CN112839655A - 甲状腺激素受体β促效剂化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种化合物，优选为甲状腺激素受体βTHRβ促效剂化合物，其组合物，其制备方法及促效THRβ的方法，及用于治疗由THRβ介导的病症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请案要求保护2018年10月12日申请的美国临时申请案第62/745,195号的优先权，出于所有目的，所述临时申请案的揭示内容特此以全文引用的方式并入
技术领域
本发明涉及化合物，优选为甲状腺激素受体β(THRβ)促效剂化合物、其组合物、其制备方法及促效THRβ的方法以及用于治疗受益于THRβ促效作用的病症的方法。
背景技术
由用T3/T4内源性配位体或这些内源性配位体的早期类似物治疗甲状腺高能或甲状腺低能患者引起的有益作用已描述于文献(小理查德森S.希尔(Richardson Hill Jr.,S.)等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)1960,39,523-533)中。这些早期研究以及类似后续研究确定心脏作为甲状腺高能症及甲状腺低能症两者的副作用显现的主要器官(克莱因I.(Klein,I.等人)血液流通(Circulation),2007,1725-1735)。确切地说，心跳过速、肥大、心房心律不整及心房颤动为严重问题。另外，也已注意到骨转换增加导致骨矿物质密度降低。在心脏及骨此两个部位处的消极作用已与THRα同功异型物的促效作用有关，而肝脏中THR促效作用的有益作用大部分与THRβ同功异型物有关(辛哈R.A.(Sinha,R.A.)等人，自然内分泌学评论(Nat.Rev.Endocrinology)2018,14,259-269)。
与THRβ相关的疾病或病症包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢综合症、血脂异常、高三酸甘油酯血症及高胆固醇血症。需要研发新甲状腺激素类似物，其为用于THRβ的选择性促效剂，且优选为避免与THRα的促效作用相关的非所需作用且维持甲状腺激素的积极作用的甲状腺激素类似物，例如用于治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、代谢综合症、血脂异常、高三酸甘油酯血症或高胆固醇血症的患者。
发明内容
在一个方面中，本文提供一种式(I)化合物：
其中：
R1为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R7)(R8)、-N(R9)C(O)(R10)或卤基；
R2为H、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R3为H或卤基；
R4为H或经取代或未经取代的直链C1-C3烷基；
L为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-C(R5)(R6)-；
R5及R6独立地为H、卤基、-CN或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R7及R8独立地为H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成经取代或未经取代的3元至7元杂环烷基；
R9为H、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R10为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、-N(R7)(R8)或-O(R11)；
R11为经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
M1及M2独立地为卤基，或经取代或未经取代的C1-C6烷基；及
M3为H、卤基或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C(O)N(R7)(R8)、-N(R9)C(O)(R10)或卤基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R2为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R3为H或卤基；
R4为H或任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基；
L为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-C(R5)(R6)-；
R5及R6独立地为H、卤基、-CN或C1-C6烷基，或R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地独立地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R7及R8独立地为H或C1-C6烷基，或R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成3元至7元杂环烷基，其中各C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基任选地独立地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R9为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-N(R7)(R8)或-O(R11)，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R11为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各者任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
M1及M2独立地为卤基或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基；及
M3为H、卤基或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基，或M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起以形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环。
在一些实施例中，R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各者任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代。在一些实施例中，R1为环丙基、异丙基、乙基、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)(CH2OH)、-CH(OH)(CH2CH3)、-CH(OH)(CH3)、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(O)(CH3)。
在一些实施例中，R2为H或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为H或甲基。
在一些实施例中，R3为H。
在一些实施例中，R4为H或任选地经1至3个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为H、甲基、乙基、-CH2C(O)O(CH2CH3)、-CH2CF3、-CH2CN或-CH2CHF2。
在一些实施例中，L为-O-、-C(O)-或-CH2-。
在一些实施例中，M1及M2独立地为卤基或任选地经1至3个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，M1及M2独立地为卤基或甲基。在一些实施例中，M1及M2各自为氯。在一些实施例中，M1及M2各自为甲基。
在一些实施例中，M3为H、卤基或任选地经1至3个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，M3为H、F或甲基。
在一些实施例中，本文提供选自化合物1-3及5-35的化合物或其药学上可接受的盐。
进一步提供一种医药组合物，其包括本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面中，本文提供促效甲状腺激素受体β(THRβ)的方法，其包括使有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或有效量的包括本文所描述的化合物的医药组合物与THRβ接触。
在另一方面中，本文提供一种治疗有需要的患者的由THRβ介导的病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或治疗有效量的包括本文所描述的化合物的医药组合物。在一些实施例中，病症为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
具体实施方式
定义
如本文所用，除非另有指示，否则以下定义应适用。此外，若本文所使用的任何术语或符号未在下文阐述时加以定义，则其应具有所属领域中的一般含义。
“包括”既定表示组合物及方法包含所述要素，但不排除其它要素。当用于定义组合物及方法时，“基本上由…组成”应表示不包含对于组合具有任何基本意义的其它要素。举例来说，基本上由如本文所定义的要素组成的组合物将不排除其它大体上不影响所要求保护的发明的基本及新颖特征的要素。“由…组成”应表示排除超过痕量的(例如)其它所述成分及实质性方法步骤。由这些过渡术语中的每一者定义的实施例在本发明的范围内。因此，应理解，本文描述为“包括”的方面及实施例包含“由…组成”及/或“基本上由…组成”实施例。
化合物或组合物的“有效量”或剂量是指基于本文中的揭示内容按需要产生预期结果的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的量。有效量可通过细胞培养物或实验动物中的标准医药程序确定，例如且(但不限于)通过测定LD50(50％群体的致死剂量)及ED50(50％群体的治疗有效剂量)而确定。
如本文所用，术语“赋形剂”表示可用于生产药物或医药(诸如含有本发明的化合物作为活性成分的锭剂)的惰性或无活性物质。术语赋形剂可以涵盖各种物质，包含(但不限于)用作以下的任何物质：粘合剂、崩解剂、包衣、压缩/囊封助剂、乳膏或洗剂、润滑剂、用于非经肠投与的溶液、用于可咀嚼锭剂的材料、甜味剂或调味剂、悬浮/胶凝剂，或湿式造粒剂。粘合剂包含例如卡波姆(carbomer)、普维酮(povidone)、三仙胶(xanthan gum)等；包衣包含例如邻苯二甲酸醋酸纤维素、乙基纤维素、结兰胶(gellan gum)、麦芽糊精、肠溶衣等；压缩/囊封助剂包含例如碳酸钙、右旋糖、果糖dc(dc＝“直接可压缩”)、蜂蜜dc、乳糖(无水物或单水合物；任选地与阿斯巴甜糖(aspartame)、纤维素或微晶纤维素组合)、淀粉dc、蔗糖等；崩解剂包含例如交联羧甲纤维素钠、结兰胶、乙醇酸淀粉钠等；乳膏或洗剂包含例如麦芽糊精、角叉菜胶等；润滑剂包含例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酰反丁烯二酸钠等；用于可咀嚼锭剂的材料包含例如右旋糖、果糖dc、乳糖(单水合物，任选地与阿斯巴甜糖或纤维素组合)等；悬浮/胶凝剂包含例如角叉菜胶、乙醇酸淀粉钠、三仙胶等；甜味剂包含例如阿斯巴甜糖、右旋糖、果糖dc、山梨糖醇、蔗糖dc等；及湿式造粒剂包含例如碳酸钙、麦芽糊精、微晶纤维素等。
“患者”是指哺乳动物且包含人类及非人类哺乳动物。患者的实例包含(但不限于)小鼠、大鼠、仓鼠、天竺鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、母牛及人类。在一些实施例中，患者是指人类。
“药学上可接受”是指安全且无毒的，优选用于体内投与，更优选用于人类投与。
“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐。本文所描述的化合物可作为药学上可接受的盐投与。
“前药”是指一种化合物，其在投与之后代谢或以其它方式转化为关于至少一种特性的生物活性或更具活性的化合物(或药物)。相对于药物，前药以一定方式经化学改性，所述方式使其相对于药物活性较低或无活性，但化学改性使得在投与所述前药之后，通过代谢或其它生物方法产生相应药物。相对于活性药物，前药可具有改变的代谢稳定性或转运特征、较少副作用或较低毒性，或改进的香味(例如，参见参考文献诺格拉迪(Nogrady),1985,药物化学：一种生物化学方法(Medicinal Chemistry A Biochemical Approach),纽约牛津大学出版社(Oxford University Press,New York),第388-392页，以引用的方式并入本文中)。前药可使用除采用相应药物外的反应物合成。出于说明且非限制，前药包含羧酸酯、直链及环状磷酸酯及磷酰胺以及氨基磷酸酯、氨基甲酸酯，优选酚氨基甲酸酯(即，其中羟基为芳基或杂芳基部分的一部分的氨基甲酸酯，其中芳基及杂芳基可任选地经取代)及其类似者。
“盐”是指酸与碱之间形成的离子化合物。当本文提供的化合物含有酸性官能基时，此类盐包含(但不限于)碱金属盐、碱土金属盐及铵盐。如本文所用，铵盐包含含有质子化氮基及烷基化氮基的盐。适用于药学上可接受的盐的示范性及非限制性阳离子包含基于天然存在的氨基酸的Na、K、Rb、Cs、NH4、Ca、Ba、咪唑鎓及铵阳离子。当本文所使用的化合物含有碱性官能基时，此类盐包含(但不限于)有机酸(诸如羧酸及磺酸)的盐及无机酸(诸如卤化氢、硫酸、磷酸及其类似物)。适用于药学上可接受的盐的示范性及非限制性阴离子包含草酸盐、顺丁烯二酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、单磷酸盐、二磷酸盐及三磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐及其类似物。
化合物或组合物的“治疗有效量”或剂量是指使得患者的症状得以减轻或抑制或存活期得以延长的化合物或组合物的量。结果可能需要多次剂量的化合物或组合物。
如本文所用，“治疗(treatment/treating)”为用于获得有益或期望结果(包含临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或期望结果包含(但不限于)以下中的一或多者：减轻由疾病或病症引起的一或多个症状，降低疾病或病症的程度，使疾病或病症稳定(例如，预防或延迟疾病或病症的恶化)，延迟疾病或病症的发生或复发，延迟或减缓疾病或病症的发展，改善疾病或病症病况，提供疾病或病症的缓解(部分或完全)，降低治疗疾病或病症所需的一或多种其它药剂的剂量，增强用于治疗疾病或病症的另一药剂的效果，延迟疾病或病症的发展，提高患者的生活质量及/或延长患者的存活期。“治疗”也涵盖疾病或病症的病理后果减轻。本发明的方法涵盖这些治疗的方面中的任何一者或多者。
化合物的“同位素异位体(isotopomer)”为其中化合物的一或多个原子已经那些相同原子的同位素置换的化合物。举例来说，其中H已经D或T置换，或12C已经11C置换，或14N已经15N置换。举例来说且非限制，用D置换在一些情况下可使得代谢速率降低，且因此使得半衰期延长。用T置换H可提供潜在地适用于结合研究的放射性配位体。用短寿命同位素11C置换12C可提供适用于正电子发射断层显像(PET)扫描的配位体。用15N置换14N提供可通过15NNMR光谱法检测/监测的化合物。举例来说，含有-CH2CH3的化合物的同位素异位体为含有-CD2CD3而非-CH2CH3的化合物。
“立体异构体(Stereoisomer/stereoisomers)”是指诸如(但不限于)在一或多个立体中心的手性方面或关于碳-碳或碳-氮双键的顺式或反式构型，构成原子的立体异构源性不同的化合物。立体异构体包含对映异构体及非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的替代化合物形式，诸如烯醇-酮及亚胺-烯胺互变异构体；或含有连接至环-NH-部分与环＝N-部分两者的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑及四唑。
“烷基”是指具有1至12个碳原子、优选1至10个碳原子、且更优选1至6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。借助于实例，此术语包含直链及支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)及新戊基((CH3)3CCH2-)。Cx烷基是指具有x数目个碳原子的烷基。
“烯基”是指具有2至6个碳原子且优选2至4个碳原子，且具有至少1个且优选1至2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链单价烃基。举例来说，此类基团的实例为乙烯基、烯丙基及丁-3-烯-1-基。此术语包含顺式及反式异构体或这些异构体的混合物。Cx烯基是指具有x数目个碳原子的烯基。
“炔基”是指具有2至6个碳原子且优选2至3个碳原子，且具有至少1个且优选1至2个炔系(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。此类炔基的实例包含乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH2C≡CH)。Cx炔基是指具有x数目个碳原子的炔基。
“经取代的烷基”是指具有1至5个、优选1至3个或更优选1至2个选自由以下组成的群组的取代基的烷基：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、芳氨基、经取代的芳氨基、杂芳氨基、经取代的杂芳氨基、环烷氨基、经取代的环烷氨基、杂环烷氨基、经取代的杂环氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧代基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫氢基、烷硫基及经取代的烷硫基，其中所述取代基定义于本文中。
“经取代的烯基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、芳氨基、经取代的芳氨基、杂芳氨基、经取代的杂芳氨基、环烷氨基、经取代的环烷氨基、杂环烷氨基、经取代的杂环氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫氢基、烷硫基及经取代的烷硫基，其中所述取代基定义于本文中，且限制条件为任何羟基或硫氢基取代基不连接至乙烯基(不饱和)碳原子。
“经取代的炔基”是指具有1至3个取代基且优选1至2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、芳氨基、经取代的芳氨基、杂芳氨基、经取代的杂芳氨基、环烷基氨基、经取代的环烷基氨基、杂环烷氨基、经取代的杂环氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫氢基、烷硫基及经取代的烷硫基，其中所述取代基定义于本文中，且限制条件为任何羟基或硫氢基取代基不连接至乙炔系碳原子。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。借助于实例，烷氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基及正戊氧基。
“经取代的烷氧基”是指基团-O-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文所定义。-O-(经取代的烷基)中优选经取代的烷基包含卤化烷基，且尤其卤化甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及其类似基团。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-及经取代的杂环-C(O)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。酰基包含“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰氨基”是指基团-NR30C(O)烷基、-NR30C(O)取代的烷基、-NR30C(O)环烷基、-NR30C(O)取代的环烷基、-NR30C(O)烯基、-NR30C(O)取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基-NR30C(O)炔基、-NR30C(O)取代的炔基、-NR30C(O)芳基、-NR30C(O)取代的芳基、-NR30C(O)杂芳基、-NR30C(O)取代的杂芳基、-NR30C(O)杂环及-NR30C(O)取代的杂环，其中R30为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基或经取代的环烷基；且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-及经取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代的氨基”是指基团-NR31R32，其中R31及R32独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、芳氨基、经取代的芳氨基、杂芳氨基、经取代的杂芳氨基、环烷基氨基、经取代的环烷基氨基、杂环烷基氨基、经取代的杂环氨基、磺酰基氨基及经取代的磺酰基，且其中R31及R32任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，其限制条件为R31及R32都不为氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。当R31为氢且R32为烷基时，在本文中有时将经取代的氨基称为烷氨基。当R31及R32为烷基时，在本文中有时将经取代的氨基称为二烷氨基。当提及单取代的氨基时，表示R31或R32为氢，但并非两者均为氢。当提及二取代的氨基时，表示R31及R32两者都不为氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR33R34，其中R33及R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫羰基”是指基团-C(S)NR33R34，其中R33及R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR30C(O)NR33R34，其中R30为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基或经取代的环烷基，且R33及R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫羰基氨基”是指基团-NR30C(S)NR33R34，其中R30为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基或经取代的环烷基，且R33及R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR33R34，其中R33及R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR33R34，其中R33及R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氧基”是指基团-O-SO2NR33R34，其中R33及R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR30-SO2NR33R34，其中R30为氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基或经取代的环烷基，且R33及R34独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“甲脒基”是指基团-C(＝NR35)NR33R34，其中R33、R34及R35独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且其中R33及R34任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、烷氧基、经取代的烷氧基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“芳基”或“芳(Ar)”是指具有6至14个碳原子的单价芳香族碳环基，其具有单个环(例如，苯基(Ph))或多个缩合环(例如，萘基或蒽基)，所述缩合环可为或可不为芳香族(例如，2-苯并恶唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基及其类似者)，其限制条件为连接点位于芳香族碳原子处。优选芳基包含苯基及萘基。
“经取代的芳基”是指具有1至5个取代基且优选1至3个或更优选1至2个取代基的芳基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、芳氨基、经取代的芳氨基、杂芳氨基、经取代的杂芳氨基、环烷氨基、经取代的环烷氨基、杂环烷氨基、经取代的杂环氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫氢基、烷硫基及经取代的烷硫基，其中所述取代基定义于本文中。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其例如包含苯氧基及萘氧基。
“经取代的芳氧基”是指基团-O-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。
“经取代的芳硫基”是指基团-S-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文所定义。
“芳氨基”是指基团-NR37(芳基)，其中芳基如本文所定义，且R37为氢、烷基或经取代的烷基。
“经取代的芳氨基”是指基团-NR37(经取代的芳基)，其中R37为氢、烷基或经取代的烷基，其中经取代的芳基如本文所定义。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，其等同于-C(＝O)-。
“羧基(carboxy/carboxyl)”是指-COOH或其盐。
“羧基酯(carboxyl ester/carboxy ester)”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-取代的环烷基、-C(O)O-杂芳基、-C(O)O-取代的杂芳基、-C(O)O-杂环及-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR30-C(O)O-烷基、-NR30-C(O)O-取代的烷基、-NR30-C(O)O-烯基、-NR30-C(O)O-取代的烯基、-NR30-C(O)O-炔基、-NR30-C(O)O-取代的炔基、-NR30-C(O)O-芳基、-NR30-C(O)O-取代的芳基、-NR30-C(O)O-环烷基、-NR30-C(O)O-取代的环烷基、-NR30-C(O)O-杂芳基、-NR30-C(O)O-取代的杂芳基、-NR30-C(O)O-杂环及-NR30-C(O)O-取代的杂环，其中R30为烷基或氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-取代的烷基、-O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-取代的芳基、-O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-取代的环烷基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环及-O-C(O)O-取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“氰基”是指基团-C≡N。
“环烷基”是指具有3至10个碳原子、优选3至8个碳原子、且更优选3至6个碳原子的饱和或不饱和但非芳香族的环烷基，其具有单个或多个环状环，包含稠合、桥连及螺环系统。Cx环烷基是指具有x数目个环碳原子的环烷基。适合的环烷基的实例包含例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基及环辛基。环中的一或多者可为芳基、杂芳基或杂环，其限制条件为连接点穿过非芳香族、非杂环饱和碳环。“经取代的环烷基”是指具有1至5个或优选1至3个取代基的环烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：氧代基、硫酮、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷基氧基、经取代的环烷基氧基、环烷基硫基、经取代的环烷基硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、磺酰基氧基、硫酰基、硫氢基、烷硫基及经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“环烷基氧基”是指-O-环烷基。
“经取代的环烷基氧基”是指-O-(经取代的环烷基)。
“环烷基氨基”是指基团-NR37(环烷基)，其中R37为氢、烷基或经取代的烷基。
“经取代的环烷基氨基”是指基团-NR37(经取代的环烷基)，其中R37为氢、烷基或经取代的烷基，且经取代的环烷基如本文所定义。
“环烷基硫基”是指-S-环烷基。
“经取代的环烷基硫基”是指-S-(经取代的环烷基)。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代的胍基”是指-NR36C(＝NR36)N(R36)2，其中各R36独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环，且连接至同一胍基氮原子的两个R36基团任选地与键结至其的氮接合在一起以形成杂环基团或经取代的杂环基团，其限制条件为至少一个R36不为氢，且其中所述取代基如本文所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴及碘，且优选为氟或氯。
“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指基团-OH。
“亚杂烷基”是指伸烷基，其中一或多个碳原子经以下置换：-O-、-S-、-SO2-、-NRQ-、
部分，其中RQ为H或C1-C6烷基。“经取代的亚杂烷基”是指亚杂炔基，其具有1至3个取代基且优选1至2个取代基，所述取代基选自针对经取代的伸烷基所揭示的取代基。
“杂芳基”是指环内具有1至10个碳原子及1至4个选自由氧、氮及硫组成的群组的杂原子的芳香族基团。此类杂芳基可具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(例如，吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中所述缩合环可为或可不为芳香族及/或含有杂原子，其限制条件为连接点穿过芳香族杂芳基的原子。在一个实施例中，杂芳基的氮及/或硫环原子任选地经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选杂芳基包含5元或6元杂芳基，诸如吡啶基、吡咯基、噻吩基及呋喃基。其它优选杂芳基包含9元或10元杂芳基，诸如吲哚基、喹啉基、喹诺酮基、异喹啉基及异喹诺酮基。
“经取代的杂芳基”是指经1至5个、优选1至3个或更优选1至2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自由以下组成的群组：与针对经取代的芳基所定义的取代基相同的基团。
“杂芳基氧基”是指基团-O-杂芳基。
“经取代的杂芳氧基”是指基团-O-(经取代的杂芳基)。
“杂芳基硫基”是指基团-S-杂芳基。
“经取代的杂芳基硫基”是指基团-S-(经取代的杂芳基)。
“杂芳氨基”是指基团-NR37(杂芳基)，其中R37为氢、烷基或经取代的烷基。
“经取代的杂芳氨基”是指基团-NR37(经取代的杂芳基)，其中R37为氢、烷基或经取代的烷基，且经取代的杂芳基如本文所定义。
“杂环(heterocycle/heterocyclic)”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分饱和但非芳香族的基团，其具有1至10个环碳原子、优选1至8个碳原子、且更优选1至6个碳原子，及1至4个环杂原子、优选1至3个杂原子、且更优选1至2个杂原子，所述杂原子选自由氮、硫或氧组成的群组。Cx杂环烷基是指具有x数目个环原子(包含环杂原子)的杂环烷基。杂环涵盖单个环或多个缩合环，包含稠合、桥连及螺环系统。在稠合环系统中，环中的一或多者可为环烷基、芳基或杂芳基，其限制条件为连接点穿过非芳香族环。在一个实施例中，杂环基的氮原子及/或硫原子任选地经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
“亚杂环基”是指二价饱和或部分饱和但非芳香族的基团，其具有1至10个环碳原子及1至4个选自由氮、硫或氧组成的群组的环杂原子。“经取代的亚杂环基”是指经1至5个或优选1至3个与针对经取代的环烷基所定义相同的取代基取代的亚杂环基。
“经取代的杂环”或“经取代的杂环烷基”或“经取代的杂环基”是指经1至5个或优选1至3个与针对经取代的环烷基所定义相同的取代基取代的杂环基。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
“经取代的杂环氧基”是指基团-O-(经取代的杂环基)。
“杂环硫基”是指基团-S-杂环基。
“经取代的杂环硫基”是指基团-S-(经取代的杂环基)。
“杂环氨基”是指基团-NR37(杂环基)，其中R37为氢、烷基或经取代的烷基。
“经取代的杂环氨基”是指基团-NR37(经取代的杂环基)，其中R37为氢、烷基或经取代的烷基，且经取代的杂环基如本文所定义。
杂环基及杂芳基的实例包含(但不限于)氮杂环丁烷基、吡咯基、咪唑基、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基、吡唑基(pyrazyl)、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘基吡啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、咔唑基、咔啉基、啡啶基、吖啶基、啡啉基、异噻唑基、啡嗪基、异恶唑基、啡噁嗪基、啡噻嗪基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚氨基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、噻唑基、噻唑烷基、噻吩基、苯并[b]噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基(也称为噻吗啉基)、1,1-二氧硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基及四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代基”是指原子(＝O)或(O)。
“螺环系统”是指具有为两个环共有的单个环碳原子的双环系统。
“亚磺酰基”是指二价基团-S(O)-或-S(＝O)-。
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-或-S(＝O)2-。
“经取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-OH、-SO2-烯基、-SO2-取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。经取代的磺酰基包含诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-及4-甲基苯基-SO2-的基团。经取代的烷基-SO2-上优选经取代的烷基包含卤化烷基，且尤其卤化甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及其类似基团。
“经取代的亚磺酰基”是指基团-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-烯基、-SO-取代的烯基、-SO-环烷基、-SO-取代的环烷基、-SO-芳基、-SO-取代的芳基、-SO-杂芳基、-SO-取代的杂芳基、-SO-杂环、-SO-取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。经取代的亚磺酰基包含诸如甲基-SO-、苯基-SO-及4-甲基苯基-SO-的基团。经取代的烷基-SO-上优选经取代的烷基包含卤化烷基，且尤其卤化甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及其类似基团。
“磺酰基氧基”或“经取代的磺酰基氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-取代的烷基、-OSO2-OH、-OSO2-烯基、-OSO2-取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-取代的环烷基、-OSO2-芳基、-OSO2-取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-取代的杂芳基、-OSO2-杂环、-OSO2-取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“磺酰基氨基”是指基团-NR37(经取代的磺酰基)，其中R37为氢、烷基或经取代的烷基，且经取代的磺酰基如本文所定义。
“硫酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代的环烷基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代的杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-及经取代的杂环-C(S)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环及经取代的杂环如本文所定义。
“巯基”或“硫氢基”是指基团-SH。
“甲酰基”是指基团-C(O)H。
“硫羰基”是指二价基团-C(S)-，其等同于-C(＝S)-。
“硫酮”是指原子(＝S)。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。
“经取代的烷硫基”是指基团-S-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文所定义。-S-(经取代的烷基)上优选经取代的烷基包含卤化烷基，且尤其卤化甲基，诸如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基及其类似基团。
“乙烯基”是指衍生自乙烯的不饱和烃基-CH＝CH2。
如整个说明书中所使用，术语“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或情况可能出现但不一定出现，且描述包含事件或情况出现的实例及其不出现的实例。举例来说，“氮原子任选地经氧化以得到N-氧化物(N→O)部分”表示氮原子可经氧化但不一定经氧化，且描述包含氮原子未经氧化的情形及氮原子经氧化的情形。
术语“任选地经取代”是指经取代或未经取代的基团。经取代的基团(例如“经取代的烷基”中的烷基)可经一或多个可相同或不同的取代基(诸如1、2、3、4或5个取代基)取代。优选地，所述取代基选自本文提供的官能基。在某些更优选实施例中，取代基是选自以下：氧代基、卤基、-CN、NO2、-CO2R100、-OR100、-SR100、-SOR100、-SO2R100、-NR101R102、-CONR101R102、-SO2NR101R102、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CR100＝C(R100)2、-CCR100、C3-C10环烷基、C4-C10杂环基、C6-C14芳基及C5-C12杂芳基，其中各R100独立地为氢或C1-C8烷基、C3-C12环烷基、C4-C10杂环基、C6-C14芳基或C2-C12杂芳基，其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地经1至3个卤基、1至3个C1-C6烷基、1至3个C1-C6卤代烷基或1至3个C1-C6烷氧基取代。更优选地，取代基选自由以下组成的群组：氯、氟、-OCH3、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-OCF3、-CF3及-OCHF2。
R101及R102独立地为氢、任选地经-CO2H或其酯取代的C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、氧代基、-CR103＝C(R103)2、-CCR、C3-C10环烷基、C3-C10杂环基、C6-C14芳基或C2-C12杂芳基，其中各R103独立地为氢或C1-C8烷基、C3-C12环烷基、C4-C10杂环基、C6-C14芳基或C2-C12杂芳基，其中各环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地经1至3个烷基或1至3个卤基或R101及R102与其所连接的氮原子取代以形成5元至7元环。
除非另外指示，否则本文中未明确定义的取代基的命名是通过命名官能基的末端部分，随后朝向连接点命名相邻官能基来达成。举例来说，取代基“烷氧基羰基烷基”是指基团(烷氧基)-C(O)-(烷基)-。
应理解，在上文所定义的所有经取代的基团中，通过定义自身具有其它取代基的取代基达成的聚合物(例如，具有经取代的芳基作为取代基的经取代的芳基，所述取代基自身经经取代的芳基等取代)不既定包含在本文中。在此类情况下，此类取代基的最大数目为三。换句话说，上述定义中的每一者受如下限制约束：例如经取代的芳基受限于-经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。
在经取代部分的一些实施例中，所述部分经一个基团取代，所述基团也可经另一基团取代，但所述另一基团不可再经取代。举例来说，在“经取代的烷基”的一些实施例中，所述烷基部分经一个基团取代，所述基团可进一步经取代(例如，经取代的烷氧基、经取代的氨基、经取代的芳基、经取代的芳氧基、经取代的芳硫基、经取代的芳氨基、经取代的杂芳氨基、经取代的环烷氨基、经取代的杂环氨基、经取代的环烷基、经取代的环烷基氧基、经取代的环烷基硫基、经取代的胍基、经取代的杂芳基、经取代的杂芳氧基、经取代的杂芳硫基、经取代的杂环、经取代的杂环氧基、经取代的杂环硫基、经取代的磺酰基、经取代的烷硫基)，但所述烷基部分上所述经取代的烷氧基、经取代的氨基、经取代的芳基、经取代的芳氧基、经取代的芳硫基、经取代的芳基氨基、经取代的杂芳氨基、经取代的环烷氨基、经取代的杂环氨基、经取代的环烷基、经取代的环烷基氧基、经取代的环烷基硫基、经取代的胍基、经取代的杂芳基、经取代的杂芳氧基、经取代的杂芳硫基、经取代的杂环、经取代的杂环氧基、经取代的杂环硫基、经取代的磺酰基或经取代的烷基硫基不经自身进一步经取代的部分取代。尽管提供“经取代的烷基”作为实例，但此类实施例既定用于本文所描述的各经取代的部分。
在经取代的部分的一些实施例中，所述部分经未进一步经取代的基团取代。因此，在一些实施例中，“经取代的烷基”为经一或多个，且在一些方面中经1或2或3或4或5个独立地选自由以下组成的群组的部分取代的烷基部分：烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、氨基羰基、氨基硫羰基、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰基氧基、氨基磺酰基氨基、甲脒基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、杂芳氨基、环烷氨基、杂环烷氨基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、环烷基氧基、环烷基硫基、胍基、卤基、羟基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂环、杂环氧基、杂环硫基、硝基、SO3H、磺酰基氧基、磺酰基氨基、硫酰基、硫氢基及烷硫基。尽管提供“经取代的烷基”作为实例，但此类实施例既定用于本文所描述的各经取代的部分。
应了解，上述定义并不既定包含不许可的取代模式(例如，经4个氟基取代的甲基)。此类不许可的取代模式为所属领域的技术人员所熟知。
应了解，为清楚起见在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合形式提供于单一实施例中。反之，为简洁起见而在单一实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可分别地或以任何适合的子组合形式提供。关于由变量表示的化学基团的实施例的所有组合在此类组合包涵为稳定化合物(即可分离、表征且测试生物活性的化合物)的化合物的程度上，尤其由本发明包涵且揭示于本文中，就如同各组合及每一组合个别且明确地揭示一般。另外，描述此类变量的实施例中所列举的化学基团的所有子组合也尤其由本发明包涵且揭示于本文中，如同化学基团的各此类子组合及每一此类子组合个别且明确地揭示于本文中一般。
化合物
在一个方面中，本文提供一种式(I)化合物：
其中：
R1为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R7)(R8)、-N(R9)C(O)(R10)或卤基；
R2为H、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R3为H或卤基；
R4为H或经取代或未经取代的直链C1-C3烷基；
L为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-C(R5)(R6)-；
R5及R6独立地为H、卤基、-CN或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R7及R8独立地为H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成经取代或未经取代的3元至7元杂环烷基；
R9为H、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R10为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、-N(R7)(R8)或-O(R11)；
R11为经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
M1及M2独立地为卤基，或经取代或未经取代的C1-C6烷基；及
M3为H、卤基或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环，
或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供在式(I)化合物中或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C(O)N(R7)(R8)、-N(R9)C(O)(R10)或卤基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R2为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R3为H或卤基；
R4为H或任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基；
L为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-C(R5)(R6)-；
R5及R6独立地为H、卤基、-CN或C1-C6烷基，或R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地独立地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R7及R8独立地为H或C1-C6烷基，或R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成3元至7元杂环烷基，其中各C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基任选地独立地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R9为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-N(R7)(R8)或-O(R11)，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R11为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各者任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
M1及M2独立地为卤基或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基；及
M3为H、卤基或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基，或M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起以形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环。
在一些实施例中，R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各者任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代。在一些实施例中，R1为环丙基、异丙基、乙基、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)(CH2OH)、-CH(OH)(CH2CH3)、-CH(OH)(CH3)、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(O)(CH3)。
在一些实施例中，R1为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1至4个卤素原子取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1至4个氯或氟原子取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基或己基。在一些实施例中，R1为经取代或未经取代的C3-C6烷基，诸如未经取代的C3-C6烷基，其在一个方面中为支链C3-C6烷基。在一些实施例中，R1为异丙基。在一些实施例中，R1为经取代或未经取代的C1-C3烷基，诸如未经取代的C1-C3烷基，其在一个方面中为直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1至3个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1-2个-OH基团取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为经一个-OH基团，诸如-CH(CH3)(CH2OH)、-CH(OH)(CH2CH3)或-CH(OH)(CH3)取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为任选地经一个氧代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为经一个氧代基，诸如-C(O)(CH3)取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为未经取代的C1-C6烷基，诸如甲基、乙基、异丙基、-CH(CH2CH3)2或-CH(CH3)(CH2CH3)。在一些实施例中，R1为异丙基、乙基、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)(CH2OH)、-CH(OH)(CH2CH3)、-CH(OH)(CH3)、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(O)(CH3)。
在一些实施例中，R1为经取代或未经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1至4个氯或氟原子取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1至4个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1或2个甲基、乙基或丙基取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R1为环丙基。在一些实施例中，R1为任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为任选地经1至3个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R1为未经取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，R1为卤基。在一些实施例中，R1为氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，R1为氟或氯。在一些实施例中，R1为氯。
在一些实施例中，R1为-C(O)N(R7)(R8)。在一些实施例中，R7及R8独立地为H或经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7及R8各自为H。在一些实施例中，R7为H，且R8为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7为H，且R8为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施例中，R7及R8独立地为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7及R8独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在R7及/或R8为C1-C6烷基的这些变化形式中的任一者中，C1-C6烷基任选地经1至4个卤素原子取代。在一些实施例中，R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个C1-C6烷基取代的3元至7元杂环烷基。在一些实施例中，R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个C1-C6烷基取代的3至5元杂环烷基。
在一些实施例中，R1为-N(R9)C(O)(R10)。在一些实施例中，R9为H。在一些实施例中，R9为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R9为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施例中，R9为经取代或未经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R9为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R10为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R10为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施例中，R10为经取代或未经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R10为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在R9及/或R10为C1-C6烷基的这些变化形式中的任一者中，C1-C6烷基任选地经1至4个卤素原子取代。在R9及/或R10为C3-C6环烷基的这些变化形式中的任一者中，C3-C6环烷基任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个C1-C6烷基取代。在一些实施例中，R9为H且R10为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R9为H且R10为甲基。在一些实施例中，R9为经取代或未经取代的C1-C6烷基且R10为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R9及R10各自为甲基。
在R1为-N(R9)C(O)(R10)的一些实施例中，R10为-N(R7)(R8)。在一些实施例中，R7及R8独立地为H或经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7及R8各自为H。在一些实施例中，R7为H，且R8为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7为H，且R8为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施例中，R7及R8独立地为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R7及R8独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在R7及/或R8为C1-C6烷基的这些变化形式中的任一者中，C1-C6烷基任选地经1至4个卤素原子取代。在一些实施例中，R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个C1-C6烷基取代的3元至7元杂环烷基。在一些实施例中，R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个C1-C6烷基取代的3至5元杂环烷基。
在R1为-N(R9)C(O)(R10)的一些实施例中，R10为-O(R11)。在一些实施例中，R11为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R11为任选地经1至4个卤素原子取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R11为甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。在一些实施例中，R11为经取代或未经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R11为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些实施例中，R11为任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，R2为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代。在一些实施例中，R2为H或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为H或甲基。
在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为任选地经1至4个卤素原子取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为任选地经1或2个氯或氟原子取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R2为任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为任选地经1至3个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R2为未经取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，R3为H。在一些实施例中，R3为卤基。在一些实施例中，R3为氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，R3为氟或氯。
在一些实施例中，R4为H或任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为H或任选地经1至3个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为H、甲基、乙基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CF3、-CH2CN或-CH2CHF2。
在一些实施例中，R4为H。
在一些实施例中，R4为经取代或未经取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个羟基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为任选地经1至2个卤素原子及/或1至2个羟基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为任选地经1或2个氯或氟原子取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为任选地经1至2个羟基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为经取代或未经取代的直链C1-C2烷基。在一些实施例中，R4为任选地经1至2个卤素原子及/或1至2个羟基取代的直链C1-C2烷基。在一些实施例中，R4为未经取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为未经取代的直链C1-C2烷基。在一些实施例中，R4为甲基、乙基或丙基。在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为任选地经1至3个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为任选地经1至3个卤基(诸如氯或氟)取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为任选地经1至3个氟基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CF3、-CH2CF3或-CH2CHF2。在一些实施例中，R4为任选地经一个氧代基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CH2C(O)CH3、-C(O)CH2CH3或-C(O)CH3。在一些实施例中，R4为任选地经一个-O(C1-C2烷基)取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3或-CH2CH2OCH3。在一些实施例中，R4为任选地经一个氧代基及一个-O(C1-C2烷基)取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CH2C(O)OCH3、-C(O)OCH3或-C(O)OCH2CH3。在一些实施例中，R4为任选地经1-2个氰基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为任选地经一个氰基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为-CH2CN或-CH2CH2CN。应理解，当R4为任选地经诸如-CN及-O(C1-C2烷基)的含碳部分取代的直链C1-C3烷基时，R4的碳原子总数可超过三个。在一些实施例中，R4为-CH2CH2CH2CN。在一些实施例中，R4为-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CH2C(O)OCH2CH3或-CH2CH2C(O)OCH3。在一些实施例中，R4为甲基、乙基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CF3、-CH2CN或-CH2CHF2。
在一些实施例中，L为-O-或-C(O)-。在一些实施例中，L为-O-。在一些实施例中，L为-C(O)-。在一些实施例中，L为-S-、-S(O)-或-S(O)2-。在一些实施例中，L为-C(R5)(R6)-。在一些实施例中，R5及R6独立地为H、卤基、-CN或经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R5及R6各自为H。在一些实施例中，R5及R6独立地为任选地经1至4个卤素原子取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R5为H，且R6为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成经取代或未经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成任选地经1至4个卤素原子及/或1至4个C1-C6烷基取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，L为-O-、-C(O)-或-CH2-。
在一些实施例中，M1及M2独立地为卤基或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M1及M2独立地为卤基或甲基。在一些实施例中，M1及M2各自为氯。在一些实施例中，M1及M2各自为甲基。
在一些实施例中，M1及M2独立地为卤基或经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M1及M2独立地为卤基。在一些实施例中，M1及M2独立地为氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，M1及M2独立地为氟或氯。在一些实施例中，M1及M2各自为氯。在一些变化形式中，M1及M2中的至少一者为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M1及M2中的至少一者为任选地经1至4个卤素原子取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M1及M2中的至少一者为任选地经1或2个卤素原子取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M1及M2中的至少一者为任选地经1或2个氟或氯原子取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，M1及M2独立地为任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M1及M2独立地为任选地经1至3个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M1及M2独立地为未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M1及M2独立地为未经取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，M1及M2各自为甲基。在一些实施例中，M1与M2相同。在其它实施例中，M1与M2不同。在一些实施例中，M1为甲基且M2为乙基。在一些实施例中，M1为乙基且M2为甲基。在一些实施例中，M1为甲基且M2为氯。在一些实施例中，M1为氯且M2为甲基。
在一些实施例中，M3为任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的H、卤基或C1-C6烷基，或M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起以形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环。在一些实施例中，M3为H、卤基或任选地经1至3个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C3烷基。在一些实施例中，M3为H、F或甲基。
在一些实施例中，M3为H、卤基或经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M3为H。在一些实施例中，M3为卤基。在一些实施例中，M3为氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，M3为氟。在一些实施例中，M3为经取代或未经取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M3为任选地经1至4个卤素原子取代的C1-C6。在一些实施例中，M3为任选地经1或2个氯或氟原子取代的C1-C6。在一些实施例中，M3为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或戊基。在一些实施例中，M3为甲基。在一些实施例中，M3为任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M3为任选地经1至3个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，M3为-CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH2CH2CN、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CCl3或-CHCl2。在一些实施例中，M3为未经取代的C1-C6烷基。
在一些实施例中，M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环。在一些实施例中，M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起以形成含有0个杂原子的5元至7元环。在一些实施例中，M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起以形成含有1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环。在一些实施例中，M3与M2及其所连接的碳原子连在一起以形成含有1或2个选自由N及O组成的群组的杂原子的5元至7元环。在一些实施例中，M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起以形成含有1个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环。在一些实施例中，M3与M2及其所连接的碳原子连在一起以形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的饱和5元至7元环。在一些实施例中，M3与M2及其所连接的碳原子连在一起形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的部分不饱和5元至7元环。在一些实施例中，M3与M2及其所连接的碳原子连在一起形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的芳香族5元至7元环。
希望且理解，当存在时，关于式(I)所描述的L的各变化形式及每一种变化形式可与关于式(I)所描述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、M1、M2及M3的各变化形式及每一变化形式组合，如同特定且个别地描述每一种组合一般。类似地，希望且理解，式(I)所描述的各变量可与下文关于式(I-a)、(I-b)、(I-c)及(I-d)所描述的各变量及每一变量组合，如同特定且个别地描述各组合及每一组合一般。另外，描述此类变量的实施例中所列举的化学基团的所有子组合也尤其由本发明包涵且揭示于本文中，如同化学基团的各此类子组合及每一此类子组合个别且明确地揭示于本文中一般。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-a)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4及M3如关于式(I)化合物所定义。在一些实施例中，R1为C1-C3烷基或C3-C5环烷基。在一些实施例中，R1为异丙基。在一些实施例中，R1为环丙基。在一些实施例中，R1为任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。在一些实施例中，R1为乙基、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)(CH2OH)、-CH(OH)(CH2CH3)、-CH(OH)(CH3)、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(O)(CH3)。在一些实施例中，R2为H或C1-C3烷基。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R4为H或直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为H。在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基。在一些实施例中，为乙基、-CH2C(O)O(CH2CH3)、-CH2CF3、-CH2CN或-CH2CHF2。在一些实施例中，M3为H或C1-C3烷基。在一些实施例中，M3为H。在一些实施例中，M3为甲基。在一些实施例中，M3为卤基。在一些实施例中，M3为F。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-b)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4及M3如关于式(I)化合物所定义。在一些实施例中，R1为C1-C3烷基。在一些实施例中，R1为异丙基。在一些实施例中，R2为H或C1-C3烷基。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R4为H或直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为H。在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，M3为H或C1-C3烷基。在一些实施例中，M3为H。在一些实施例中，M3为甲基。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-c)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4及M3如关于式(I)化合物所定义。在一些实施例中，R1为C1-C3烷基。在一些实施例中，R1为异丙基。在一些实施例中，R2为H或C1-C3烷基。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R4为H或直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为H。在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，M3为H或C1-C3烷基。在一些实施例中，M3为H。在一些实施例中，M3为甲基。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(I-d)：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R4及M3如关于式(I)化合物所定义。在一些实施例中，R1为C1-C3烷基。在一些实施例中，R1为异丙基。在一些实施例中，R2为H或C1-C3烷基。在一些实施例中，R2为H。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R4为H或直链C1-C3烷基。在一些实施例中，R4为H。在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，M3为H或C1-C3烷基。在一些实施例中，M3为H。在一些实施例中，M3为甲基。
在一些实施例中，式(I)化合物为THRβ的促效剂。在一些实施例中，式(I)化合物为THRβ的促效剂且选择性优于THRα。在一些实施例中，式(I)化合物相对于THRα对THRβ具有至少2倍选择率。在一些实施例中，式(I)化合物相对于THRα对THRβ具有至少5倍选择率。在一些实施例中，式(I)化合物相对于THRα对THRβ具有至少10倍选择率。在一些实施例中，式(I)化合物相对于THRα对THRβ具有至少20倍选择率。在一些实施例中，式(I)化合物相对于THRα对THRβ具有至少50倍选择率。在一些实施例中，式(I)化合物相对于THRα对THRβ具有至少75倍选择率。在一些实施例中，式(I)化合物相对于THRα对THRβ具有至少100倍选择率。在一些实施例中，式(I)化合物相对于THRα对THRβ具有至少至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95倍或100倍选择率。在任何此类实施例中，在一个方面中，经由生物化学分析，诸如实例B1中所述的TR-FRET分析评估选择率。
在一个实施例中，本文提供选自以下表1中所列的那些的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
表1
*化合物4不属于式(I)的范围且仅出于比较目的提供。**表2中报导的化合物的立体化学任意分配于表1中的生物学数据可参考对应合成实例细节与表1的适当化合物相关。因此有可能与既定手性色谱洗脱模式及生物数据集相关的化合物将具有与表1中任意指定立体化学的化合物相同的绝对立体化学或不同的绝对立体化学。
在一些实施例中，式(I)化合物是选自化合物1-3及5-35或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，本文提供选自由以下组成的群组的化合物：
或其药学上可接受的盐。
本发明也包含本文所提及的化合物的所有盐，诸如药学上可接受的盐。本发明也包含所描述化合物的任何或所有立体化学形式，包含任何对映异构体或非对映异构体形式，以及任何互变异构体或其它形式，诸如N-氧化物、溶剂合物、前药或同位素异构体。除非立体化学以化学结构或名称明确指定，否则所述结构或名称既定涵盖所描绘化合物的所有可能的立体异构体。另外，当描绘特定立体化学形式时，应理解本发明也涵盖其它立体化学形式。本发明也涵盖化合物的所有形式，诸如化合物的结晶或非结晶形式。也预期包括本发明的化合物的组合物，诸如基本上纯化合物(包含其特定立体化学形式)的组合物。本发明也涵盖以任何比率包括本发明的化合物的混合物的组合物，包含以任何比率的本发明的化合物的两种或更多种立体化学形式的混合物，因此涵盖化合物的外消旋、非外消旋、对映体增浓及非手性混合物。
合成方法-通用流程
以下流程S1至S8展示制备本发明的化合物的合成途径。在流程S1至S8中的每一者中，除非另外规定，否则变量R1、R2、R3、R4、M1、M2及M3如关于式(I)化合物所定义；其它变量V、T及W(其中EWG为适当拉电子基团)如特定流程中所定义；且变量R为H或适合的硼酸酯保护基，诸如烷基。
流程S1展示式(I)化合物的通用合成，其中L为O或S。
流程S1：
流程S2概述式(I)化合物的通用合成，其中L为-C(O)-。
流程S2：
流程S3展示式(I)化合物的通用合成，其中L为-CH2-。
流程S3：
流程S4展示式(I)化合物的通用合成，其中L为-S(O)-或-S(O)2-。
流程S4：
流程S5展示式(I)化合物的通用合成法，其中L为-CHF-。
流程S5：
流程S6展示式(I)化合物的通用合成法，其中L为-CF2-。
流程S6：
流程S7概述式(I)化合物的通用合成法，其中L为-CH(CH3)-。
流程S7：
流程S8展示式(I)化合物的通用合成，其中L为
流程S8：
本文所提供的某些化合物的合成在上文示意性地说明，且提供于下文实例部分中。基于本文提供的引导且基于所属领域的技术人员熟知的合成方法，所属领域的技术人员将显而易知本文提供的其它化合物的合成。
在需要获得化合物的特定对映异构体的情况下，此可使用用于分离或解析对映异构体的任何适合的习知程序，由对映异构体的对应混合物完成。因此，举例来说，非对映异构体衍生物可由对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当手性化合物反应而产生。随后可通过任何方便的方式分离非对映异构体，例如通过结晶，且回收所需对映异构体。在另一种解析方法中，可以使用手性高效液相色谱法分离外消旋体。或者，必要时，可在所描述的其中一种制程中使用适当手性中间物，获得特定的对映异构体。
若需要特定异构体或需要另外纯化反应的产物时，色谱、再结晶及其它习知分离程序也可用在中间物或最终产物。
也涵盖本文所提供化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物及/或多晶型物。溶剂合物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，且通常在结晶过程中形成。在溶剂为水时，则形成水合物，或溶剂为醇时，则形成醇合物。多晶型物包含化合物的相同元素组成的不同晶体堆叠排列。多晶型物通常具有不同的X射线绕射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学及电学特性、稳定性及/或溶解性。诸如再结晶溶剂、结晶的速率及存储温度的各种因素可促使单一晶形式占优势。
应理解，本文所揭示的合成方法可经修改，以通过选择适当的试剂及起始物质来获得各种本发明的化合物。也应理解，在需要保护某些活性或不相容基团(例如，胺或羧酸)的情况下，在例如本文所提供流程中的化学式既定且包含当此类活性或不相容基团呈适当受保护形式时的化合物。保护基及其用途的一般描述参见P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)及T.W.格林(T.W.Greene)，有机合成中的格林保护基(Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版，纽约威力出版社(Wiley-Interscience,New York),2006。
医药组合物及调配物
本发明涵盖本文所详述的任何化合物的医药组合物。因此，本发明包含医药组合物，所述医药组合物包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂或赋形剂。在一个方面中，药学上可接受的盐为酸加成盐，诸如与无机或有机酸形成的盐。根据本发明的医药组合物可以采取适于口服、颊内、非经肠、鼻、局部或直肠投与的形式或适于通过吸入投与的形式。
在一个方面中，如本文详述的化合物呈纯化形式且本文详述包括呈纯化形式的化合物的组合物。提供包括如本文详述的化合物或其盐的组合物，诸如包括基本上纯的化合物的组合物。在一些实施例中，含有如本文详述的化合物或其盐的组合物呈基本上纯的形式。在一种变化形式中，“基本上纯的”意指组合物含有不超过10％的杂质，其中所述杂质表示不同于构成组合物的大部分的化合物或其盐的化合物。举例来说，选自表1的化合物的基本上纯的化合物的组合物意指含有不超过10％杂质的组合物，其中所述杂质表示不同于所述化合物或其盐的化合物。在一种变化形式中，提供基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有不超过5％杂质。在另一变化形式中，提供基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有2％或不超过2％的杂质。在另一变化形式中，提供基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有1％或不超过1％的杂质。在另一变化形式中，提供基本上纯的化合物或其盐的组合物，其中所述组合物含有0.5％或不超过0.5％的杂质。在其它变化形式中，基本上的纯化合物的组合物表示组合物含有不超过10％或优选不超过5％或更优选不超过1％或甚至更优选不超过0.5％且最优选不超过0.1％的杂质，所述杂质可为呈不同立体化学形式的化合物。举例来说(且不限于)，基本上纯的(S)化合物的组合物意味着组合物含有不超过10％或不超过5％或不超过3％或不超过1％或不超过0.5％的(R)形式的化合物。
在一种变化形式中，本文中的化合物为针对投与患者(诸如人类)而制备的合成化合物。在另一变化形式中，提供含有呈基本上纯的形式的化合物的医药组合物。在另一变化形式中，本发明涵盖包括本文详述的化合物及药学上可接受的载剂或赋形剂的医药组合物。在另一变化形式中，提供投与化合物的方法。纯化形式、医药组合物及投与化合物的方法适用于本文详述的任何化合物或其形式。
化合物可经调配用于任何可用递送途径，包含经口、粘膜(例如经鼻、舌下、经阴道、经颊或经直肠)、非经肠(例如肌肉内、皮下或静脉内)、局部或经皮递送形式。可用适合的载剂调配化合物以提供递送形式，所述递送形式包含(但不限于)锭剂、囊片、胶囊(诸如硬明胶胶囊或软弹性明胶胶囊)、扁囊剂、糖衣锭、口含锭、胶状物、分散液、栓剂、软膏、泥罨剂(cataplasms/poultices)、糊状物、粉剂、敷料、乳膏、溶液、贴片、气雾剂(例如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、悬浮液(例如水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液及酏剂。
可通过将作为活性成分的一或多种化合物与药学上可接受的载剂(诸如上述那些)组合，使用一或多种本文所述化合物来制备调配物，诸如医药调配物。视系统的治疗形式(例如经皮贴片相对于口服锭剂)而定，载剂可呈各种形式。另外，医药调配物可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂，及渗透压调节盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。包括化合物的调配物也可含有具有宝贵治疗特性的其它物质。医药调配物可通过已知医药方法制备。适合的调配物可见于例如雷明顿：药学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy),利平科特威廉姆斯威尔金斯出版社(Lippincott Williams&Wilkins),第21版(2005)中，其以引用的方式并入本文中。
如本文所描述的化合物可以普遍接受的经口组合物形式(诸如锭剂、包衣锭剂及硬外壳或软壳中的凝胶胶囊、乳液或悬浮液)投与患者(例如，人类)。可用于制备此类组合物的载剂的实例为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸酯或其盐等。用于具有软壳的凝胶胶囊的可接受载剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。另外，医药调配物可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、再湿润剂、乳化剂、甜味剂、染料、调节剂，及渗透压调节盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。
本文所描述的化合物中的任一者可以呈任何所描述剂型的锭剂形式调配。
还描述了包括本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物，诸如医药组合物。在一种变化形式中，组合物包括化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂或赋形剂。在另一变化形式中，提供基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。
使用/治疗方法
本文中详述的化合物及组合物(诸如含有本文所提供的任何式的化合物的医药组合物)或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载剂或赋形剂可用于如本文所提供的投与及治疗方法中。化合物及组合物也可用于体外方法中，诸如向细胞投与化合物或其盐或组合物的体外方法以用于筛检目的及/或用于进行质量控制分析。
在另一方面中，本文提供促效甲状腺激素受体β(THRβ)的方法，其包括使有效量的本文所提供的化合物或其盐(诸如其药学上可接受的盐)或有效量的本文所提供的医药组合物与THRβ接触。在一个方面中，本文中提供一种相对于THRα选择性地促效THRβ的方法，其包括使有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的盐或有效量的本文提供的医药组合物与THRβ接触。在一个此类方面中，所述方法相对于THRα选择性地促效THRβ至少2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、35倍、40倍、45倍、50倍、55倍、60倍、65倍、70倍、75倍、80倍、85倍、90倍、95或100倍。在任何此类实施例中，在一个方面中，经由生物化学分析，诸如实例B1中所述的TR-FRET分析评估选择率。
在一个方面中，本文提供一种治疗有需要的患者的由THRβ介导的疾病或病症的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，疾病或病症为肝脏疾病或病症。在一个方面中，本文提供一种在有需要的患者中治疗与次优THRβ促效作用相关的肝脏的疾病或病症的方法，其包括向患者投与式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物相对于THRα选择性促效THRβ。
在一个方面中，本文提供一种治疗有需要患者的非酒精性脂肪肝病的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种治疗有需要的患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种治疗有需要的患者的代谢综合症的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种治疗有需要的患者的血脂异常的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种治疗有需要的患者的高三酸甘油酯血症的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种治疗有需要的患者的高胆固醇血症的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。
在本文中描述的任一实施例中，患有与THRβ促效作用相关的疾病或病症的患者可包含(但不限于)患有潜在甲状腺功能低下症的患者。
在另一方面中，提供一种延迟由患者(诸如人类)中的THRβ介导的疾病或病症发作及/或发展的方法，所述患者处于罹患疾病或病症的风险中。应了解，延迟发展可涵盖在个体未罹患疾病或病症的情况下进行预防。在一个方面中，处于罹患由THRβ介导的疾病或病症的风险中的个体具有罹患疾病或病症的一或多种风险因素，诸如变老、腰围增加、身体质量指数较高或存在相关共发病。
在一个方面中，本文提供一种延迟有需要患者的非酒精性脂肪肝病的发作及/或发展的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种延迟有需要的患者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发作及/或发展的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种延迟有需要的患者的代谢综合症发作及/或发展的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种延迟有需要的患者的血脂异常的发作及/或发展的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种延迟有需要的患者的高三酸甘油酯血症发作及/或发展的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。在一个方面中，本文提供一种延迟有需要的患者的高胆固醇血症发作及/或发展的方法，其包括向患者投与治疗有效量的本文所提供的化合物或治疗有效量的本文所提供的组合物。
在一个方面中，本文提供适用于疗法的式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，本文提供式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物，其适用于治疗非酒精性脂肪肝病。在一些实施例中，本文提供式(I)化合物或其任何变化形式，或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物，其用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在一些实施例中，提供式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物，其适用于治疗代谢综合症。在一些实施例中，提供式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物，其用于治疗血脂异常。在一些实施例中，提供式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物，其用于治疗高三酸甘油酯血症。在一些实施例中，提供式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐或包括此类化合物或其药学上可接受的盐的医药组合物，其用于治疗高胆固醇血症。
在另一实施例中，本文提供式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐，其用于制造用以治疗非酒精性脂肪肝病的药剂。在另一实施例中，本文提供式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐，其用于制造用以治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药剂。在另一实施例中，本文提供式(I)化合物或其任何变化形式或其药学上可接受的盐，其用于制造用以治疗代谢综合症的药剂。在一些实施例中，所述药剂用于治疗血脂异常。在一些实施例中，所述药剂用于治疗高三酸甘油酯血症。在一些实施例中，所述药剂用于治疗血脂异常。在一些实施例中，所述药剂用于治疗高胆固醇血症。
在一些实施例中，个体为哺乳动物。在一些实施例中，个体为灵长类动物、狗、猫、兔或啮齿动物。在一些实施例中，个体为灵长类动物。在一些实施例中，个体为人类。在一些实施例中，人类至少约为或约为18、21、30、50、60、65、70、75、80或85岁中的任一者。在一些实施例中，人类为儿童。在一些实施例中，人类小于约或约为21、18、15、10、5、4、3、2或1岁中的任一者。
投与的剂量及方法
向个体(诸如人类)投与的本文所描述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐的剂量可随特定化合物或其盐、投与的方法及治疗的特定疾病或病症(诸如非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、代谢综合症、高三酸甘油酯血症、异常血脂症或高胆固醇血症)而变化。在一些实施例中，化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐的量为治疗有效量。
本文所提供的化合物或其盐可经由各种途径投与个体，包含例如静脉内、肌肉内、皮下、经口及经皮。
在一个方面中，化合物的有效量为在约0.01mg/kg与约100mg/kg之间的剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过诸如建模、剂量递增或临床试验的常规方法，考虑常规因素而确定，所述因素例如投与或药物递送的模式或途径、药剂的药物动力学、待治疗疾病的严重程度及病程、个体的健康状态、病状及体重。示范性剂量在每天约0.7mg至7g、或每天约7mg至350mg、或每天约350mg至1.75g、或每天约1.75至7g范围内。
在一个方面中，本文所提供的方法中的任一者可包括向个体投与医药组合物，其含有有效量的本文所提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂合物或盐及药学上可接受的赋形剂。
本文所提供的化合物或组合物可根据有效给药方案向个体投与所需时间段或持续时间，诸如至少约一个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约6个月或至少约12个月或更长时间，其在一些变化形式中可能持续个体的寿命。在一种变化形式中，以每日或间歇时程投与化合物。可在一段时间内持续(例如，至少每日一次)向个体投与化合物。给药频率也可少于每日一次，例如约每周一次给药。给药频率可大于每日一次，例如每日两次或三次。给药频率也可为间歇性的，包含‘药物假期’(例如，持续7天每日一次给药，随后持续7天不给药，在任意14天时间段内重复，诸如约2个月、约4个月、约6个月或更长时间段)。给药频率中的任一者可利用本文所描述的化合物中的任一者以及本文所描述的剂量中的任一者。
制品及试剂盒
本发明进一步提供呈适合的包装的包括本文所描述的化合物或其盐、本文所描述的组合物或本文所描述的一或多个单位剂量的制品。在某些实施例中，所述制品适用于本文所描述方法中的任一者。适合的包装为所属领域中已知，且包含例如小瓶、容器、安瓿、瓶子、罐、软包装及其类似物。制品可进一步经灭菌及/或密封。
本发明进一步提供用于执行本发明的方法的试剂盒，其包括一或多种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或包括本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。试剂盒可使用本文所揭示的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐。在一种变化形式中，试剂盒使用本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐。试剂盒可用于本文所描述的用途中的任何一或多者，且因此可含有用于治疗任何疾病或本文所描述的疾病，例如用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的说明书。
试剂盒通常包括适合的包装。试剂盒可包括一或多个容器，其包括本文所描述的任何化合物或其药学上可接受的盐。各种组分(若存在多于一种组分)可封装于独立容器中，或在交叉反应性及存放期允许的情况下，可将一些组分合并于一个容器中。
试剂盒可呈单位剂型、散装包装(例如多剂量包装)或次单位剂量。举例来说，可提供含有足够剂量的如本文所揭示的化合物或其药学上可接受的盐及/或适用于本文详述的疾病的额外药学上活性的化合物的试剂盒，其用于为个体提供有效治疗延长的时间段，诸如1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更多个月中的任一者。试剂盒也可包含多个单位剂量的化合物及使用说明书，且以足以供药房(例如，医院药房及混配药房)存储及使用的量封装。
关于本发明的方法中的各组分的使用，试剂盒可任选地包含一组说明书，通常为书面说明书，但是含有说明书的电子存储媒体(例如磁盘或光盘)也可接受。试剂盒所包含的说明书通常包含关于组分及其投与个体的信息。
示范性实施例
通过以下实施例进一步描述本发明。适当且可行时，各实施例的特征可与任一其它实施例组合。
实施例1.一种式(I)化合物，
其中：
R1为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R7)(R8)、-N(R9)C(O)(R10)或卤基；
R2为H、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R3为H或卤基；
R4为H或经取代或未经取代的直链C1-C3烷基；
L为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-C(R5)(R6)-；
R5及R6独立地为H、卤基、-CN或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R7及R8独立地为H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成经取代或未经取代的3元至7元杂环烷基；
R9为H、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R10为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、-N(R7)(R8)或-O(R11)；
R11为经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
M1及M2独立地为卤基，或经取代或未经取代的C1-C6烷基；及
M3为H、卤基或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环，
或其药学上可接受的盐。
实施例2.如实施例1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基。
实施例3.如实施例2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为异丙基。
实施例4.如实施例2的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为环丙基。
实施例5.如实施例1至4中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为经取代或未经取代的C1-C6烷基。
实施例6.如实施例5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
实施例7.如实施例1至4中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为H。
实施例8.如实施例1至7中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为H。
实施例9.如实施例1至8中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为H。
实施例10.如实施例1至8中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为经取代或未经取代的直链C1-C3烷基。
实施例11.如实施例10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基。
实施例12.如实施例1至11中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-O-。
实施例13.如实施例1至11中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-C-(O)-。
实施例14.如实施例1至11中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中L为-CH2-。
实施例15.如实施例1至14中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中M1及M2独立地为卤基。
实施例16.如实施例15的化合物或其药学上可接受的盐，其中M1及M2各自为氯。
实施例17.如实施例1至16中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中M3为H。
实施例18.如实施例1至16中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，其中M3为经取代或未经取代的C1-C6烷基。
实施例19.如实施例18的化合物或其药学上可接受的盐，其中M3为甲基。
实施例20.一种化合物，其选自由以下组成的群组：
或其药学上可接受的盐。
实施例21.一种医药组合物，其包括如实施例1至20中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂。
实施例22.一种促效甲状腺激素受体β(THRβ)的方法，其包括使有效量的如实施例1至20中任一例的化合物或其药学上可接受的盐或有效量的如实施例21的医药组合物与THRβ接触。
实施例23.一种治疗有需要的患者的由THRβ介导的病症的方法，其包括向患者投与治疗有效量的如实施例1至20中任一例的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的如实施例21的医药组合物。
实例
以下缩写可与本申请案相关。
缩写
Ac：乙酰基
ACN：乙腈
Boc：叔丁氧基羰基
BSA：双(三甲基硅烷基)乙酰胺
Bu：丁基
CAN：硝酸铈铵
DBA：二苯亚甲基丙酮
DCM：二氯甲烷
DMAP：二甲氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMF-DMA：二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO：二甲基亚砜
DSC：二琥珀酰亚氨基碳酸酯
Et：乙基
HPLC：高效液相色谱
MeOH：甲醇
OAc：醋酸盐
Pr：丙基
Py或Pyr：吡啶
rt：室温
SEMCl：2-(三甲基硅烷基)氯化乙氧基甲基
SFC：超临界流体色谱
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
TFA：三氟乙酸
Si-TMT：二氧化硅结合的2,4,6-三巯基三嗪
Tol.：甲苯
Ts：甲苯磺酰基
t-Bu Xphos：2-二-叔丁基膦-2',4',6'三异丙基联苯
合成实例
实例S1：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物1)
流程1
3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(1a).在60℃下将硫酸(19.75g，201.37mmol，10.73mL)添加至3,6-二氯哒嗪(10g，67.12mmol)、2-甲基丙酸(6.21g，70.48mmol，6.54mL)及AgNO3(5.70g，33.56mmol，5.64mL)于H2O(200mL)中的混合物中。随后在75℃下通过逐滴添加过硫酸铵(45.95g，201.37mmol)于H2O(100mL)中的溶液至混合物中，在75℃下搅拌所得混合物30分钟。TLC显示反应完成。在冷却混合物之后，用NH3/H2O将其调节至pH＝9～10。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取混合物，用盐水(100mL)洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈淡黄色油状物的1a(11g，57.57mmol，产率85.77％)。产物直接用于下一步骤。针对[M+1]+(C7H8Cl2N2)计算的MS质量要求值m/z 191.1,LCMS实验值m/z 191.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),3.24-3.31(m,1H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)。
3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺(1b).向4-氨基-2,6-二氯苯酚(3g，16.85mmol)及3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(1a)(3.22g，16.85mmol)于DMSO(30mL)中的溶液中添加K2CO3(9.32g，67.41mmol)及CuI(1.93g，10.11mmol)。随后使混合物脱气且用N2吹扫3次，且在90℃下在N2氛围下搅拌16小时。TLC及LCMS显示起始物质完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。将残余物分配于乙酸乙酯(1000mL×2)与H2O(500mL)之间。用盐水(50mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1，根据TLC)纯化残余物，得到呈淡棕色油状物的1b(3.5g，10.52mmol，62.44％产率)。针对[M+1]+(C13H12Cl3N3O)计算的MS质量要求值m/z 332.0,LCMS实验值m/z 332.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),6.67-6.76(m,2H),5.67(s,2H),3.11-3.21(m,1H),1.28(d,J＝6.85Hz,6H)。
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(1c).向3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺(1b)(2.6g，7.82mmol)及异苯并呋喃-1,3-二酮(1.16g，7.82mmol)于HOAC(5mL)中的混合物中添加NaOAC(3.21g，39.08mmol)。在120℃下搅拌混合物6小时。LCMS显示起始物质完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物以移除AcOH。将固体溶解于水中且用NaHCO3饱和溶液(10mL)将pH调节至约9。随后用乙酸乙酯(30mL×2)及H2O(30mL)分配混合物。用盐水(10mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。用乙酸乙酯(10mL)稀释固体，且随后添加石油醚(50mL)至混合物中。过滤混合物以收集固体。干燥固体，得到呈棕色固体状的1c(2.48g，3.65mmol，46.71％产率)。针对[M+1]+(C21H15Cl2N3O4)计算的MS质量要求值m/z 444.0,LCMS实验值m/z 444.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.21(s,1H),7.98-8.06(m,2H),7.90-7.97(m,2H),7.78-7.83(m,2H),7.46(s,1H),3.03-3.10(m,1H),1.20(d,J＝6.85Hz,6H)。
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(1d).在110℃下搅拌2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)异-吲哚啉-1,3-二酮(1c)(500mg，1.13mmol)于DMF-DMA(4mL)中的溶液2.5小时。TLC显示起始物质完全耗尽且形成两个新斑点。真空浓缩混合物。将残余物分配于乙酸乙酯(10mL×2)与H2O(3mL)之间。用盐水(5mL×3)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的1d。产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H),-酮(1e).在70℃下搅拌2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(1d)(700mg，1.53mmol)及丁基-1-胺(335.13mg，4.58mmol)于MeOH(10mL)中的混合物1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，P1:Rf＝0.6)及LCMS显示起始物质完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物，得到残余物。通过制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，P1：Rf＝0.6)纯化残余物，得到呈白色固体状的1e(285mg，868.39μmol，56.85％产率)。针对[M+1]+(C14H15Cl2N3O2)计算的MS质量要求值m/z 328.1,LCMS实验值m/z 328.2；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.22(s,1H)6.70(s,1H)3.52(s,3H)3.17(dt,J＝13.81,7.13Hz,1H)1.43(s,2H)1.25(d,J＝6.58Hz,6H)。
6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3-(2H)-酮(1f).在20℃下向6-(4-氨基-2,6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(1e)(50mg，152.35μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(116.06mg，457.05μmol)于CH3CN(3mL)的溶液中逐滴添加亚硝酸叔丁酯(23.57mg，228.52μmol，27.18μL)。且在20℃下搅拌混合物2小时。LCMS及TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.6)显示反应完成，且检测到所需MS。用EtOAC(10mL)萃取混合物且用H2O(5mL)洗涤有机层。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.6)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的1f(40mg，粗物质)。针对[M+1]+(C20H25BCl2N2O4)计算的MS质量要求值m/z 439.1,LCMS实验值m/z 439.0及356.9(硼酸的MS)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.01-7.09(m,1H),3.46-3.55(m,2H),3.18-3.32(m,1H,)1.36(s,5H),1.21-1.29(m,12H)。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(1).向6-[2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(1f)(40mg，91.09μmol)及6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(26.23mg，136.63μmol)于二噁烷(3mL)及H2O(1.5mL)的混合物中添加K2CO3(25.18mg，182.17μmol)。接着在N2下将Pd(dppf)Cl2(6.66mg，9.11μmol)添加至混合物中。随后在80℃下在N2下搅拌混合物2小时。LCMS及TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1，Rf＝0.6)显示反应完成，且检测到所需MS。真空浓缩混合物，且用EtOAC(10mL)及H2O(5mL)萃取残余物。有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100*30 5μ；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％：36-66％，10分钟)纯化残余物，得到1(4.5mg，10.52μmol，11.55％产率)。针对[M+1]+(C20H25BCl2N2O4)计算的MS质量要求值m/z 424.1,LCMS实验值m/z424.0；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.18(s,2H),7.34(d,J＝0.74Hz,1H),3.50(s,3H),3.10-3.25(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例S2：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物2)
流程2
3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-异丙基哒嗪(2a).在0℃下向3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)氧基-苯胺(1b)(500mg，1.50mmol)于HCl(15.03mmol，5M，1.79mL)中的溶液中添加NaNO2(124.47mg，1.80mmol)。随后在0℃下搅拌混合物0.5小时。随后添加KI(499.08mg，3.01mmol)于H2O(5mL)中的溶液，且在20℃下再搅拌混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.6)指示1b完全耗尽。用EtOAC(10mL×3)萃取反应混合物。用盐水(5mL×2)洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2A(340mg，613.31μmol，40.80％产率)。
3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪(2b).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘-苯氧基)-4-异丙基-哒嗪(2a)(340mg，766.64μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(584.04mg，2.30mmol)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(28.05mg，38.33μmol)及KOAc(376.19mg，3.83mmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且在90℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.5)指示2a完全耗尽。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用EtOAC(10mL×3)洗涤垫饼。真空浓缩经合并的滤液。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物，得到呈白色胶状的2b(380mg，685.37μmol，89.40％产率)。针对[M+1]+(C19H22BCl3N2O3)计算的MS质量要求值m/z 443.1,LCMS实验值m/z 443.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.80(m,2H),7.22-7.20(m,1H),3.31-3.23(m,1H),1.36-1.36(m,3H),1.36-1.35(m,12H),1.35-1.34(m,3H)。
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(2c).向3-氯-6-[2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]-4-异丙基-哒嗪(2b)(70mg，157.81μmol)及6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(45.44mg，236.72μmol)于二噁烷(4mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(11.55mg，15.78μmol)及K2CO3(65.43mg，473.44μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2氛围下在80℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.30)显示反应完成。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用EtOAC(5mL×4)洗涤滤饼。真空浓缩经合并的滤液，且通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2c(10.5mg，22.05μmol，13.97％产率)。针对[M+1]+(C16H12Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 428.0,LCMS实验值m/z 428.1/430.1。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(2).向6-[3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)氧基-苯基]-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(2c)(10mg，21.00μmol)于AcOH(2mL)中的溶液中添加NaOAC(6.89mg，83.98μmol)。在120℃下搅拌混合物2小时。LCMS显示保留约10％的2c且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100*30 5μ；移动相：[水(0.2％FA)-ACN]；B％：25-50％，12分钟)纯化残余物，得到2(2.56mg，6.24μmol，29.72％产率)。针对[M+1]+(C16H13Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 410.0,LCMS实验值m/z410.1/412.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H),7.34(s,1H),3.12-3.18(m,1H),1.27-1.29(d,J＝8.0Hz,6H)。
实例S3：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物3)
流程3a
6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a).向6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(200mg，1.04mmol)于MeCN(5mL)中的溶液中添加BSA(529.85mg，2.60mmol)。在82℃下加热混合物3小时。随后将MeI(221.81mg，1.56mmol)添加至混合物中，且所得混合物在90℃下再搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，产物Rf＝0.5)指示起始物质完全耗尽。用EtOAC(10mL×3)萃取反应混合物。过滤合并的有机层且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，根据TLC)纯化残余物，得到呈白色固体状的3a(170mg，660.20μmol，63.37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.53-12.45(m,1H),3.43(s,3H)。
流程3b
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3b).向6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(50mg，112.72μmol)及3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪(2b)(69.66mg，338.17μmol)于二噁烷(4mL)的溶液中添加于H2O(1mL)中的Pd(dppf)Cl2(8.25mg，11.27μmol)及K2CO3(46.74mg，338.17μmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)指示2b完全耗尽。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用EtOAC(10mL×3)洗涤滤饼。将经合并的滤液浓缩至干燥，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，根据TLC)纯化残余物，得到呈白色固体状的3b(21mg，37.95μmol，33.67％产率)。针对[M+1]+(C17H14Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 442.0,LCMS实验值m/z 444.0。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3).向6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3b)(17mg，38.40μmol)于HOAC(5mL)中的溶液中添加NaOAC(15.75mg，192.01μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示3b完全耗尽且检测到一个具有所需MS的主峰。减压浓缩反应混合物得到粗残余物。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：30-70％，15分钟)纯化残余物，得到3(2.57mg，5.82μmol，15.14％产率)。针对[M+1]+(C17H15Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 424.1,LCMS实验值m/z 424.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.16(m,2H),7.37-7.34(m,1H),3.69-3.66(m,3H),3.21-3.13(m,1H),1.31-1.27(m,6H)。
实例S4：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-异丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物4)
流程4a
6-溴-2-异丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(4a).向6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(150mg，781.37μmol)于ACN(6mL)中的溶液中添加BSA(397.38mg，1.95mmol)。在82℃下加热混合物3小时，且随后在混合物中添加2-碘丙烷(199.24mg，1.17mmol)。在82℃下再搅拌所得混合物16小时。TLC(乙酸乙酯:石油醚＝2:1，Rf＝0.6)显示起始物质完全耗尽。减压浓缩反应混合物得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯石油醚＝1:1，根据TLC)纯化残余物，得到呈白色固体状的4a(155mg，629.14μmol，80.52％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50-12.28(m,1H),4.76-4.67(m,1H),1.23-1.20(m,6H)。
流程4b
6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-异丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(4b).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪(2b)(100mg，225.45μmol)及6-溴-2-异丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(4a)(105.53mg，450.90μmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加于H2O(1mL)中的Pd(dppf)Cl2(16.50mg，22.54μmol)及K2CO3(93.48mg，676.35μmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.3)及LCMS显示2b完全耗尽且检测到所需质量。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用EtOAC(10mL×3)洗涤滤饼。将经合并的滤液浓缩至干燥，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝1:1，根据TLC)纯化残余物，得到呈白色固体状的4b(50mg，84.97μmol，37.69％产率)。针对[M+1]+(C19H18Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 470.0,LCMS实验值m/z 470.1。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-异丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(4).向6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-异丙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(4b)(50mg，106.22μmol)于HOAC(5mL)中的溶液中添加NaOAC(43.56mg，531.08μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示4b完全耗尽且检测到一个具有所需MS的主峰。减压浓缩反应混合物以移除AcOH。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5μ；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：20-60％，15分钟)纯化残余物，得到4(9.21mg，20.16μmol，18.98％产率)。针对[M+1]+(C19H19Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 452.1,LCMS实验值m/z 452.0。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.19-8.16(m,2H),7.37-7.34(m,1H),5.01-4.95(m,1H),3.21-3.13(m,1H),1.43-1.40(m,6H),1.30-1.28(m,6H)。
实例S5：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物5)
流程5
3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基苯胺(15a).在25℃下向4-氨基-2,6-二氯-3-甲基-酚(1a)(0.1g，520.72μmol)、3,6-二氯-4-异丙基-哒嗪(99.49mg，520.72μmol)于DMSO(1mL)中的混合物中添加K2CO3(287.87mg，2.08mmol)及CuI(59.50mg，312.43μmol)。在90℃下搅拌混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.43)显示反应完成。向混合物中添加H2O(5mL)，且其用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的5a(0.1g,288.48μmol，55.40％产率)。针对[M+1]+(C14H14Cl3N3O)计算的MS质量要求值m/z346.0,LCMS实验值m/z 346.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),6.78-6.80(m,1H),5.50(s,2H,)3.13-3.19(m,1H),2.13(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(5b).在25℃下向3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)氧基-2-甲基-苯胺(5a)(0.1g，288.48μmol)及异苯并呋喃-1,3-二酮(42.73mg，288.48μmol)于AcOH(3mL)中的混合物中添加NaOAC(94.66mg，1.15mmol)，在120℃下搅拌混合物6小时。LCMS显示反应完成。浓缩混合物，得到残余物。向残余物中添加H2O(10mL)且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。用MTBE(5mL)稀释残余物且过滤。真空干燥滤饼，得到呈黄色固体状的5b(0.05g，109.10μmol，37.82％产率)。针对[M+1]+(C22H17Cl2N3O4)计算的MS质量要求值m/z458.1,LCMS实验值m/z458.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(br s,1H),8.00(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.85(dd,J＝5.5,3.0Hz,2H),7.30(s,1H),7.16(s,1H),3.23-3.29(m,1H),3.22(s,1H),2.25(s,3H),1.30(d,J＝6.85Hz,6H)。
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基苯基)-1,3-二酮(5c).在105℃下搅拌2-[3,5-二氯-4-[(5-异丙基-6-氧代-1H-哒嗪-3-基)氧基]-2-甲基-苯基]异吲哚啉-1,3-二酮(5b)(0.37g，807.34μmol)于DMF-DMA(5mL)中的混合物4小时。LCMS显示反应完成。向混合物中添加H2O(20mL)且用乙酸乙酯(20mL×2)对其进行萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈黄色固体状的5c。粗产物直接用于下一步骤中。针对[M+1]+(C23H19Cl2N3O4)计算的MS质量要求值m/z 472.1,LCMS实验值m/z 472.1。
6-(4-氨基-2,6-二氯-3-甲基苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮-(5d).在70℃下向2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-基)氧基-2-甲基-苯基]异吲哚啉-1,3-二酮(5c)(440mg，931.57μmol)于MeOH(1mL)中的溶液中添加丁基-1-胺(2M，1.40mL)。在70℃下搅拌混合物1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.6)及LCMS显示起始物质完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的5d。针对[M+1]+(C15H17Cl2N3O2)计算的MS质量要求值m/z 341.1,LCMS实验值m/z 342.1；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.22(s,1H),6.77(s,1H),3.50(s,3H),3.17(td,J＝6.8,13.8Hz,1H),2.20(s,3H),1.26(d,J＝6.6Hz,6H)。
6-(2,6-二氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(5e).在20℃下向6-(4-氨基-2,6-二氯-3-甲基苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(5d)(20mg，58.44μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(742.03mg，2.92mmol)于CH3CN(8mL)中的混合物中添加亚硝酸叔丁酯(t-BuONO)(12.05mg，116.88μmol，13.90μL)。随后在20℃下搅拌混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.4)及LCMS显示起始物质完全耗尽且发现所需MS。真空浓缩混合物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，P1:Rf＝0.4)纯化残余物，得到呈白色固体状的5e(25mg，粗物质)。针对[M+1]+(C21H27BCl2N2O4)计算的MS质量要求值m/z 453.2,LCMS实验值m/z 453.0；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.04(s,1H),3.58-3.63(m,3H),3.49-3.51(m,5H),3.24(s,1H),2.62(s,3H),1.21-1.30(m,6H)。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-2-甲基苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(5).向6-(2,6-二氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)-2-基)苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(5e)(25mg，55.17μmol)及6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(10.59mg，55.17μmol)于二噁烷(2mL)及H2O(0.5mL)的混合物中添加K2CO3(22.87mg，165.50μmol)及Pd(dppf)Cl2(4.04mg，5.52μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后将其在90℃下在N2氛围下搅拌16小时。HPLC及LCMS显示起始物质完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100*30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:25-60％，12分钟)纯化，得到所需化合物(20mg，40.77μmol，73.89％产率，89.33％纯度)。随后通过制备型HPLC(管柱：HUAPU C8 Extreme BDS 150*30 5u；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％，10分钟)再纯化产物，得到5(0.26mg，2.60％产率)。针对[M+1]+(C18H17Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 438.3,LCMS实验值m/z 438.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(s,1H),7.46(s,1H),3.39(br s,3H),3.08(s,1H),2.25(s,3H),1.19(d,J＝7.0Hz,6H)。
实例S6：6-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物6)
流程6
3,6-二氯-4-环丙基哒嗪(6a).在60℃下将H2SO4(1.98g，20.14mmol，1.07mL)添加至3,6-二氯哒嗪(1g，6.71mmol)、环丙烷甲酸(577.86mg，6.71mmol，530.15μL)及AgNO3(1.14g，6.71mmol)于H2O(20mL)中的溶液中，随后在70℃下将于H2O(10mL)中的过硫酸铵(4.60g，20.14mmol，4.38mL)添加到混合物中，在70℃下搅拌所得混合物30分钟。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.5)显示反应完成，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物，用盐水(20mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过MPLC(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物，得到呈无色油状物的6a(0.64g，3.39mmol，50.44％产率)。针对[M+1]+(C7H6Cl2N2)计算的MS质量要求值m/z 189.0,LCMS实验值m/z 189.1；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(s,1H),2.22(tt,J＝5.0,8.4Hz,1H),1.37-1.28(m,2H),0.93-0.83(m,2H)。
3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺(6b).对于DMA(5mL)中的3,6-二氯-4-环丙基哒嗪(6a)(0.3g，1.59mmol)、4-氨基-2,6-二氯酚(282.50mg，1.59mmol)、K2CO3(328.99mg，2.38mmol)及CuI(60.45mg，317.39μmol)进行脱气，且随后在N2下加热至100℃持续16小时。LCMS显示所需MS，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.33)显示一个新斑点。过滤混合物，用水(20mL)及乙酸乙酯(15mL×2)萃取过滤物。用盐水(20mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6b(0.3g，907.45μmol，57.18％产率)。针对[M+1]+(C13H10Cl3N3O)计算的MS质量要求值m/z 330.0,LCMS实验值m/z 330.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34(s,1H),6.70(s,2H),5.67(s,2H),2.17-2.11(m,1H),1.23-1.19(m,2H),1.07-1.01(m,2H)。
3-氯-4-环丙基-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)哒嗪(6c).在0℃下向3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯胺(6b)(0.1g，302.48μmol)于浓HCl(2mL)及H2O(2mL)的溶液中逐份添加NaNO2(31.30mg，453.72μmol)且搅拌30分钟，随后将于H2O(1mL)中的KI(100.43mg，604.97μmol)逐滴添加至混合物中，在25℃下搅拌所得混合物1.5小时，得到棕色悬浮液。LCMS显示检测到所需MS，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.59)显示反应完成，过滤混合物，用水(2mL×2)洗涤滤饼且干燥，通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化固体，得到呈黄色固体状的6c(0.11g，249.16μmol，82.37％产率)。针对[M+1]+(C13H8Cl3IN2O)计算的MS质量要求值m/z 440.9,LCMS实验值m/z 440.9；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.69(m,2H),6.78(s,1H),2.25-2.18(m,1H),1.31-1.26(m,2H),0.94-0.89(m,2H)。
(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)硼酸(6d).对于二噁烷(5ml)中的3-氯-4-环丙基-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)哒嗪(6c)(0.11g，249.16μmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(189.82mg，747.49μmol，3当量)、KOAc(146.72mg、1.49mmol)及Pd(dppf)Cl2(18.23mg，24.92μmol)进行脱气且随后在N2下加热至90℃持续16小时。LCMS显示检测到所需MS，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.35)显示新斑点。过滤混合物，用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤滤饼，且浓缩滤过物。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3：1)纯化残余物，得到呈白色固体状的6d(85mg，236.51μmol，94.92％产率)。针对[M+1]+(C13H10BCl3N2O3)计算的MS质量要求值m/z 359.0,LCMS实验值m/z359.0。
6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(6e).对于二噁烷(5ml)及H2O(0.5mL)中的(3,5-二氯-4-((6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)硼酸(6d)(85mg，236.51μmol)、6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(59.02mg，307.46μmol)、Pd(dppf)Cl2(17.31mg，23.65μmol)及K2CO3(65.37mg，473.01μmol)进行脱气且随后在N2下加热至90℃持续16小时。LCMS显示发现所需MS，TLC(DCM:MeOH＝10:1，Rf＝0.42)显示形成新斑点。过滤混合物且浓缩滤液。通过制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的6e(30mg，70.32μmol，29.73％产率)。针对[M+1]+(C16H10Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 426.0,LCMS实验值m/z 426.0；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.23(s,2H),7.26(s,1H),2.33-2.26(m,1H),1.33-1.30(m,2H),1.08-1.02(m,2H)。
6-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(6).将6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(6e)(30mg，70.32μmol)及NaOAC(28.84mg，351.58μmol)于HOAC(3mL)中的混合物加热至110℃持续16小时，LCMS显示反应完成，且发现所需MS。浓缩混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，得到6(10.19mg，24.96μmol，35.50％产率)。针对[M+1]+(C16H10Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 408.0,LCMS实验值m/z408.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.60(s,1H),12.18(br s,1H),8.01(s,2H),7.15(s,1H),2.12(br s,1H),1.06(br d,J＝6.8Hz,2H),0.99(br s,2H)。
实例S7：6-(3,5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物7)
流程7
2-氰基-2-(2,6-二氯-4-硝基-苯基)乙酸乙酯(7a).在0℃下向NaH(3.53g，88.32mmol，60％纯度)于DMSO(100mL)中的悬浮液中逐滴添加2-氰基乙酸乙酯(9.99g，88.32mmol，9.42mL)且随后在25℃下搅拌混合物30分钟。随后将1,2,3-三氯-5-硝基-苯(10g，44.16mmol)添加至混合物中，且在25℃下搅拌所得混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.49)显示反应完成。在25℃下通过添加水(100mL)淬灭反应混合物。随后通过HCl(4M)调节至pH＝1且通过抽滤收集黄色沈淀且在真空下干燥，得到呈黄色固体状的7a(12.5g，41.24mmol，93.39％产率)。产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
2-(2,6-二氯-4-硝基-苯基)乙腈(7b).将2-氰基-2-(2,6-二氯-4-硝基-苯基)乙酸乙酯(7a)(12.5g，41.24mmol)及LiCl(2.62g，61.86mmol)于DMSO(16mL)及H2O(6mL)中的混合物加热至165℃持续1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.8)显示反应完成，且形成一个新斑点。根据TLC，反应为干净的。冷却后，用水(100mL×4)淬灭混合物且用乙酸乙酯(50mL×4)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到呈棕色固体状的7b(9.2g，39.82mmol，96.56％产率)。产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33-8.21(m,2H),4.11-4.07(m,3H)。
2-(4-氨基-2,6-二氯-苯基)乙腈(7c).向2-(2,6-二氯-4-硝基-苯基)乙腈(7b)(5g，21.64mmol)于HOAC(30mL)中的溶液中添加铁粉(6.04g，108.21mmol)。在25℃下搅拌混合物1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.4)显示反应完成，且形成一个新的斑点。过滤混合物；用水(100mL×4)及乙酸乙酯(50mL×4)萃取滤液。用饱和NaHCO3(30ml×5)中和经合并的有机层，用盐水(30mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈棕色固体状的7c(4.2g，20.89mmol，96.53％产率)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(s,2H),3.88(s,2H)。
2-(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-2-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)乙腈(7d).在60℃下向2-(4-氨基-2,6-二氯-苯基)乙腈(7c)(4.2g，20.89mmol)及3,6-二氯-4-异丙基-哒嗪(3.99g，20.89mmol)于THF(20mL)中的溶液中逐滴添加t-BuOK(1M于THF中,41.78mL)。在此温度下搅拌所得混合物2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.49)指示检测到一个具有更低极性的主要新斑点。冷却混合物后，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取且用盐水(50mL×2)洗涤有机层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的7d(4g，11.25mmol，53.84％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62-7.56(m,1H),6.68(s,2H),6.32(s,1H),3.35-3.27(m,1H),1.33-1.28(m,6H)。
(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)甲酮(7e).在25℃下向2-(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-2-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)乙腈(7d)(2.2g，6.19mmol)于MeCN(15mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M于THF中，6.19mL)。在此温度下搅拌混合物0.5小时，且随后将其冷却至0℃，在0℃下将H2O2(1.40g，12.37mmol，1.19mL，30％纯度)逐滴添加至混合物中。在25℃下搅拌所得混合物2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.69)显示形成一个新斑点。LCMS显示发现所需质量。通过添加Na2SO3(5mL)淬灭反应混合物，且随后在20℃下搅拌1小时。随后真空浓缩混合物。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取残余物。将经合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的7e(885mg，2.57mmol，41.51％产率)。针对[M+1]+(C14H12Cl3N3O)计算的MS质量要求值m/z 344.0,LCMS实验值m/z 344.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.23-8.21(m,1H),6.69-6.66(m,2H),3.44-3.36(m,1H),1.40-1.36(m,6H)。
2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1H-哒嗪-3-羰基)苯基]异吲哚啉-1,3-二酮(7f).向(4-氨基-2,6-二氯-苯基)-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)甲酮(7e)(250mg，725.43μmol)于HOAC(10mL)中的溶液中添加NaOAC(297.55mg，3.63mmol)及异苯并呋喃基-1,3-二酮(107.45mg，725.43μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.31)显示形成一个新的斑点。LCMS显示检测到所需质量。真空浓缩混合物，且用H2O(50mL)及NaHCO3水溶液(50mL)稀释残余物。随后用乙酸乙酯(30mL×2)萃取混合物。真空浓缩经合并的有机层，得到呈白色固体状的7f(200mg，438.33μmol，60.42％产率)。粗产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。针对[M+1]+(C22H15Cl2N3O4)计算的MS质量要求值m/z 456.0,LCMS实验值m/z 456.1。
2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-羰基)苯基]异吲哚啉-1,3-二酮(7g).在110℃下搅拌2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1H-3-羰基)苯基]异吲哚啉-1,3-二酮(7f)(350mg，767.08μmol)于DMF-DMA(10mL)中的溶液3小时。LCMS显示反应完成，且发现所需质量。将反应混合物分配于H2O(50mL×2)与乙酸乙酯(50mL×2)之间。真空浓缩有机相，得到呈白色固体状的7g(300mg，637.89μmol，83.16％产率)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。针对[M+1]+(C23H17Cl2N3O4)计算的MS质量要求值m/z 470.1,LCMS实验值m/z 470.1。
6-(4-氨基-2,6-二氯-苯甲酰基)-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(7h).向2-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-羰基)苯基]异吲哚啉-1,3-二酮(7g)(300mg，637.89μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加正丁胺(285.58mg，1.91mmol，307.08μL)。在70℃下搅拌混合物0.5小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示形成两个新斑点(Rf＝0.41，0.31)。真空浓缩混合物。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的7h(122mg，358.61μmol，56.22％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝1.0Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),3.77-3.74(m,3H),3.27-3.18(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H)。
6-[2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基]-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(7i).向6-(4-氨基-2,6-二氯-苯甲酰基)-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(7h)(40mg，117.58μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(89.57mg，352.73μmol)于MeCN(2mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(24.25mg，235.15μmol，27.97μL)。在25℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示反应完成。减压浓缩反应混合物以移除MeCN。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的7i(31mg，68.71μmol，58.44％产率)。针对[M+1]+(C21H24BCl2N2O4)计算的MS质量要求值m/z 451.1,LCMS实验值m/z 451.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝0.6Hz,1H),7.75(s,2H),3.71(s,3H),3.27-3.19(m,1H),1.37(s,12H),1.29-1.27(m,6H)。
6-[3,5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-哒嗪-3-羰基)苯基]-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(7).对7i(30mg，66.50μmol，6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(12.77mg，66.50μmol)于二噁烷(4mL)及H2O(1mL)中的混合物进行脱气且用N2吹扫3次，且随后添加Pd(dppf)Cl2(4.87mg，6.65μmol)及K2CO3(27.57mg，199.49μmol)。随后在90℃下在N2氛围下搅拌混合物1小时。LCMS显示发现所需质量。过滤混合物且浓缩滤液。通过制备型HPLC(NH4CO3)纯化残余物，得到7(7.65mg，17.44μmol，产率26.23％)。针对[M+1]+(C18H15Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 436.2,LCMS实验值m/z 436.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.16(s,2H),7.93-7.91(m,1H),3.72-3.68(m,3H),3.24-3.16(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例S8：6-(3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物8)
流程8
(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)(2,6-二氯-4-碘苯基)甲酮(8a).在0℃下向(4-氨基-2,6-二氯苯基)(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)甲酮(7e)(120mg，348.21μmol)于HCl(5M，2mL)中的溶液中添加NaNO2(28.83mg，417.85μmol)，搅拌混合物0.5小时。随后向混合物中添加KI(115.60mg，696.41μmol)于H2O(5mL)中的溶液，在20℃下再搅拌所得混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.6)指示7e完全耗尽。用EtOAC(10mL×3)萃取反应混合物。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2、石油醚:乙酸乙酯＝5:1，根据TLC)纯化残余物，得到呈白色固体状的8a(75mg，131.72μmol，37.83％产率)。针对[M+1]+(C14H10Cl3IN2O)计算的MS质量要求值m/z 454.9,LCMS实验值m/z454.9。
(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(8b).向(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)(2,6-二氯-4-碘苯基)甲酮(8a)(100mg，219.54μmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(167.25mg，658.61μmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(8.03mg，10.98μmol)及KOAc(107.73mg，1.10mmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且在90℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.5)及LCMS显示8a完全耗尽且检测到所需质量。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用EtOAC(10mL×3)洗涤垫饼。真空浓缩经合并的滤液。通过制备型TLC(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝5:1，根据TLC)纯化残余物，得到呈白色固体状的8b(150mg，粗物质)。针对[M+1]+(C20H22BCl3N2O3)计算的MS质量要求值m/z 455.1,LCMS实验值m/z 455.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-8.18(m,1H),7.79-7.74(m,2H),3.40-3.32(m,1H),1.38-1.34(m,18H)。
6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-羰基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(8c).向(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(8b)(50mg，109.75μmol)及6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(63.21mg，329.26μmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加于H2O(1mL)中的Pd(dppf)Cl2(8.03mg，10.98μmol)及K2CO3(45.51mg，329.26μmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)及LCMS显示18b完全耗尽且检测到所需质量。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用EtOAC(10ml×3)洗涤垫饼。将经合并的滤液浓缩至干燥，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝20:1，根据TLC)纯化残余物，得到呈白色固体状的8c(25mg，28.37μmol，25.85％产率)。针对[M+1]+(C17H12Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 440.0,LCMS实验值m/z442.0。
6-(3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(8).向6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-羰基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(8c)(25mg，56.73μmol)于HOAC(3mL)中的溶液中添加NaOAC(23.27mg，283.66μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示8c完全耗尽且检测到一个具有所需MS的主峰。减压浓缩反应混合物以移除AcOH。通过制备型HPLC(管柱：Nano-Micro UniSil5-100C18 ULTRA 100×250mm 5μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：25-65％，10分钟)纯化残余物，得到8(1.86mg，4.19μmol，7.38％产率)。针对[M+1]+(C17H13Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 422.0,LCMS实验值m/z 422.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.16-8.12(m,2H),7.92-7.90(m,1H),3.21-3.12(m,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H)。
实例S9：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2 4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物9)
流程9
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(9).向6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1f)(30mg，68.32μmol)及6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(42.22mg，204.95μmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(5.00mg，6.83μmol)及K2CO3(28.33mg，204.95μmol)于H2O(0.5mL)中的溶液。在80℃下搅拌混合物3小时。LCMS显示1f完全耗尽且检测到所需质量。向混合物中添加钯清除剂Si-TMT(1g)且在20℃下搅拌2小时。过滤混合物且减压浓缩滤液。通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge 150×25 5u；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN])纯化残余物，得到9。针对[M+1]+(C18H17Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 438.1,LCMS实验值m/z438.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.14-8.24(m,2H),7.32-7.35(m,1H),3.64-3.72(m,3H),3.49(s,3H),3.20(td,J＝7.0,13.6Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例S10：6-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物10)
流程10
6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(10a).在N2下将3-氯-4-环丙基-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哒嗪(6d)(75mg，169.86μmol)、6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(45.49mg，220.82μmol)、Pd(dppf)Cl2(12.43mg，16.99μmol)及K2CO3(46.95mg，339.72μmol，2当量)于二噁烷(5ml)、H2O(0.5mL)中的混合物加热至90℃持续16小时。LCMS显示6d完全耗尽且检测到所需MS。过滤混合物且浓缩滤液。通过制备型TLC(乙酸乙酯:MeOH)纯化残余物，得到10a。针对[M+1]+(C17H12Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z440.0,LCMS实验值m/z 440.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16-8.10(m,2H),7.51(s,1H),3.58(s,4H),1.22-1.20(m,1H),1.23-1.20(m,1H),1.19-1.14(m,1H),1.19-1.14(m,1H),1.11-1.05(m,1H),1.10-1.05(m,1H)。
6-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(10).将6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-环丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(10a)(28mg，63.54μmol)及NaOAC(26.06mg，317.70μmol)于HOAC(1mL)中的混合物加热至110℃持续16小时。LCMS显示10a完全耗尽且检测到所需MS。浓缩混合物。通过制备型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化残余物，得到10。针对[M+1]+(C17H13Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 422.0,LCMS实验值m/z 422.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),12.17(s,1H),8.07(s,2H),7.16(s,1H),3.57(s,3H),2.19-2.10(m,1H),1.11-1.05(m,2H),1.01(td,J＝2.8,5.2Hz,2H)。
实例S11：6-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物11)
流程11
化合物11可根据针对实例S5所描述的程序通过用6b置换5a且遵循剩余合成序列来使用中间物6b来制备。
实例S12：6-(3,5-二氯-4-((5-环丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物12)
流程12
化合物12可根据用于制备化合物7的反应条件通过使硼酸酯衍生物d(其合成概述于实例S11中)与3A反应来制备。
实例S13：6-(3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物13)
流程13
6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(13a).向(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲酮(8b)(200mg，439.01μmol)于HOAC(10mL)中的溶液中添加NaOAC(180.07mg，2.20mmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示形成一个具有所需质量的主峰。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(10mL×3)及H2O(10mL)萃取残余物。用NaHCO3(10mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到13a。针对[M+1]+(C20H23BCl2N2O4)计算的MS质量要求值m/z 437.1,LCMS实验值m/z 437.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(s,1H),7.68-7.70(m,1H),7.43-7.46(m,1H),3.13-3.20(m,1H),1.29-1.30(m,6H),1.20(s,12H)。
6-(3,5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物13).对6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(13a)(60mg，137.26μmol)、6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(28.28mg，137.26μmol)、Pd(dppf)Cl2(10.04mg，13.73μmol)及K2CO3(56.91mg，411.78μmol)于二噁烷(4mL)及H2O(1mL)中的混合物进行脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2氛围下在90℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示形成一个具有所需质量的主峰。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到13。针对[M+1]+(C18H15Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 436.1,LCMS实验值m/z 436.0。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.14-8.17(m,2H),7.90-7.93(m,1H),3.67-3.70(m,3H),3.35(s,3H),3.13-3.21(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例14：6-(3,5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-羰基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物14)
流程14
化合物14可根据用于制备化合物7的反应条件通过使7i与3A反应来制备。
实例S15：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物15)
流程15
6-(4-氨基-2,6-二氯苯甲基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(15a).将2-(4-氨基-2,6-二氯苯基)-2-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)乙腈(7d)(0.15g，421.76μmol)于HOAC(0.6mL)、H2O(0.6mL)及浓HCl(2.4mL)中的溶液加热至120℃维持32小时。LCMS显示反应完成，且检测到所需MS。冷却后，在0℃下用4M NaOH将混合物调节至pH约7，过滤固体且干燥，得到15a(0.12g，粗物质)。针对[M+1]+(C14H15Cl2N3O)计算的MS质量要求值m/z312.1,LCMS实验值m/z312.1。
6-(4-氨基-2,6-二氯苯甲基)-4-异丙基-2-(4-甲氧基苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15b).向6-(4-氨基-2,6-二氯苯甲基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(15a)(200mg，640.63μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加PMB-Cl(120.39mg，768.75μmol，104.69μL)及K2CO3(106.25mg，768.75μmol)。在20℃下搅拌混合物16小时。TLC显示保留约10％的15a且形成一个新斑点。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用EtOH(5mL×3)洗涤垫饼。真空浓缩经合并的滤液。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到15b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(s,1H),6.85-6.80(m,2H),6.65(s,2H),5.63(s,2H),5.02(s,2H),4.01(s,2H),3.71(s,3H),2.97(td,J＝6.8,13.5Hz,1H),1.07(d,J＝7.0Hz,6H)。
6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)-4-异丙基-2-(4-甲氧基苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15c).在0℃下向6-(4-氨基-2,6-二氯苯甲基)-4-异丙基-2-(4-甲氧基苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15b)(70mg，161.91μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(822.29mg，3.24mmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(33.39mg，323.82μmol，38.51μL)，随后在0℃下搅拌混合物4小时。随后在25℃下再搅拌混合物12小时。TLC指示反应物15b完全耗尽且形成许多新斑点。用水(5mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(5mL)萃取。分离有机相，用盐水(5mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到15c(100mg，粗产物)。针对[M+1]+(C28H33BCl2N2O4)计算的MS质量要求值m/z 543.2,LCMS实验值m/z 543.1。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(15d).向6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)-4-异丙基-2-(4-甲氧基苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15c)(20mg，36.81μmol)及6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(10.60mg，55.22μmol)于二噁烷(2mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(2.69mg，3.68μmol)及K2CO3(15.26mg，110.44μmol)。在90℃下搅拌混合物12小时。LCMS显示15c耗尽且检测到所需MS。将反应混合物分配于5mL乙酸乙酯与5mL H2O之间。分离有机相，用盐水(3mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，得到15d。针对[M+1]+(C25H23Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 528.1,LCMS实验值m/z 528.0。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(15).向6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(15d)(15mg，28.39μmol)于CH3CN(2mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加CAN(77.82mg，141.94μmol，70.74μL)。在25℃下搅拌混合物16小时。LC-MS显示15d完全耗尽及一个具有所需m/z的主峰。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到15。针对[M+1]+(C17H15Cl2N5O3)计算的MS质量要求值m/z408.1,LCMS实验值m/z 408.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.10-8.13(m,2H),7.24-7.27(m,1H),4.36(s,2H),3.07-3.15(m,1H),1.19-1.23(m,6H)。
实例S16：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物16)
流程16
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(16a).对6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)-4-异丙基-2-(4-甲氧基苯甲基)哒嗪-3(2H)-酮(15c)(130mg，239.28μmol)、6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(73.94mg，358.93μmol)、Pd(dppf)Cl2(17.51mg，23.93μmol)及K2CO3(99.21mg，717.85μmol)于二噁烷(4mL)及H2O(1mL)中的混合物进行脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2氛围下在90℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示形成一个具有所需质量的峰。用乙酸乙酯(10mL×3)及H2O(10mL)萃取反应混合物。用盐水(5mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇)纯化残余物，得到16a。针对[M+1]+(C26H25Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 542.1,LCMS实验值m/z 542.1。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(16).在20℃下向6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-(4-甲氧基苯甲基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(16a)(20mg，36.87μmol)于CH3CN(2mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加CAN(80.86mg，147.49μmol，73.51μL)。且在20℃下搅拌混合物16小时。TLC及LCMS显示检测到一个具有所需质量的主峰。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.225％FA)-ACN)纯化残余物，得到16。针对[M+1]+(C18H17Cl2N5O3)计算的MS质量要求值m/z422.1,LCMS实验值m/z 422.0。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.12-8.14(m,2H),7.24-7.26(m,1H),4.35-4.37(m,2H),3.66-3.68(m,3H),3.12-3.15(m,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例S17：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物17)
流程17
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(17a).向6-(4-氨基-2,6-二氯苯甲基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(15a)(450mg，1.44mmol)于HOAC(5mL)中的溶液中添加异苯并呋喃基-1,3-二酮(213.50mg，1.44mmol)。在130℃下搅拌混合物4小时。LCMS显示检测到一个具有所需质量的峰。减压浓缩反应混合物以移除HOAc。将此混合物用水(50mL)及乙酸乙酯(50mL)萃取，且随后用NaHCO3(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到17a。针对[M+1]+(C22H17Cl2N3O3)计算的MS质量要求值m/z 442.1,LCMS实验值m/z 442.1。
2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(17b).将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(17a)(600mg，1.36mmol)与DMF-DMA(5mL)的混合物加热至105℃持续3小时。LCMS显示形成一个具有所需质量的峰。减压浓缩反应混合物得到17b。针对[M+1]+(C23H19Cl2N3O3)计算的MS质量要求值m/z 456.1,LCMS实验值m/z 456.1。
6-(4-氨基-2,6-二氯苯甲基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(17c).将2-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)异吲哚啉-1,3-二酮(17b)(600mg，1.31mmol)于正丁基苯胺(981.11mg，6.57mmol，1.05mL)及MeOH(3mL)中的溶液加热至70℃持续3小时。LCMS显示形成一个具有所需质量的峰。减压浓缩反应混合物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到17c。针对[M+1]+(C15H17Cl2N3O)计算的MS质量要求值m/z 326.1,LCMS实验值m/z 326.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.04-7.08(m,1H),6.69-6.72(m,2H),4.13(s,2H),3.70(s,3H),3.06-3.14(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(17d).向6-(4-氨基-2,6-二氯苯甲基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(17c)(33mg，101.16μmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(77.06mg，303.48μmol)于MeCN(1mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(20.86mg，202.32μmol，24.06μL)。在20℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示形成一个具有所需质量的峰。用乙酸乙酯(20mL×3)及H2O(20mL)萃取反应混合物。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到17d。针对[M+1]+(C21H27BCl2N2O3)计算的MS质量要求值m/z 437.1,LCMS实验值m/z 437.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(s,2H),6.88(s,1H),4.27(s,2H),3.71(s,3H),3.16(td,J＝7.0,13.8Hz,1H),1.36(s,12H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(17).对6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(17d)(24.7mg，56.50μmol)、6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(10.85mg，56.50μmol)、Pd(dppf)Cl2(4.13mg,5.65μmol)及K2CO3(23.43mg，169.50μmol，3当量)于二噁烷(1mL)及H2O(0.5mL)中的混合物进行脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2氛围下在90℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示形成一个具有所需质量的峰。向混合物中添加钯清除剂SiT-TMT(3g)且在20℃下搅拌1小时，随后过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.225％FA)-ACN)纯化残余物，得到17。针对[M+1]+(C18H17Cl2N5O3)计算的MS质量要求值m/z422.1,LCMS实验值m/z422.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.10-8.14(m,2H),7.21-7.23(m,1H),4.35-4.37(m,2H),3.64(s,3H),3.13(quin,J＝6.9Hz,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例S18：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物18)
流程18
化合物18可根据针对实例S17所述的程序通过使17d与3A反应来制备。
实例S19：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-乙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物19)
流程19
6-溴-2-乙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(19a).向6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(50mg，260.46μmol)于CH3CN(2mL)中的溶液中添加BSA(132.46mg，651.15μmol，160.95μL)。随后在82℃下搅拌混合物3小时。随后在混合物中添加碘乙烷(60.93mg，390.69μmol，31.25μL)。在82℃下再搅拌所得混合物16小时。LCMS及TLC显示起始物质耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇)纯化残余物，得到19a。针对[M+1]+(C5H6BrN3O2)计算的MS质量要求值m/z 220.0,LCMS实验值m/z 219.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(br s,1H),3.79-3.89(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)苯基)-2-乙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(19b).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪(2b)(40mg，90.18μmol)及6-溴-2-乙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(19a)(19.84mg，90.18μmol)于二噁烷(4mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加K2CO3(37.39mg，270.54μmol)及Pd(dppf)Cl2(659.85ug)。随后在80℃下在N2下搅拌混合物2小时。LCMS显示19a已完成。真空浓缩混合物。用乙酸乙酯(10mL×2)及H2O(5mL)萃取残余物。真空浓缩经合并的有机层。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇)纯化残余物，得到19b(20mg，粗产物)。产物直接用于下一步骤中。针对[M+1]+(C18H16Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 456.0,LCMS实验值m/z 456.1。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-氧)氧基)苯基)-2-乙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(19).向6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-乙基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(19b)(20mg，43.79μmol)于AcOH(3mL)中的溶液中添加NaOAC(17.96mg，218.96μmol)。随后在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS及HPLC显示19b完成，且在主峰中发现所期望的。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(管柱：Nano-Micro UniSil 5-100C18 ULTRA 100×250mm 5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化残余物，得到19。针对[M+1]+(C18H17Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 438.1,LCMS实验值m/z438.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.18(s,2H),7.36(s,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),3.15(d,J＝13.2Hz,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H)。
实例S20：2-(6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酸乙酯(化合物20)
流程20
2-(6-溴-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酸乙酯(20a).在82℃下向6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(500mg，2.60mmol)于CH3CN(5mL)中的混合物中添加BSA(1.32g，6.51mmol，1.61mL)持续3小时，随后添加2-溴乙酸乙酯(652.45mg，3.91mmol，432.08μL)，在82℃下搅拌所得混合物16小时。LCMS显示起始物质完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。将残余物分配于乙酸乙酯(10mL×2)与H2O(3mL)之间。用盐水(5mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH)纯化残余物，得到20a。针对[M+1]+(C7H8BrN3O4)计算的MS质量要求值m/z278.0,LCMS实验值m/z 278.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ4.70(s,2H),4.25(q,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
2-(6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酸乙酯(20b).向2-(6-溴-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酸乙酯(20a)(80mg，287.71μmol)及3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪(2b)(128.20mg，287.71μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加于H2O(0.5mL)中的Pd(dppf)Cl2(18.75mg，28.77μmol)及K3PO4(122.14mg，575.42μmol)。在80℃下在N2下搅拌混合物16小时。LCMS显示20a完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。将残余物分配于乙酸乙酯(10mL×2)与H2O(3mL)之间。用盐水(5mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到20b。针对[M+1]+(C20H18Cl3N5O5)计算的MS质量要求值m/z 514.0,LCMS实验值m/z 514.0。
2-(6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酸乙酯(20).将2-(6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酸乙酯(20b)(48mg，93.25μmol)及NaOAC(38.25mg，466.25μmol)于HOAC(3mL)中的混合物加热至110℃且搅拌16小时。LCMS显示20b完全耗尽且检测到所需MS。浓缩混合物。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到20。针对[M+1]+(C20H19Cl2N5O6)计算的MS质量要求值m/z 496.1,LCMS实验值m/z 496.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),12.21(s,1H),8.09(s,2H),7.43(s,1H),4.83(s,2H),4.19(q,J＝7.2Hz,2H),3.05(td,J＝6.8,13.5Hz,1H),1.25-1.18(m,9H)。
实例S21：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物21)
流程21
4-烯丙基-6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21a).在25℃下向6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(1)(200mg，1.04mmol)及3-溴丙-1-烯(126.04mg，1.04mmol)于DMSO(2.5mL)中的溶液中逐份添加NaH(41.67mg，1.04mmol，60％纯度)。搅拌反应混合物1小时。LCMS显示起始物质完全耗尽且检测到所需MS。用水(10mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到21a。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ5.85-5.90(m,1H),5.19-5.28(m,2H),4.49-4.50(d,2H)。
4-烯丙基-6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21b).向4-烯丙基-6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21a)(55mg，237.03μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(154.46mg，474.07μmol)。随后在混合物中添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(66.02mg，284.44μmol，25.00μL)。且在20℃下搅拌所得混合物1小时。TLC显示反应完成，且形成一个新斑点。真空浓缩混合物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到21b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.98(m,1H),5.86(ddt,J＝17.0,10.4,6.2,6.2Hz,1H),5.24-5.47(m,2H),4.53-4.66(m,4H)。
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21c).在N2下向4-烯丙基-6-溴-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21b)(20mg，63.68μmol)及3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪(2b)(33.90mg，76.42μmol)于二噁烷(3mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加K2CO3(17.60mg，127.36μmol)及Pd(dppf)Cl2(4.66mg，6.37μmol)。随后在90℃下在N2下搅拌混合物16小时。LCMS及TLC显示反应完成且检测到所需MS。真空浓缩混合物。用乙酸乙酯(10mL)及盐水(5mL)萃取残余物。真空浓缩有机层。通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷:甲醇)纯化残余物，得到21c(20mg，粗产物)。针对[M+1]+(C18H13Cl3F3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 510.0,LCMS实验值m/z 510.1。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21).向6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21c)(20mg，39.16μmol)于HOAC(3mL)中的溶液中添加NaOAC(16.06mg，195.82μmol)。随后在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示反应完成。真空浓缩混合物。用乙酸乙酯(10mL×2)及H2O(5mL)萃取残余物。经合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Kromasil150×25mm×10μm；移动相：[水(0.04％NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN])纯化残余物，得到21。针对[M+1]+(C18H14Cl2F3N5O4)计算的MS质量要求值m/z 492.0,LCMS实验值m/z492.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.17(s,2H),7.38(d,J＝1Hz,1H),4.80(q,J＝8.6Hz,2H),3.10-3.25(m,1H),1.31(d,J＝7.0Hz,6H)。
实例S22：2-(6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪基-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙腈(化合物22)
流程22
2-(6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酰胺(22a).在N2下在20℃下搅拌2-(6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酸乙酯(27mg，54.40μmol)于NH3.H2O(3mL)中的混合物1小时。LCMS显示20完全耗尽且检测到所需MS。浓缩混合物，得到22a。产物直接用于下一步骤。针对[M+1]+(C18H16Cl2N6O5)计算的MS质量要求值m/z 467.1,LCMS实验值m/z 467.1。
2-(6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙腈(22).在25℃下在搅拌下，将SOCl2(31.83mg，267.52μmol，19.41μL)于无水DMF(2mL)中的溶液逐滴添加至2-(6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代基-4,5-二氢-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)乙酰胺(22a)(25mg，53.50μmol)于无水DMF(1mL)中的溶液。将混合物加热至120℃持续3小时。LCMS显示22a完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。将残余物分配于乙酸乙酯(10mL×2)与H2O(3mL)之间。用盐水(5mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型HPLC(条件；管柱：Xtimate C18 150×25mm×5μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN])纯化残余物，得到22。针对[M+1]+(C18H14Cl2N6O4)计算的MS质量要求值m/z 449.0,LCMS实验值m/z 449.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.93(br s,1H),8.08(s,2H),7.18(br s,1H),5.00(s,2H),3.27(br s,1H),1.33(br d,J＝6.4Hz,6H)。
实例S23：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物23)
流程23
4-烯丙基-6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(23a).向4-烯丙基-6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(21a)(10mg，43.10μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(28.08mg，86.19μmol)。随后在混合物中添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(11.07mg，51.72μmol，25.00μL)。且在20℃下搅拌所得混合物1小时。TLC显示反应完成，且形成一个新斑点。真空浓缩混合物。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到23a。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(br s,1H),3.79-3.89(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(23b).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基哒嗪(2b)(50mg，112.72μmol)及4-烯丙基-6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(23a)(36.71mg，124.00μmol)于二噁烷(3mL)及H2O(1mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(8.25mg，11.27μmol)及K2CO3(31.16mg，225.45μmol)。随后在90℃下在N2下搅拌混合物16小时。LCMS及TLC显示反应完成。真空浓缩混合物。用乙酸乙酯(10mL)及盐水(5mL)萃取残余物。真空浓缩有机层。通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇)纯化残余物，得到23b(20mg，粗产物)。针对[M+1]+(C18H14Cl3F2N5O3)计算的MS质量要求值m/z 492.0,LCMS实验值m/z 492.1。
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(23).向6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2-三氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(23b)(20mg，40.59μmol)于HOAC(2mL)中的溶液中添加NaOAC(16.65mg，202.97μmol)。随后在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示反应完成。用乙酸乙酯(5mL×2)及H2O(5mL)萃取混合物。真空干燥有机层。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化残余物，得到23。针对[M+1]+(C18H15Cl2F2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 474.0,LCMS实验值m/z474.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.17(s,2H),7.36(s,1H),6.05-6.46(m,1H),4.87(s,13H),4.43(td,J＝13.6,4.0Hz,2H),3.17(dt,J＝13.6,7.0Hz,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例S24：6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物24)
流程24
6-(3,5-二氯-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(24).在N2下向4-烯丙基-6-溴-2-(2,2-二氟乙基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(23a)(40mg，135.10μmol)及6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1f)(59.33mg，135.10μmol)于二噁烷(3ml)及H2O(1mL)中的溶液中添加K2CO3(37.34mg，270.21μmol)及Pd(dppf)Cl2(9.89mg，13.51μmol)。随后在90℃下在N2下搅拌混合物16小时。LCMS及TLC显示反应完成。真空浓缩混合物。用乙酸乙酯(10mL)及盐水(5mL)萃取残余物。真空浓缩有机层。通过制备型TLC(SiO2，二氯甲烷:甲醇)纯化残余物，得到24。针对[M+1]+(C19H17Cl2F2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 488.0,LCMS实验值m/z 488.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(br s,1H),8.13(s,2H),7.46(s,1H),6.24-6.60(m,1H),4.34-4.49(m,2H),3.39(s,3H),3.08-3.12(m,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,6H)。
实例S25：6-(3,5-二氯-2-氟-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物25)
流程25
6-(4-氨基-2,6-二氯-3-氟苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(25a).向6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(1e)(500mg，1.52mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加Select F(593.68mg，1.68mmol)。在15℃下搅拌混合物3小时。TLC及LCMS显示1e完全耗尽且检测到所需MS。通过添加H2O 10mL淬灭反应混合物。将反应混合物分配于乙酸乙酯(20mL)与H2O(30mL)之间。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到25a。针对[M+1]+(C14H14Cl2FN3O2)计算的MS质量要求值m/z 346.0,LCMS实验值m/z 346.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝0.6Hz,1H),6.78-6.85(m,1H),3.88(s,1H),3.52-3.57(m,3H),3.24(dt,J＝14.2,7.0Hz,1H),1.26(d,J＝6.8Hz,6H)。
(3,5-二氯-2-氟-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯-基)硼酸(25b).在15℃下向6-(4-氨基-2,6-二氯-3-氟苯氧基)-4-异丙基-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(25a)(150mg，433.30μmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(2.20g,8.67mmol)于CH3CN(8mL)中的混合物中添加亚硝酸叔丁酯(89.36mg，866.59μmol，103.07μL)。随后在15℃下搅拌混合物16小时。TLC、LCMS及HPLC显示25a完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化残余物，得到25b。针对[M+1]+(C14H14BCl2FN2O4)计算的MS质量要求值m/z 375.0,LCMS实验值m/z 375.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.07(s,1H),3.51(s,3H),3.23-3.29(m,1H),1.38(s,3H),1.27-1.29(m,6H)。
6-(3,5-二氯-2-氟-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(25).向(3,5-二氯-2-氟-4-((5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)硼酸(25b)(10mg，26.67μmol)及6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(7.68mg，40.00μmol)于THF(2mL)及H2O(0.5mL)中的混合物中添加二叔丁基(环戊基)膦、二氯钯、铁(1.74mg，2.67μmol)及K3PO4(11.32mg，53.34μmol)。随后使混合物脱气且用N2吹扫3次，且将混合物在90℃下在N2氛围下搅拌16小时。LCMS及HPLC显示25b完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化残余物，得到25。针对[M+1]+(C17H14Cl2FN5O4)计算的MS质量要求值m/z 442.0,LCMS实验值m/z 442.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.38(s,1H),3.51(s,3H),3.20(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例S26：6-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物26)
流程26
5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二甲苯(26a).在N2下向(4-溴-2,6-二甲基苯基)甲醇(1g，4.65mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加PPh3(1.83g，6.97mmol)。随后将混合物冷却至0-5℃且逐份将CBr4(2.31g，6.97mmol)添加至混合物中。随后在15℃下在N2下搅拌混合物0.5小时。TLC显示起始物质完全耗尽且形成一个新斑点。真空浓缩混合物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到26a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.21(s,2H),4.50(s,2H),2.39(s,6H)。
2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)乙腈(26b).在15℃下向5-溴-2-(溴甲基)-1,3-二甲基苯(26a)(1.26g，4.53mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加NaCN(244.35mg，4.99mmol)。随后在15℃下搅拌混合物16小时。TLC显示26a完全耗尽且形成一个新斑点。将混合物倒入NH4Cl水溶液(20mL)中，且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(30mL×2)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到26b。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.28(s,2H),3.79(s,2H),2.38(s,6H)。
2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)乙腈(26c).在60℃下向2-(4-溴苯-2,6-二甲基苯基)乙腈(26b)(800mg，3.57mmol)及3,6-二氯-4-异丙基哒嗪(682.05mg，3.57mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加t-BuOK(1M，7.14mL)，将所得混合物加热至60℃持续1小时。TLC及LCMS显示26b完全耗尽且检测到所需MS。将混合物倒入水(20mL)中且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将经合并的有机相用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到26c。针对[M+1]+(C17H17BrClN3)计算的MS质量要求值m/z 378.0,LCMS实验值m/z 378.2。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.34(s,3H),7.21(s,1H),6.28(s,1H),3.01(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),2.89(dt,J＝13.8,6.8Hz,1H),2.27(s,6H),1.30-1.27(m,6H)。
6-(4-溴-2,6-二甲基苯甲基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(26d).将2-(4-溴-2,6-二甲基苯基)-2-(6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)乙腈(26c)(1g，2.78mmol)于AcOH(10mL)、H2O(10mL)及HCl(40mL)中的溶液加热至120℃持续48小时。LCMS显示26c完全消耗且检测到所需MS。在15℃下用3M NaOH将混合物调节至pH约7，且通过过滤收集批料固体且干燥，得到26d。针对[M+1]+(C16H19BrN2O)计算的MS质量要求值m/z 335.1,LCMS实验值m/z 335.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),7.24(s,2H),7.11(s,1H),3.90(s,2H),2.97(quin,J＝6.8Hz,1H),2.21(s,6H),1.11(d,J＝6.8Hz,6H)。
6-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(26e).向6-(4-溴-2,6-二甲基苯甲基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(26d)(50mg，149.15μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(113.62mg，447.44μmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加KOAc(73.19mg，745.74μmol)及Pd(dppf)Cl2(10.91mg，14.91μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且在90℃下搅拌16小时。TLC及LCMS显示26d完全耗尽且检测到所需MS。将混合物倒入水(10mL)中，且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到26e。针对[M+1]+(C22H31BN2O3)计算的MS质量要求值m/z 383.2,LCMS实验值m/z383.4。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.42(s,2H),6.98(s,1H),4.05(s,2H),3.06(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.29(s,6H),1.34(s,12H),1.14(d,J＝6.8Hz,6H)。
6-(4-((5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)-3,5-二甲基苯基)-2甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(26).向6-(2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮(26e)(32mg，83.70μmol)及6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(25.86mg，125.55μmol)于THF(4mL)及H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(5.46mg，8.37μmol)及K3PO4(35.53mg，167.41μmol)。随后使混合物脱气且用N2吹扫3次。随后在N2氛围下在90℃下搅拌混合物16小时。HPLC及LCMS显示26e完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Waters Xbridge150×25 5u；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN])纯化残余物，得到26。针对[M+1]+(C20H23N5O3)计算的MS质量要求值m/z 382.2,LCMS实验值m/z 382.2。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.68(s,2H),7.04(s,1H),4.07(s,2H),3.65(s,3H),3.07(dt,J＝13.8,6.6Hz,1H),2.33(s,6H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例S27：6-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(戊-3-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物27)
流程27
3,6-二氯-4-(戊-3-基)哒嗪(27a).在50℃下向3,6-二氯哒嗪(1g，6.71mmol)及2-乙基丁酸(779.70mg，6.71mmol，845.66μL)于H2O(20mL)中的混合物中一次性添加AgNO3(1.14g，6.71mmol)及TFA(2.30g，20.14mmol，1.49mL)，随后添加(NH4)2S2O8(4.60g,20.14mmol,4.38mL)于H2O(10mL)中的溶液至混合物中，且在70℃下搅拌混合物30分钟。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入水(20mL)中且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。用盐水(2mL×2)洗涤经合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到27a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),2.89-2.98(m,1H),1.67-1.80(m,2H),1.55-1.64(m,2H),0.82(t,J＝7.4Hz,6H)。
3,5-二氯-4-((6-氯-5-(戊-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺(27b).向3,6-二氯-4-(戊-3-基)哒嗪(27a)(530mg，2.42mmol)及4-氨基-2,6-二氯苯酚(516.72mg，2.90mmol)于DMSO(20mL)中的溶液中添加K2CO3(1.34g，9.68mmol)及CuI(276.40mg，1.45mmol)。将反应混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在90℃下在N2氛围下搅拌16小时。TLC及LCMS显示27a完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。用乙酸乙酯(50mL×2)及H2O(20mL)萃取残余物。用盐水(20mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到27b。针对[M+1]+(C15H16Cl3N3O)计算的MS质量要求值m/z 360.0,LCMS实验值m/z 360.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.40(s,1H),6.74(s,2H),4.86(s,4H),2.96-3.05(m,1H),1.65-1.88(m,4H),0.87(t,J＝7.4Hz,6H)。
3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(戊-3-基)哒嗪(27c).在0℃下向3,5-二氯-4-((6-氯-5-(戊-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺(27b)(575mg，1.59mmol)于HCl(5mL)中的溶液中添加NaNO2(132.00mg，1.91mmol)，且在0℃下搅拌混合物0.5小时。随后在反应混合物中添加KI(529.31mg，3.19mmol)于H2O(5mL)中的溶液，且在15℃下再搅拌混合物1.5小时。TLC及LCMS显示27b完全耗尽且检测到所需质量。用乙酸乙酯(100mL×2)及H2O(50mL)萃取混合物。用盐水(50mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到27c。针对[M+1]+(C15H14Cl3IN2O)计算的MS质量要求值m/z 470.9,LCMS实验值m/z 470.8。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H),7.13(s,1H),2.96-3.05(m,1H),1.61-1.87(m,4H),0.89(t,J＝7.46Hz,6H)。
3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-(戊-3-基)哒嗪(27d).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(戊-3-基)哒嗪(27c)(500mg，1.06mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(807.78mg，3.18mmol)于二噁烷(15ml)中的溶液中添加KOAC(520.32mg，5.30mmol)及Pd(dppf)Cl2(77.59mg，106.03μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且在90℃下搅拌16小时。TLC及LCMS显示27d完全耗尽且检测到所需质量。用乙酸乙酯(50mL×2)及H2O(20mL)萃取混合物。用盐水(20mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到27d。针对[M+1]+(C21H26BCl3N2O3)计算的MS质量要求值m/z 471.1,LCMS实验值m/z 471.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.13(s,1H),2.94-3.04(m,1H),1.62-1.86(m,4H),1.35(s,11H),0.89(t,J＝7.4Hz,6H)。
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(戊-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(27e).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-(戊-3-基)哒嗪(27d)(150mg，318.06μmol)及6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(98.28mg，477.09μmol)于THF(4mL)及H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(20.73mg，31.81μmol)且将K3PO4(135.03mg，636.12μmol)脱气且用N2吹扫3次，且随后在N2氛围下在90℃下搅拌混合物2小时。TLC及LCMS显示27d完全耗尽且检测到所需MS。将反应混合物溶解于水中且用HCl(1M，1mL)将pH调节至4。随后用乙酸乙酯(20mL×2)分配混合物。用盐水(10mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到27e。针对[M+1]+(C19H18Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 470.0,LCMS实验值m/z470.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.25(s,2H),7.61(s,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,1H),3.69(s,3H),1.71-1.90(m,5H),0.90(t,J＝7.4Hz,7H)。
6-(3,5-二氯-4-((6-氧代-5-(戊-3-基)-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(27).在15℃下向6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(戊-3-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(27e)(80mg，169.95μmol)于AcOH(5mL)中的溶液中添加NaOAC(69.71mg，849.73μmol)。随后在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS及HPLC显示27e完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到27。针对[M+1]+(C19H19Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 452.1,LCMS实验值m/z 452.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),12.19(s,1H),8.09(s,2H),7.43(s,1H),3.57(s,3H),2.78(quin,J＝7.0Hz,1H),1.59-1.68(m,4H),0.79(t,J＝7.4Hz,6H)。
实例S28：6-(3,5-二氯-4-((5-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物28)
流程28
3,6-二氯-4-乙基哒嗪(28a).在50℃下向3,6-二氯哒嗪(1g，6.71mmol)及丙酸(497.24mg，6.71mmol，500.75μL)于H2O(30mL)中的混合物中一次性添加TFA(2.30g，20.14mmol，1.49mL)及AgNO3(1.14g，6.71mmol)及(NH4)2S2O8(4.60g,20.14mmol,4.38mL)。在70℃下搅拌混合物30分钟。LCMS显示3,6-二氯哒嗪已完成。将残余物倒入NaHCO3(20mL)中。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取水相。用盐水(15mL×2)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到28a。针对[M+1]+(C6H6Cl2N2)计算的MS质量要求值m/z 177.0,LCMS实验值m/z 177.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12-8.16(m,2H),7.90-7.92(m,1H),3.12-3.21(m,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H)。
6-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-3-氯-4-乙基哒嗪(28b).在微波管中在130℃下搅拌3,6-二氯-4-乙基哒嗪(28a)(340mg，1.92mmol)及4-溴-2,6-二氯苯酚(511.04mg，2.11mmol)于Py(5mL)中的溶液16小时。LCMS及TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1，Rf＝0.5)显示28a完全耗尽，且检测到所需MS。将残余物倒入水(5mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。用盐水(5mL×2)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到28b(200mg，粗产物)。针对[M+1]+(C12H8BrCl3N2O)计算的MS质量要求值m/z 380.9,LCMS实验值m/z 380.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(s,4H),7.15(s,1H),7.10(s,1H),2.72-2.80(m,3H),2.66-2.71(m,2H),1.22-1.31(m,7H),1.17(brt,J＝7.58Hz,3H)。
3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-乙基哒嗪(28c).向6-(4-溴-2,6-二氯苯氧基)-3-氯-4-乙基哒嗪(28b)(150mg，392.19μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(298.78mg，1.18mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(28.70mg，39.22μmol)及KOAc(192.45mg，1.96mmol)。在90℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯)指示28b完全耗尽。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用乙酸乙酯(15mL×3)洗涤垫饼。真空浓缩经合并的滤液。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到28c。针对[M+1]+(C18H20BCl3N2O3)计算的MS质量要求值m/z 429.1,LCMS实验值m/z429.1。
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-乙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(28d).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-乙基哒嗪(28c)(160mg，372.50μmol)及6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(115.10mg，558.75μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加于H2O(1mL)中的Pd(dppf)Cl2(24.28mg，37.25μmol)及K3PO4(158.14mg，745.00μmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示28c完全消耗且检测到所需MS。过滤混合物且减压浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化残余物，得到28d。针对[M+1]+(C16H12Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 428.0,LCMS实验值m/z 428.0。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.25(s,2H),7.59(s,1H),3.69(s,3H),2.83-2.90(m,2H),1.36(t,J＝7.6Hz,3H)。
6-(3,5-二氯-4-((5-乙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(28).向6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-异丙基哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(28d)(78mg，181.96μmol)于HOAC(3mL)中的溶液中添加NaOAC(74.64mg，909.82μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示28d完全耗尽且检测到所需质量。减压浓缩反应混合物以移除AcOH。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18100×30 5u；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到28。针对[M+1]+(C16H13Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 410.0,LCMS实验值m/z 410.0；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(br s,1H),8.14(s,2H),7.46(s,1H),3.54(s,3H),1.17(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例S29：6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟基丙-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(29)
流程29a
2-甲基-6-(三甲基锡烷基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(29a).向6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(900mg，4.37mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加三甲基(三甲基锡烷基)锡烷(1.72g，5.24mmol，1.09mL)、Pd(PPh3)4(504.86mg，436.90μmol)，在N2氛围下在110℃下搅拌混合物16小时。TLC指示保持起始物质的迹线，且形成一个新斑点。真空浓缩反应混合物，且随后用乙酸乙酯(15mL)稀释且用KF水溶液(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到29a。针对[M+1]+(C7H13N3O2Sn)计算的MS质量要求值m/z 292.0,LCMS实验值m/z 292.2。
流程29b
2-(3,6-二氯哒嗪-4-基)丙-1-醇(29b).在80℃下向3,6-二氯哒嗪(2g，13.42mmol)及2-甲基丙烷-1,3-二醇(2.65g，29.40mmol，2.62mL)于H2O(10mL)中的混合物中添加TFA(1.88g，16.48mmol，1.22mL)及AgNO3(3.07g，18.07mmol)。随后在80℃下在混合物中一次性添加(NH4)2S2O8(6.72g,10.93mmol)。在80℃下搅拌混合物30分钟。TLC显示起始物质完全耗尽。将残余物倒入水(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。用盐水(5mL×2)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到29b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),3.84-3.91(m,2H),3.33-3.42(m,1H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H)。
4-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-3,6-二氯哒嗪(29c).向2-(3,6-二氯哒嗪-4-基)丙-1-醇(29b)(700mg，3.38mmol)及叔丁基-氯-二甲基-硅烷(509.55mg，3.38mmol，414.26μL)于DMF(15mL)中的溶液中添加咪唑(276.18mg，4.06mmol)。在25℃下在N2氛围下搅拌混合物1小时。TLC指示29b完全耗尽。用水(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取反应混合物，用盐水(50mL×2)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩，得到29c。产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。针对[M+1]+(C13H22Cl2N2OSi)计算的MS质量要求值m/z 321.1,LCMS实验值m/z 321.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),3.73-3.81(m,2H),3.29-3.39(m,1H),1.32(d,J＝7.2Hz,3H),0.84(s,9H),0.01(s,3H),-0.04(s,3H)。
4-((5-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯胺(29d).向4-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-3,6-二氯哒嗪(29c)(300mg，933.66μmol)于DMSO(10mL)中的溶液中添加4-胺-2,6-二氯苯酚(225.85mg，933.66μmol)、K2CO3(387.12mg，2.80mmol)及CuI(106.69mg，560.19μmol)。在90℃下在N2氛围下搅拌混合物6小时。LCMS指示29c完全耗尽且检测到所需质量。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用乙酸乙酯(50mL)洗涤垫饼。在20℃下通过添加H2O(30mL)淬灭反应混合物，且随后用乙酸乙酯(50mL)稀释且用乙酸乙酯(50mL×5)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；移动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN])纯化残余物，得到29d。针对[M+1]+(C19H26Cl3N3O2Si)计算的MS质量要求值m/z 462.1,LCMS实验值m/z 462.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.44(s,1H),6.73(s,2H),3.83-3.92(m,2H),3.37-3.45(m,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),0.83(s,9H),-0.01(d,J＝7.2Hz,6H)。
4-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)哒嗪(29e).向4-((5-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-苯基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯胺(29d)(50mg，108.02μmol)于ACN(1mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(22.28mg，216.04μmol)及KI(35.86mg，216.04μmol)。随后将反应混合物脱气且用N2吹扫3次。在20℃下搅拌混合物2小时。TLC指示29d完全耗尽。减压浓缩反应混合物。在H2O(5mL)及乙酸乙酯(10mL)中稀释残余物。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到29e。针对[M+1]+(C19H24Cl3IN2O2Si)计算的MS质量要求值m/z573.0,LCMS实验值m/z 573.0。
6-(4-((5-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(29f).向4-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)哒嗪(29e)(27mg，47.06μmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加2-甲基-6-(三丁基锡烷基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(29a)(13.92mg，48.00μmol)及Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(3.84mg，4.71μmol)。随后使混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在110℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。LCMS指示保留40％的29e且检测到所需质量。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤垫饼。真空浓缩经合并的滤液。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到29f。针对[M+1]+(C23H28Cl3N5O4Si)计算的MS质量要求值m/z 572.1,LCMS实验值m/z 572.1。
2-(6-(2,6-二氯-4-(2-甲基-3,5-二氧代基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸丙酯(29g).向6-(4-((5-(1-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)丙-2-基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(29f)(19mg，33.16μmol)于HOAc(1mL)中的溶液中添加NaOAc(13.60mg，165.81μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示29f完全耗尽且检测到一个具有所需MS的主峰。减压浓缩反应混合物以移除AcOH，得到29g(30mg，粗产物)。产物未经进一步纯化即用于下一步骤中。针对[M+1]+(C19H17Cl2N5O6)计算的MS质量要求值m/z 482.1,LCMS实验值m/z482.1。
6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟基丙-2-基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(29).向2-(6-(2,6-二氯-4-(2-甲基-3,5-二氧代基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸丙酯(29g)(30mg，62.21μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1M，3mL)。在20℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示29g完全耗尽且检测到所需质量。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Nano-micro Kromasil C18 100×30mm 5μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到29。针对[M+1]+(C17H15Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z 440.0,LCMS实验值m/z 440.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.18(s,2H),7.39(s,1H),3.78-3.86(m,1H),3.64-3.74(m,4H),3.21-3.27(m,1H),1.30(d,J＝7.0Hz,3H)。
实例S30：6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢哒基-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物30)
流程30
1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)丙-1-醇(30a).向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(300mg，1.99mmol)于甲苯(5mL)中的溶液中添加戊-1-炔-3-醇(334.34mg，3.97mmol，342.91μL)。在110℃下在密封管中搅拌混合物16小时。TLC显示起始物质完全耗尽且形成许多新斑点。LCMS显示检测到所需MS。减压浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到30a。针对[M+1]+(C7H8Cl2N2O)计算的MS质量要求值m/z 207.0,LCMS实验值m/z 207.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(s,1H),4.91-4.96(m,1H),2.31(d,J＝4.0Hz,1H),1.95(dqd,J＝14.4,7.4,7.4,7.4,3.4Hz,1H),1.67(dquin,J＝14.6,7.4,7.4,7.4,7.4Hz,1H),1.06(t,J＝7.4Hz,3H)。
3,6-二氯-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)哒嗪(30b).向1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)丙-1-醇(30a)(370mg，1.79mmol)及DHP(751.56mg，8.93mmol，816.91μL)于DCM(8mL)中的溶液中添加TsOH(15.39mg，89.35μmol)。在20℃下搅拌混合物1小时。LCMS及TLC显示30a完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到30b。针对[M+1]+(C12H16Cl2N2O2)计算的MS质量要求值m/z 291.1,LCMS实验值m/z 291.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.71(s,1H),7.56(s,1H),4.97(dt,J＝7.8,4.0Hz,3H),4.78(dd,J＝7.0,4.0Hz,1H),4.68-4.71(m,1H),4.58(br s,6H),4.40(t,J＝3.4Hz,1H),1.02-1.09(m,4H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
3,5-二氯-4-((6-氯-5-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺(30c).向3,6-二氯-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)哒嗪(30b)(500mg，1.72mmol)及4-氨基-2,6-二氯酚(305.69mg，1.72mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加K2CO3(949.33mg，6.87mmol)及CuI(196.22mg，1.03mmol)，进行脱气且用N2吹扫3次，且随后在90℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。TLC显示30b完全耗尽且形成一个新斑点。LCMS显示检测到所需质量。在乙酸乙酯(5mL)中稀释混合物且用乙酸乙酯(10mL×3)及H2O(5mL)萃取滤液。用盐水(10mL×2)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化混合物，得到30c。针对[M+1]+(C18H20Cl3N3O3)计算的MS质量要求值m/z 432.1,LCMS实验值m/z 432.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48(s,1H),7.29(s,1H),6.69(s,2H),4.97(dd,J＝7.2,3.8Hz,1H),4.76-4.83(m,1H),4.58(br s,1H),4.46(brs,1H),3.98(br d,J＝7.6Hz,1H),3.79(br d,J＝3.6Hz,2H),3.33-3.63(m,3H),1.06(brt,J＝7.2Hz,2H),0.96(br t,J＝7.2Hz,2H)。
3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(1-(((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)哒嗪(30d).向3,5-二氯-4-((6-氯-5-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺(30c)(170mg，392.86μmol)于ACN(3mL)中的溶液添加KI(130.43mg，785.71μmol)及亚硝酸叔丁酯(202.56mg，1.96mmol，233.63μL)。在20℃下搅拌混合物2小时。TLC显示30c完全耗尽且形成一个新斑点。LCMS显示所需MS。减压浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到30d。针对[M+1]+(C18H18Cl3IN2O3)计算的MS质量要求值m/z542.9,LCMS实验值m/z 542.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H),7.57(s,1H),4.94(dt,J＝7.6,3.8Hz,1H),2.19(d,J＝4.0Hz,1H),2.03-1.94(m,1H),1.85(dt,J＝14.6,7.2Hz,1H),1.70(dquin,J＝14.6,7.34,7.4,7.4,7.4Hz,1H),1.27(t,J＝7.2Hz,1H),1.12-1.05(m,3H)。
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(30e).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)哒嗪(30d)(70mg，128.77μmol)及2-甲基-6-(三甲基锡烷基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(29a)(41.06mg，141.65μmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(10.52mg，12.88μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且在110℃下搅拌16小时。TLC及LCMS显示保留约2/3的30d，且检测到所需MS。将混合物倒入水(10mL)中，且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(10mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到30e。针对[M+1]+(C22H22Cl3N5O5)计算的MS质量要求值m/z 542.1,LCMS实验值m/z 452.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.58(s,1H),7.40(s,1H),7.40-7.41(m,1H),5.00(dd,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.77-4.85(m,1H),4.48-4.52(m,1H),3.94-4.02(m,1H),3.76(s,2H),3.56-3.67(m,1H),3.36-3.43(m,1H),1.51-2.01(m,6H),1.19-1.32(m,1H),1.19-1.32(m,1H),1.08(t,J＝7.4Hz,1H),0.98(t,J＝7.4Hz,1H)。
1-(6-(2,6-二氯-4-(2-甲基-3,5-二氧代基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸丙酯(30f).向6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(30e)(15mg，27.63μmol)于HOAc(2mL)中的溶液中添加NaOAc(11.33mg，138.17μmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示30e完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物，得到30f(20mg，粗物质)。针对[M+1]+(C19H17Cl2N5O6)计算的MS质量要求值m/z 482.1,LCMS实验值m/z 482.0。
6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(30).向1-(6-(2,6-二氯-4-(2-甲基-3,5-二氧代基-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-基)苯氧基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸丙酯(30f)(20mg，41.47μmol)于MeOH(3mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(1M，82.94μL)。在25℃下搅拌混合物1小时。HPLC及LCMS显示30f完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物以移除AcOH。用水(5mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18100×30mm×5μm；移动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化残余物，得到30。针对[M+1]+(C17H15Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z 440.0,LCMS实验值m/z 440.1。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.19(s,2H),7.50(d,J＝1.0Hz,1H),4.74(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),3.68(s,3H),1.89-2.00(m,1H),1.59(dquin,J＝14.2,7.2,7.2,7.2,7.2Hz,1H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例S31：6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物31)
流程31
3,6-二氯-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪(31a).向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(1000mg，6.62mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加2-乙炔基-2-甲基-1,3-二氧戊环(1.49g，13.25mmol，311.62μL)。在110℃下在密封管中搅拌混合物16小时。TLC指示起始物质完全耗尽。减压浓缩反应混合物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到31a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),4.19-4.08(m,2H),3.89-3.77(m,2H),1.80(s,3H).
3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺(31b).向4-氨基-2,6-二氯苯酚(591.45mg，3.32mmol)及3,6-二氯-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪(31a)(710mg，3.02mmol)于DMSO(25mL)中的溶液中添加K2CO3(1.25g，9.06mmol)及CuI(345.14mg，1.81mmol)，进行脱气且用N2吹扫3次，且随后在90℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。TLC显示反应物完全耗尽。用H2O(50mL)稀释反应混合物，且随后用HCl(1M)将pH调节至4-6。用150mL乙酸乙酯(50mL×3)萃取混合物。用50mL盐水洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到31b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),6.69(s,2H),4.20-4.11(m,2H),3.93-3.85(m,2H),3.79(br s,2H),1.83(s,3H)。
3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪(31c).在0℃下向3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺(31b)(600mg，1.59mmol)于ACN(30mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(821.41mg，7.97mmol，947.41μL)及KI(528.91mg，3.19mmol)。且随后在20℃下搅拌混合物1小时。TLC显示31b完全耗尽且形成一个主要新斑点。减压浓缩反应混合物。通过管柱色谱(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到31c。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(s,2H),7.57(s,1H),4.21-4.11(m,2H),3.95-3.84(m,2H),1.84(s,3H)。
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31d).对3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪(31c)(200mg，410.25μmol)、2-甲基-6-(三甲基锡烷基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(30a)(237.87mg，820.51μmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(33.50mg，41.03μmol)于二噁烷(10mL)中的混合物进行脱气且用N2吹扫3次，且随后在110℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。TLC及LCMS指示31c完全耗尽。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯(10mL)稀释残余物，且随后过滤，得到31d(162mg，粗产物)。针对[M+1]+(C18H14Cl3N5O5)计算的MS质量要求值m/z 486.0,LCMS实验值m/z 486.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),8.19-8.13(m,2H),7.83-7.80(m,1H),4.08(br t,J＝7.0Hz,2H),3.87-3.82(m,2H),3.61-3.55(m,3H),1.77-1.74(m,3H)。
6-(4-((5-乙酰基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31e).向6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31d)(160mg，328.75μmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加HCl(4M，4.11mL)。在80℃下搅拌混合物1小时。LCMS显示形成一个具有所需MS的主峰。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤垫饼。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取经合并的滤液。用10mL盐水洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到31e(80mg，粗产物)。针对[M+1]+(C16H11Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z 424.0,LCMS实验值m/z 424.0。
6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31).在0℃下向6-(4-((5-乙酰基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31e)(80mg，141.44μmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加NaBH4(26.75mg，707.22μmol)。在0-20℃下搅拌混合物0.5小时。LCMS显示31e完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物以移除MeOH。用水(15mL)稀释残余物且用30mL乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用15mL盐水洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到31。针对[M+1]+(C16H13Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z 426.0,LCMS实验值m/z 426.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(br s,1H),12.29(br s,1H),8.10(s,2H),7.43(d,J＝1.0Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),3.58(s,3H),3.57(br s,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H)。
实例S31 P1及P2：(S)-6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮及(R)-6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物31P1及31P2)
流程31a
6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31).将二氯(对异丙基甲苯)钌(II)二聚体(1.08mg，1.77μmol)悬浮于脱气H2O(2mL)中且用氮气对混合物脱气10分钟。在混合物中添加6-(4-((5-乙酰基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31f)(20mg，35.36μmol)于脱气THF(1mL)及甲酸钠(4.81mg，70.72μmol，3.82μL)中的溶液。用氮气脱气反应混合物5分钟且在20℃下搅拌30分钟。TLC及LCMS显示31f完全耗尽。用水(5mL)稀释混合物且用30mL乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(5mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Welch UltimateAQ-C18 150×30mm×5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化残余物，得到31。针对[M+1]+(C16H13Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z 426.0,LCMS实验值m/z 426.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.21(s,2H),7.54(d,J＝1.0Hz,1H),4.96-4.92(m,1H),3.70(s,3H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。
(S)-6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31P1)及(R)-6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31P2).通过SFC(管柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm，10μm)；移动相：[Neu-EtOH]；B％：30％-30％,8分钟)分离6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(31)(4.8mg，9.20μmol)，得到31P1(1.05mg，2.43μmol)：针对[M+1]+(C16H13Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z 426.0,LCMS实验值m/z426.0；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.20(s,2H),7.53(d,J＝1.1Hz,1H),4.94-4.92(m,1H),3.69(s,3H),1.47(d,J＝6.4Hz,3H)；及31P2(1.57mg，3.68μmol)：针对[M+1]+(C16H13Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z 426.0,LCMS实验值m/z 426.0；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.19(s,2H),7.52(s,1H),4.94-4.90(m,1H),3.68(s,3H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)。在此实例中，通过手性色谱分离异构体31P1及31P2，但并不测定各异构体的绝对手性。将洗脱次序用于追踪个别异构体。
实例S32：6-(4-((5-(仲丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物32)
流程32
4-(仲丁基)-3,6-二氯哒嗪(32a).在50℃下向3,6-二氯哒嗪(200mg，1.34mmol)及(2S)-2-甲基丁酸(137.11mg，1.34mmol，146.17μL)于H2O(2mL)中的混合物中一次性添加AgNO3(228.05mg，1.34mmol)及TFA(459.22mg，4.03mmol，298.20μL)。随后在70℃下在H2O(2mL)中添加(NH4)2S2O8(919.07mg，4.03mmol，875.30μL)。在70℃下搅拌混合物1小时。TLC显示起始物质完全耗尽，且形成一个新斑点。将混合物倒入水(15mL)中且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到32a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H),3.08(sxt,J＝7.0Hz,1H),1.59-1.76(m,1H),1.58-1.61(m,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,2H),1.26-1.31(m,1H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。
4-((5-(仲丁基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯胺(32b).向4-(仲丁基)-3,6-二氯哒嗪(32a)(100mg，487.61μmol)及4-氨基-2,6-二氯苯酚(104.16mg，585.13μmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加K2CO3(269.57mg，1.95mmol)及CuI(55.72mg，292.56μmol)。使反应混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在90℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。TLC及LCMS显示32a完全耗尽且检测到所需MS。真空浓缩混合物。用乙酸乙酯(30mL×2)及H2O(10mL)萃取混合物。用盐水(10mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化混合物，得到32b。针对[M+1]+(C14H14Cl3N3O)计算的MS质量要求值m/z 346.0,LCMS实验值m/z 346.1。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.42(s,1H),6.72-6.76(m,2H),3.06-3.15(m,1H),1.62-1.84(m,2H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),0.93-0.98(m,3H)。
4-(仲丁基)-3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)哒嗪(32c).在0℃下向4-((5-(仲丁基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯胺(32b)(80mg，230.79μmol)于HCl(3mL)中的溶液中添加NaNO2(19.11mg，276.95μmol)，搅拌混合物0.5小时。随后向混合物中添加KI(76.62mg，461.58μmol)于H2O(3mL)中的溶液，在15℃下再搅拌混合物1.5小时。TLC及LCMS指示32b完全耗尽且检测到所需质量。用乙酸乙酯(20mL×2)及10mL H2O萃取混合物。用盐水(10mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到32c。针对[M+1]+(C14H12Cl3IN2O)计算的MS质量要求值m/z456.9,LCMS实验值m/z 457.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(s,2H),7.18(s,1H),3.05-3.12(m,1H),1.59-1.83(m,2H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
4-(仲丁基)-3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哒嗪(32d).向4-(仲丁基)-3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)哒嗪(32c)(60mg，131.14μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(99.91mg，393.43μmol)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加KOAc(64.35mg，655.71μmol)及Pd(dppf)Cl2(9.60mg，13.11μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且在90℃下搅拌16小时。TLC及LCMS显示32c完全耗尽且检测到所需质量。用乙酸乙酯(20mL×2)及H2O(10mL)萃取混合物。用盐水(10mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到32d。针对[M+1]+(C20H24BCl3N2O3)计算的MS质量要求值m/z 457.1,LCMS实验值m/z 457.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,2H),7.17(s,1H),3.04-3.12(m,1H),1.59-1.81(m,3H),1.27(s,102H),0.94-1.00(m,1H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
6-(4-((5-(仲丁基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(32e).向4-(仲丁基)-3-氯-6-(2,6-二氯-(4-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哒嗪(32d)(60mg，131.12μmol)及6-溴-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(40.52mg，196.68μmol)于THF(4mL)及H2O(1mL)中的混合物中添加二叔丁基(环戊基)膦；对铁(8.55mg，13.11μmol)及K3PO4(55.67mg，262.25μmol)进行脱气且用N2吹扫3次，且随后在90℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。TLC及LCMS显示32d完全耗尽且检测到所需MS。将反应混合物溶解于水中且用HCl(1M，1mL)将pH调节至4。随后用乙酸乙酯(15mL×2)萃取混合物。用盐水(10mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到32e。针对[M+1]+(C18H16Cl3N5O3)计算的MS质量要求值m/z 456.0,LCMS实验值m/z 455.8。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.23-8.27(m,2H),7.60(s,1H),3.68(s,3H),3.09-3.18(m,1H),1.65-1.88(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)。
6-(4-((5-(仲丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(32).在15℃下向6-(4-((5-(仲丁基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-2-甲基-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(32e)(40mg，87.58μmol)于AcOH(3mL)中的溶液中添加NaOAc(35.92mg，437.91μmol)。随后在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS及HPLC显示32e完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到32。针对[M+1]+(C18H17Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 438.1,LCMS实验值m/z 438.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(br s,1H),12.20(s,1H),8.10(s,2H),7.43(s,1H),3.58(s,3H),2.85-2.94(m,1H),1.46-1.76(m,2H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例S33 P1及P2：(R)-6-(4-((5-(仲丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮及(S)-6-(4-((5-(仲丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物33P1及33P2)
流程33
6-(4-((5-(仲丁基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(33a).向4-(仲丁基)-3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)哒嗪(32d)(280mg，611.91μmol)及6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(3a)(176.20mg，917.86μmol)于THF(4mL)及H2O(1mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(39.88mg，61.19μmol)及K3PO4(259.78mg，1.22mmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在90℃下在N2氛围下搅拌混合物2小时。TLC及LCMS显示32d完全耗尽且检测到所需MS。用乙酸乙酯(50mL×2)及H2O(15mL)萃取混合物。用盐水(15mL×3)洗涤经合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤且真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到33a。针对[M+1]+(C20H24BCl3N2O3)计算的MS质量要求值m/z 457.1,LCMS实验值m/z 457.2。1HNMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.21-8.24(m,1H),7.60(s,1H),3.10-3.16(m,1H),1.66-1.86(m,2H),1.35(d,J＝6.84Hz,3H),0.97(t,J＝7.39Hz,3H)。
6-(4-((5-(仲丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(33b).在15℃下向6-(4-((5-(仲丁基)-6-氯哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(33a)(175mg，395.32μmol)于AcOH(8mL)中的溶液中添加NaOAc(162.14mg，1.98mmol)。随后在120℃下搅拌混合物16小时。HPLC及LCMS显示33a完全耗尽且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物以移除AcOH。用水(5mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取悬浮液，经合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Luna C18 100×30 5u；移动相：[水(0.2％FA)-ACN])纯化残余物，得到33b。针对[M+1]+(C17H15Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 424.1,LCMS实验值m/z 424.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(s,1H),7.34(s,1H),2.97-3.04(m,1H),1.55-1.82(m,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),0.96(t,J＝7.4Hz,3H)。
(R)-6-(4-((5-(仲丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮及(S)-6-(4-((5-(仲丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物33P1及33P2).通过SFC分离(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm×30mm，10μm)；移动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：45％-45％)分离6-(4-((5-(仲丁基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(33b)(28mg，66.00μmol)，得到33P1(11.36mg，26.78μmol，40.57％产率)：针对[M+1]+(C17H15Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z 424.1,LCMS实验值m/z424.0；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.15(s,2H),7.33(s,1H),3.35(s,1H),2.97-3.04(m,1H),1.54-1.82(m,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)；及33P2(11.17mg，26.33μmol，39.89％产率)：针对[M+1]+(C17H15Cl2N5O4)计算的MS质量要求值m/z424.1,LCMS实验值m/z 424.0；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.16(s,2H),7.33(s,1H),2.97-3.04(m,1H),1.54-1.83(m,2H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H)。在此实例中，通过手性色谱分离异构体33P1及33P2，但并不测定各异构体的绝对手性。将洗脱次序用于追踪个别异构体。
实例S34：(6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物34)
流程34
1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)乙醇(34a).向3,6-二氯-1,2,4,5-四嗪(500mg，3.31mmol)于甲苯(3mL)中的溶液中添加丁-3-炔-2-醇(278.59mg，3.97mmol，311.62μL)。反应混合物为密封管且在110℃下搅拌16小时。TLC指示起始物质完全耗尽。减压浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到34a。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝1.0Hz,1H),5.14(dq,J＝4.2,6.3Hz,1H),2.38(d,J＝3.4Hz,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H)。
3,6-二氯-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪(34b).向1-(3,6-二氯哒嗪-4-基)乙醇(34a)(300mg，1.55mmol)及DHP(653.68mg，7.77mmol，710.52μL)于DCM(10mL)中的溶液中添加TsOH(13.38mg，77.71μmol)。在20℃下搅拌混合物1小时。TLC显示反应物完全耗尽且形成许多新斑点。减压浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到34b。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.63(s,1H),5.10(q,J＝6.4Hz,1H),4.98(q,J＝6.6Hz,1H),4.81(br d,J＝4.6Hz,1H),4.47(br s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.67-3.53(m,2H),3.47-3.40(m,1H),1.95-1.55(m,12H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H)。
3,5-二氯-4-((6-氯-5-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺(34c).向3,6-二氯-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪(34b)(167.00mg，938.13μmol)及4-氨基-2,6-二氯苯酚(200mg，721.64μmol)于DMSO(5mL)中的溶液中添加K2CO3(299.21mg，2.16mmol)及CuI(82.46mg，432.98μmol)。随后将反应混合物脱气且用N2吹扫3次。在90℃下在N2氛围下搅拌混合物2小时。TLC及LCMS显示34b完全耗尽。用H2O(5mL)稀释且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取反应混合物。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到34c。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(s,1H),7.37(s,1H),6.68(s,4H),5.10(q,J＝6.6Hz,1H),5.00(q,J＝6.4Hz,1H),4.90-4.85(m,1H),4.52(t,J＝3.6Hz,1H),3.96(ddd,J＝3.8,7.5,11.2Hz,1H),3.81(br d,J＝2.4Hz,4H),3.65(ddd,J＝3.2,8.0,11.3Hz,1H),3.61-3.54(m,1H),3.47-3.40(m,1H),1.96-1.60(m,12H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H)。
3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪(34d).在0℃下向3,5-二氯-4-(6-氯-5-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯胺(34c)(165mg，394.08μmol)于ACN(5mL)中的溶液中添加亚硝酸叔丁酯(609.56mg，5.91mmol，703.06μL)及KI(130.83mg，788.15μmol)。且随后在20℃下搅拌混合物1小时。TLC及LCMS显示34d完全耗尽且形成许多新斑点。减压浓缩反应混合物。用水(10mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到34d。针对[M+1]+(C17H16Cl3IN2O3)计算的MS质量要求值m/z 528.9,LCMS实验值m/z 528.9。
3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪(34e).3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪(34d)(53mg，100.08μmol)、BPD(76.24mg，300.24μmol)、AcOK(49.11mg，500.39μmol)及Pd(dppf)Cl2(7.32mg，10.01μmol)于二噁烷(3mL)中的混合物。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在90℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。TLC及LCMS显示34d完全耗尽。减压浓缩反应混合物。用H2O(10mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩，得到34e(75mg，粗产物)。粗产物直接用于下一步骤。针对[M+1]+(C23H28BCl3N2O5)计算的MS质量要求值m/z 529.1,LCMS实验值m/z 447.0。
6-(3,5-二氯-4-((6-氯-5-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(34f).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-4-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪(34e)(75mg，141.60μmol)、6-溴-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(32.62mg，169.92μmol)于THF(2.4mL)及H2O(0.6mL)中的溶液中添加K3PO4(60.12mg，283.21μmol)及Pd(dppf)Cl2(9.23mg，14.16μmol)。使混合物脱气且用N2吹扫3次，且随后在80℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。TLC及LCMS显示反应物34e完全耗尽。减压浓缩反应混合物，且用水(10mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH)纯化残余物，得到34f。针对[M+1]+(C20H18Cl3N5O5)计算的MS质量要求值m/z 514.0,LCMS实验值m/z514.0。
6-(3,5-二氯-4-((5-(1-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(34).向6-(3,5-二氯-4-(6-氯-5-(1-((四氢-2H-哌喃-2-基)氧基)乙基)哒嗪-3-基)氧基)苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(34f)(43mg，66.83μmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加HCl(4M，835.36μL)。在80℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示反应完成，且检测到所需MS。减压浓缩反应混合物。用水(10mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。用盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型HPLC(管柱：Welch Ultimate AQ-C18 150×30mm×5μm；移动相：[水(0.1％TFA)-ACN])纯化残余物，得到34。针对[M+1]+(C15H11Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z412.0,LCMS实验值m/z 412.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.19-8.13(m,2H),7.52(d,J＝1.2Hz,1H),4.93-4.88(m,1H),1.46(d,J＝6.6Hz,3H)。
实例S35：6-(4-((5-乙酰基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(化合物35)
流程35
6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(35a).向3-氯-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪(31c)(150mg，307.69μmol)于AcOH(3mL)中的溶液中添加NaOAc(126.20mg，1.54mmol)。在120℃下搅拌混合物16小时。LCMS显示31c完全耗尽且检测到所需质量。减压浓缩反应混合物以移除AcOH。在20℃下用H2O(5mL)湿磨粗产物15分钟，随后在20℃下用石油醚:乙酸乙酯＝20:1(5mL)湿磨粗产物30分钟，得到呈白色固体状的获得的35a。针对[M+1]+(C14H11Cl2IN2O4)计算的MS质量要求值m/z 468.9,LCMS实验值m/z 468.9。
6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-2-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(35b).对6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(35a)(80mg，170.55μmol)、K2CO3(47.14mg，341.11μmol)、CH3I(29.05mg，204.67μmol，12.74μL)于ACN(5mL)中的混合物进行脱气且用N2吹扫3次，且随后在25℃下在N2氛围下搅拌混合物1小时。LCMS显示35a完全耗尽且检测到所需质量。减压浓缩反应混合物。用H2O(5mL)湿磨残余物且在20℃下搅拌1小时。随后过滤混合物以收集固体。用石油醚:乙酸乙酯＝5:1的溶液(5mL)湿磨固体且过滤，得到35b。针对[M+1]+(C15H13Cl2IN2O4)计算的MS质量要求值m/z 482.9,LCMS实验值m/z 483.0。
4-乙酰基-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(35c).向6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-2-甲基-4-(2-甲基-1,3-二氧环戊-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(35b)(70mg，144.90μmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，2mL)。在80℃下搅拌混合物16小时。LCMS指示35b完全耗尽且检测到所需质量。减压浓缩反应混合物。用石油醚:乙酸乙酯的溶液湿磨残余物且在20℃下搅拌1小时。过滤混合物，得到35c。针对[M+1]+(C13H9Cl2IN2O3)计算的MS质量要求值m/z 438.9,LCMS实验值m/z 438.9；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.89(s,2H),7.78(s,1H),3.54(s,3H),2.66(s,3H)。
4-乙酰基-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(35d).在N2下向4-乙酰基-6-(2,6-二氯-4-碘苯氧基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(35c)(60mg，136.66μmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(104.11mg，409.99μmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10.00mg，13.67μmol)及KOAc(67.06mg，683.32μmol)。在90℃下在N2氛围下搅拌混合物16小时。LCMS指示保留约40％的35c且检测到所需质量。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤垫饼。用H2O(10mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到35d。针对[M+1]+(C19H21BCl2N2O5)计算的MS质量要求值m/z 439.1,LCMS实验值m/z 439.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.71(s,1H),3.56-3.60(m,3H),2.75-2.77(m,3H),1.34-1.39(m,12H)。
6-(4-((5-乙酰基-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)氧基)-3,5-二氯苯基)-1,2,4-三嗪-3,5(2H,4H)-二酮(35).在N2下向4-乙酰基-6-(2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(35d)(40mg，91.10μmol)及6-溴-2H-1,2,4-三嗪-3,5-二酮(34.98mg，182.19μmol)于THF(2mL)及H2O(0.5mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(5.94mg，9.11μmol)及K3PO4(38.67mg，182.19μmol)。在N2氛围下在80℃下搅拌混合物5小时。LCMS指示35d完全耗尽且检测到所需质量。经由硅藻土垫过滤悬浮液且用乙酸乙酯(10mL×3)洗涤垫饼。真空浓缩经合并的滤液。通过制备型HPLC(管柱：Xtimate C18 100×30mm×3μm；移动相：[水(0.225％FA)-ACN])纯化残余物，得到35。针对[M+1]+(C16H11Cl2N5O5)计算的MS质量要求值m/z 424.0,LCMS实验值m/z424.0；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.18-8.21(m,2H),7.79(s,1H),3.54(s,3H),3.50-3.51(m,1H),2.67(s,3H)。
生物实例：生物筛选
实例B1：用于甲状腺受体促效剂筛选的时差式荧光共振能量转移(TR-FRET)分析
将LanthaScreenTMTR-FRET甲状腺受体α共活化剂分析试剂盒(ThermoFisher)及LanthaScreenTMTR-FRET甲状腺受体β共活化剂分析试剂盒(ThermoFisher)用于促效剂化合物筛选。使用ECHO液体处理器(Labcyte Inc.)一式两份地以10点3倍系列将于DMSO中的化合物稀释至384板中(5μM最终最高浓度)。将缓冲液C(ThermoFisher)添加至各孔，随后添加荧光素-SCR2-2共活化剂(200nM最终浓度)、经铽标记的抗GST抗体(2nM最终浓度)及THRα-LBD(0.4nM最终浓度)或THRβ-LBD(1.0nM最终浓度)的4倍混合物。在室温下在暗处培育2小时之后，在EnVision板读取器(PerkinElmer)上测量TR-FRET信号，其中激发处于340nm且双重发射读取处于495及520nm，延迟时间为100微秒且积分时间为200微秒。使用GraphPadPrism(GraphPad Software)，将520及495处的发射信号的比率用于计算EC50。在每一批化合物筛选中，将T3(L-3,3',5-三碘甲状腺激素钠盐>95％)(Calbiochem)用作参考化合物。所测量的T3的EC50在由分析试剂盒制造商(ThermoFisher Scientific)提供的参考值的3倍内。在使用T3作为较高百分比效应(HPE)对照及0.5％DMSO作为零百分比效应(ZPE)对照的每一批筛选中测量的Z'因子在0.5至0.8范围内。表2中的化合物的THR-β选择性值获自T3选择性标准化数据。使用本文所揭示的某些化合物的TR-FRET分析获得的数据列于表2中。
表2.
*化合物4不属于式(I)的范围且仅出于比较目的提供。a所有化合物一式两份地操作多次，且报导平均数据。
本说明书中提及的所有公开案，包含专利、专利申请案及科学对象出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，其程度如同各个别出版物，包含专利、专利申请案或科学论文确切地且个别地指示为以引用的方式并入。
虽然前述本发明已借助于说明及实例较详细地描述以用于清楚理解的目的，但是所属领域的技术人员显而易知可按照以上传授的内容进行某些较小变更及修改。因此，描述及实例不应解释为限制本发明的范围。
Claims (21)
1.一种式(I)化合物，
其中：
R1为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、-C(O)N(R7)(R8)、-N(R9)C(O)(R10)或卤基；
R2为H、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R3为H或卤基；
R4为H或经取代或未经取代的直链C1-C3烷基；
L为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-C(R5)(R6)-；
R5及R6独立地为H、卤基、-CN或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R7及R8独立地为H或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成经取代或未经取代的3元至7元杂环烷基；
R9为H、经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
R10为经取代或未经取代的C1-C6烷基、经取代或未经取代的C3-C6环烷基、-N(R7)(R8)或-O(R11)；
R11为经取代或未经取代的C1-C6烷基或经取代或未经取代的C3-C6环烷基；
M1及M2独立地为卤基，或经取代或未经取代的C1-C6烷基；且
M3为H、卤基或经取代或未经取代的C1-C6烷基，或M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5 元至7元环，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-C(O)N(R7)(R8)、-N(R9)C(O)(R10)或卤基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R2为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R3为H或卤基；
R4为H或任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基；
L为-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或-C(R5)(R6)-；
R5及R6独立地为H、卤基、-CN或C1-C6烷基，或R5及R6与其所连接的碳原子结合在一起以形成C3-C6环烷基，其中各C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地独立地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R7及R8独立地为H或C1-C6烷基，或R7及R8与其所连接的氮原子结合在一起以形成3元至7元杂环烷基，其中各C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基任选地独立地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R9为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R10为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-N(R7)(R8)或-O(R11)，其中C1-C6烷基及C3-C6环烷基任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
R11为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各者任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代；
M1及M2独立地为卤基或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基；且
M3为H、卤基或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基，或M3与M2及其所连接的碳原子结合在一起以形成含有0、1或2个选自由N、O及S组成的群组的杂原子的5元至7元环。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其各者任选地经1至5个选自由-OH、氧代基、-CN及卤基组成的群组的取代基取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为环丙基、异丙基、乙基、-CH(CH2CH3)2、-CH(CH3)(CH2OH)、-CH(OH)(CH2CH3)、-CH(OH)(CH3)、-CH(CH3)(CH2CH3)或-C(O)(CH3)。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H或任选地经1至5个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C6烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为H或甲基。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R3为H。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为H或任选地经1至3个选自由-OH、氧代基、-CN、卤基及-O(C1-C2烷基)组成的群组的取代基取代的直链C1-C3烷基。
9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R4为H、甲基、乙基、-CH2C(O)OCH2CH3、-CH2CF3、-CH2CN或-CH2CHF2。
10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L为-O-、-C(O)-或-CH2-。
11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
M1及M2独立地为卤基或任选地经1至3个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C3烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
M1及M2独立地为卤基或甲基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
M1及M2各自为氯。
14.根据权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
M1及M2各自为甲基。
15.根据权利要求1至14中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
M3为H、卤基或任选地经1至3个选自由-OH、-CN及卤基组成的群组的取代基取代的C1-C3烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
M3为H、F或甲基。
17.一种化合物，其选自化合物1-3及5-35或其药学上可接受的盐。
18.一种医药组合物，其包括根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的赋形剂。
19.一种促效甲状腺激素受体βTHRβ的方法，其包括使有效量的根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐或有效量的根据权利要求18所述的医药组合物与所述THRβ接触。
20.一种治疗有需要的患者的由THRβ介导的病症的方法，其包括向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1至17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，或治疗有效量的根据权利要求18所述的医药组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述病症为非酒精性脂肪性肝炎NASH。
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