CN112870332A - 一种含有溶菌酶的治疗脂肪肝的片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗脂肪肝的药物组合物，其中活性成分谷胱甘肽和丹酚酸B的重量比为(1:20)～(20:1)。与西药制剂相比，本发明的药物组合物制备方法简单，配伍合理，两种活性成分在发挥各自功效的同时，又能产生协同增效作用，显著治疗脂肪肝。其中谷胱甘肽和丹酚酸B来源天然，安全无毒，无副作用；由于药物组合物中无西药成分，因此药物无耐药性。

Description

一种含有溶菌酶的治疗脂肪肝的片剂

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗脂肪肝的药物组合物。

背景技术

脂肪肝是由多种疾病和病因引起的肝脏脂肪性变，流行病学所调查的主要为酒精、肥胖等引起的慢性脂肪肝。临床上根据患者有无过量饮酒史，将脂肪肝(FLD)大致分为酒精性脂肪肝(AFLD)和非酒精性脂肪肝(NAFLD)或两者并存。AFLD是指长期饮酒导致的脂肪肝。NAFLD是指除酒精和其他明确的损肝因素外所致，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和NASH相关肝硬化。我国的FLD发病率日益增高，FLD正成为我国最常见的慢性肝病之一，并严重危害人们健康。

乙醇在肝细胞内代谢产生的毒性代谢产物及引起的代谢紊乱是导致酒精性肝损伤的主要原因。乙醇的代谢产物乙醛有肝脏毒性，乙醛通过削弱过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)的功能和增加固醇调节元件结合蛋白-1(SREBP-1)的表达促使肝脏脂肪堆积。当脂肪酸的水平增加时，PPAR-α被激活，诱导脂肪酸代谢酶合成增加，调节脂肪酸到正常水平。在乙醛的诱导下，PPAR-α功能降低，SREBP-1表达加强，与脂肪代谢相关的酶合成减少，与脂肪合成相关的酶表达增加，脂肪合成增加。乙醇引起的内毒素血症可能与酒精性脂肪肝的发病有关，内毒素(ET)可以刺激肝巨噬细胞(KC)释放肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-8(IL-8)等细胞因子和炎症介质。TNF-α与细胞膜上的TNF-α受体结合，增加肝内活性氧的形成，诱导肝细胞凋亡。IL-8是炎症趋化因子，使中性粒细胞聚集在炎性部位，加重肝细胞损伤。TNF-α、IL-8对肝脏的损伤可能是AFLD发生的重要机制之一。

NAFLD的发病机制复杂“二次打击”学说已被大多数学者认可，其认为初次打击主要为胰岛素抵抗(IR)，IR通过促外周脂肪分解和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪变性，并启动细胞适应程序，而脂肪变性的肝细胞活力相对不足为氧应激提供了足够的反应基质，结果脂肪变性的肝细胞对内、外源性损害因子的敏感性增强；二次打击主要为随着反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白2和fas配体被诱导活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。活性氧簇(ROS)被认为是NAFLD的发生最为重要的因素。ROS产生在一次打击，在二次打击除通过调节线粒体膜通透性、诱导细胞凋亡并产生一系列的细胞因子以及炎性黏附因子来引起肝组织的纤维化外，还可自身攻击不饱和脂肪酸，产生大量过氧化产物，并在可能存在遗传性血色素沉积症基因突变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和瘦素的作用下，激活肝星状细胞(HSC)，诱发自身免疫，使机体抗氧化能力下降，并继续产生大量ROS，造成严重的恶性循环，促肝纤维化的发展。

目前治疗脂肪肝的药物主要以西药为主，其按照作用机理可分为几种：

(1)胰岛素增敏剂：胰岛素抵抗引起的脂质代谢异常是FLD形成的第一次打击。因此胰岛素增敏剂可能成为治疗FLD的有效方法。①双胍类药：代表药为二甲双胍，该药能明显增强外周组织对胰岛素的敏感性，并有一定的减轻体重和高胰岛素血症的作用。②噻唑烷二酮类药：降低脂肪细胞游离脂肪酸和肿瘤坏死因子的释放，增加葡萄糖利用，同时提高胰岛素的敏感性，抑制脂质过氧化和TNF-α的活性，并能够选择性地将脂肪从内脏转移到皮下组织。

(2)降脂药：①吉非罗齐：具有促进肝脏对脂肪酸的摄取、转运、氧化利用和保持细胞内环境脂质平衡的作用。②氯贝特：主要是通过抑制腺苷酸环化酶，使脂肪细胞内cAMP含量减少，抑制脂肪组织水解，使血中非醋化脂肪酸含量减少，导致肝脏极低密度脂蛋白(VLDL)合成及分泌减少，同时其可使脂蛋白脂酶的活性增强，加速VLDL及甘油三酯(TG)的分解代谢，使血低密度脂蛋白(LDL)、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及总胆固醇(TC)的含量减少。③奥利司他：奥利司他是胰脂肪酶的强效抑制剂，而胰脂肪酶是小肠中水解食物脂肪并有利于脂肪吸收(作为单酸甘油酯)的重要酶。研究已证实抑制脂肪酶活性可限制饮食中三酰甘油的吸收，从而抑制外源性脂肪的摄入。④弹性酶：正常人血液中弹性酶-弹性酶抑制剂是一个平衡系统，补充弹性酶可调节该系统的平衡，能阻止胆固醇的合成及促进胆固醇转化成胆酸，加速胆汁排泄，从而降低血中TG、TC含量，升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，并能使运往肝脏的脂肪减少。

(3)抗氧化剂：维生素E、甜菜碱、极大螺旋藻等：氧应激和脂质过氧化反应作为二次打击在NASH形成过程中起重要作用，阻断氧应激和脂质过氧化反应可能对NASH有治疗作用，因此抗氧化剂可能成为治疗NASH的有效方法。维生素E具有一定的抗氧化作用，但要注意维生素E长期大量补充也可增加死亡率。在对NAFLD患者用极大螺旋藻治疗，通过B超和生化检查发现极大螺旋藻确实对NAFLD患者有良好的治疗作用，可作为NAFLD的辅助治疗药物。

(4)细胞色素P₄₅₀抑制剂：西咪替丁是H₂受体拮抗药，同时也是细胞色素P₄₅₀抑制剂。实验证实西咪替丁能抑制NAFLD大鼠肝微粒体CYP₄₅₀及同工酶CYP2E1表达，降低血清中透明质酸(HA)含量，改善肝功能，从而减轻NAFLD肝组织炎症。(5)益生菌：益生菌对干扰肠肝轴的肠道菌群有调节作用。检索4个肝病研究中心数据，结果只有2个非随机实验研究的初步资料提示益生菌有较好的耐受性，可改善肝功常规指标，降低脂质过氧化标记物。但因缺少随机临床试验，还不能作出支持或反驳益生菌用于NAFLD或NASH的可能性。正常的肠道菌群对高脂血症有重要的治疗作用。

中医学认为引起FLD的病因多为过食肥甘厚味，或素体肥胖，或饮酒过度，或情志失调，或感受湿热疫毒，或久病体虚以及食积、气滞、疫气等，从而引起肝失疏泄、脾失健运、湿邪内生、痰浊内蕴、肾精亏损、痰浊不化等。对肝郁气滞型用柴胡疏肝散加减，痰湿困脾型用平胃散加味，湿热内蕴型用加味柴胡汤，瘀血阻络型用复元活血汤加味，阴虚肝郁型用滋水清肝饮加减。取脐周八穴(水分、阴交、滑肉门、外陵、天枢、肝俞、期门、足三里、丰隆、曲池、三阴交)等穴治疗肥胖性FLD32例，施以提插捻转补泻手法，加以电针连续波，以患者能耐受为度，留针30min，隔日1次，12次为1疗程，一般2-3个疗程。结果，临床治愈18例，显效8例，有效4例，无效2例。将28例NAFLD患者随机分为2组。12例对照组进行基础护肝治疗，16例治疗组在对照组基础上口服强肝胶囊。治疗6个月前后观察患者的临床症状、肝功能、血清肝纤维化指标、氧化应激指标、活检肝脏病理变化情况。结果表明各项指标均有明显改善，治疗组与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P＜0.05)。强肝胶囊可以改善肝脏炎症、促进肝内脂肪代谢、保护肝细胞并对逆转肝纤维化有一定作用。

在治疗脂肪肝的常用药物中，西药虽然疗效显著，但长期服用易产生耐药性，中药复方虽然低毒无耐药性，但治疗效果有限，因此科研人员将脂肪肝治疗的研究重点转向了来源天然的药物，其中以谷胱甘肽和中药天然产物尤为引人关注。

谷胱甘肽是人类细胞中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，遍存在于动物组织细胞中。谷胱甘肽在体内以还原型(GSH)和氧化型(GSSG)两种形式存在。还原型谷胱甘肽(GSH)是主要的活性状态，大约占95％；氧化型谷胱甘肽(GSSG)是非活性状态，约占1％。经研究，GSH含有的巯基(-SH)是其发挥主要作用的基团，在人体内，通过酶的激活和自由基的清除发挥作用。当人体组织细胞发生衰老、感染、中毒、氧化应激时，都可以使细胞内GSH生物合成能力降低、含量下降。适时补充外源性GSH可以预防、减轻、终止组织细胞的损伤，改变病理生理过程。

GSH作为一种细胞内重要的调节代谢物质，其既是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢，并能激活多种酶，如巯基(SH)酶-辅酶等，从而促进糖类、脂肪和蛋白质代谢。GSH分子特点是具有活性巯基(-SH)，是最重要的功能基团，可参与机体多种重要的生化反应，保护体内重要酶蛋白巯基不被氧化、灭活，保证能量代谢、细胞利用。同时，其通过巯基与体内的自由基结合，可直接使自由基还原成酸性物质，从而加速自由基的排泄，并对抗自由基对重要脏器的损害。研究发现，GSH参与了脂多糖诱导的细胞因子转录的调节及I-KB/NF-KB信号通路的调节。研究还发现，GSH含量的降低是一种潜在的凋亡早期激活信号，随后产生的氧自由基促使细胞发生凋亡。

GSH作为细胞内一种重要的调节代谢剂和抗氧化剂，具有清除氧自由基、增强抗氧化物酶活性、提高机体抗氧化防御能力等作用，成为多种疾病洽疗和辅助治疗的药物，目前已广泛应用于肝损害、肾损害、肺部疾病、眼部疾病、心脑血管病，帕金森等多系统、多脏器疾病等。另据报道，GSH还有抑制艾滋病的功能。随着研究的不断深入，应用范围可能会进一步扩大。

GSH作为辅助药对肝病的治疗能起到不错的效果，根据研究发现，当肝细胞受损时，细胞内GSH会耗竭或合成减少，各种氧化自由基增加，当体内GSH的浓度低于临界值，各类GSH依赖酶系失活，对氧化自由基的防护减弱，自由基通过生物膜的脂质过氧化作用，引起肝细胞膜等的损害，并直接造成肝细胞巯基酶类活性改变而导致肝细胞变性、坏死。补充外源性的GSH可以为GSH氧化酶提供还原剂，恢复GSH酶系活性，从而抑制或减少自由基产生，阻断氧自由基对肝细胞的损害，同时，加速自由基的排泄，从而保护肝细胞。

在治疗急性病毒性肝炎患者时，治疗组给予GSH后发现，观察组患者肝功能检测指标与有效率均明显优于对照组，且患者用药期间不良反应较轻，安全可靠。在观察GSH对酒精性肝病的疗效时，治疗组在常规治疗基础上加用GSH治疗。结果表明两组肝功能均有不同程度的改善，但治疗组优于对照组(P<0.05)。在观察酒精性肝硬化的临床疗效时，治疗组加用GSH治疗。结果观察组的临床疗效及降低肝功能肝纤维化指标方面均明显优于对照组，表明还原型谷胱甘肽治疗酒精性肝硬化效果良好，可明显抑制肝纤维化，改善肝功能。

痛风性肾病是因长期的高尿酸血症所致，抑制了肾脏NO的产生。研究认为，GSH通过清除自由基可稳定内皮细胞功能，拮抗高尿酸对肾脏NO的抑制作用，减轻了对肾小管和间质的损伤以及药物对肾脏的毒性。治疗痛风性肾病患者时，观察组18例加用GSH。结果观察组显效7例(38.9％)，总有效14例(77.8％)，对照组比较显效3例(16.7％)，总有效10例(55.6％)。观察组血肌酐降低、尿蛋白减少、肾功能改善等方面均明显优于对照组(P<0.05)，且未发现不良反应。

GSH治疗肺部疾病的作用机制目前尚未明确，研究认为可能是GSH可以使氧自由基、过氧化氢及氢自由基彻底消除，还可以在氧应激的状态与白细胞产生的过氧化酶衍生多种氧化物，对其进一步参与机体内的氧自由基生成反应具有一定的抑制作用。利用机械通气与GSH联合治疗慢性阻塞性肺病患者，联合组采用机械通气与GSH联合的方法进行治疗。结果联合组患者症状控制效果(总有效率93.3％)明显优于通气组(总有效率75.5％)，通气治疗时间和住院时间明显短于通气组(P<0.05)，两组患者治疗期间没有出现不良反应。在治疗重症肺炎患者时，观察组在接受常规治疗的同时使用GSH进行辅助治疗。结果显示观察组患者治疗的总有效率(77.78％)明显高于对照组(66.67％)，同时，观察组患者治疗后的各项体测指标亦好于对照组(P<0.05)。

GSH对化疗患者具有保护作用，当肿瘤患者长期接受化疗时，机体内会产生大量的氧自由基及其它活性氧自由基，从而对机体组织造成过氧化损伤，严重影响肝功能，病情严重时，会使机体免疫力下降、细胞代谢失调、DNA损伤、蛋白质损害、细胞损伤和死亡。GSH能够清除氧自基，起到解毒的效果，有效保护机体内肝细胞正常功能。在研究GSH对肿瘤患者化疗所致骨髓功能、肝功能损害的影响时，预防组加用GSH后，白细胞数量、谷丙转氨酶等指标，治疗组优于对照组。

丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎，始载于《神农本草经》，历代本草均有收载。丹参归心、肝经，药性微寒，味苦、无毒，具有祛瘀止痛、活血调经、养心除烦的功效。丹参在临床上广泛用于治疗心血管系统疾病，具有扩张冠状动脉、增加冠脉血流量、改善微循环、降低心肌耗氧量、防治心肌缺血和心肌梗塞等作用。

丹参的主要化学成分包括以丹参酚酸B为代表的水溶性酚酸类化合物和以丹参酮ⅡA为代表的醇溶性菲醌类化合物。丹参的水溶性成分均具有酚酸性结构，其中丹参素是各种丹酚酸的基本化学结构。此后发现的一系列酚酸类化合物，均命名为丹酚酸(salvianolic acid)。丹酚酸B为3分子丹参素与一分子咖啡酸缩合而成。丹酚酸B在药材中含量可达2％-8％，是丹参水溶性成分中最主要的活性成分，在丹参总酚酸中含量最高，约占70％。丹酚酸B呈弱酸性，易溶于水、醇、乙酸乙酯等溶剂，目前主要以水、乙醇或醋酸乙脂等来提取。丹酚酸B具有抗心肌缺血、抗氧化、抗凝、抗血栓及调节血脂、增加冠脉流量、改善心脏功能、抗炎等作用。

丹酚酸类化合物均具有较强的抗氧化作用，体内外实验均证明丹酚酸可以清除氧自由基、抑制脂质过氧化反应。研究表明，丹酚酸B可以通过提高超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)活性，清除细胞内的活性氧，提高细胞整体的抗氧化能力，其清除氧自由基、抑制脂质过氧化反应的作用强度高于维生素C、维生素E，是目前已知的抗氧化作用最强的天然产物之一。

丹酚酸B抑制高胆固醇血症动物的AS生成，不仅与其降低胆固醇的作用有关，更因为其抗氧化作用阻止了内皮损伤和阻止LDL的氧化修饰。静脉注射丹酚酸B可降低冠脉结扎犬的心肌缺血程度、缩小心肌缺血范围，且其作用强度呈剂量依赖性。其作用机制可能是提高细胞内SOD含量、减少自由基对心肌细胞的毒害作用，有效促进梗死灶内成纤维细胞的增生，从而加速心脏的修复过程。心肌缺血再灌注损伤会产生大量的氧自由基，导致心肌细胞膜的脂质过氧化，进而造成心肌损伤加重。丹酚酸B通过提高SOD的活性、抑制氧自由基对心肌的损伤作用，减轻缺血再灌注损伤。

Ca²⁺超载有助于氧自由基的形成，从而导致再灌注损伤。研究表明，细胞内Ca²⁺-Mg^{2 +}-ATPase(钙镁ATP酶)活性下降，可能导致细胞内钙超载，而丹酚酸B对心肌缺血细胞内Ca^{2 +}-Mg²⁺-ATPase活性下降具有较好的拮抗作用，从而减少心肌缺血时细胞内钙超载。体外培养心肌细胞模拟心肌缺血再灌注损伤钙超载试验证明，丹酚酸B可明显减少细胞内Ca²⁺的浓度。有研究表明丹酚酸B对急性心肌缺血再灌注损伤大鼠心肌具有较好的保护作用。

丹酚酸对氧化应激引起的血管内皮细胞损伤有较强的对抗作用。丹酚酸B可以促进内皮细胞一氧化氮(NO)的合成，清除细胞内活性氧(ROS)，调节NO和ROS的作用关系。丹酚酸B保护心脏微血管内皮细胞(CMEC)、抗心肌缺氧损伤的作用机制有如下几个方面：①与应激诱导热休克蛋白70(HSP70)合成有关。②可激活CMEC内源性延迟保护机制，提高细胞存活率和SOD活性，降低乳酸脱氢酶(LDH)、NO水平，拮抗心肌缺血缺氧损伤效应。③对血管内皮生长因子(VEGF)诱导的血管内皮通透性升高有显著的抑制作用。④显著抑制由溶血磷脂酰胆碱(LPC)引起的基质金属蛋白酶-2(MMP-2)活性升高，对LPC介导的心血管系统损伤可能具有保护作用。⑤抑制由肿瘤坏死因子-α(TNF-α)引起的内皮细胞的通透性升高，对损伤大鼠微血管内皮细胞具有直接保护作用。

丹酚酸B静脉注射能降低心肌缺血程度、缩小心肌缺血范围、减轻心肌细胞的损伤，对心肌梗塞有治疗作用；可增加冠脉流量、降低心肌氧摄取率，对心脏有保护作用。丹酚酸B预适应与缺O₂预适应具有相类似的细胞保护效应，可增强细胞对随后较长时间缺O₂/复O₂损伤的耐受力，从而激发细胞内源性保护机制。

在正常生理状态下，血浆血栓素A₂/前列环素(TXA₂/PGI₂)比例相对平衡，以保持机体的内环境稳定。研究发现，丹酚酸B可以减少内皮素(ET)的释放，改善TXA₂/PGI₂系统的失衡状态，减轻心肌细胞的损伤；并能改善缺血再灌注时TXA₂/PGI₂严重失衡所致的微血管强烈收缩、微血管内血栓形成与堵塞，遏制无复流现象。自由基反应与花生四烯酸代谢产物之间相互影响，可能共同参与心肌缺血再灌注无复流现象的形成机制。

丹酚酸B可通过降低内皮细胞间黏附因子(ICAM-1)的表达，减少白细胞浸润，从而减轻心肌损伤。丹酚酸B下调心肌缺血时炎症因子的释放，抑制c-fos、IL-1β、IL-6、IL-8的转录与翻译，是其改善心肌梗死后心室重构、促进心肌组织修复的机制之一。

目前，将谷胱甘肽与丹酚酸B组合用于治疗脂肪肝的应用尚未见报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种能有效治疗脂肪肝，无毒副作用和耐药性，活性成分来源天然的药物组合物。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是，提供一种治疗脂肪肝的药物组合物，其中活性成分谷胱甘肽和丹酚酸B的重量比为(1:20)～(20:1)。

优选的，活性成分谷胱甘肽和丹酚酸B的重量比为(1:9)～(9:1)。

更优选的，活性成分谷胱甘肽和丹酚酸B的重量比为4:1。

优选的，所述谷胱甘肽是还原型谷胱甘肽。

优选的，所述药物组合物中进一步包括药学上可接受的辅料。

更优选的，所述药学上可接受的辅料选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。

优选的，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、注射粉针、滴丸等，更优选为片剂。

优选的，在100重量份的药物组合物中，含有1-10重量份的谷胱甘肽和丹酚酸B。

本发明还提供一种上述药物组合物在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。

优选的，所述脂肪肝为非酒精性脂肪肝。

本发明具有积极有益的效果：

令人惊奇的是，经过反复多次试验，本发明意外发现将谷胱甘肽与丹酚酸B组合使用对于脂肪肝的防治具有协同增效的效果，配合其他活性成分使用效果更佳。与西药制剂相比，本发明的药物组合物制备方法简单，配伍合理，两种活性成分在发挥各自功效的同时，又能产生协同增效作用，显著治疗脂肪肝。其中谷胱甘肽和丹酚酸B来源天然，安全无毒，无副作用；由于药物组合物中无西药成分，因此药物无耐药性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

实施例1、制备含还原性谷胱甘肽的片剂

取10重量份的还原性谷胱甘肽，50重量份的淀粉，20重量份的微晶纤维素，10重量份的羧甲基纤维素钠和9重量份的聚乙烯吡咯烷酮，混合后湿法制粒，干燥后的干颗粒加入0.5重量份的硬脂酸镁和0.5重量份的微粉硅胶，压片制成100重量份含有还原性谷胱甘肽的片剂A1。

实施例2、制备含丹酚酸B的片剂

取10重量份的丹酚酸B，50重量份的淀粉，20重量份的微晶纤维素，10重量份的羧甲基纤维素钠和9重量份的聚乙烯吡咯烷酮，混合后湿法制粒，干燥后的干颗粒加入0.5重量份的硬脂酸镁和0.5重量份的微粉硅胶，压片制成100重量份含有丹酚酸B的片剂A2。

实施例3、制备含还原性谷胱甘肽和丹酚酸B(1:9)的片剂

取1重量份的还原性谷胱甘肽，9重量份的丹酚酸B，50重量份的淀粉，20重量份的微晶纤维素，10重量份的羧甲基纤维素钠和9重量份的聚乙烯吡咯烷酮，混合后湿法制粒，干燥后的干颗粒加入0.5重量份的硬脂酸镁和0.5重量份的微粉硅胶，压片制成100重量份含有还原性谷胱甘肽和丹酚酸B(重量比为1:9)的片剂A3。

实施例4、制备含还原性谷胱甘肽和丹酚酸B(9:1)的片剂

取9重量份的还原性谷胱甘肽，1重量份的丹酚酸B，50重量份的淀粉，20重量份的微晶纤维素，10重量份的羧甲基纤维素钠和9重量份的聚乙烯吡咯烷酮，混合后湿法制粒，干燥后的干颗粒加入0.5重量份的硬脂酸镁和0.5重量份的微粉硅胶，压片制成100重量份含有还原性谷胱甘肽和丹酚酸B(重量比为9:1)的片剂A4。

实施例5、制备含还原性谷胱甘肽和丹酚酸B(4:1)的片剂

取8重量份的还原性谷胱甘肽，2重量份丹酚酸B，50重量份的淀粉，20重量份的微晶纤维素，10重量份的羧甲基纤维素钠和9重量份的聚乙烯吡咯烷酮，混合后湿法制粒，干燥后的干颗粒加入0.5重量份的硬脂酸镁和0.5重量份的微粉硅胶，压片制成100重量份含有还原性谷胱甘肽和丹酚酸B(重量比为4:1)的片剂A5。

试验例1：本发明组合物在治疗大鼠脂肪肝中的应用

取SD雄性大鼠，随机分成7组，每组10只。空白对照组给予基础饲料，模型对照组给予高脂饲料(基础饲料85％、猪油10％以及胆固醇5％)；各实验组给予含相应活性成分的高脂饲料(基础饲料75％、猪油10％、胆固醇5％以及10％研磨成细粉的本发明片剂A1-A5)，饲料量均为20g/日，实验周期为30天。实验期间，每日观察一般情况：精神、食欲、毛发、活动及大便，每七天测量并记录体重一次。实验结束时，经髂静脉采血，分离血清，按试剂盒说明书操作测定血清中甘油三酯和胆固醇含量，测定结果见表1。解剖大鼠，取出肝脏，用滤纸吸去表面组织液，在电子天平上称其湿重，观察其表面及剖面脂肪性变并记录。取肝组织0.2克，剪碎，置于匀浆器中，加入生理盐水2.0ml，碾磨制成10％的肝匀浆，以3500rpm离心10min，取上清液，按试剂盒说明书操作测定甘油三酯和胆固醇的含量(见表2)。

表1本发明组合物对脂肪肝大鼠血浆中甘油三酯和胆固醇含量的影响

	甘油三酯(mmol/L)	胆固醇(mmol/L)
			空白对照组	0.61	1.88
模型对照组	1.18	2.69
			A1实验组	0.81	1.84
A2实验组	0.97	2.06
			A3实验组	0.79	1.73
A4实验组	0.77	1.67
			A5实验组	0.70	1.44

表2本发明组合物对脂肪肝大鼠肝匀浆中甘油三酯和胆固醇含量的影响

由表1和表2可以看出，服用还原性谷胱甘肽、丹酚酸B以及各种配比的本发明药物组合物后大鼠血浆和肝脏中甘油三酯和胆固醇含量较模型对照组均有不同程度的降低，证实本发明药物组合物在防治脂肪肝方面的效果显著。特别是谷胱甘肽和丹酚酸B的组合使用产生了协同效果，减少了药物的使用量。在活性成分总量保持不变的情况下，本发明的药物组合物较单独使用谷胱甘肽和丹酚酸B的制剂治疗脂肪肝的效果显著提高，其中谷胱甘肽和丹酚酸B重量比为4:1的药物组合物效果最为突出，产生了难以预期的优异效果。

Claims (10)

1.一种治疗脂肪肝的药物组合物，其特征在于，其中活性成分谷胱甘肽和丹酚酸B的重量比为(1:20)～(20:1)。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分谷胱甘肽和丹酚酸B的重量比为(1:9)～(9:1)。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分谷胱甘肽和丹酚酸B的重量比为4:1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述谷胱甘肽是还原型谷胱甘肽。

5.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中进一步包括药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料选自淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。

7.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、注射粉针、滴丸等，优选为片剂。

8.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，在100重量份的药物组合物中，含有1-10重量份的谷胱甘肽和丹酚酸B。

9.权利要求1-8任一项所述的药物组合物在制备治疗脂肪肝的药物中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述脂肪肝为非酒精性脂肪肝。