CN112851657A - 一种3-羟基异噻唑衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑羟基异噻唑衍生物及其制备方法和用途，涉及一类含3‑羟基异噻唑衍生物或其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药，本发明的3‑羟基异噻唑衍类化合物是一类新型的GABA受体拮抗剂，同时具有明显的杀虫活性，可用于进一步开发为杀虫剂，具有广泛的应用前景，其化学结构通式见式I，其中R1为芳基或取代芳基；R2为苄氧基或者羟基：
Description
技术领域
本发明涉及杂环化合物技术领域，具体涉及一种3-羟基异噻唑衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
农药目前正朝着高效、低毒、环保的方向发展，特别是近些年来在含氮杂环化合物中发展明显。现有的作用于GABA受体的杀虫剂如氟虫腈、林丹等存在对环境污染、水生生物毒性大等特点。异噻唑及其衍生物中有不少化合物具有高效广谱的杀虫、杀螨、抗菌和除草等活性，具有很高的农用价值，如Thio-4-PIOL及其衍生物可以作用于昆虫GABA受体，但其合成路线较长且工艺复杂。对3-羟基异噻唑衍生物进行研究，进一步开发环境友好、合成路线短，作用于昆虫GABA受体且具有农用价值的新型异噻唑结构极为重要。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有问题而提出了一种3-羟基异噻唑衍生物及其制备方法和用途，可作为环境友好、合成路线短的新型靶向GABA受体的杀虫剂。
本发明通过以下技术方案实现上述目的：
根据本发明的一个方面，本申请提供一种3-羟基异噻唑衍生物，为式Ⅰ表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药：
其中R1为芳基或取代芳基，R2为苄氧基或羟基。
优选的是，所述R1选自2-萘基，1-萘基，3-联苯基，4-联苯基，3-呋喃基，3-噻吩基，4-吡啶基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-羟基苯基。
进一步优选的是，所述3-羟基异噻唑衍生物选自以下化合物(BnO表示苄氧基)：
所述药学上可接受的盐，是指所述3-羟基异噻唑衍生物可与药学上可接受的酸形成酸加成盐，所述酸包括氯化氢、溴化氢等。
根据本发明的第二个方面，本申请提供上述3-羟基异噻唑衍生物的制备方法，其合成路线如下式Ⅱ所示：
其中R1为芳基或取代芳基；
具体步骤如下：
1)化合物1与二异丙基氨基锂(LDA)、碘单质进行卤代反应得到化合物2；
2)将化合物2与4-吡啶硼酸，碳酸钾，四(三苯基膦)钯进行Suzuki偶联反应得到化合物3；
3)根据需要将化合物3在氢溴酸的乙酸溶液中脱保护得到化合物4；
4)根据需要将化合物4进一步制备成药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药。
优选的是，所述R1选自2-萘基，1-萘基，3-联苯基，4-联苯基，3-呋喃基，3-噻吩基，4-吡啶基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-羟基苯基。
按上述方案，步骤1)卤代反应所用溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，DMF(二甲基甲酰胺)或1,4-二氧六环与水的混合溶剂。
按上述方案，步骤1)所述化合物1、二异丙基氨基锂和碘单质的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)，卤代反应温度为-55～-95℃，反应时间为10～60分钟。
按上述方案，步骤2)Suzuki偶联反应所用溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，DMF或1,4-二氧六环与水的混合溶剂。
按上述方案，步骤2)所述化合物2与4-吡啶硼酸、碳酸钾、四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)：0.1，反应温度为60～110℃，反应时间为6～10小时。四(三苯基膦)钯为反应催化剂，碳酸钾提供碱性环境活化硼酸底物。
按上述方案，步骤3)所述化合物3与氢溴酸的乙酸溶液(HBr质量浓度为33％)的质量体积比为1g：(5～25)mL。脱保护过程需常温搅拌10～12小时。
根据本发明的第三个方面，本申请提供上述3-羟基异噻唑衍生物在制备GABA(γ-氨基丁酸)受体拮抗剂方面的应用。
根据本发明的第四个方面，本申请提供一种GABA受体拮抗剂，其包含上述3-羟基异噻唑衍生物。
根据本发明的第五个方面，本申请提供上述3-羟基异噻唑衍生物在杀虫剂药物方面的应用。
根据本发明的第六个方面，本申请提供一种杀虫剂药物，其包含上述3-羟基异噻唑衍生物。
本发明的有益效果：相对于现有技术，本发明提供的3-羟基异噻唑衍生物结构新颖，对昆虫GABA受体有较好的拮抗作用且同时具有较好的杀虫活性，可以进一步开发为新型的杀虫剂，具有广泛的应用前景，此外，其制备方法步骤简便，成本较低。
具体实施方式
下面结合实施实例对本发明做进一步详细的说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不是对本发明进行限制。
实施例1
3-羟基-4-(2-奈基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-1)的制备
I-1的制备包括以下三个步骤：
步骤一：3-苄氧基-4-(2-奈基)-5-碘-异噻唑的制备
在50mL的两口烧瓶中加入0.66g(2.06mmol)3-苄氧基-4-(2-奈基)-异噻唑后用氩气保护，在-78℃下滴加1.55mL(3.10mmol)LDA，搅拌15分钟后，将0.63g(2.48mmol)碘溶于20mL四氢呋喃，缓慢滴加入烧瓶中，继续搅拌30min。反应完毕后，加入10mL水淬灭，加入少许硫代硫酸钠固体搅拌2h，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经柱层析纯化得到白色固体，收率90.11％；产物的氢谱测试结果1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-7.94(m，1H，ArH)，7.92-7.85(m，3H，ArH)，7.57(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H，ArH)，7.54-7.49(m，2H，ArH)，7.41-7.25(m，5H，ArH)，5.46(s，2H，CH2)；MS(ESI)：m/z 444.05(M+H)+。
步骤二：3-苄氧基-4-(2-奈基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑的制备
在50mL的两口烧瓶中依次加入0.50g(1.13mmol)3-苄氧基-4-(2-奈基)-5-碘-异噻唑，4-吡啶硼酸0.21g(1.69mmol)，碳酸钾0.23g(1.69mmol)，四(三苯基膦)钯0.065g(0.056mmol)，然后向其中加入1,4-二氧六环20mL，水5mL，在氩气的保护下升温至90℃回流反应10h，反应完毕后，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经柱层析、干燥后得白色固体，收率78.57％；mp(熔点)134-136℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(d，J＝5.6Hz，2H，ArH)，7.44-7.19(m，11H，ArH)，7.12(d，J＝5.6Hz，2H，ArH)，5.49(d，J＝2.4Hz，2H，CH2)；MS(ESI)：m/z 394.90(M+H)+。
步骤三：3-羟基-4-(2-奈基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-1)的制备在25mL的单口烧瓶中加入0.30g(0.760mmol)3-苄氧基-4-(2-奈基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑，33wt％HBr的乙酸溶液(10mL)，常温搅拌12h，反应完毕后，过滤，将滤饼放入50mL烧瓶中，加入30mL乙酸乙酯室温搅拌30min，过滤，干燥后得到白色固体，收率69.33％；mp(熔点)209-211℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.84(s，1H，OH)，8.93-8.87(m，2H，ArH)，8.00-7.88(m，4H，ArH)，7.88-7.82(m，2H，ArH)，7.57(qd，J＝6.4，5.6，3.6Hz，2H，ArH)，7.40(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H，ArH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ168.29，156.52，146.37，144.02，133.85，131.76，129.68，129.31，129.28，129.06，127.41，126.89，126.29，125.27，125.10；HRMS(ESI)：m/z[M-Br]+)calcd for C18H12N2OS 305.0749，found 305.0736。
实施例2
3-羟基-4-(1-奈基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-2)的制备
I-2的制备包括以下三个步骤：
步骤一：3-苄氧基-4-(1-奈基)-5-碘-异噻唑的制备
在50mL的两口烧瓶中加入0.66g(2.06mmol)3-苄氧基-4-(1-奈基)-异噻唑后用氩气保护，在-78℃下滴加1.55mL(3.10mmol)LDA，搅拌15分钟后，将0.63g(2.48mmol)碘溶于20mL四氢呋喃，缓慢滴加入烧瓶中，继续搅拌30min，反应完毕后，加入10mL水淬灭，加入少许硫代硫酸钠固体搅拌2h，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经柱层析纯化得到白色固体，收率88.65％；mp(熔点)127-129℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98-7.88(m，2H，ArH)，7.61-7.35(m，5H，ArH)，7.30-7.12(m，5H，ArH)，5.37(s，2H，CH2)；MS(ESI)：m/z 443.95(M+H)+。
步骤二：3-苄氧基-4-(1-奈基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑的制备
在50mL的两口烧瓶中依次加入0.50g(1.13mmol)3-苄氧基-4-(1-奈基)-5-碘-异噻唑，4-吡啶硼酸0.21g(1.69mmol)，碳酸钾0.23g(1.69mmol)，四(三苯基膦)钯0.065g(0.056mmol)，然后向其中加入1,4-二氧六环20mL，水5mL，在氩气的保护下升温至90℃回流反应10h，反应完毕后，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经柱层析、干燥后得白色固体，收率71.33％；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(s，2H，ArH)，7.65-7.51(m，2H，ArH)，7.51-7.28(m，10H，ArH)，7.29-7.18(m，3H，ArH)，5.53(d，2H，CH2)；MS(ESI)：m/z 395.05(M+H)+。
步骤三：3-羟基-4-(1-奈基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-2)的制备在25mL的单口烧瓶中加入0.30g(0.760mmol)3-苄氧基-4-(1-奈基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑，33％HBr的乙酸溶液(10mL)，常温搅拌12h，反应完毕后，过滤，将滤饼放入50mL烧瓶中，加入30mL乙酸乙酯室温搅拌30min，过滤，干燥后得到白色固体，收率56.22％；mp 242-244℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.74-8.64(m，2H)，7.88-7.66(m，6H)，7.56-7.41(m，2H)，7.31-7.21(m，1H)，4.14(s，1H，OH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.60，155.53，146.94，144.09，141.05，140.01，132.08，129.90，129.48，129.43，128.57，128.20，127.22，127.17，125.96，125.73；HRMS(ESI)：m/z([M-Br]+)calcd for C18H12N2OS 305.0749，found 305.0737。
实施例3
3-羟基-4-(3-联苯基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-3)的制备
I-3的制备包括以下三个步骤：
步骤一：3-苄氧基-4-(3-联苯基)-5-碘-异噻唑的制备
在50mL的两口烧瓶中加入0.71g(2.06mmol)3-苄氧基-4-(3-联苯基)-异噻唑后用氩气保护，在-78℃下滴加1.55mL(3.10mmol)LDA，搅拌15分钟后，将0.63g(2.48mmol)碘溶于20mL四氢呋喃，缓慢滴加入烧瓶中，继续搅拌30min，反应完毕后，加入10mL水淬灭，加入少许硫代硫酸钠固体搅拌2h，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经柱层析纯化得到白色固体，收率87.34％；mp 105-107℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99-7.84(m，5H)，7.59(d，J＝1.6Hz，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，1H)，7.55-7.46(m，2H)，7.43-7.27(m，5H)，5.48(s，2H)。
步骤二：3-苄氧基-4-(3-联苯基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑的制备
在50mL的两口烧瓶中依次加入0.53g(1.13mmol)3-苄氧基-4-(3-联苯基)-5-碘-异噻唑，4-吡啶硼酸0.21g(1.69mmol)，碳酸钾0.23g(1.69mmol)，四(三苯基膦)钯0.065g(0.056mmol)，然后向其中加入1,4-二氧六环20mL，水5mL，在氩气的保护下升温至90℃回流反应10h，反应完毕后，再用乙酸乙酯萃取(30ml×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经柱层析、干燥后得白色固体，收率79.22％；mp 39-41℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62-8.56(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.42-7.37(m，5H)，7.37-7.32(m，4H)，7.25-7.18(m，3H)，5.53(s，2H).MS(ESI)：m/z421.15(M+H)+。
步骤三：3-羟基-4-(3-联苯基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-3)的制备
在25mL的单口烧瓶中加入0.32g(0.760mmol)3-苄氧基-4-(3-联苯基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑，33％HBr的乙酸溶液(10mL)，常温搅拌12h，反应完毕后，过滤，将滤饼放入50mL烧瓶中，加入30mL乙酸乙酯室温搅拌30min，过滤，干燥后得到白色固体，收率59.31％；mp221-223℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.21(s，1H，OH)，8.94(d，J＝5.9Hz，2H，ArH)，7.91-7.85(m，2H，ArH)，7.74-7.57(m，4H，ArH)，7.55-7.42(m，3H，ArH)，7.42-7.33(m，1H，ArH)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H，ArH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.70，155.28，147.28，143.63，133.33，132.89，129.65，128.80，128.76，128.57，128.09，127.84，127.30，127.01，126.07；HRMS(ESI)：m/z([M-Br]+)calcd for C20H14N2OS 331.0900，found 331.0890。
实施例4
3-羟基-4-(4-联苯基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-4)的制备
I-4的制备包括以下三个步骤：
步骤一：3-苄氧基-4-(4-联苯基)-5-碘-异噻唑的制备
在50mL两口烧瓶中加入0.71g(2.06mmol)3-苄氧基-4-(4-联苯基)-异噻唑后用氩气保护，在-78℃下滴加1.55mL(3.10mmol)LDA，搅拌15分钟，将0.63g(2.48mmol)碘溶于20mL四氢呋喃，缓慢加入烧瓶中。继续搅拌30min。反应完毕后，加入10mL水淬灭，加入少许硫代硫酸钠固体搅拌2h，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经柱层析纯化得到白色固体，收率84.31％；mp 117-119℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75-7.61(m，4H)，7.61-7.55(m，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.43-7.28(m，6H)，5.47(s，2H)；MS(ESI)：m/z 470.05(M+H)+。
步骤二：3-苄氧基-4-(4-联苯基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑的制备
在50mL的两口烧瓶中依次加入0.53g(1.13mmol)3-苄氧基-4-(4-联苯基)-5-碘-异噻唑，4-吡啶硼酸0.21g(1.69mmol)，碳酸钾0.23g(1.69mmol)，四(三苯基膦)钯0.065g(0.056mmol)，然后向其中加入1,4-二氧六环20mL，水5mL，在氩气的保护下升温至90℃回流反应10h，反应完毕后，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经柱层析、干燥后得白色固体，收率69.85％；mp 124-126℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59-8.57(s，2H，ArH)，7.60(s，2H，ArH)，7.59–7.56(m，2H，ArH)，7.44(m，4H，ArH)，7.36(m，6H，ArH)，7.19(m，J＝4.8Hz，2H，ArH)，5.52(s，2H，CH2)；MS(ESI)：m/z 421.15(M+H)+。
步骤三：3-羟基-4-(4-联苯基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-4)的制备
在25mL的单口烧瓶中加入0.32g(0.760mmol)3-苄氧基-4-(4-联苯基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑，33％HBr的乙酸溶液(10mL)，常温搅拌12h，反应完毕后，过滤，将滤饼放入50mL烧瓶中，加入30mL乙酸乙酯室温搅拌30min，过滤，干燥后得到白色固体，收率69.81％；mp254-256℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.24(s，1H，OH)，8.96(d，J＝6.0Hz，2H，ArH)，7.90(d，J＝6.0Hz，2H，ArH)，7.79-7.67(m，4H，ArH)，7.50(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，7.46-7.07(m，4H，ArH)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ167.53，155.34，146.76，144.25，140.29，139.69，130.92，130.43，129.49，128.26，127.35，127.07，125.69，125.50；HRMS(ESI)：m/z([M-Br]+)calcd for C20H14N2OS 331.0900，found 331.0892。
实施例5
3-羟基-4-(3-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-5)的制备
I-5的制备包括以下三个步骤：
步骤一：3-苄氧基-4-(3-呋喃基)-5-碘异噻唑的制备
在50mL的两口烧瓶中加入0.53g(2.06mmol)3-苄氧基-4-(3-呋喃基)-异噻唑后用氩气保护，在-78℃下滴加1.55mL(3.10mmol)LDA，搅拌15分钟后，将0.63g(2.48mmol)碘溶于20mL四氢呋喃，缓慢滴加入烧瓶中。继续搅拌30min。反应完毕后，加入10mL水淬灭，加入少许硫代硫酸钠固体搅拌2h，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。经柱层析纯化得到白色固体，收率78.36％；mp 38-40℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-7.96(m，1H)，7.53-7.30(m，6H)，7.06(t，J＝2.8Hz，1H)，5.47(d，J＝2.8Hz，2H)；MS(ESI)：m/z384.0(M+H)+。
步骤二：3-苄氧基-4-(3-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑的制备
在50mL两口烧瓶中依次加入0.43g(1.13mmol)3-苄氧基-4-(3-呋喃基)-5-碘异噻唑，4-吡啶硼酸0.21g(1.69mmol)，碳酸钾0.23g(1.69mmol)，四(三苯基膦)钯0.065g(0.056mmol)，加入1,4-二氧六环20mL，水5mL，在氩气的保护下升温至90℃回流反应10h，反应完毕后，再用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经柱层析、干燥后得白色固体，收率66.2％；mp 81-83℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73-8.67(m，2H)，7.71(dd，J＝1.6，0.9Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.47-7.33(m，6H)，6.22(dd，J＝2.0，0.8Hz，1H)，5.54(s，2H)。MS(ESI)：m/z 335.1(M+H)+。
步骤三：3-羟基-4-(3-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑(I-5)的制备
在25mL的单口烧瓶中加入0.26g(0.760mmol)3-苄氧基-4-(3-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-异噻唑，33％HBr的乙酸溶液(10mL)，常温搅拌12h，反应完毕后，过滤，将滤饼放入50mL烧瓶中，加入30mL乙酸乙酯室温搅拌30min，过滤，干燥后得到白色固体，收率94.12％；mp218-220℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.42(s，1H，OH)，9.05(d，J＝6.0Hz，2H，ArH)，8.11(dd，J＝16.8，6.5Hz，2H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)，7.82-7.72(m，1H，ArH).6.47-6.34(m，1H，ArH)；HRMS(ESI)：m/z([M-Br]+)calcd for C12H8N2O2S 245.0379，found 245.0374。
采用与实施例1-5类似方法制备化合物I-6～I-10，各化合物结构式和测试数据如下表1：
表1 3-羟基异噻唑衍生物结构式及熔点、核磁和质谱数据
实验例6
(一)3-羟基异噻唑衍生物对斜纹夜蛾和家蝇GABA受体的抑制活性测试
实验方法：
本发明以家蝇和斜纹夜蛾GABA受体RDLbd亚基cDNA为模板，以T7聚合酶(mMESSAGEmMACHINETMT7 Ultra Kit；Ambion，Austin，TX，USA)为启动子进行体外转录，纯化得到两种昆虫GABA受体亚基的cRNA，然后将cRNA通过纳升微量注射系统注入非洲爪蟾的卵母细胞中，每个细胞注入5ng，培养48h，确认受体表达后，采用双电极电压钳法来测试目标化合物对家蝇和斜纹夜蛾GABA受体的抑制率。
测定3-羟基异噻唑衍生物在对家蝇和斜纹夜蛾GABA受体在100μM浓度下，其抑制率如表2。
表2 3-羟基异噻唑衍生物(100μM)对斜纹夜蛾和家蝇GABA受体的GABA引起电流的抑制活性(重复次数n＝3-4)
注：数值代表均值±SEM(n＝3-4)。
如表2结果所示，测试的3-羟基异噻唑衍生物对斜纹夜蛾和家蝇GABA受体在100μM下表现出了一定的抑制作用，其中，对斜纹夜蛾GABA受体的抑制率为5.8～97.6％，对家蝇GABA受体的抑制率为11.4～97.5％。
(二)对抑制率比较高的化合物I-1、I-3、I-4、I-5、I-6和I-8，测试其对家蝇和斜纹夜蛾GABA受体的抑制活性IC50，见表3。
表3部分化合物对斜纹夜蛾和家蝇GABA受体的IC50值
注：数值代表均值±SEM(n＝3-4)，ND表示未测定。
除未测定项，表3中的6个化合物均对斜纹夜蛾或家蝇GABA受体表现出较好的抑制活性，其中对斜纹夜蛾GABA受体抑制活性最好的化合物I-4，IC50值为7.1μM，对家蝇GABA受体抑制活性最好的化合物I-1，IC50值为7.9μM。
(三)3-羟基异噻唑衍生物的杀虫活性测试
实验方法：
本发明使用人工饲料混药法(NY/T 1154.10-2008，农药室内生物测定试验准则)，在室内共测定了10个化合物在100mg/Kg和500mg/Kg浓度下对斜纹夜蛾幼虫的毒性。
配制100mg/Kg的有毒饲料：将供试化合物用DMSO(二甲亚砜)配制成浓度为1×105mg/L的母液，从母液中取10μL，再加入90μLDMSO，混匀，配成100μL浓度为10000mg/L的药液，再加入500μLDMSO，混匀后与10g新制备好的饲料混合均匀，配成浓度为100mg/Kg的有毒饲料(空白对照组直接加入600μLDMSO与10g饲料混合均匀)，将新鲜的有毒饲料倒入一次性培养皿中，置于通风橱中通风，以充分挥发有机溶剂DMSO。
配制500mg/Kg的有毒饲料：将供试化合物用DMSO配制成浓度为1×105mg/L的母液，从母液中取50μL，再加入50μL DMSO，混匀，配成100μL浓度为10000mg/L的药液，再加入500μL DMSO，混匀后与10g新制备好的饲料混合均匀，配成浓度为500mg/Kg的有毒饲料(空白对照组直接加入600μL DMSO与10g饲料混合均匀)，将新鲜的有毒饲料倒入一次性培养皿中，置于通风橱中通风，以充分挥发有机溶剂DMSO。
将两批不同浓度的有毒饲料分别放入两个六孔板中，每个孔放0.5g，每孔接入大小一致生长健康的3龄斜纹夜蛾幼虫10只，每隔24h，更换新鲜有毒饲料；48h后，观察幼虫死亡数(触其虫体，无任何反应的试虫均视为死亡)。每种化合物重复以上操作三次，统计死亡数并计算死亡率以及校正死亡率。校正死亡率计算公式：
P1表示校正死亡率，P0表示对照组死亡率，Pt表示实验组死亡率。
统计分析得到化合物的杀虫效果如表4和表5所示。
表4目标化合物在100mg/Kg浓度下对斜纹夜蛾的杀虫活性
注：死亡率和校正死亡率为平均值±SEM(n＝3)
表5目标化合物在500mg/Kg浓度下对斜纹夜蛾的杀虫活性
注：死亡率和校正死亡率为平均值±SEM(n＝3)
根据10个化合物在100mg/Kg和500mg/Kg两个不同浓度下的对3龄斜纹夜蛾幼虫的杀虫结果，本发明提供的3-羟基异噻唑衍生物中，I-1、I-4、I-5、I-6和I-8均有一定的杀虫活性。其中I-1、I-4、I-6和I-8在不同浓度下均有较好的杀虫活性，随着浓度的增加，I-1、I-4和I-8的杀虫效果也有一定的提升。
通过上述活性实验可以看出，所述3-羟基异噻唑衍生物对昆虫GABA受体具有抑制活性，同时具有明显杀虫作用，具有开发成新型作用于GABA受体杀虫剂的应用前景。
Claims (10)
1.一种3-羟基异噻唑衍生物，其特征在于，为式Ⅰ表示的化合物、其药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药：
其中R1为芳基或取代芳基，R2为苄氧基或羟基。
2.根据权利要求1所述的3-羟基异噻唑衍生物，其特征在于，所述R1选自2-萘基，1-萘基，3-联苯基，4-联苯基，3-呋喃基，3-噻吩基，4-吡啶基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，4-羟基苯基。
3.根据权利要求1所述的3-羟基异噻唑衍生物，其特征在于，所述3-羟基异噻唑衍生物选自以下化合物：
4.一种权利要求1-3任一项所述的3-羟基异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线如下式Ⅱ所示：
其中R1为芳基或取代芳基；
具体步骤如下：
1)化合物1与二异丙基氨基锂(LDA)、碘单质进行卤代反应得到化合物2；
2)将化合物2与4-吡啶硼酸，碳酸钾，四(三苯基膦)钯进行Suzuki偶联反应得到化合物3；
3)根据需要将化合物3在氢溴酸的乙酸溶液中脱保护得到化合物4；
4)根据需要将化合物4进一步制备成药学可接受的盐、立体异构体、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药。
5.根据权利要求4所述的3-羟基异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1)卤代反应所用溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，DMF(二甲基甲酰胺)或1,4-二氧六环与水的混合溶剂；
步骤1)所述化合物1、二异丙基氨基锂和碘单质的摩尔比为1：(1～2)：(1～1.5)，卤代反应温度为-55～-95℃，反应时间为10～60分钟。
6.根据权利要求4所述的3-羟基异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2)Suzuki偶联反应所用溶剂为1,4-二氧六环，四氢呋喃，DMF或1,4-二氧六环与水的混合溶剂；
步骤2)所述化合物2与4-吡啶硼酸、碳酸钾、四(三苯基膦)钯的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)：0.1，反应温度为60～110℃，反应时间为6～10小时。
7.根据权利要求4所述的3-羟基异噻唑衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3)所述化合物3与氢溴酸的乙酸溶液的质量体积比为1g：(5～25)mL。
8.一种权利要求1-3任一项所述的3-羟基异噻唑衍生物在制备GABA受体拮抗剂方面的应用。
9.一种GABA受体拮抗剂，其特征在于，其包含权利要求1-3任一项所述的3-羟基异噻唑衍生物。
10.一种权利要求1-3任一项所述的3-羟基异噻唑衍生物在杀虫剂药物方面的应用。
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