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CN112823787B - 一种含有美洛昔康的注射液及其制备方法 - Google Patents

一种含有美洛昔康的注射液及其制备方法 Download PDF

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CN112823787B CN202010227532.4A CN202010227532A CN112823787B CN 112823787 B CN112823787 B CN 112823787B CN 202010227532 A CN202010227532 A CN 202010227532A CN 112823787 B CN112823787 B CN 112823787B
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Abstract

本发明涉及医药制剂领域，涉及一种美洛昔康注射液，所述注射液由美洛昔康、精氨酸和水组成，所述美洛昔康与精氨酸的质量比为4:1～1:10。本发明注射液在碱性氨基酸的使用，实现了在不添加其他增溶剂的情况下有效提高美洛昔康的溶解性，有效改善了美洛昔康溶液的处方，简化了美洛昔康溶液的制备方法，并进一步提高了药物的生物利用度，极大的提高了药物的治疗效果。

Description

一种含有美洛昔康的注射液及其制备方法
技术领域
本发明为医药制剂领域，涉及一种含有非甾体抗炎药的药物组合物，尤其涉及一种含有美洛昔康的药物组合物。
背景技术
美洛昔康(Meloxicam)是由德国BOEDIRINGER INGELHEIM开发的一种新型烯醇酰胺类NSAIDs，具备有独特的药理学和药效学作用，其内部构成与同类的吡罗昔康、替诺昔康等相差无几,通常在临床中被用于治疗骨关节炎(OA)、治疗急性坐骨神经痛、类风湿性关节炎(RA)等疾病。由于服用美洛昔康发生胃肠道不良反应的几率比服用其他的非甾体抗炎药少的多，因此目前许多医院及医生已经开始使用美洛昔康代替其他的非甾体抗炎药。
美洛昔康为水不溶性弱酸性化合物，溶解度为pH依赖型，其溶解度在pH4时最低，随着pH的升高而有所增加，故在制备美洛昔康制剂时需要适宜的pH范围使美洛昔康溶解，同时，还要确保其溶液在贮存过程中的稳定，上述要求已成为美洛昔康溶液制备过程的关键及难点所在。
专利文献CN018115608公开了一种口服或非肠胃道给药用的美洛昔康的不含环糊精溶液，其通过形成美洛昔康钠盐或甲基葡胺盐，同时调节溶液pH，从而提高美洛昔康溶液中美洛昔康的溶解度，美洛昔康及其钠盐、或葡甲胺盐在水溶液中的pH值依赖的溶解度特性，使得美洛昔康注射液在使用过程中刺激性极大，因此，目前美洛昔康注射液只能用于肌肉注射，专利文献CN031108024公开一种以环糊精衍生物为增溶剂及稳定剂的美洛昔康液体制剂，通过加入其它赋形剂及一定的缓冲液调节其pH，实现其提高美洛昔康溶解度的目的。
CN 201910390430.1公开了一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用，该方法中有机溶剂PEG作用是潜溶剂以增加API的溶解度，FDA IIG无PEG-300/PEG-400注射用制剂用量信息，无相关注射剂上市，存在临床安全性风险。
该发明权利要求2药物组合物优选不含增溶剂或/和表面活性剂；同时并对美洛昔康在不同的碱性氨基酸的溶解及稳定情况进行了观察，并指出单独使用美洛昔康和碱性氨基酸制备的注射液是不稳定的，本发明通过实践实验观察，其中现有技术中氨基酸仅作为pH调节剂使用，制备过程中加入酸将溶液pH调至7左右，导致活性成分不溶解，本申请氨基酸既是调节剂也是增溶剂，pH控制在8以上，实现增溶效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有美洛昔康的药物组合物，提供一种含有美洛昔康的口服或非肠道给药的组合物，尤其是该组合物可用于静脉注射，具体发明如下：
本发明提供一种含有美洛昔康的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有美洛昔康和碱性氨基酸，其中美洛昔康与碱性氨基酸的质量或重量比为4:1-1:10(w/w)。
作为实施方案之一，所述组合物中美洛昔康与碱性氨基酸的质量或重量比为优选3:1-1:8(w/w)；进一步优选2.5：1-1:5(w/w)；进一步选自2:1(w/w),1.75:1(w/w),1.5:1(w/w),1.2:1(w/w),1:1(w/w),1:1.2(w/w),1:1.3(w/w)，1:1.5(w/w),1:1.6(w/w),1:2(w/w),1:2.5(w/w)，1:3(w/w)，1:3.5(w/w)，1:4(w/w),1:4.5(w/w)。
作为实施方案之一，所述组合物中美洛昔康与碱性氨基酸的摩尔比为1.98:1-1:20；优选1.49:1-1:16；进一步优选1:1-1:10；进一步选自1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9。
作为实施方案之一，所述组合物中碱性氨基酸的含量为0.10％-3.5％(w/w)；优选0.13％-2.75％(w/w)；进一步优选0.13％-1.47％；更进一步优选0.13％-1.09％；再进一步优选0.2％-1.09％；再次优选0.13％-0.98％；最优选0.2％-0.98％。
作为实施方案之一，所述碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸；优选精氨酸。
作为实施方案之一，本发明所述组合物中美洛昔康的药物浓度为大于或等于1.0毫克/毫升，优选2.0毫克/毫升，再次优选2.5毫克/毫升，进一步优选大于或等于3.0毫克/毫升；更进一步优选3.0-11毫克/毫升；再更进一步优选为3.45-11毫克/毫升，最佳为4.14-10.6毫克/毫升。
美洛昔康为非甾体抗炎药，经研究发现非甾体抗炎药作为COX-1和COX-2抑制剂，研发人员选取精氨酸作为本发明的赋形剂，令人惊喜的是，加入精氨酸后美洛昔康的溶解度有了明显提升。美洛昔康溶解度的增强，进一步提高了药物的生物利用度，极大的提高了药物的治疗效果。本发明中精氨酸的使用，其能在不添加其他增溶剂的情况下有效提高美洛昔康的溶解性，有效改善了美洛昔康溶液的处方，简化了美洛昔康溶液的制备方法。同时，本发明进一步研究发现，与精氨酸性质类似的其他碱性氨基酸也可以提高美洛昔康的溶解性，例如赖氨酸或组氨酸，其虽然不能像精氨酸所提高的效果那么明显，但与其他碱性物质相比，在不添加其他增溶剂的条件下，也明显提高了美洛昔康的溶解度。
进一步，本发明所述的美洛昔康药物组合物中，为了进一步增加美洛昔康的溶解性，还可以进一步添加表面活性剂。作为实施方案之一，所述表面活性剂包括但不限于下述一种或多种：聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸的单酯、山梨糖酐脂肪酸的单酯、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(Solutal HS-15)、脂肪酸的聚乙二醇酯、聚氧乙烯二醇酯、聚氧乙烯蓖麻油、脂肪酸的聚甘油酯、聚乙二醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯苯基醚、吐温、司盘或它们的混合物。
作为实施方案之一，特别优选的表面活性剂聚乙二醇(25)-十八/十六醚、聚乙二醇1100单(十六烷基/十八烷基)醚、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、、聚乙二醇甘油单蓖麻油酸酯、PEG-35蓖麻油、聚氧乙烯-35氢化蓖麻油、聚氧乙烯-35蓖麻油、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯12-羟基硬脂酸、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯PEG-40蓖麻油、聚氧乙烯40氢化蓖麻油、聚乙二醇300、聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)、十六醇、二乙二醇单十六醚-2、二乙二醇单十六醚-20、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、月桂醇、月桂醇聚醚-12等、油醇聚醚-10等、油醇、PEG-15十八烷基醚、硬脂醇、硬脂醇聚醚-2等、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、十三烷醇聚醚-12、硬脂酸甘油酯和PEG-100硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、硬脂酸十八酯、PEG-20硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、聚山梨醇酯85、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、PEG-2月桂酸酯SE、乙二醇二硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、乙二醇硬脂酸酯和硬脂酰胺AMP和聚乙二醇-甘油羟基硬脂酸酯。
作为实施方案之一，进一步表面活性剂可以选自聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯、泊洛沙姆、司盘、吐温中的一种或几种。
作为实施方案之一，在某些实施例中表面活性剂是Solutal HS-15、泊洛沙姆或者二者的组合物。
聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(Solutol HS-15)是12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的主要为单酯和二酯的混合物，其通过12-羟基硬脂酸的乙氧基化获得。与每摩尔12-羟基硬脂酸反应的环氧乙烷的摩尔数是15。其约含30％游离的聚乙二醇。聚乙二醇15羟基硬脂酸酯形成球形胶束，将难溶于水的药物掺入胶束中是一种获得足够且合适的药物溶液的有利方法，有助于进一步提高美洛昔康的溶解度，同时，聚乙二醇15羟基硬脂酸酯的另一个优点是它不会受到灭菌过程的影响，并且在试验过程中未发现灭菌后的任何性质改变，从而证明其没有水解产生，且胶束的直径保持不变，因此Solutol HS-15增溶剂的加入，将有助于进一步增强美洛昔康的溶解度，同时保证药物的稳定性不变。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物，其中含有美洛昔康、碱性氨基酸以及Solutal HS-15。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物，其中含有美洛昔康、碱性氨基酸以及泊洛沙姆。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物，其中含有美洛昔康、碱性氨基酸、Solutal HS-15以及泊洛沙姆。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物，其中含有美洛昔康、精氨酸以及Solutal HS-15。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物，其中含有美洛昔康、精氨酸以及泊洛沙姆。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物，其中含有美洛昔康、精氨酸、Solutal HS-15以及泊洛沙姆。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物，该组合物中还可以含有水，其中组合物中的水可以是注射用水、蒸馏水、纯化水。
作为实施方案之一，本发明提供一种本发明组合物的制剂，其包括但不限于口服制剂、注射液或冻干粉。
作为实施方案之一，当为注射液时，所述注射液由美洛昔康、精氨酸和水组成，所述美洛昔康与精氨酸的质量比为4:1～1:10。
本发明提供一种美洛昔康注射液，所述注射液由美洛昔康、精氨酸和水组成，所述美洛昔康与精氨酸的质量或重量比为4:1～1:10。
作为实施方案之一，所述注射液中美洛昔康与精氨酸的质量比或重量比为3:1～1:8；优选为2.5:1-1:5。
作为实施方案之一，所述注射液中美洛昔康与精氨酸的质量比或重量比为2:1、1.75:1、1.5:1、1.2:1、1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.6、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5；1：0.85、1：0.75、1:0.7、或1：0.65。
或所述美洛昔康与精氨酸的摩尔比为1.98:1-1:20；优选1.49:1-1:16；进一步优选1:1-1:10；进一步选自1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9。
作为实施方案之一，以注射液重量计，所述精氨酸的含量为0.10％-3.5％(w/w)；优选0.13％-2.75％(w/w)；进一步优选0.13％-1.47％；更进一步优选0.13％-1.09％；再进一步优选0.2％-1.09％；再次优选0.13％-0.98％；最优选0.2％-0.98％。
作为实施方案之一，以注射液体积计，所述注射液中美洛昔康的药物浓度大于或等于1.0毫克/毫升，优选2.0毫克/毫升，再次优选2.5毫克/毫升，进一步优选大于或等于3.0毫克/毫升；更进一步优选3.0-11毫克/毫升；再更进一步优选为3.45-11毫克/毫升，最佳为4.14-10.6毫克/毫升。
作为实施方案之一，所述注射液进一步还由表面活性剂组成，所述表面活性剂为Solutal HS-15或泊洛沙姆，或它们的组合。
作为实施方案之一，以注射液质量计，所述注射液中表面活性剂的量为1％-12.04％；优选1％-10％，进一步优选2％-6％；作为示例性的说明，可以为2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％或6％。
作为实施方案之一，所述水包括但不限于注射用水、蒸馏水或纯化水。
作为实施方案之一，所述注射液由
美洛昔康 0.025g
精氨酸 0.040g和
注射用水 4.946g组成；
作为实施方案之一，所述注射液由
Figure BDA0002428217700000061
作为实施方案之一，所述注射液由
Figure BDA0002428217700000062
Figure BDA0002428217700000071
作为实施方案之一，所述注射液由
Figure BDA0002428217700000072
作为实施方案之一，所述注射液由
Figure BDA0002428217700000073
作为实施方案之一，所述注射液由
Figure BDA0002428217700000074
作为实施方案之一，所述注射液由
Figure BDA0002428217700000075
或者由
Figure BDA0002428217700000081
或者由
Figure BDA0002428217700000082
或者由
Figure BDA0002428217700000083
本发明中，作为实施方案之一，所述注射液进一步还由渗透调节剂组成，选自氯化钠、葡萄糖；进一步优选氯化钠。
本发明中，作为实施方案之一，所述注射液由
Figure BDA0002428217700000084
作为实施方案之一，本发明可用于口服给药或静脉给药；优选静脉给药。
作为实施方案之一，本发明所述注射液的pH值为7～9，优选8～9。
本发明主要用于静脉给药，与其他给药途径相比，静脉内途径是将药物递送至目标部位的最快方式，同时也是最高效精确的途径，然而，与这种给药途径相关的不良反应对患者来说可能是有害的或会引起不适。非生理渗透压、粘度或药物溶液的pH是引起血管中炎症和组织变化的机制，导致处于这种治疗下的患者的不适感，本发明旨在提高美洛昔康溶解度的前提下，降低美洛昔康静脉给药时的副作用。
注射部位处的疼痛和刺激可能与制剂溶媒有关，特别是具有高渗透压的制剂溶媒，本发明中不使用有机溶剂，仅使用水作为制剂溶媒，同时本发明制剂极大的降低了活性物质对pH的依赖度，有效降低了注射时的疼痛刺激，同时本发明制剂处方辅料简单、安全，极大的降低了本发明的制剂的副作用。
作为实施方案之一，当用于静脉给药时，可直接制备为注射液形式，也可将组合物进行冻干处理，制备为美洛昔康冻干产品，使用时，将其复溶后进行静脉给药，其复溶剂可选自注射用水、生理盐水、葡萄糖等适合注射的复溶液。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物在进行冻干处理时，可加入冻干稳定剂，包括但不限于以下种类：蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡萄糖、棉子糖、果糖、糊精等。
作为实施方案之一，本发明所述的美洛昔康药物组合物，该组合物经灭菌处理，灭菌后产品的重量不发生任何变化，可通过高压灭菌或者过滤灭菌，优选高压灭菌，其中灭菌的温度为100℃-150℃，优选灭菌温度为110℃-130℃。
作为实施方案之一，本发明所述制剂进一步包括所述组合物的溶液在惰性气体下密封，并最后可在最终容器中灭菌，所述最终容器包括安瓿或西林瓶，优选西林瓶，并用橡胶塞及铝盖密封。
本发明提供一种前述药物组合物的制备方法，包括：称取处方量的所述组合物中的各组分溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，高压或121℃灭菌，即得美洛昔康溶液。
作为实施方案之一，本发明提供一种注射液的制备方法，其特征在于，所述方法包括：称取处方量的各组分溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，高压或121℃灭菌，即得注射用美洛昔康溶液。
本发明所述的美洛昔康组合物，主要用于制备治疗疼痛的药物中的应用，其中所述的疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、内脏痛疼、或者混合性疼痛，其中急性疼痛包括手术后疼痛、产科疼痛、软组织及关节急性损伤疼痛等，慢性疼痛包括癌性疼痛、炎性疼痛等，癌性疼痛包括晚期肿瘤痛或者肿瘤转移痛。
本发明提供一种前述药物组合物制备的制剂，包括口服制剂、注射液、冻干制剂等。
作为实施方案之一，所述注射液或冻干制剂用于静脉给药。
技术效果：
本发明所述的含有美洛昔康的药物组合物，本发明所述的碱性氨基酸能够极大实现对美洛昔康增溶的效果，其中除含有特定的碱性氨基酸外，不用添加任何其他的增溶剂即可实现提高美洛昔康溶解度的效果，其次，本发明中直接使用美洛昔康做为活性物质，在使用碱性氨基酸做为增溶剂的基础上，降低了美洛昔康溶解性对于pH的依赖，使得美洛昔康注射液刺激性极大的减小，患者顺应性提高，更适合临床静脉注射使用，再次，本发明中不含有任何有机溶剂，能有效避免药物制剂不良反应的产生，使药物使用更为安全，同时也降低了药物在制备过程中对环境的污染，最后，本发明药物辅料种类少，更易操作，便于扩大生产，能够有效降低生产成本。
具体实施方式
本发明的美洛昔康溶液将以下列实施例说明，熟悉本技术的将会了解实施例仅用作说明，并非用于限制其范围。
实施例1美洛昔康溶液
配方：
美洛昔康 0.025g
精氨酸 0.040g
注射用水 4.946g
制备方法：称取处方量的美洛昔康和精氨酸，溶于注射用水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为5.12毫克/毫升。
实施例2美洛昔康溶液
美洛昔康、精氨酸用量配比的考察，配方如表1和表2所示：
表1-1
Figure BDA0002428217700000111
表1-2
Figure BDA0002428217700000112
Figure BDA0002428217700000121
通过API：Arg不同比例的溶解状态和稳定性结果，筛选出API：Arg的比例范围，考虑到本品给药途径为静脉注射，为降低刺激性并提高安全性，应控制pH为7～9，进一步可控制在8～9，综合溶解状态和pH值，进一步优选API：Arg为1：1-1:0.65
制备方法：按照实施例1方法制备。如表1所示，所制备的组合物其浓度均大于或等于2mg/mL，并且随着美洛昔康与精氨酸质量比的不同，其最终制备的溶液药物浓度也不相同，当美洛昔康与精氨酸的质量比进一步优选为2:1-1:5时，其药物浓度均大于或等于4mg/mL，其浓度有了明显提高，进一步可优选1：1-1:0.65。
实施例3美洛昔康溶液
配方
Figure BDA0002428217700000131
制备方法：称取处方量的美洛昔康、精氨酸及Solutol HS15，溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为10.13毫克/毫升。
实施例4美洛昔康溶液
配方
Figure BDA0002428217700000132
制备方法：称取处方量的美洛昔康、精氨酸、Solutol HS15及泊洛沙姆，溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为5.28毫克/毫升。
实施例5美洛昔康溶液
配方
Figure BDA0002428217700000133
制备方法：称取处方量的美洛昔康、精氨酸、Solutol HS15及泊洛沙姆，溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为5.17毫克/毫升。
实施例6美洛昔康溶液
美洛昔康 0.025g
组氨酸 0.031g
注射用水 4.912g
制备方法：称取处方量的美洛昔康、组氨酸溶于水中，形成溶液，灌装西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为3.47毫克/毫升。
实施例7美洛昔康溶液
美洛昔康 0.025g
赖氨酸 0.033g
注射用水 4.935g
制备方法：称取处方量的美洛昔康、赖氨酸溶于水中，形成溶液，灌装西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为3.56毫克/毫升。
实施例8
Figure BDA0002428217700000141
制备方法：称取处方量的美洛昔康、精氨酸、Solutol HS15及泊洛沙姆，溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为5.13毫克/毫升。
实施例9
Figure BDA0002428217700000151
制备方法：称取处方量的美洛昔康、精氨酸、Solutol HS15及泊洛沙姆，溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为5.24毫克/毫升。
实施例10
Figure BDA0002428217700000152
制备方法：称取处方量的美洛昔康、精氨酸、Solutol HS15及泊洛沙姆，溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为3.45毫克/毫升。
实施例11美洛昔康溶液
Figure BDA0002428217700000153
Figure BDA0002428217700000161
制备方法：按照上述处方用量，称取处方量的美洛昔康、精氨酸、Solutol HS15及氯化钠，溶于水中，形成澄清溶液，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液。
对比实施例
对比例1美洛昔康溶液
配方
美洛昔康 0.025g
甘氨酸 0.045g
注射用水 4.915g
制备方法：称取处方量的美洛昔康、甘氨酸溶于水中，形成溶液，灌装西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为0.58毫克/毫升。
对比例2美洛昔康溶液
配方
美洛昔康 0.025g
磷酸钠 0.042g
注射用水 4.915g
制备方法：称取处方量的美洛昔康、磷酸钠于水中，形成溶液，灌装西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，检测溶液药物含量为0.78毫克/毫升。
对比例3美洛昔康溶液配方
Figure BDA0002428217700000162
Figure BDA0002428217700000171
制备方法：
在90℃下，将0.02g的美洛昔康溶于2ml甲基葡胺水溶液(0.007g/ml)中，依据上述配方，将其他赋形剂依次添加到溶液中，使用1M盐酸和1M氢氧化钠溶液使pH达到8.8，将水加入溶液中，灌装入西林瓶，121℃灭菌，即得美洛昔康溶液，测溶液药物含量为4.07毫克/毫升。
美洛昔康注射液的稳定性试验
将实施例1、3、4、5、6中所制备的样品制剂放在温度25℃±2℃，相对湿度45％±5％的条件下放置3个月、6个月及12个月，测定药品浓度的变化，其结果如表2所示：
表2美洛昔康注射液稳定性试验
Figure BDA0002428217700000172
由表2可知，本发明的制剂药物浓度有了明显增强，同时经灭菌处理后，经过长期稳定性试验放置后均能保持良好的药物浓度，制剂更为稳定，不仅有助于药物贮存，同时保证了用药安全。
美洛昔康冻干制剂的稳定试验
将实施例1、3、4、5实施例中所制备的样品进行冻干考察，冻干后产品呈均匀疏松的饼，放在温度25℃±2℃，相对湿度45％±5％的条件下放置3个月、6个月及12个月，用水进行复溶，测定复溶后的药品浓度，其结果如表3所示：
表3.美洛昔康冻干产品的稳定性试验
Figure BDA0002428217700000181
由表3结果显示，本发明制剂经冻干工艺处理后，产品形状稳定，复溶后产品溶解性良好，未发现不容物质产生，药物浓度基本保质不变，经稳定性考察，其结果显示冻干后产品浓度能保持良好的药物浓度，且能稳定保存。
大鼠切口疼痛模型实验
实验方法
雄性SD大鼠体重250g，随机分为5组，每组10只。用异氟烷麻醉动物后，将大鼠右后足进行消毒，依据Brennan法用手术刀从足底近端0.5cm开始处向趾部作一长约1.0cm的纵向切口，切开皮肤后用眼科镊或止血钳挑起足下肌肉，在切口左右纵向切割，保证肌肉起止附着点的完整，按压止血后用细线缝合，随后给药。术后2.5-3h进行痛阈测量。
美洛昔康注射液剂量约相当于美洛昔康片临床最高剂量15mg的2倍，而凯纷(氟比洛芬酯脂肪乳注射液，北京泰德制药股份有限公司)剂量相当于常用临床剂量(50mg)的约6倍，即凯纷的给药剂量是35mg/kg,美洛昔康注射液的给药剂量是4mg/kg。
给药后40min将大鼠置于检测笼中适应环境20min，待大鼠安静后用疼痛仪探针缓慢轻柔的刺激待测后肢足底中部，大鼠若由于刺激而出现快速的缩足反应，则记录产生缩足反应时的读数(g)。由于大鼠身体活动出现的缩足反应则不计算在内。反复测量八次并记录结果，将均值作为该动物的痛阈，各组动物在造模约3h后的痛阈变化见下表4所示。
表4美洛昔康注射液对大鼠切口疼痛的镇痛作用
组别 剂量(mg/kg) 动物数(只) 痛阈(g)
模型组 / 10 14.4±3.3
凯纷 35 10 20.2±4.1**
实施例1 4 10 19.9±5.1*
实施例4 4 10 23.3±3.2**
实施例8 4 10 22.3±5.0**
*与模型组相比，p<0.05；**p<0.001
由上述实验结果可知，本发明制备的美洛昔康注射液制剂对切口疼痛具有极强的镇痛作用，其作用强度至少为凯纷的8倍以上。
毒性实验研究
实验方法
将45只SD大鼠随机分为3组，每组15只。分别口服给予美洛昔康原料药1.6mg/kg，以及静脉注射给予实施例9和实施例10的注射液6.3mg/kg，连续给药7天。其中口服给药量约与口服制剂的临床最大用量15mg相当。
对动物进行每日观察。每天称取动物体重。连续给药7天后每组动物取10只进行病理解剖，5只进入恢复期，恢复期为7天。恢复期结束后所有动物进行病理解剖，检查结果总结见表5。
表5美洛昔康连续给药7天后的解剖检查结果
口服 实施例9 实施例10
胃壁孔洞 3 3 2
胃壁变薄 3 2 3
给药期间内各给药组动物体重均无明显降低趋势，与口服给药组相比，静脉注射组中动物的体重变化情况，以及出现胃肠道异常的几率基本相当，但是由于静脉给药剂量为口服给药的4倍，因此，本发明制备的注射剂的安全性显著高于口服制剂。

Claims (28)

1.一种美洛昔康注射液，其特征在于，所述注射液由美洛昔康、精氨酸、表面活性剂和水组成，所述美洛昔康与精氨酸的质量或重量比为3:1～1:8，所述注射液的pH值为7～9，所述表面活性剂为Solutal HS-15或Solutal HS-15与泊洛沙姆组合。
2.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液中美洛昔康与精氨酸的质量或重量比为2.5:1-1:5。
3.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述注射液中美洛昔康与精氨酸的质量或重量比为1:1-1:0.65。
4.根据权利要求2所述的注射液，其特征在于，所述注射液中美洛昔康与精氨酸的质量或重量比为2:1、1.75:1、1.5:1、1.2:1、1:1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、1:1.6、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4、1:4.5；1：0.85、1：0.75、1:0.7、或1:0.65。
5.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，以注射液重量计，所述精氨酸的含量为0.10％-3.5％(w/w)。
6.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，以注射液体积计，所述注射液中美洛昔康的药物浓度大于或等于1.0毫克/毫升。
7.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，以注射液质量计，所述注射液中表面活性剂的量为1％-12.04％。
8.根据权利要求1所述的注射液，其特征在于，所述水选自注射用水、蒸馏水或纯化水。
9.根据权利要求8所述的注射液，其特征在于，所述注射液由
Figure FDA0003994032150000011
Figure FDA0003994032150000012
组成
或者由
Figure FDA0003994032150000021
Figure FDA0003994032150000022
组成
或者由
Figure FDA0003994032150000023
Figure FDA0003994032150000024
组成
或者由
Figure FDA0003994032150000025
Figure FDA0003994032150000026
组成
或者由
Figure FDA0003994032150000027
Figure FDA0003994032150000028
组成
或者由
Figure FDA0003994032150000029
Figure FDA00039940321500000210
组成
或者由
Figure FDA0003994032150000031
Figure FDA0003994032150000032
组成
或者由
Figure FDA0003994032150000033
Figure FDA0003994032150000034
组成
或者由
Figure FDA0003994032150000035
Figure FDA0003994032150000036
组成。
10.一种美洛昔康注射液，其特征在于，所述注射液由美洛昔康、精氨酸、表面活性剂、渗透调节剂和水组成，所述美洛昔康与精氨酸的质量或重量比为3:1～1:8，所述注射液的pH值为7～9，所述表面活性剂为Solutal HS-15或Solutal HS-15与泊洛沙姆组合，所述渗透调节剂为氯化钠、葡萄糖。
11.根据权利要求10所述的注射液，其特征在于，所述注射液由
Figure FDA0003994032150000037
Figure FDA0003994032150000038
组成。
12.根据有权利要求1～11任一所述的注射液，其特征在于，所述注射液的pH值为8～9。
13.一种权利要求1-12任一所述注射液的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将处方量的各组分溶于水中，形成澄清溶液，灌装，高压或121℃灭菌，即得。
14.根据权利要求5所述的注射液，其特征在于，以注射液重量计，所述精氨酸的含量为0.13％-2.75％(w/w)。
15.根据权利要求5所述的注射液，其特征在于，以注射液重量计，所述精氨酸的含量为0.13％-1.47％。
16.根据权利要求5所述的注射液，其特征在于，以注射液重量计，所述精氨酸的含量为0.13％-1.09％。
17.根据权利要求5所述的注射液，其特征在于，以注射液重量计，所述精氨酸的含量为0.2％-1.09％。
18.根据权利要求5所述的注射液，其特征在于，以注射液重量计，所述精氨酸的含量为0.13％-0.98％。
19.根据权利要求5所述的注射液，其特征在于，以注射液重量计，所述精氨酸的含量为0.2％-0.98％。
20.根据权利要求6所述的注射液，其特征在于，以注射液体积计，所述注射液中美洛昔康的药物浓度大于或等于2.0毫克/毫升。
21.根据权利要求6所述的注射液，其特征在于，以注射液体积计，所述注射液中美洛昔康的药物浓度大于或等于2.5毫克/毫升。
22.根据权利要求6所述的注射液，其特征在于，以注射液体积计，所述注射液中美洛昔康的药物浓度大于或等于3.0毫克/毫升。
23.根据权利要求6所述的注射液，其特征在于，以注射液体积计，所述注射液中美洛昔康的药物浓度为3.0-11毫克/毫升。
24.根据权利要求6所述的注射液，其特征在于，以注射液体积计，所述注射液中美洛昔康的药物浓度为3.45-11毫克/毫升。
25.根据权利要求6所述的注射液，其特征在于，以注射液体积计，所述注射液中美洛昔康的药物浓度为4.14-10.6毫克/毫升。
26.根据权利要求7所述的注射液，其特征在于，以注射液质量计，所述注射液中表面活性剂的量为1％-10％。
27.根据权利要求7所述的注射液，其特征在于，以注射液质量计，所述注射液中表面活性剂的量为2％-6％。
28.根据权利要求10所述的注射液，其特征在于，所述渗透调节剂为氯化钠。
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