CN112867567A - 用于控制热循环仪的方法和热循环仪 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于控制热循环仪的方法和一种热循环仪，在所述热循环仪中，通过使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出至少一个温度变化速度，由此特别是能在较快的热循环仪上模拟较慢的热循环仪的调温行为。

Description

用于控制热循环仪的方法和热循环仪

技术领域

本发明涉及一种用于确定温度变化速度以控制热循环仪的调温装置的方法。本发明还涉及一种热循环仪，该热循环仪的控制器设置用于执行这种方法。

背景技术

热循环仪是一种实验室仪器，其能够将至少一个实验室样本的温度按时间依次设定到预先确定的温度并且在预定的持续时间内保持在这个温度级上。这个温度控制的流程是循环的。这就是说，重复执行预先确定的温度循环，即至少两个温度级、典型地三个温度级的序列。这种方法通常用于执行聚合酶链式反应(PCR)。

在用PCR执行DNS复制时，用户为了最优的结果依赖于如下事实，即，样本在由用户预定的调温计划的时间变化曲线内被精确和可重复地调温。

用户通过大多直接在仪器的操作装置处设定调温计划来预定热循环仪的温度循环。示例性地示出了这种循环，其具有在图2a中参考示例性的按本发明的热循环仪的屏幕指示的设定可能性。在此，由用户设定一个循环的每个温度级的高度和所述温度级的保持时间以及有待完成的循环的总数。热循环仪的控制器负责尽可能准确地根据这些预定实施调温计划。用户大多不能准确地求出，仪器控制器在此使用的与在热循环仪中使用的硬件部件匹配的特定的控制参数。在热循环仪的调温装置中大多用作用于对样本块(热块)调温的调温元件的珀耳帖元件尤其具有不同的功率值。此外，调温的结果由热循环仪的所有对从液态的实验室样本到珀耳帖元件的热传输、即热量输入和热量排出产生影响的硬件和材料参数确定。

热循环仪的重要的功率参数是能用来对热循环仪的热块调温的最大的加热速率和最大的冷却速率。在图2b和图2c中示例性地示出了这种功率值。另一个功率特征是在借助温度调节设定热块的温度级时的稳定化行为(Einschwingverhalten)。这些功率值表征一个热循环仪或一类热循环仪。稳定化行为通常优化用于快速达到温度级。温度调节的相应的构造方案是特定于仪器的并且用户是不知道。针对最大的加热速率和最大的冷却速率的值由制造商大多在仪器说明书中说明。在热循环仪的热块处的真正的温度变化曲线或在液态的样本中的温度变化曲线(其最终决定了与温度相关的反应序列(例如PCR)的结果)，不仅取决于用户定义的调温计划，而且也取决于所述的特定于硬件的功率值。

现在在本发明所基于的针对商用热循环仪的研究中表明，大多达不到或仅暂时达到最大的温度变化速度或变温速率。如在图3c中示出的那样，对在图中作为最陡的直线2示出的最大的温度变化速度的认识，不可以直接推断出在此称为Δt _{s_cool}的温度切换的时间间隔。换句话说，温度曲线在所述时间间隔的范围内的最大的微分2，不等于在所述时间间隔内的差商1。在所述时间间隔内的差商接下来也称为有效的温度变化速度或有效的加热速率/有效的速冷却率。差商，从第一时间点t1(第一温度级结束的时间点)和第二时间点t2(第二温度级开始的时间点)以及第一温度T1(t1)和第二温度T2(t2)起，被定义为(T2(t2)–T1(t1))/(t2-t1)。在研究中证实，孤立地考虑制造商说明的变温速率通常不完全具有说服力并且甚至可能导致在特定的热循环仪的实际的PCR运行时间的计算评估方面的错误的结论。特定的热循环仪的运行时间部分明显比根据制造商的技术说明中所说明的变温速率预计的要更长。原则上可能基于环境因素(例如室温、仪器位置等)在直至PCR结束的时间中出现了轻微的偏差。但多次重复运行证明，这种差异仅在几秒内。得出的结论是，更确切地说，下列方面强烈地造成了所观察到的差异：对不同的热循环仪而言，在从一个温度到下一个温度的变温过程期间的不同的时间段内达到了技术手册中说明的最大的变温速率，但在特定的热循环仪中仅在每个变温阶段期间的短暂的时间内达到了技术手册中说明的最大的变温速率。温度调节方式或反应体积的设定也能显著影响变温行为。这甚至可能导致，在将PCR系统从一个热循环仪转移到另一个热循环仪时必须重新优化反应。

执行PCR时用户大多没有注意到特定于硬件的参数。取而代之的是(例如借助梯度)优化温度，以便获得最优的产出率。在PCR转移到另一类热循环仪上时，这个产出率大多变小。这不仅仅是因为相比原始仪器有所偏离的温度，而且尤其也是因为在动态特性中的偏差，这就是说在变温时和稳定化期间。许多用户针对重复实验避免切换到另一台仪器，因为该另一台仪器尽管被相同地编程并且使用同样的调温计划，但并不会产生相同的结果。在例如由于故障或仪器库存的更新而更换仪器时，特别是在仪器类型改变时，需要耗费的重新资格验证，以便用改变后的硬件再现更早的PCR结果。因为热循环仪的操作程序仅提供有限的可能性来影响控制程序和对硬件部件的驱控，所以为了重新资格验证也可能需要对控制器的程序设计进行耗费的调整。

发明内容

基于本发明的任务是，当重新使用用户定义的调温计划时，特别是在特定于硬件的功率值已经改变的状况下，在热循环仪中重现温度变化曲线，如在更换热循环仪的情形中那样。

在本发明的一种优选的设计方案中，应当由此解决该任务，即，使用户更方便从一个热循环仪更换到有其它功率值的另一个热循环仪。为此，热循环仪尤其按照本发明的定义进行构造。

本发明分别通过按照权利要求1所述的方法和按照权利要求9所述的热循环仪以及按照权利要求12所述的程序代码解决这个任务。本发明的优选的设计方案是从属权利要求的主题并且此外可以从本发明的说明书和附图得出。

本发明此外基于这样的观察，即，对用户而言能简单地求出并且通常也记录在相应的热循环仪上实施的调温计划的总的运行时间。用户注意到了这个运行时间，因为这个运行时间在发展调温计划时为了确定总反应时间或者为了优化参量是重要的参数。按照本发明，由用户说明预先已知的调温计划和这个调温计划的预先已知的运行时间。

通过使用本发明提高了成功重现温度变化曲线的概率。特别是模仿或模拟原始热循环仪的特别是包含了变温速率和稳定化行为的动态的行为，而不会由此给用户带来形式为试验和大量参数的输入的巨大耗费。

由在热循环仪上进行的调温计划的运行时间可以确定温度变化速度、即特别是加热和冷却速率，热循环仪的调整装置使用这些温度变化速度以达到相应的温度级。运行时间然后包含了调温计划的至少一个温度级的至少一个保持时间和至少一个时间间隔，在该时间间隔期间根据至少一个温度变化速度设定该至少一个温度级。若人们例如基于此，即，热循环仪总是使用相同的冷却速率在相应的温度级之间冷却并且总是使用相同的加热速率在相应的温度级之间加热，那么由重复相同的温度循环构成的调温计划的运行时间T由加热的时间间隔Δt_{S_heat}和在这个较高的温度级上的保持时间T_{S_heat}以及由冷却的时间间隔Δt_{S_cool}和在这个低的温度级上的保持时间T_{S_cool}得出：

在此，r_H是温度变化速度(加热速率)，以便使调温块加热了温度差Δ_{S_heat}，并且r_C是温度变化速度(冷却速率)，以便使调温块冷却了温度差Δ_{S_c}ool。

在本发明的范畴内，倘若没有另行说明，术语加热速率、冷却速率和温度变化速度分别指的是有效的加热速率、有效的冷却速率和有效的温度变化速度，并且不是例如在温度切换时暂时存在的极限值。在大多数商用的热循环仪中，有效的加热速率和有效的冷却速率处于例如恒定不变的比例。这针对已知的热循环仪可以简单地求出并且作为表格储存。这种表格在按本发明的热循环仪或方法中可以储存在数据存储装置中。加热速率大多高于冷却速率。这个比例在许多情况下对热循环仪而言都可以足够准确地接近说明r_H＝2*r_C。然后可以由运行时间如下计算出有效的冷却速率或有效的加热速率：

这个计算或结果类似的计算、特别是框起来的冷却速率和加热速率的计算，优选由能在计算机上运行的或者在按本发明的热循环仪的数据处理装置上运行的评估程序执行。温度变化速度特别是在假设平均的稳定化行为(标准)的情况下求出。这示例性地在图2d中示出。这影响了输入参量Δ_{S_heat}、Δ_{S_cool}、T_{S_heat}和T_{S_cool}(针对所有的s)。可以近似地假设，在加热和冷却的时间间隔中分别包含了恒定不变的时间段(稳定化时间周期)，其考虑到了调节回路到温度级的相应的高度上的稳定化。稳定化时间周期由在存在恒定不变的温度变化速度和存在有待设定的温度级之间的时间段确定。备选也可以为特定的商用热循环仪求出稳定化时间周期并且将其储存在表格中。此外，表格可以包含从有限的典型的调节模式选择中的预选择。所述表格在按本发明的热循环仪或方法中可以储存在数据存储装置中。按本发明的热循环仪或方法可以备选或附加地设置用于，用户特别是通过经由热循环仪的用户接口装置的输入和这样进行的数据输入将稳定化时间周期的恒定不变的值变为变量。若在所述方法中产出率不正确，则用户因此可以通过稳定化行为的改变简单地修正结果。

热循环仪的调温块的针对有控制的稳定化进行优化的温度调节原则上是已知的。稳定化到温度循环的温度级的期望的额定温度上，在加热的情况下使用在调温块中施加的温度到超过了有待设定的额定值的最大的温度值的过冲(英文：overshoot)，紧接着是到低于额定值的温度值的下冲，以便然后又切换到在额定值之上的较小的温度值等等，直至达到额定值。然后可以通过过冲的最大温度(在冷区时：下冲的最小温度)的温差和过冲直至达到额定温度的持续时间表征稳定化。在快速稳定化时，这个温差和持续时间分别很小。尤其可以为用户预定数量有限的稳定化模式的预选择。每个这种稳定化模式均可以通过分别针对加热和冷却的用于所述温差和持续时间的特定的值表征，即特别是通过各两个值对表征：模式__X:(温差__X,持续时间__X)_加热、(温差__X,持续时间__X)_冷却。这种模式可以通过显示器的菜单选择提供给用户，例如用如在图2d的实施例中设置的标识“快速”、“中速”、“标准”、“安全”。在使用“过冲”的情况下实施这种温度调节的细节，由EP 0 488 769 A2已知，在那里描述为“受控过冲算法”。温度调节还能以如下方式进行，即，额外观察温度调节对包含在器皿中的液态的样本的温度的影响，所述器皿插入到热循环仪的热块中，如由EP 1 452 608 B1已知的那样。

可以这样设置按本发明的方法和/或按本发明的热循环仪，使得可以由用户例如通过菜单选择特别是经由热循环仪的用户接口装置选择特定的商用热循环仪TC_X，菜单选择可以在用户接口装置的显示器或触摸屏上显示和操作。热循环仪或方法然后具有附加信息，即，由用户说明的运行时间T涉及到在类型TC_X的热循环仪上执行调温计划。因为按本发明的方法和/或按本发明的热循环仪可以调用表格，在所述表格内与TC_X相关地储存有比例r_H/r_C或稳定化时间，所以可以在用户选择TC_X后自动计算温度变化速度。

按照本发明，所述方法用于确定至少一个温度变化速度以控制热循环仪的调温装置，其中，控制器按照调温计划对热循环仪的容纳样本的热块调温以在这些样本中执行聚合酶链式反应，在调温计划期间以如下方式在温度级之间切换，即，温度以温度变化速度发生改变，该方法具有下列步骤：

-提供调温计划数据，其确定了调温计划的至少一个温度级的保持时间和温度；

-提供运行时间数据，运行时间数据确定了在热循环仪上实施调温计划所需的运行时间，

-通过使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出至少一个温度变化速度；

-提供至少一个之前求出的温度变化速度以用于根据该至少一个温度变化速度控制热循环仪的调温装置。

调温计划数据优选确定了调温计划的第一温度级的至少一个第一保持时间和第一温度以及第二温度级的至少一个第二保持时间和第二温度。当调温计划涉及PCR时，调温计划的一个循环典型地具有三个温度级，因为调温计划数据也确定了第三个温度级的第三保持时间和第三温度。假设第一温度高于第二温度，其中，按照调温计划以如下方式在温度级之间切换，即，从第一温度起以第一温度变化速度(冷却速度)冷却并且从第二温度起以第二温度变化速度(加热速度)加热。

通过评估程序优选由调温计划数据和运行时间数据求出了用作用于设定第二温度级的冷却速度的至少一个第一温度变化速度和用作用于设定第一温度级的加热速度的至少一个第二温度变化速度。该至少一个冷却速度和至少一个加热速度优选提供用于控制所述热循环仪的调温装置。

在调温计划的一个循环期间特别是存在至少一个时间间隔，在该时间间隔期间使用至少一个恒定不变的温度变化速度并且该时间间隔也包含了稳定化时间周期，该稳定化时间周期由在存在稳定的温度变化速度和存在有待设定的温度级之间的时间段确定，其中，在这个时间段期间，通过控制所述热循环仪的调温装置执行稳定化过程，该稳定化过程是热循环仪的温度调节的组成部分，其中，所述方法具有步骤：

-提供稳定化数据，稳定化数据包含了有关至少一个稳定化时间周期的信息，

其中，在通过评估程序求出该至少一个温度变化速度时特别是也使用稳定化数据。

所述方法优选包含步骤：

-通过用户在数据处理装置的用户接口装置处的输入提供稳定化数据，借助所述稳定化数据实施评估程序。

此外，运行时间也可以包括滞后时间间隔，在滞后时间间隔期间，在调温计划开始时先将在执行聚合酶链式反应期间遮盖热循环仪的包含样本的调温块的能加热的盖设定到额定温度，其中，运行时间数据也包含了有关这个滞后时间间隔的信息。

按本发明的方法优选用于控制热循环仪的调温装置，其中，控制调温装置的所述方法优选包含了用于由运行时间数据和调温计划数据求出至少一个温度变化速度的方法。热循环仪在此具有调温装置以对容纳样本的热块调温从而按照在按本发明的方法中提到的调温计划在这些样本中执行聚合酶链式反应，并且热循环仪还具有电子的控制装置，该电子的控制装置设置用于借助控制参数控制调温装置。在此，控制热循环仪的调温装置的方法具有用于由运行时间数据和调温计划数据求出至少一个温度变化速度的方法的步骤并且具有下列步骤：

-使用至少一个之前所求出的至少一个温度变化速度以确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且控制参数确定了对应调温计划的调温控制计划；

-借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施这个调温控制计划。

用于控制调温装置的方法尤其是一种用于通过模拟第二热循环仪的调温行为来控制第一热循环仪的方法，其中，用于控制调温装置的方法包含了用于由表征第二热循环仪的调温行为的调温计划数据和运行时间数据求出至少一个温度变化速度的方法。在此，第一热循环仪特别是能用是冷却速度或加热速度的第一最大温度变化速度运行，并且第二热循环仪特别是能用是冷却速度或加热速度的第二最大温度变化速度运行，其中，第一最大温度变化速度大于或等于第二最大温度变化速度。简而言之，第一热循环仪优选比第二热循环仪更快地调温。这种最大的有效加热速率和冷却速率大于其它商用热循环仪的大部分的最大的有效的加热速率和冷却速率的热循环仪的示例，是德国汉堡艾本德股份公司的

X50。

X50以最大10℃/s加热和最大5℃/s冷却。

在此，第一热循环仪具有调温装置以对容纳样本的热块调温从而按照在用于求出至少一个温度变化速度的方法中定义的调温计划在这些样本中执行聚合酶链式反应，并且该第一热循环仪还具有电子的控制装置，该电子的控制装置设置用于控制调温装置。用于控制调温装置的方法尤其具有用于由调温计划数据和运行时间数据求出至少一个温度变化速度的方法的步骤并且具有下列步骤：

-使用至少一个之前所求出的至少一个温度变化速度以确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且控制参数确定了对应调温计划的调温控制计划；

-借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施这个调温控制计划。

在此，至少一个温度变化速度尤其小于第一最大温度变化速度。

本发明涉及一种热循环仪，特别是用于在实验室样本中执行聚合酶链式反应的热循环仪，该热循环仪具有：

-用于按照调温计划对容纳样本的热块调温的调温装置，在调温计划期间，以如下方式在温度级之间切换，即，在热块处的温度以温度变化速度发生改变；

-电子的控制装置，其具有数据处理装置并且设置用于控制调温装置，以便

执行下列步骤：

·使用确定了调温计划的调温计划数据和确定了调温计划的运行时间的运行时间数据，并且使用至少一个之前特别是按照用于由调温计划数据和运行时间数据求出至少一个温度变化速度的方法求出的至少一个温度变化速度来确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且控制参数确定了对应调温计划的调温控制计划；

·借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施这个调温控制计划。

热循环仪的电子的控制装置尤其设置用于执行用于由调温计划数据和运行时间数据求出至少一个温度变化速度的方法，其中，电子的控制装置设置用于，借助该电子的控制装置的数据处理装置实施评估程序，并且该电子的控制装置设置用于实施下列步骤：

-检测调温计划数据，调温计划数据确定了调温计划的至少一个温度级的保持时间和温度；

-检测运行时间数据，运行时间数据确定了在热循环仪上实施调温计划所需的运行时间；

-借助使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出该至少一个温度变化速度；

-使用至少一个通过评估程序求出的温度变化速度以根据该至少一个温度变化速度控制热循环仪的调温装置。

电子的控制装置的数据处理装置优选具有接口装置，通过接口装置能建立起与外部的数据处理装置的数据连接，其中，特别是在这个外部的数据处理装置上执行用于由调温计划数据和运行时间数据求出至少一个温度变化速度的方法，以便提供所述至少一个温度变化速度，其中，电子的控制装置的数据处理装置设置用于，通过数据连接接收该至少一个温度变化速度、特别是也接收调温计划数据和/或所述运行时间数据。

热循环仪优选具有用户接口装置，其中，电子的控制装置设置用于，检测由用户经由用户接口装置输入的调温计划数据，并且检测由用户经由用户接口数据输入的运行时间数据。

此外，本发明还涉及一种程序代码，当该程序代码借助数据处理装置、特别是热循环仪的电子的控制装置的数据处理装置实施时，该程序代码实施下列步骤：

-检测调温计划数据，调温计划数据特别是由用户通过与数据处理装置连接的、特别是热循环仪的一部分的用户接口装置输入并且确定了调温计划的至少一个温度级的保持时间和温度；

-检测运行时间数据，运行时间数据特别是由用户通过与数据处理装置连接的、特别是热循环仪的一部分的用户接口装置输入并且确定了用于在热循环仪上实施调温计划所需的运行时间；

-借助使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出至少一个温度变化速度，评估程序特别是由数据处理装置实施；

-提供至少一个通过评估程序求出的温度变化速度以根据该至少一个温度变化速度控制热循环仪的调温装置；

-使用至少一个之前求出的至少一个温度变化速度以确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且确定了调温控制计划；

-借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施调温控制计划。

本发明也涉及用于由调温计划数据和运行时间数据求出至少一个温度变化速度的方法用于通过模拟第二热循环仪的调温行为控制第一热循环仪的调温装置的应用。这种模拟在从较旧的功率较弱的第二热循环仪转移到功率较强的第一热循环仪上时协助用户。

热循环仪是一种仪器，其能够将至少一个样本的温度按时间依次设定到预先确定的温度并且在预定的持续时间内保持在这个温度级上。这个温度控制的流程是循环的。这就是说，重复执行预先确定的温度循环，即至少两个温度级序列。这种方法通常用于执行聚合酶链式反应(PCR)。

热循环仪、特别是热循环仪的处理装置，优选具有热块。热块是由到了的材料、大多数为含金属的材料或金属、特别是铝或银构成的样本支架。样本支架具有接触侧面，接触侧面通过热循环仪的至少一个加热/冷却装置、特别是至少一个珀耳帖元件、优选多个、特别是六个珀耳帖元件接触。

热循环仪、特别是热循环仪的处理装置，具有带至少一个调节回路的调节装置，为调节回路配设至少一个加热/冷却装置作为调整件和至少一个温度测量装置作为测量件。借助调节装置调节温度级的温度。热循环仪的冷却体用于冷却热循环仪的区段、特别是冷却珀耳帖元件。

热循环仪、特别是热循环仪的处理装置，可以具有另外的加热和/或冷却元件。热循环仪、特别是热循环仪的处理装置，优选具有定时装置，用该定时装置能控制设定温度循环的时间参数。对至少一个实验室样本的经仪器控制的操作在热循环仪中对应至少一个样本所经受的温度循环处理。用于影响调温计划中的温度循环处理的可能的参数、特别是程序参数、特别是用户参数，特别是定义了温度级的温度、温度级的保持时间、对另外的加热和/或冷却元件的控制和/或温度级或循环的数量和/或至少一个流程参数，该流程参数影响或限定了由多个步骤构成的温度控制程序的流程、特别是顺序。

热循环仪尤其具有电子的控制装置。控制装置在本发明的范畴内通常尤其具有数据处理装置、特别是用于处理数据的计算单元(CPU)和/或微处理器，或者是一种数据处理装置。热循环仪的控制装置或控制装置的计算单元优选也设置用于基于程序地控制热块的调温。

数据处理装置优选具有计算单元、特别是CPU，还优选具有至少一个特别是用于易失地和/或持久地储存数据的数据存储装置。数据处理装置优选设置用于，通过接口装置建立起与外部的计算机或实验室仪器、特别是热循环仪的数据连接。

用于对实验室样本循环地调温的热循环仪特别是用于在这些实验室样本中执行PCR的应用，是一种经仪器控制的处理、即特别是至少半自动化的处理。在半自动化地处理时，尤其可能的是，这样来执行处理，使得在启动处理后和结束处理之前进行至少一次用户输入，用户用所述用户输入能特别是以如下方式影响正在进行的处理，即，用户例如回答通过热循环仪的用户接口装置进行的自动的询问、特别是确认或拒绝输入或者进行其它输入。在半自动化地处理时，尤其可能的是，处理具有多个特别是按时间依次自动执行的处理步骤和至少一个要求特别是通过用户接口装置进行的用户输入的处理步骤。在热循环仪处的这种用户输入的示例在此是输入调温计划数据、输入运行时间和/或可选输入或选择分配给所输入的运行时间的热循环仪TC_X。

经仪器控制的处理优选是经程序控制的处理，即通过程序控制的处理。对样本的经程序控制的处理指的是，处理的过程基本上通过运行多个或大量程序步骤完成。经程序控制的处理优选在使用至少一个程序参数、特别是至少一个由用户选择的程序参数的情况下进行。由用户选择的参数也称为用户参数。在热循环仪中的典型的用户参数确定了调温计划、特别是调温循环的温度级的高度和保持时间、循环的总数以及在本发明的范畴内也确定了调温计划的运行时间，用户从相同调温计划的较早的热循环仪应用中知道了该运行时间。经程序控制的处理优选借助尤其可以是实验室仪器的控制装置组成部分的数字的数据处理装置进行。数据处理装置可以具有至少一个处理器，这就是说CPU，和/或至少一个微处理器。经程序控制的处理优选根据程序的、特别是控制程序的预定进行控制和/或执行。在经程序控制的处理中，至少在检测用户方面需要的程序参数后基本上不需要用户活动。

程序参数指的在程序或子程序内能以预先确定的方式设定的变量，该变量对程序或子程序的至少一次执行(调用)有效。程序参数例如由用户确定并且控制程序或子程序并且促成了根据这个程序参数的数据输出。程序参数尤其影响和/或控制和/或由程序输出的数据控制对所述仪器的控制、特别是对借助至少一个处理装置的处理的控制。

程序参数可以是用户方面必需的程序参数。用户方面所需的程序参数的出众之处在于，该程序参数是实施处理必需的。不是用户方面必需的其它程序参数，则可以由用户方面必需的程序参数推导出或以其它方式可供使用、特别是选择性地由用户设定。通过用户设定程序参数特别是通过显示从储存在实验室仪器中的预定值清单中选择可能的预定值完成，其中，用户从这个清单选择并且因此设定期望的参数。这例如适用于热循环仪TC_X的选择，该热循环仪被用户分配给了调温计划的已知的运行时间。也可能的是，通过用户例如用数字键盘输入对应期望的值的数字来输入值或者通过用户连续地或者以增量提高或降低一个值直至这个值对应期望的值并且因此设定所述值来设定这个程序参数。也可以考虑例如通过语言控制和/或姿势控制的其它形式的输入。

程序尤其指的是计算机程序。程序是一系列特别是由声明和指令构成的指示，以便能在数字的数据处理设备上处理和/或解决特定的功能、任务或问题。程序通常作为软件存在，软件用数字的数据处理设备使用。程序尤其可以作为固件存在，在本发明的情况下尤其作为实验室仪器的控制装置的固件存在。程序大多在数据载体上作为可执行程序文件存在，通常在所谓的机器代码中，可执行程序文件为了执行而被加载到数字的数据处理设备的计算器的工作存储器中。所述程序作为机器指令、这就是说处理器指令序列由计算机的一个/多个处理器处理并且因此执行。“计算机程序”尤其也指的是程序的源文本，在控制实验室仪器时可以由所述源文本产生可执行代码。

控制程序指的是可执行的计算机程序，其优选特别是根据至少一个程序参数控制和/或执行对至少一个样本的期望的处理。这个程序参数可以是由用户影响和/或设定的程序参数。尤其能以如下方式控制处理，即，控制装置根据程序参数产生了一个或多个控制参数，借助控制装置控制至少一个处理装置。实验室仪器优选具有运行系统，运行系统可以是或者可以具有控制程序。控制程序可以尤其指的是实验室仪器的运行系统或者是该运行系统的组成部分。运行系统控制实验室仪器的处理和其它运行功能。控制程序可以通过能由控制装置从程序参数或用户参数推导出的控制参数确定。

控制程序尤其可以与用户接口装置信号连接，和/或可以控制用户接口装置。用户接口装置的控制装置尤其可以集成到实验室仪器的控制装置中或者可以与这个控制装置分开构造。用户接口装置的控制装置可以集成到实验室仪器的控制器中，可以由控制程序控制和/或可以特别是集成到控制程序中。控制程序可以控制实验室仪器的另外的优选规定的功能，例如实验室仪器的节能功能或用于和外部的数据处理装置通信的通信功能，外部的数据处理装置尤其与实验室仪器分开设置并且尤其不是实验室仪器的组成部分。

热循环仪的热块尤其具有多个用于样本容器的容纳部。热循环仪的控制装置可以设置用于，检测形式为与运行时间和调温计划关联的样本容器数据的信息。例如可能的是，用户在较旧的热循环仪TC_X上执行经热循环控制的反应、特别是PCR，而在热循环仪TC_X的热块中则布置有特定类型的特定数量的样本容器和特定数量和特定体积的实验室样本。评估程序可以设置用于，在由运行时间数据和调温计划数据确定至少一个温度变化速度时考虑到了多个(一个)样本容器的类型、实验室样本的数量/体积。

样本容器可以是单独容器，其内仅包含唯一一个样本，或者可以是多个容器，多个单独容器相互连接地布置在其内。

单个容器可以是敞口式容器或能封闭的容器。在能封闭的容器中可以设置盖元件、特别是封闭罩。盖元件可以牢固地与容器连接、例如作为翻盖或可翻封闭罩，或者可以用作单独的部件。

在多个容器中，多个单独容器优选布置在相对彼此固定的位置中，特别是对应网格图案的交叉点布置。这简化了样本位置的自动驱控并且特别是简化了样本的单独配址。多个容器可以构造成板元件，在该板元件中，单个容器这样连接，使得单个容器形成了板形的布置。单个容器可以构造成在板中的凹口或者可以通过接片元件相互连接。板元件可以具有框架元件，单个容器保持在该框架元件中。部件的这些连接可以是成整体的连接，这就是说材料接合的连接和/或可以是通过共同的压铸工艺产生的连接，或者可以力配合地(英文“force-fit”)和/或形锁合(英文“form-fit”)产生。板元件可以尤其是微量滴定板。

多个容器可以具有多个(2至10个)单个容器。它们此外可以具有更多个(大于10个)、典型地12、16、24、32、48、64、96、384、1536个单个容器。多个容器可以尤其是微量滴定板。微量滴定板可以按照一个或多个工业标准构造，图贝尔是按照工业标准ANSI/SBS 1-2004、AN-SI/SBS 2-2004、ANSI/SBS3-2004、ANSI/SBS 4-2004构造。

可以由样本容器容纳的最大的样本体积，取决于所选择的运输容器或样本器皿的类型典型地处在0.01ml和100ml之间、特别是在10-100μl之间、100-500μl、0.5-5ml、5-25ml、25-50ml、50-100ml之间。

样本容器优选部分或全部由塑料构成。其优选是消耗品，典型地仅用于样本的一次性处理或很少数量的处理步骤。但样本容器也可以部分或完全由其它材料构成。

根据本发明的热循环仪的优选的设计方案可以尤其由对根据本发明的方法中的其中一种方法的说明得出。根据本发明的方法的优选的设计方案可以尤其由对根据本发明的热循环仪的说明得出。

根据本发明的方法的和热循环仪的另外的优选的设计方案可以由按附图对实施例的说明得出。

附图说明

图中：

图1a是在一种实施例中按本发明的热循环仪的立体的前视图；

图1b是图1a的热循环仪的立体的后视图；

图2a至2e分别示出了可以在图1a和1b的热循环仪的屏幕上显示的屏幕内容；

图2e示出了屏幕输入罩，在该屏幕输入罩中，用户在输入调温计划后可以输入调温计划的用户已知的运行时间(runtime)，热循环仪由所述运行时间独立计算出温度变化速度；

图3a示例性地示出了由用户定义的调温计划，该调温计划在按本发明的热循环仪和方法中尤其通过调温计划数据定义；

图3b示意性地示出了调温控制计划，该调温控制计划由按本发明的热循环仪和方法从运行时间和按图3a的调温计划数据计算得出；

图3c示意性示出了在两个温度级之间切换时的温度变化曲线，所述温度级标记有作为差商的有效冷却速率和作为最大微分的最大冷却速率；

图4示意性示出了用于由调温计划数据和运行时间数据求出至少一个温度变化速度的示例性的按本发明的方法的流程；

图5示意性示出了在使用用于由按图3的调温计划数据和运行时间数据求出至少一个温度变化速度的方法的步骤的情况下控制热循环仪的示例性的按本发明的方法的流程。

具体实施方式

图1a示出了一个实施例中按本发明的热循环仪100的立体的前视图。在外观上，热循环仪100的特征在于：用于关闭和打开加热盖的盖把手1；加热盖2；处在加热盖中的、为了避免在样本容器内侧处的冷凝而能用约105℃加热的加热板3；铝-热块4，带有此处384个用于容纳PCR用器皿的容纳部、特别是384个微量滴定板，铝-热块在其底侧(看不到)在此与六个珀耳帖元件接触，珀耳帖元件形成了热循环仪的用于加热和冷却热块的调温装置的调温元件并且在其底侧处(看不到)被冷却体接触，以便将热泵的废热排出给周围环境；带电源开关的电源插座5；用于以太网的连接插座6；用于和另外的热循环仪进行数据交换的连接插座7；用于遮盖USB接头的罩8；用作用户接口装置的触摸屏9；铭牌10。备选可以使用96个铝块或银块作为备用热块。

热循环仪100具有带经程序控制的微处理器(未示出)的控制装置，控制装置设置用于以如下方式实施按本发明的方法200和300的步骤，即，这样来编制热循环仪100的控制程序，使得能实施这些步骤。

图3a示出了典型的调温计划，其可以由用户在触摸屏9处(参看例如图2a)定义。调温计划包括一个循环的期望的(在此：三个)温度级95℃、65℃、72℃和它们的保持时间Δt1、Δt2、Δt3，一个循环在此应当连续地重复30次(“x30”)。

图3b示出了典型的调温控制计划，其在此可以由热循环仪的控制装置从按图3a的调温计划数据和由用户输入的运行时间数据计算得出。调温控制计划具有时间间隔Δt_{S_cool}、Δt_{S_heat1}和Δt_{S_heat2}。在时间间隔Δt_{S_cool}中，由调温装置的温度传感器在温度块处测得的平均温度例如以1.0℃/s的冷却速率从95℃冷却到65℃，该冷却速率对应很早以前使用的较旧的热循环仪TC_X的最大的冷却速率，较旧的热循环仪需要由用户现在输入运行时间才能执行。在时间间隔Δt_{S_heat1}中，温度相应地例如以2.0℃/s的加热速率从65℃提高到72℃，该加热速率对应很早以前使用的较旧的热循环仪TC_X的最大的加热速率，较旧的热循环仪需要由用户现在输入运行时间才能执行。在时间间隔Δt_{S_heat2}中，温度例如以2.0℃/s的加热速率从72℃提高到95℃，因而所述循环可以从头开始。按本发明的热循环仪具有较大的最大的加热速率和冷却速率，即10℃/s和5℃/s，因而按本发明的热循环仪可以无问题地实施较旧的仪器的计算出的加热速率和冷却速率。在所述时间间隔中也分别包含了按标准-稳定化调节的稳定化时间。结果是按本发明的热循环仪模拟了较旧的仪器的调温行为，因而用户可以毫无问题地再现他以前执行过的反应记录。以这种方式方便了从较旧的仪器到按本发明的热循环仪的转移。

图4示出了通过由已知的调温计划的已知的运行时间计算至少一个温度变化速度来确定至少一个温度变化速度以控制热循环仪的调温装置的示例性的按本发明的方法200。方法200在此包括下列步骤：

-提供调温计划数据，其确定了调温计划的至少一个温度级的保持时间和温度；(201)

-提供运行时间数据，运行时间数据确定了在热循环仪上实施调温计划所需的运行时间，(202)

-通过使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出至少一个温度变化速度；(203)

-提供至少一个之前求出的温度变化速度用于根据该至少一个温度变化速度控制热循环仪的调温装置。(204)

图5示出了用于控制热循环仪的调温装置的示例性的按本发明的方法300，其中，热循环仪具有调温装置以对容纳样本的热块调温从而按照在根据权利要求1至5中任一项所述的方法中定义的调温计划在这些样本中执行聚合酶链式反应，并且热循环仪还具有电子的控制装置，该电子的控制装置设置用于借助控制参数控制调温装置。方法300在此包括下列步骤：

-提供调温计划数据，其确定了调温计划的至少一个温度级的保持时间和温度；(201)

-提供运行时间数据，运行时间数据确定了在热循环仪上实施调温计划所需的运行时间，(202)

-通过使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出至少一个温度变化速度；(203)

-提供至少一个之前求出的温度变化速度用于根据该至少一个温度变化速度控制热循环仪的调温装置。(204)

-使用至少一个之前所求出的至少一个温度变化速度以确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且控制参数确定了对应调温计划的调温控制计划；(301)

-借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施这个调温控制计划。(302)。

Claims (14)

1.一种用于确定至少一个温度变化速度以控制热循环仪的调温装置的方法(200)，其中，控制器按照调温计划对热循环仪的容纳样本的热块调温以在这些样本中执行聚合酶链式反应，在调温计划期间以如下方式在温度级之间切换，即，温度以温度变化速度发生改变，该方法具有下列步骤：

-提供调温计划数据，其确定了调温计划的至少一个温度级的保持时间和温度；(201)

-提供运行时间数据，运行时间数据确定了在热循环仪上实施调温计划所需的运行时间，(202)

-通过使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出至少一个温度变化速度；(203)

-提供至少一个之前求出的温度变化速度用于根据该至少一个温度变化速度控制热循环仪的调温装置。(204)

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述调温计划数据确定了所述调温计划的第一温度级的至少一个第一保持时间和第一温度以及第二温度级的至少一个第二保持时间和第二温度，其中，第一温度高于第二温度，其中，按照所述调温计划以如下方式在温度级之间切换，即，从第一温度起以第一温度变化速度(冷却速度)冷却并且从第二温度起以第二温度变化速度(加热速度)加热，

并且其中，通过所述评估程序由所述调温计划数据和所述运行时间数据求出用作用于设定第二温度级的冷却速度的至少一个第一温度变化速度和用作用于设定第一温度级的加热速度的至少一个第二温度变化速度，

其中，该至少一个冷却速度和至少一个加热速度提供用于控制所述热循环仪的调温装置。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在所述调温计划的一个循环期间存在至少一个时间间隔，在该时间间隔期间使用至少一个恒定不变的温度变化速度并且该时间间隔包含了稳定化时间周期，稳定化时间周期由在存在稳定的温度变化速度和存在有待设定的温度级之间的时间段确定，其中，在这个时间段期间，通过控制所述热循环仪的调温装置执行稳定化过程，该稳定化过程是热循环仪的温度调节的组成部分，所述方法具有步骤：

-提供稳定化数据，稳定化数据包含了有关至少一个稳定化时间周期的信息，

其中，在通过评估程序求出该至少一个温度变化速度时也使用稳定化数据。

4.根据权利要求3所述的方法，该方法包含步骤：

-通过用户在数据处理装置的用户接口装置处的输入提供稳定化数据，借助所述稳定化数据实施所述评估程序。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述运行时间包含滞后时间间隔，在滞后时间间隔期间，在调温计划开始时先将在执行聚合酶链式反应期间遮盖热循环仪的包含样本的调温块的能加热的盖设定到额定温度，其中，所述运行时间数据也包含了有关这个滞后时间间隔的信息。

6.用于控制热循环仪的调温装置的方法(300)，其中，该方法包含根据权利要求1至5中任一项所述的、求出了至少一个温度变化速度的方法，

其中，热循环仪具有调温装置以对容纳样本的热块调温从而按照在根据权利要求1至5中任一项所述的方法中定义的调温计划在这些样本中执行聚合酶链式反应，并且热循环仪还具有电子的控制装置，该电子的控制装置设置用于借助控制参数控制调温装置，

并且该方法具有根据权利要求1至5中任一项所述的方法的步骤和下列步骤：

-使用至少一个之前所求出的至少一个温度变化速度以确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且控制参数确定了对应调温计划的调温控制计划；(301)

-借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施这个调温控制计划。(302)

7.用于通过模拟第二热循环仪的调温行为控制第一热循环仪的调温装置的方法，其中，该方法包含根据权利要求1至5中任一项所述的、求出了至少一个温度变化速度的方法，至少一个温度变化速度表征第二热循环仪的调温行为，

其中，第一热循环仪能用是冷却速度或加热速度的第一最大温度变化速度运行，并且其中，第二热循环仪能用是冷却速度或加热速度的第二最大温度变化速度运行，其中，第一最大温度变化速度大于或等于第二最大温度变化速度，

其中，第一热循环仪具有调温装置以对容纳样本的热块调温从而按照在根据权利要求1至5中任一项所述的方法中定义的调温计划在这些样本中执行聚合酶链式反应，并且第一热循环仪还具有电子的控制装置，该电子的控制装置设置用于控制调温装置，

并且该方法具有根据权利要求1至5中任一项所述的方法的步骤和下列步骤：

-使用至少一个之前所求出的至少一个温度变化速度以确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且控制参数确定了对应调温计划的调温控制计划；

-借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施这个调温控制计划。

8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述至少一个温度变化速度小于所述第一最大温度变化速度。

9.热循环仪(100)、特别是用于在实验室样本中执行聚合酶链式反应的热循环仪，具有：

-用于按照调温计划对容纳样本的热块调温的调温装置，在调温计划期间，以如下方式在温度级之间切换，即，在热块处的温度以温度变化速度发生改变；

-电子的控制装置，其具有数据处理装置并且设置用于控制调温装置，以便执行下列步骤：

·使用确定了调温计划的调温计划数据和确定了调温计划的运行时间的运行时间数据，并且使用至少一个之前特别是根据权利要求1至5中任一项所述的方法求出的至少一个温度变化速度来确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且控制参数确定了对应调温计划的调温控制计划；

·借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施这个调温控制计划。

10.根据权利要求9所述的热循环仪，其中，所述电子的控制装置特别是设置用于执行根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，所述电子的控制装置设置用于，借助所述电子的控制装置的数据处理装置实施评估程序，并且所述电子的控制装置设置用于实施下列步骤：

-检测调温计划数据，调温计划数据确定了调温计划的至少一个温度级的保持时间和温度；

-检测运行时间数据，运行时间数据确定了在热循环仪上实施调温计划所需的运行时间；

-借助使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出该至少一个温度变化速度；

-使用至少一个通过评估程序求出的温度变化速度以根据该至少一个温度变化速度控制热循环仪的调温装置。

11.根据权利要求9所述的热循环仪，其中，所述电子的控制装置的数据处理装置具有接口装置，通过该接口装置能建立起与外部的数据处理装置的数据连接，其中，特别是在该外部的数据处理装置上执行根据权利要求1至5中任一项所述的方法，以便提供所述至少一个温度变化速度，其中，所述电子的控制装置的数据处理装置设置用于，通过数据连接接收该至少一个温度变化速度、特别是也接收所述调温计划数据和/或所述运行时间数据。

12.根据权利要求9所述的热循环仪，所述热循环仪具有用户接口装置，其中，所述电子的控制装置设置用于，检测由用户经由用户接口装置输入的调温计划数据，并且检测由用户经由用户接口装置输入的运行时间数据。

13.程序代码，当该程序代码借助数据处理装置、特别是热循环仪的电子的控制装置的数据处理装置实施时，该程序代码实施根据权利要求1至8中任一项所述的方法的下列步骤：

-检测调温计划数据，调温计划数据特别是由用户通过与数据处理装置连接的、特别是热循环仪的一部分的用户接口装置输入并且确定了调温计划的至少一个温度级的保持时间和温度；

-检测运行时间数据，运行时间数据特别是由用户通过与数据处理装置连接的、特别是热循环仪的一部分的用户接口装置输入并且确定了用于在热循环仪上实施调温计划所需的运行时间；

-借助使用调温计划数据和运行时间数据的评估程序求出至少一个温度变化速度，评估程序特别是由数据处理装置实施；

-提供至少一个通过评估程序求出的温度变化速度以根据该至少一个温度变化速度控制热循环仪的调温装置；

-使用至少一个之前求出的至少一个温度变化速度以确定控制参数，控制参数包含该至少一个温度变化速度并且确定了调温控制计划；

-借助控制参数和电子的控制装置控制调温装置，以便在使用该至少一个温度变化速度的情况下实施调温控制计划。

14.根据权利要求1至5中任一项所述的方法用于通过模拟第二热循环仪的调温行为控制第一热循环仪的调温装置的应用。

Images