说明
在以下详细描述中，参照形成其一部分的附图。在附图中，相似的符号通常标识相似的部件，除非上下文另有所指。在详细描述、附图和权利要求中描述的说明性实施方式并不意味着是限制性的。在不脱离这里提出的主题的范围的情况下，可以利用其他实施方式，并且可以进行其他改变。将容易理解，可以以各种不同的配置来布置、替换、组合、分离和设计如这里一般性地描述以及在附图中示出的本公开的方面，所有这些配置在此被明确地考虑。
图1是示出根据这里描述的一实施方式的在通道中流动的液滴的显微图的图示。
图2A是示出根据这里描述的一实施方式的在通道中流动的液滴的显微图的图示。
图2B是示出根据这里描述的一实施方式的在通道中流动的液滴的显微图的图示。
图2C是示出根据这里描述的一实施方式的在通道中流动的液滴的显微图的图示。
图2D是示出根据这里描述的一实施方式的在通道中流动的液滴的显微图的图示。
图3是示出根据这里描述的一实施方式的，液滴从第一分选汇合点移动到第二分选汇合点所花费的平均时间的图。
图4是示出根据这里描述的一实施方式的，液滴从第一分选汇合点移动到第二分选汇合点所花费的平均时间的图。
图5是示出根据这里描述的一实施方式的，液滴从第一分选汇合点移动到第二分选汇合点所花费的平均时间的图。
图6是示出根据这里描述的一实施方式的，液滴从第一分选汇合点移动到第二分选汇合点所花费的平均时间的图。
图7是根据这里描述的一实施方式的介质入口和歧管系统的示意图。
图8是示出根据这里描述的一实施方式的在通道中流动的液滴的显微图的图示。
图9是示出根据这里描述的一实施方式的在通道中流动的液滴的显微图的图示。
具体实施方式
I.概述
本公开的某些方面和特征涉及控制微流体系统中的材料(例如，包含细胞、颗粒、液滴、或细胞状或颗粒状材料)的体积。更具体地，本公开的某些方面和特征涉及控制主要通道中的包含细胞、颗粒、或细胞状或颗粒状材料(在这里称为颗粒)的介质的体积，并且在一些实施方式中，专门涉及细胞分选(例如，荧光激活细胞分选(FACS))。这里公开了能够识别、跟踪和分选在主要通道中流动的颗粒并控制颗粒之间的位置、速度和间隔的系统和方法。主要通道可以是设置到基板上或在基板内的微流体通道。主要通道还可以包括在其中携带颗粒的介质(即，使得颗粒在介质中流过主要通道)。传感器可以与主要通道相邻地设置以感测颗粒。传感器可以附接到用于识别、跟踪和分选颗粒的系统。多个通道可以汇聚以形成分选汇合点。例如，第一辅助通道可以附接到主要通道，其中第一辅助通道配置为接收分选的颗粒和在其中携带这些颗粒的介质。第二辅助通道可以附接到主要通道，其中第二辅助通道配置为将第一辅助通道接收到的一定体积的介质重新注入回主要通道中。注意，针对成分描述的描述实施方式也可以并入方法和/或系统中，反之亦然。
II.定义
除非另有定义，否则这里使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。这里引用的所有专利、申请、公开的申请和其他出版物通过引用被整体合并。如果本节中阐述的定义与通过引用合并于此的专利、申请、公开的申请和其他出版物中阐述的定义相反或以其它方式不一致，则本节中阐述的定义优先于通过引用合并于此的定义。
当介绍本公开或其(多个)实施方式的元件时，冠词“一”、“该”和“所述”旨在表示存在一个或更多个元件。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在是包括性的，并且意味着除了所列举的元件之外还可以存在附加的元件。理解，这里描述的本公开的方面和实施方式包括“构成”和/或“基本上由……构成”的方面和实施方式。
当在两个或多个项目的列表中使用时，术语“和/或”意味着所列举的项目中的任何一个可以单独使用或与所列举的项目中的任何一个或更多个组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在表示A和B中的任何一个或两者，即单独的A、单独的B或组合的A和B。表述“A、B和/或C”旨在表示单独的A、单独的B、单独的C、组合的A和B、组合的A和C、组合的B和C或组合的A、B和C。
术语“颗粒”始终用作示例。如这里所使用的，“颗粒”可以包括细胞、微粒、脂质体、微粒体、气体等。如这里所使用的，颗粒一般存在于介质或其液滴中。
术语“介质”是指水性的或基于油的流体，其充当微流体系统内的颗粒的载体。
本公开的各个方面以范围格式呈现。应理解，范围格式的描述仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对本公开范围的不灵活的限制。因此，对范围的描述应被认为已明确公开了所有可能的子范围以及该范围内的个别数值。例如，对诸如从1至6的范围的描述应被认为已明确公开了从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等的子范围，以及该范围内的个别数字，例如1、2、3、4、5和6。这与范围的广度无关地适用。
如这里所使用的，“理想的介质源”是其供应不偏离的源，即，其提供恒定体积系统。如这里所用，“恒定体积”意味着偏离不超过约10％的体积(例如，不超过约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％或10％)。在一些情况下，体积不偏离(例如，体积偏离0％)。
本公开的其他目的、优点和特征将由以下结合附图的说明变得明显。
III.系统
这里公开了一种用于分选主要通道中的颗粒的系统，该系统包括：主要通道，具有分散在介质中的颗粒，使得该颗粒或液滴从主要通道的第一端移动到主要通道的第二端；用于感测颗粒的传感器，其中传感器与主要通道相邻地定位；分选汇合点，配置为分选感测到的颗粒；一个或更多个辅助通道，配置为接收分选的颗粒并同时保持主要通道中的介质的体积；以及介质泵系统。
在某些实施方式中，分选汇合点包括第一辅助通道和第二辅助通道在主要通道处的集合点。图1是示出如这里描述的流动受控的颗粒分选系统100的显微图的图示。在图1的示例中，水滴110可以分散在油介质(不可见)中并流过主要通道120。水滴110可以流经传感器(例如，光学传感器，未示出)。在一些非限制性示例中，传感器可以配置为感测颗粒的电场、颗粒的磁场、颗粒的电磁辐射、由颗粒引起的干涉、由颗粒引起的光散射、颗粒的任何其他合适的可感测属性、或其任何组合。然后，水滴110可以流入到包括第一辅助通道140和第二辅助通道150的分选汇合点中。如果传感器指示应分选水滴110，则在图1的示例中，第一电极130和第二电极160可以被激活以在水滴110中引起偶极矩并以介电泳方式迫使水滴110流入到第一辅助通道140中。在一些情况下，在分选操作期间，一定体积的油介质流入到第一辅助通道140中。这样，主要通道的总体积减小，这可能扰乱颗粒的流动。因此，可以通过从第二辅助通道150重新注入等体积的油介质来代替流入到第一辅助通道140中的一定体积的油介质。在某些方面，可以通过从多个第二辅助通道150(例如，一对第二辅助通道150可以被合作地使用以代替流入到单个第一辅助通道140的一定体积的油)重新注入等体积的油介质来代替流入到第一辅助通道140中的一定体积的油介质。
在一些非限制性示例中，流动受控的颗粒分选系统100位于基板中或基板上。在一些情况下，基板可以是硅晶片基板、聚合物基板(例如，聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)基板、聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)基板、环烯烃共聚物(COC)基板、环烯烃聚合物(COP)基板、聚碳酸酯(PC)基板或聚苯乙烯(PS)基板)、镓砷化物晶片基板、玻璃基板、陶瓷基板(例如，钇稳定的二氧化锆(YSZ)基板)或任何合适的基板。在一些情况下，基板可以具有附加的表面层，例如电极、涂层、表面官能化等。在一些非限制性示例中，流动受控的颗粒分选系统100可以位于基板内。例如，可以通过在基板中创建通道或通路或者通道网络或通路网络来创建流动受控的颗粒分选系统100。可选地，通路通过以下来创建：使第一基板与通道或通道网络对准并使第二基板与对应的通道或通道网络(例如，镜像的通道或通道网络)对准，以及将第一基板对准并接合到第二基板使得第一基板和第二基板内的通道对准以形成穿过所接合的基板的通路。
在某些示例中，流动受控的颗粒分选系统100可以至少部分地暴露于基板外部的环境。例如，可以以预定图案去除基板的一部分，从而创建至少部分地位于基板内的暴露的通道或通道网络，使得任何介质和/或颗粒(例如，细胞、微粒、脂质体等)在流过流动受控的颗粒分选系统100时暴露于基板外部的环境。可以通过反应离子蚀刻(即干刻蚀)、湿化学刻蚀(即湿刻蚀)、电子束(E束)刻蚀、光刻(例如，采用干蚀刻和/或湿蚀刻的光刻)、激光蚀刻、任何合适的材料去除技术或其任何组合中的任何一种来去除基板的所述一部分。在另一些示例中，流动受控的颗粒分选系统100可以被制造在基板上。例如，流动受控的颗粒分选系统100可以通过以下来创建：将材料沉积到基板上，以预定图案(例如，以通道或通道网络的形状)去除材料的至少一部分以在沉积到基板上的材料内创建通道或通道网络。可以通过反应离子蚀刻(即干蚀刻)、湿化学蚀刻(即湿蚀刻)、E束刻蚀、光刻(例如，采用干蚀刻和/或湿蚀刻的光刻)、激光蚀刻、软刻蚀、双光子刻蚀、在牺牲模板周围形成通道、任何合适的材料去除技术或其任何组合中的任何一种来去除沉积到基板上的材料的所述一部分。在某些实施方式中，可以通过注射模制、压印、在非牺牲模板周围模制、计算机数控(CNC)制造、放电加工(EDM)、3-D打印、任何合适的制造技术或其任何组合来创建流动受控的颗粒分选系统100。
在某些实施方式中，创建分选汇合点的第一辅助通道140和第二辅助通道150可以以任何合适的几何形状相对于彼此定位。例如，第二辅助通道150可以位于第一辅助通道140的下游。在一些情况下，第二辅助通道150可以位于第一辅助通道140的上游。在一些情况下，第一辅助通道140和第二辅助通道150可以位于主要通道120的相反侧。在一些情况下，第一辅助通道140和第二辅助通道150可以位于主要通道120的同一侧。当流动受控的分选系统100呈三维构造时，第一辅助通道140和第二辅助通道150可以绕主要通道120的线形轴线成角度地定位(例如，主要通道120和第一辅助通道140可以在第一平面中，并且第二辅助通道150可以以相对于该平面的任何合适的角度连接到主要通道120)。因此，分选汇合点可以具有任何合适的几何形状。
此外，如这里所指出的，流动受控的颗粒分选系统100的通道或通路或者通道网络或通路网络可以被构造成各种形状。通道或通路或者通道网络或通路网络可以具有正方形、矩形、三角形、圆形、椭圆形或任何合适的形状。在某些实施方式中，例如，通道或通路、通道网络或通路网络可以具有任何二维(2D)截面和/或三维(3D)形状。因此，通道或通路或者通道网络或通路网络的截面可以是矩形、正方形、圆形、椭圆形、多边形、平行四边形、三角形、其任何组合或任何合适的形状。
这里公开的通道或通路或者通道网络或通路网络可以被构造成各种尺寸。圆形通道(包括通道网络中的通道)可以具有从约500nm至约10mm(例如，从约750nm至约7.5mm、从约1微米(μm)至约5mm或从约5μm至约1mm)的直径。例如，圆形通道可以具有500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、5μm、10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1mm、5mm、10mm或其间的任何值的直径。矩形通道可以具有从约500nm至约10mm(例如，从约750nm至约7.5mm、从约1微米(μm)至约5mm、或从约5μm至约1mm)的宽度。矩形通道可以具有从约500nm至约10mm(例如，从约750nm至约7.5mm、从约1微米(μm)至约5mm、或从约5μm至约1mm)的深度。
介质可以至少部分地包含在通道或通路内，其中通道或通路可以被塑造为多个通道或通路或者通道网络或通路网络，并且可以包括储存器、入口、出口、源、排放部或其任何组合中的一个或更多个。在一些非限制性示例中，储存器是注射器(例如，手动操作的注射器或注射器泵操作的注射器)、加压流体容器、由蠕动泵驱动的流体容器、任何合适的流体容器或其任何组合。通路或通路网络可以被包含在基板内。通道或多个通道可以设置在基板的表面上，使得介质可以暴露于其中可放置基板的任何环境。可选地，通道或通道网络的仅一部分暴露于基板的环境。
在一些非限制性示例中，通道或通路可以至少具有第一端和第二端。在一些示例中，基板可以具有设置在基板的表面上的第一端口，其中第一端口可以是入口。入口可以将设置在基板内的通道的至少部分暴露于基板的外部，从而能够用介质(例如，油、水性的、任何合适的介质或其组合)和/或颗粒填充通道。在一些情况下，基板可以具有多个入口。在用介质和/或颗粒填充通道之后，可以可选地密封入口。密封入口可以包括胶合、捏合、夹紧、重铸(例如，熔化入口材料并允许该材料在密封状态下固化)或堵塞。可选地，基板可以具有设置在基板的表面上的第二端口，其中第二端口可以是出口。出口可以将设置在基板内的通道的至少部分暴露于基板的外部，从而能够排空介质和/或颗粒的通道。可以在用介质和/或颗粒填充通道之后可选地打开出口以排空通道。打开出口可以包括溶解胶粘剂、松开、解开、熔化、刺穿或取出堵塞物。
在一些实施方式中，多个通道或通路可以形成在基板中以创建通道网络或通路网络。通道或通路可以在二个维度中(例如，在单个平面中)和/或在三个维度中相交。例如，通道或通路可以在单个平面中以任何合适的角度(例如，约1°至约359°，或其间的任何值)相交。在另一些示例中，通道或通路可以跨多个平面相交(即，通道或通路可以形成为平面间互连)。在另一示例中，通道或通路可以在单个平面内并且跨多个平面相交。在另外的示例中，通道或通路可以具有三维形状。例如，通道可以是线圈形、环面形(toroid)、弧形或螺旋形。
在某些实施方式中，传感器可以是线性电荷耦合传感器、互补硅上金属(CMOS)传感器、场传感器、电容传感器、光学传感器、电阻传感器、电感传感器、飞行时间传感器、相机(例如，高速相机)、任何合适的传感器或其任何组合。在一些方面，传感器可以与通道相邻地放置。例如，传感器可以悬于通道上方(例如，当通道部分地放置在基板内或放置到基板上时)，传感器可以放置在基板下方(例如，基板可以放置到传感器上)。
在一些非限制性示例中，传感器可以检测关于一种或更多种类型的颗粒的光谱信息。例如，传感器可以联接到荧光光谱仪、吸收光谱仪、光学光谱仪、任何合适的分光光度计或其任何组合(例如，当在荧光激活细胞分选(FACS)系统中使用时)。在一些方面，照明源可以提供激发能。例如，当颗粒是荧光颗粒时，照明源可以提供足以激发荧光颗粒使得荧光颗粒发荧光的电磁(EM)辐射。因此，传感器可以表征颗粒的荧光性。在一些非限制性示例中，颗粒的光谱信息可以用于识别颗粒或液滴以进行分选。
在一些情况下，颗粒是细胞、脂质体、珠状物、分散在介质中的任何合适的材料(例如，油介质中的水性材料或水性介质中的油材料)或其任何组合。在某些实施方式中，颗粒可以具有从约50nm至约1mm的直径。例如，颗粒可以具有约50nm、约60nm、约70nm、约80nm、约90nm、约100nm、约200nm、约300nm、约400nm、约500nm、约600nm、约700nm、约800nm、约900nm、约1μm、约10μm、约20μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约70μm、约80μm、约90μm、约100μm、约110μm、约120μm、约130μm、约140μm、约150μm、约160μm、约170μm、约180μm、约190μm、约200μm、约210μm、约220μm、约230μm、约240μm、约250μm、约260μm、约270μm、约280μm、约290μm、约300μm、约310μm、约320μm、约330μm、约340μm、约350μm、约360μm、约370μm、约380μm、约390μm、约400μm、约410μm、约420μm、约430μm、约440μm、约450μm、约460μm、约470μm、约480μm、约490μm、约500μm、约510μm、约520μm、约530μm、约540μm、约550μm、约560μm、约570μm、约580μm、约590μm、约600μm、约610μm、约620μm、约630μm、约640μm、约650μm、约660μm、约670μm、约680μm、约690μm、约700μm、约710μm、约720μm、约730μm、约740μm、约750μm、约760μm、约770μm、约780μm、约790μm、约800μm、约810μm、约820μm、约830μm、约840μm、约850μm、约860μm、约870μm、约880μm、约890μm、约900μm、约910μm、约920μm、约930μm、约940μm、约950μm、约960μm、约970μm、约980μm、约990μm、约1mm或其间的任何值的直径。
在一些方面，颗粒或液滴可以以从约0.0001米每秒(m/s)至约10m/s的速率移动通过通道。例如，颗粒或液滴可以以约0.0001m/s、0.001m/s、0.01m/s、约0.05m/s、约0.1m/s、约0.5m/s、约1m/s、约1.5m/s、约2m/s、约2.5m/s、约3m/s、约3.5m/s、约4m/s、约4.5m/s、约5m/s、约5.5m/s、约6m/s、约6.5m/s、约7m/s、约7.5m/s、约8m/s、约8.5m/s、约9m/s、约9.5m/s、约10m/s或其间的任何值的速率移动。
在某些实施方式中，多个颗粒可以被传感器感测并以高速率被分选(即，处理)。在一些情况下，可以以从约1每秒至约10,000每秒(/s)的速率处理多个颗粒。例如，可以以约1/s、约5/s、约10/s、约50/s、约100/s、约500/s、约1000/s、约1500/s、约2000/s、约2500/s、约3000/s、约3500/s、约4000/s、约4500/s、约5000/s、约5500/s、约6000/s、约6500/s、约7000/s、约7500/s、约8000/s、约8500/s、约9000/s、约9500/s、约10,000/s或其间的任何值的速率处理颗粒。
在一些方面，来自传感器的信号用于调制与系统分离或与系统成一体的装置(例如，用于基于尺寸、位置和/或其他特征分选通道中的多个颗粒的部件)。在一些非限制性示例中，与系统成一体的装置是电极、阀(例如，电子阀、气动阀、液压阀、任何合适的阀或其任何组合)、开关、磁体、声波、任何合适的颗粒定向装置或其任何组合。在一些非限制性示例中，电极可以通过介电泳来操纵颗粒或液滴。如这里所使用的，介电泳包括在待分选的颗粒中引起偶极矩。偶极矩可以进一步用于通过调制电极产生的电场来操纵颗粒或液滴，以迫使颗粒或液滴在主要通道120(参见图1)中改变方向。改变方向可以包括被引导到例如第一辅助通道140中。
在一些情况下，与系统分离的装置是分析工具(例如，分光光度计)、显示器(例如，用于报告数据，或用于通过芯片实验室装置提供分析)、加热或冷却源、任何合适的装置或其任何组合。
IV.方法
这里描述了一种保持流动受控的颗粒分选系统100(参见图1)中的恒定体积流量的方法，该方法包括：使包含多个颗粒的介质以选定的速率通过主要通道到达传感器，以至少感测颗粒子集；使具有感测到的颗粒子集的介质通过到达第一分选汇合点(包括连接到第一辅助通道140和第二辅助通道150的主要通道120)；将感测到的颗粒子集的全部或部分从主要通道120分选到第一辅助通道140中；将没有或基本上没有颗粒的介质从第二辅助通道150重新注入到主要通道120中，其中介质从第二辅助通道150的重新注入保持主要通道120中的选定的体积流量。
在某些实施方式中，允许颗粒流过流动受控的颗粒分选系统100可以是实验室方法(例如，分析生物样品)、芯片实验室方法(例如，分析在关注点的流体)、其中待检测或分选的多个颗粒悬浮在介质中并需要分析的任何合适的方法、或其任何组合。
在一些情况下，感测被设计为检测一个选定的颗粒，但是可以被设计为检测和区分多种颗粒类型。可选地，感测被实时地执行(例如，感测颗粒可以是瞬时的使得可以响应于对颗粒的识别而采取期望的动作，例如，基于来自传感器的信号的分选)。在一些非限制性示例中，感测还可以包括表征颗粒。表征颗粒可以包括识别颗粒、记录颗粒的速度、记录颗粒的加速度、记录颗粒的尺寸或其任何组合)。表征颗粒可以采用能够使用由传感器捕获的信息的任何合适的表征系统或方法来执行。例如，用电磁辐射照亮通道可以包括透射一定波长的光，该光能激发颗粒的一方面并刺激荧光。可以通过联接到传感器的分光光度计来记录荧光，并且可以通过其荧光光谱来识别颗粒。
在某些情况下，感测颗粒可以用于监视系统的操作。例如，颗粒流速和/或颗粒间隔的偏离可以指示系统中的问题(例如，堵塞、气泡、破裂、断裂、任何合适的微流体通道异常或其任何组合)。此外，感测颗粒可以用于通过维修、更换、校正或维护中的任何一种来缓解上述问题。另外，感测颗粒并识别问题可以进一步识别错误数据以获得最佳分析结果。
在一些方面，该方法还包括根据颗粒识别、颗粒尺寸或基于任何合适的可检测属性实时地分选多个颗粒。在某些实施方式中，多个颗粒可以包括为了分析、研究或任何合适的目的而需要分选的各种不同颗粒。可选地，多个颗粒在第一分选汇合点、第二分选汇合点、第三分选汇合点等处被选择性地分选，使得第一颗粒类型在第一分选汇合点处被分选，第二类型的颗粒在第二分选汇合点处被分选，第三类型的颗粒在第三分选汇合点处被分选，诸如此类。
可通过至少致动电极、阀或可用于调制通过通道的流动的其他部件来执行分选。在一些方面，可以基于传感器检测到的信息来执行分选。在某些实施方式中，致动电极可以在主要通道120内和/或跨越主要通道120产生电场，该电场能够将在主要通道120中流动的颗粒重新定向到辅助通道或储存器中(例如，如在上述包括多个通道的网络系统中那样)。如上所述，电极可以通过介电泳来操纵颗粒(例如，在待分选的颗粒中引起偶极矩，并通过调制由电极产生的电场来操纵颗粒)。
在一些情况下，通过将颗粒引导到与主要通道120连接的辅助通道(例如，如图1的示例中的第一辅助通道140)中来执行分选。将颗粒引导到第一辅助通道140中还包括将介质(例如，如上所述的油介质)的一部分引导到第一辅助通道中(即，介质的一部分将颗粒携带到第一辅助通道140中)。因此，系统遭受体积下降，从而导致颗粒不均匀地流动(例如，颗粒之间的间隔可能不稳定)。在一些方面，分选可以取决于颗粒的位置、速度和频率的可预测性。当颗粒的流动不均匀时，分选可能是困难的、低效的且错误的。
图2示出了如这里描述的不均匀液滴流。如图2A所示，水滴110当在主要通道120中流动时可能具有不均匀的间隔。不均匀的流动由从第二辅助通道150流入到主要通道120中的不足的介质引起。图2B和图2C示出了均匀的水滴110间隔，其通过将第一辅助通道140在分选期间接收到的相同体积的介质从第二辅助通道150重新注入到主要通道中而提供。另外，图2D示出了不均匀的水滴110间隔，其由与第一辅助通道140接收到的介质相比从第二辅助通道150注入的更大体积的介质引起。因此，重新注入的介质的体积可以控制颗粒间或液滴间间隔、颗粒间或液滴间定时。此外，重新注入的介质的体积可以在逐个系统的基础上被优化。
在某些实施方式中，这里描述的系统可以对颗粒的速度作出反应。例如，系统可以监视反馈并主动调节系统参数以保持介质的期望体积流量。在某些情况下，系统可以用于致动介质泵，以控制介质的体积流量(例如，控制主要通道120中的体积流量或控制从第二辅助通道150重新注入的介质的体积流量)。在一些示例中，反馈源可以是测量主要通道120或第二辅助通道150中的任何一个中的体积流量。在一些情况下，反馈源可以是上述颗粒检测。控制介质的体积流量还可以控制颗粒间或液滴间间隔、颗粒间或液滴间定时和/或颗粒或液滴的定位。例如，控制介质的体积流量可以保持多个颗粒内的恒定的颗粒间或液滴间间隔以及恒定的颗粒间或液滴间定时、改变多个颗粒内的颗粒间或液滴间间隔以及颗粒间或液滴间定时、对颗粒子集进行分组、使颗粒子集聚集或其任何组合。在一些非限制性示例中，介质泵系统可以是体积驱动的系统、压力驱动的系统(例如，正压系统(例如，压力容器或重力给料系统)或负压系统(例如，真空))或开环系统(例如，基于压力的开环系统)。
在某些实施方式中，控制体积流量包括以专用于特定系统或应用的速率从第二辅助通道重新注入介质。例如，如这里在图1-2D的示例中所述，以从约500纳升每分钟(nL/min)至约100微升每分钟(μL/min)的速率重新注入介质。例如，可以以大约500nL/min、600nL/min、700nL/min、800nL/min、900nL/min、1μL/min、2μL/min、3μL/min、4μL/min、5μL/min、6μL/min、7μL/min、8μL/min、9μL/min、10μL/min、11μL/min、12μL/min、13μL/min、14μL/min、15μL/min、16μL/min、17μL/min、18μL/min、19μL/min、20μL/min、21μL/min、22μL/min、23μL/min、24μL/min、25μL/min、26μL/min、27μL/min、28μL/min、29μL/min、30μL/min、31μL/min、32μL/min、33μL/min、34μL/min、35μL/min、36μL/min、37μL/min、38μL/min、39μL/min、40μL/min、41μL/min、42μL/min、43μL/min、44μL/min、45μL/min、46μL/min、47μL/min、48μL/min、49μL/min、50μL/min、51μL/min、52μL/min、53μL/min、54μL/min、55μL/min、56μL/min、57μL/min、58μL/min、59μL/min、60μL/min、61μL/min、62μL/min、63μL/min、64μL/min、65μL/min、66μL/min、67μL/min、68μL/min、69μL/min、70μL/min、71μL/min、72μL/min、73μL/min、74μL/min、75μL/min、76μL/min、77μL/min、78μL/min、79μL/min、80μL/min、81μL/min、82μL/min、83μL/min、84μL/min、85μL/min、86μL/min、87μL/min、88μL/min、89μL/min、90μL/min、91μL/min、92μL/min、93μL/min、94μL/min、95μL/min、96μL/min、97μL/min、98μL/min、99μL/min和/或100μL/min的速率重新注入介质。
图3-6是示出介质重新注入速率对主要通道120中的颗粒或液滴速度的影响的图。例如，如图3所示，使用27μL/min的介质重新注入速率。对液滴间间隔的影响被示出为在第一分选汇合点和第二分选汇合点之间花费的时间(阴影线朝左的(\\)直方图)、在第二分选汇合点和第三分选汇合点之间花费的时间(阴影线朝右的(//)直方图)、以及在第三分选汇合点和第四分选汇合点之间花费的时间(阴影线竖直的(||)直方图)。如图3所示，在分选汇合点之间花费的时间随着液滴流过主要通道120而增加，这表明流动正在减慢并且不是恒定的。在图4的示例中，介质重新注入速率为30μL/min。如图4所示，在分选汇合点之间花费的时间随着液滴流过主要通道120而增加，这也表明流动正在减慢并且不是恒定的。在图5的示例中，在分选汇合点之间花费的时间几乎相等，这表明对于示例系统，33μL/min的介质重新注入速率是最佳的介质重新注入速率。因此，对于图5的示例中的系统，该系统是理想的流动受控的液滴分选系统。在另一示例中，图6示出了将介质重新注入速率进一步降低到13μL/min的效果。如图6所示，在分选汇合点之间花费的时间显著增加(阴影线交叉的直方图)，并表明主要通道120中的液滴速度急剧下降。因此，如这里描述的流动受控的颗粒和/或液滴分选系统提供了改善的颗粒分选。
VI.示例
给出这些说明性示例以向读者介绍这里讨论的一般主题，并且不旨在限制所公开的构思的范围。以下部分参照附图描述各种附加特征和示例，在附图中，相似的数字指示相似的元件，方向性描述用于描述说明性实施方式，但是，与说明性实施方式类似，不应用于限制本公开。这里的图示中包括的元件可能没有按比例绘制。
图7是示出根据某些实施方式的介质入口700、歧管系统710和用于重新注入介质的多个第二辅助通道的示意图。第二辅助通道150可具有任何合适的几何形状。在一些示例中，如在图7的示例中，歧管系统710的第二辅助通道150全都具有相同的几何形状。在某些实施方式中，与彼此相比，第二辅助通道150可以具有不同的几何形状。不同的几何形状可以在主要通道120的长度内提供量身定制的介质注入。对准标记720可以用于指示在光学传感器的示例中激光可照亮主要通道120以激发水滴110中的荧光材料用于识别和分选的位置。
图8示出了替代的流动受控的颗粒分选系统800。在图8的示例中，第一辅助通道140和第二辅助通道150位于主要通道120的同一侧。在一些非限制性示例中，将第一辅助通道140和第二辅助通道150定位在主要通道120的同一侧可以通过稍微迫使颗粒远离分选汇合点以抵消由于介质流入到第一辅助通道140中而使颗粒朝向分选汇合点漂移来保持颗粒在主要通道内的位置。
在某些实施方式中，流动受控的颗粒分选系统100可以配置为保持从主要通道120分离并由第一辅助通道140接收的介质的恒定比率。例如，30％的介质可以在每个分选汇合点被引导到第一辅助通道140中。在一些方面，该比率可以提供足够的介质以执行分选并控制颗粒的速度。介质重新注入速率可以等于在每个分选汇合点进入到第一辅助通道140中的介质的体积流量。例如，进入到主要通道中的20μL/min的体积流量在四个分选汇合点具有30％的分选率可以需要18μL/min(例如，0.3×20μL/min×3个汇合点＝18μL/min)的介质重新注入速率。图9是示出通过优化介质重新注入速率而提供的相等的液滴间间隔的显微图的图示。
包括所示实施方式的对实施方式的前面的描述仅出于说明和描述的目的被呈现，并且不旨在穷举或限制于所公开的精确形式。其许多修改、改编和使用对于本领域技术人员将是明显的。

Claims (10)

1.一种控制微流体颗粒分选系统中的体积流量的方法，包括：
(a)使包含多个颗粒的介质以选定的体积流量通过主要通道到达传感器，以至少感测所述颗粒的子集；
(b)使具有感测到的颗粒子集的所述介质通过到达第一分选汇合点，所述第一分选汇合点包括连接到第一辅助通道和第二辅助通道的所述主要通道；
(c)将所述感测到的颗粒子集从所述主要通道分选到所述第一辅助通道中；以及
(d)将没有颗粒的介质从所述第二辅助通道重新注入到所述主要通道中，其中所述介质从所述第二辅助通道的重新注入保持所述主要通道中的所述选定的体积流量。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述选定的体积流量控制至少在所述主要通道内的颗粒间间隔、颗粒间定时、颗粒定位或其任何组合。
3.根据权利要求2所述的方法，还包括操纵所述颗粒间间隔、所述颗粒间定时和所述颗粒定位。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述操纵包括在所述多个颗粒内保持恒定的颗粒间间隔和恒定的颗粒间定时、在所述多个颗粒内改变颗粒间间隔和颗粒间定时、对颗粒子集进行分组、使颗粒子集聚集或其任何组合。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述选定的体积流量控制至少在所述第一辅助通道内的颗粒间间隔、颗粒间定时、颗粒定位或其任何组合。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述分选包括介电泳操纵和通过所述介质的携带。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述介电泳操纵包括在所述颗粒子集中引起偶极矩。
8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述颗粒子集中引起偶极矩迫使所述颗粒子集进入到所述第一辅助通道中。
9.根据权利要求6所述的方法，其中通过所述介质的携带包括在有所述颗粒子集的情况下采用流入到所述第一辅助通道中的所述介质的初始体积流量。
10.根据权利要求1所述的方法，其中重新注入没有颗粒的所述介质包括重新注入一体积流量的没有颗粒的所述介质，该体积流量等于在有所述感测到的颗粒子集的情况下流入到所述第一辅助通道中的所述介质的体积流量。
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