CN112823035A

CN112823035A - 通过施加非热能治疗皮腺

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Publication number: CN112823035A
Application number: CN201980066824.XA
Authority: CN
Inventors: L·M·若雷吉·约翰斯顿; E·A·埃贝斯; D·J·达尼兹; R·L·努奇泰利; D·R·于克尔; K·L·莫斯; C·D·欣曼
Original assignee: Pulse Biosciences Inc
Current assignee: Pulse Biosciences Inc
Priority date: 2018-10-10
Filing date: 2019-10-09
Publication date: 2021-05-18
Also published as: EP3863710A1; US20220008122A1; KR20210042999A; KR102626993B1; JP2022512003A; AU2019358073B2; EP3863710A4; IL281679B2; IL281679A; IL281679B1; US12178496B2; AU2019358073A1; CA3115521A1; US20250057587A1; WO2020077019A1; CA3115521C

Abstract

本文描述了用于使用电治疗减小或消除皮肤腺(例如，皮脂腺、外分泌腺和顶泌腺)的方法和设备。本文还描述了用于治疗和/或预防皮肤腺的病症的方法。例如，本文描述了治疗皮脂腺增生的方法。

Description

通过施加非热能治疗皮腺

相关申请的交叉引用

本专利申请要求标题为“通过施加非热能治疗皮腺(TREATMENT OF DERMALGLANDS BY THE APPLICATION OF NON-THERMAL ENERGY)”并且于2018年10月10日提交的美国临时专利申请第62/744,027号的优先权，所述美国临时专利申请通过引用以其全文并入本文。

通过引用并入

本说明书中所提到的所有出版物和专利申请均通过引用其全文结合在此，其程度就如同明确且单独地指明了每一个单独的出版物或专利申请通过引用结合。

通过引用以其全文具体地并入的是以下文献中的每个文献：于2018年5月7日提交的美国专利申请第15/973,254号，其要求于2017年8月8日提交的美国临时专利申请第62/542,711号的优先权；于2012年9月28日提交的美国专利申请第13/631,618号(现在为US 9,656,055)、于2012年12月12日提交的美国专利申请第13/710,077号(现在为US 9,956,391)；于2018年3月22日公开为WO 2018053539的PCT专利申请；于2018年3月13日提交的美国专利申请第15/920,389号，其要求于2018年1月16日提交的美国临时专利申请第62/618,022号的优先权；以及于2018年3月13日提交的美国临时专利申请第62/642,552号。

技术领域

本公开涉及通过施加如纳秒电脉冲等脉冲电场来治疗组织。治疗可以选择性地且特异性地消融包含但不限于皮脂腺、外分泌腺和顶泌腺的腺体，而不会引起显著的炎性应答，并且同时保留相邻的非细胞组织。

背景技术

破坏性方式在组织治疗，并且特别是在组织内腺体的治疗中的应用，对于美容治疗和治疗性治疗两者都是众所周知的。例如，在皮肤病学中广泛地使用热模式的施加来进行包含皮肤病症的治疗的许多皮肤治疗。特别是进行了热治疗，包含已经使用液氮(例如，-196℃到-210℃)用于治疗或去除受影响的皮肤，但可能会导致皮肤细胞严重破坏和立即坏死以及细胞膜破裂，从而产生可能导致瘢痕组织形成和外观异常的急性炎症应答、黑色素细胞减少和真皮损伤。

导致组织破坏的其它热治疗方式包含通过激光或射频装置产生的组织加热，这可能有效烧伤组织(包含皮肤)并可能引起立即的细胞坏死和细胞膜破坏，并且还可能引起炎性应答并遭受与极度低温相同的缺点。提供产生最小的局部炎性应答(如果有的话)的疗法，并且特别是非热疗法将是有益的。在施加到真皮组织时，在正常愈合时间段之后恢复表皮表面后，提供用于形成具有减少的瘢痕形成或无显著瘢痕形成以及正常外观的新的表皮组织将特别有帮助。

已经描述了非常短的(例如，纳秒范围)高场强电脉冲以用于生物细胞的电扰动。例如，电脉冲可以用于治疗人细胞和组织，包含如基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤的肿瘤细胞。参见例如，Nuccitelli等人,(2014)“针对基底细胞癌的纳米电消融疗法的首次人类试验：方法验证(First-in-human trial of nanoelectroablation therapy for basalcell carcinoma:proof of method)”,《实验皮肤病学(Exp Dermatol)》23:135-7，其通过引用以其全文并入本文。

跨细胞膜感应的电压可以取决于脉冲长度和脉冲振幅。大于约1微秒的脉冲可能会使外部细胞膜带电，并产生孔开口。永久性开口可能导致瞬间细胞死亡或接近瞬间细胞死亡。短于约1微秒的脉冲可能影响细胞内部，并导致细胞膜完整的延迟的细胞死亡。在场强在例如0.1kV/cm到1000kV/cm(例如，10kV/cm到100kV/cm)的范围内变化的此类较短脉冲可能在细胞暴露于所描述的场强和脉冲持续时间的一些或所有情况下触发细胞凋亡(即，细胞程序性死亡)。这些较高的电场强度和较短的电脉冲可以用于操纵细胞内结构，如核和线粒体。

已经提出了纳秒高压脉冲发生器以用于生物和医疗应用。例如，参见：Gundersen等人,“使用快速恢复二极管的纳秒脉冲发生器(Nanosecond Pulse Generator Using aFast Recovery Diode)”,IEEE第26届功率调制器大会,2004,第603-606页；Tang等人,“固态高压纳秒脉冲发生器(Solid-State High Voltage Nanosecond Pulse Generator)”,IEEE脉冲功率会议,2005,第1199-1202页；Tang等人,“用于生物和医疗应用的基于二极管开口开关的纳秒高压脉冲发生器(Diode Opening Switch Based Nanosecond HighVoltage Pulse Generators for Biological and Medical Applications)”,《IEEE介电和电绝缘汇刊(IEEE Transactions on Dielectrics and Electrical Insulation)》,第14卷,第4期,2007,第878-883页；Schoenbach等人,“用于细胞内电操纵的方法和设备(Method and Apparatus for Intracellular Electro-Manipulation)”,美国专利第6,326,177号；以及桑德斯等人,“纳秒脉冲发生器(Nanosecond Pulse Generator)”,美国专利第8,115,343号。这些出版物的全部内容通过引用并入本文。

需要开发治疗和/或预防包含皮脂腺、外分泌腺和顶泌腺的皮肤腺病症。还需要美容治疗，其可以包含减少或消除包含皮脂腺、外分泌腺和顶泌腺的腺体。

发明内容

本文所描述的方法、系统和设备通常描述了向真皮组织施加一种或多种脉冲电能治疗以减少皮肤的限定区域中的腺体(例如，皮脂腺、外分泌腺和顶泌腺中的一种或多种)的大小和/或数量。这些方法、系统和设备可以例如在皮肤的真皮层内特异性地靶向皮脂腺、外分泌腺和顶泌腺，同时避免对皮肤的靶向区域之外的结构造成损伤，例如，表皮和真皮的一部分。本公开的方法、系统和装置可以使用短的高场强电脉冲，例如，亚微秒持续时间的脉冲。尽管为了便于描述，皮脂腺特别被描述为本文所描述的方法和设备的可能靶标，然而，应该注意的是，本公开不限于此类腺体，并且也可以或可替代地靶向任何其它腺体(例如，外分泌腺和顶泌腺)。

一般而言，本文所描述的方法和设备以高于用于消除皮肤的靶向区域中的腺体的所有腺体或一些腺体的阈值的能级(例如，以组织内的能量密度水平)向包含一个或多个腺体的皮肤区域施加脉冲电能。在一些变体中，非常快速地施加脉冲电能，使得脉冲的脉冲宽度处于纳秒范围内(例如，介于0.1纳秒与1000纳秒之间)。能量可以具有高场强度，并且可以施加到皮肤的特异性靶向区域，包含含有一个或多个腺体的皮肤的区域。令人惊讶地，施加的低于阈值的能量可能不会导致腺体的破坏，尽管这种水平对于依赖于施加纳秒范围内脉冲电能的包含其它皮肤疗法的其它疗法(例如，纳秒脉冲疗法)可能是足够的。本文所描述的方法和设备可以完全或部分消除靶组织区域内的腺体中的全部或部分腺体。在一些变体中，消除的腺体可能被破坏，使得细胞体和腺体结构被破坏。

施加到皮肤区域的能量密度可以部分取决于多个电极的几何形状。在一些变体中，对于形成宽度和高度介于1.4mm与5.5mm之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度可以介于约0.03J/mm³与约0.9J/mm³之间。例如，对于形成宽度和高度介于约4mm与约6mm之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度可以介于约0.03J/mm³与约0.5J/mm³之间。在一些变体中，对于形成宽度和高度介于约2mm与约3mm之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度可以介于约0.06J/mm³与约0.7J/mm³之间。在一些变体中，对于形成宽度和高度介于约1mm与约2mm之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度介于约0.08J/mm³与约0.9J/mm³之间。电极的图案是指与组织接触的电极的布置，并且可以是可以由电极(包含电极之间的空间)形成的任何适当的形状(例如，正方形、矩形、圆形、三角形等)。此图案的尺寸可以包含电极。在一些变体中，施加到皮肤区域的能量密度可以降低介于约80-90％之间(例如，约85％)，这可以减少副作用，如色素沉着过多和体积损失。因此，在一些变体中，对于形成宽度和高度介于1.4mm与5.5mm之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度可以介于约0.003J/mm³与约0.09J/mm³之间。例如，对于形成宽度和高度介于约4mm与约6mm之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度可以介于约0.003J/mm³与约0.05J/mm³之间。在一些变体中，对于形成宽度和高度介于约2mm与约3mm之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度可以介于约0.006J/mm³与约0.070J/mm³之间。在一些变体中，对于形成宽度和高度介于约1mm与约2mm之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度介于约0.008J/mm³与约0.090J/mm³之间。

尽管本文描述的实例和说明通常涉及纳秒范围内的脉冲电能的施加，但在一些变体中，能量可以替代地以皮秒(例如，介于0.1皮秒与1000皮秒之间)范围和/或微秒(例如，介于1微秒与1000微秒之间)范围或其它脉冲宽度范围，包含可变的脉冲宽度范围施加。

例如，本文所描述的方法(例如，治疗方法)通常包含：将多个电极抵靠受试者的皮肤施加，使得受试者的皮肤的包含靶腺的至少一部分(受试者的皮肤的靶区域)处于多个电极中的两个或更多个电极之间；在多个电极中的两个或更多个电极之间施加脉冲电能(例如，脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内)，其中脉冲电能提供足以消除靶腺而不会永久损伤靶腺外部的结构的能量密度。

将电极抵靠受试者的皮肤施加的步骤可以包含将多个电极插入到受试者的皮肤中，使得包含靶腺的皮肤区域处于多个电极中的两个或更多个电极之间。可替代地，施加电极可以包含将非穿透性电极抵靠皮肤施加。例如，在一些变体中，可以将皮肤压紧或夹紧在皮肤表面上的两个或更多个电极之间。

施加到皮肤区域的能量密度可以处于足以消除腺体的范围内，例如，介于约0.001J/mm³与约1.5J/mm³之间(例如，介于约0.003J/mm³与约0.9J/mm³之间)。在对于特定施加足够的范围之外，在不损伤相邻组织的情况下，可能无法消除或破坏腺体，或者可能无法消除腺体。靶体外部的结构可以包括以下中的一个或多个：表皮的在靶腺上方的一部分、表皮的与靶腺相邻的一部分、真皮的与靶腺相邻的一个或多个部分。

在这些变体中的任何变体中，脉冲电能可以提供足以消除靶腺的全长的能量密度。即使当将能量施加到腺体的区域(例如，细胞体区域)时，能量也可能导致消除整个腺体。

例如，本文描述的方法包括：将多个电极插入到受试者的皮肤中，使得皮肤的包含靶腺的区域处于多个电极中的两个或更多个电极之间；以及在多个电极中的两个或更多个电极之间施加脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能，其中脉冲电能提供足以消除靶腺而不会永久损伤靶腺外部的结构的能量密度。这些方法可以是选择性消除皮肤区域内的一个或多个腺体的方法。

在一些变体中，所使用的电极是可以定位在皮肤的包含一个或多个腺体的部分的任一侧上的针电极，如功能障碍的腺体或将要消除的腺体。电极可以是组织穿透针(例如，刀片、针、板等)的阵列的一部分。电极可以是部分绝缘的，使得针电极的仅基座部分(如当将针电极插入到皮肤中时最接近皮肤表面的部分)是绝缘的。电极的绝缘部分可以是例如针电极的长度的5％到90％。根据靶腺的位置的深度和/或针电极的长度，选择绝缘部分的深度以保护皮肤的上层，例如以保护表皮的在靶腺上方的至少一部分。例如，当靶腺开始于皮肤表面之下约1mm处时，针电极的长度超过皮肤表面之下1mm深的远侧部分在插入到皮肤中时可以未绝缘。如所提及的，电极可以是组织穿透针(例如，刀片、针、板等)的阵列的一部分。例如，将多个电极插入到受试者的皮肤中可以包括将针电极的阵列插入到皮肤中。在一些变体中，多个电极中的每个针电极包括绝缘的基座部分和未绝缘的尖端部分。例如，插入多个电极可以包含插入电极，使得多个电极中的每个电极的绝缘部分延伸到皮肤表面之下介于0.1mm与1mm之间。

在一些变体中，施加器尖端可以包含可缩回治疗尖端壳体，所述可缩回治疗尖端壳体被配置成缩回以暴露针电极。在将施加器尖端推动抵靠皮肤时，壳体可以向近侧偏转。在这种变体中，治疗尖端的基座是可缩回壳体的推动抵靠皮肤的外表面。电极的基座区域可以是绝缘的，并且在可缩回壳体完全缩回(例如，推动抵靠皮肤)时可以暴露出来。在本文所描述的方法和设备中的任何方法和设备中，治疗尖端可以被配置成包含可以插入到皮肤组织中的短针电极，例如具有完全延伸的长度，2mm或更小(例如，1.75mm或更小、1.5mm或更小、1.25mm或更小、1mm或更小、0.9mm或更小、0.8mm或更小、0.7mm或更小、0.6mm或更小、0.5mm或更小等)。

将多个电极插入到受试者的皮肤中可以包括将多个电极插入到受试者的皮肤中，使得皮脂腺、外分泌腺或顶泌腺中的一个或多个是皮肤区域。施加(例如，插入)多个电极可以包括将多个电极插入在皮脂腺增生病变周围，其中通过插入多个电极将多个电极施加到受试者的皮肤中，使得受试者的皮肤内的皮脂腺增生病变处于多个电极中的两个或更多个电极之间。如所提及的，靶腺可以是皮脂腺、外分泌腺、顶泌腺或任何其它腺体中的至少一种。

本文所描述的方法可以被配置成最小化破坏组织中的除腺体之外的皮肤组织。例如，施加可以包含施加不破坏表皮细胞的细胞膜的非热治疗。

所施加的电脉冲可以具有任何适当的参数值(例如，频率、脉冲宽度、振幅等)，只要递送到组织的能量高于用于消除皮肤组织中的腺体的阈值即可。例如，施加可以包括在多个电极之间施加脉冲电能，其中脉冲电能的脉冲的峰值场强为至少0.1kV/cm(例如，1kV/cm、5kV/cm、10kV/cm等)。

任何合适的剂量参数都可以用于治疗。例如，方法可以包含施加单次治疗剂量，所述单次治疗剂量延长治疗时间(例如，20分钟或更短时间、15分钟或更短时间、10分钟或更短时间、5分钟或更短时间等、介于1秒与20分钟之间、介于1秒与10分钟之间、介于1秒与5分钟之间等)。例如，方法可以包括施加治疗持续5分钟或更短时间(例如，3分钟或更短时间、2分钟或更短时间、1分钟或更短时间、50秒或更短时间、45秒或更短时间、40秒或更短时间、35秒或更短时间、30秒或更短时间、25秒或更短时间、20秒或更短时间等)。在一些变体中，在治疗期间施加的脉冲数量可以介于例如10个与5000个之间(例如，介于10-2000个之间、介于10-1500个之间、介于10-1000个之间、介于10-500个之间、介于10-250个之间、介于10-200个之间、介于10-175个之间、小于5000个、小于4000个、小于3000个、小于2000个、小于1000个、小于500个、小于300个、小于200个等)。例如，方法可以包含施加少于1000个脉冲。

尽管在一些变体中可以对组织的同一区域施加另外的(重复的)治疗，但是重复的给药可以是不必要的。在一些变体中，直到经过例如1天、4天、7天等的等待期之后，才可以重新治疗组织的同一区域。例如，这些方法中的任何方法都可以包含使皮肤区域恢复例如1周，然后再向区域重新施加电能。

通常，本文所描述的方法可以用于治疗与皮肤中的腺体功能障碍有关的任何病症。例如，本文所描述的方法中的任何方法可以是治疗(或预防)以下中的一种或多种的方法：痤疮(寻常痤疮、囊肿性痤疮)、油性皮肤、红斑痤疮、红斑痤疮样皮炎、面部播散性粟粒状狼疮(LMDF)、干燥病、皮脂缺乏、皮脂溢、脂溢性皮炎、脂溢性皮炎样银屑病、皮脂囊瘤、多汗症、腋臭/臭汗症、色汗症、化脓性汗腺炎、福克斯福代斯疾病(Fox Fordyce disease)、弗雷氏综合症(Frey's syndrome)、皮肤腺囊肿和皮肤腺肿瘤。因此，本文所描述的方法和设备可以用于美容治疗，包含但不限于以下中的一种或多种：痤疮、油性皮肤、减少或去除瘢痕、减少或去除汗腺(多汗症)、红斑痤疮、红斑痤疮样皮炎、皮肤干燥、皮脂缺乏、皮脂溢、脂溢性皮炎、皮脂囊瘤、腋臭/臭汗症、色汗症、化脓性汗腺炎和/或福克斯福代斯疾病。

因此，本文描述了美容方法。例如，一种改善具有美容缺陷的受试者的皮肤外观的美容方法可以包含：定位多个电极，使得受试者的皮肤区域中的靶腺处于所述多个电极中的两个或更多个电极之间；在所述多个电极中的所述两个或更多个电极之间以小于0.128J/mm³的能量密度施加脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能；以及通过消除或减小所述靶腺而不会永久损伤所述靶腺外部的组织来改善所述美容缺陷的外观。

在一些变体中，美容方法可以改善美容缺陷，如痤疮(包含轻度痤疮、中度痤疮和/或严重痤疮)、油性皮肤、体臭和/或色汗症中的一种或多种。

本文所描述的美容方法可以包含本文所描述的方法步骤中的任何方法步骤。如本文所描述的，在一些变体中，对于多个电极，能量密度介于0.001J/mm³与0.08J/mm³之间，其中电极布置成面积介于2.25mm²与100mm²之间的阵列。

例如，美容方法可以包含一种通过选择性消除皮肤区域内一个或多个腺体来改善患有痤疮的受试者的皮肤外观的美容方法。此方法可以包含：将受试者的皮肤内的一个或多个腺体放置于多个电极中的两个或更多个电极之间；以及在所述多个电极中的所述两个或更多个电极之间施加脉冲电能，其中所述脉冲电能的脉冲的脉冲持续时间介于0.01纳秒与1000纳秒之间并且峰值场强为至少0.1kV/cm，其中所施加的所述脉冲电能的能量密度介于约0.001J/mm³与0.080之间，由此通过消除所述一个或多个腺体而不会永久损伤所述一个或多个靶腺外部的结构来清除所述痤疮。

如本文所使用的，治疗包含预防性治疗。因此，当提及“治疗病症的方法”(如皮脂腺增生等)时，其旨在覆盖并包含预防这种病症的方法。

这些方法中的任何方法都可以是治疗和/或预防皮脂腺增生的方法(包含美容方法)。例如，将多个电极插入到受试者的皮肤中可以包括将多个电极插入到受试者的皮肤中使得受试者的皮肤内的皮脂腺增生病变处于多个电极中的两个或更多个电极之间。

在一些变体中，治疗和/或预防的方法与一种或多种药剂结合使用。结合本文所描述的脉冲电刺激使用药剂产生的效果可以超出单独的治疗(例如，药剂或脉冲电刺激)可以达到的效果。例如，这些方法中的任何方法都可以包含在施加脉冲电能的同时用药理学试剂治疗皮肤。在此上下文中，“同时”旨在被广义地解释为包含在施加脉冲电能之前或之后的短时间段内(例如，几天之内)或在施加所述脉冲电能的同一天发生的动作。药理学试剂的实例包含已知的皮肤病学试剂以及抗生素(例如，红霉素、克林霉素、头孢菌素等)，包含抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂等；类固醇和类固醇调配物(例如，克清诺(clioquinol)、异康唑(isoconazole)、钙泊三醇(calcipotriol)、夫西地酸(fusidic acid)、咪康唑(miconazole)、水杨酸等)、痤疮制剂、抗组胺药、甲氨蝶呤、米诺地尔(minoxidil)、四环素、阿达帕林(adapalene)、异维甲酸(isotretinoin)、维甲酸、对苯二酚、异维甲酸等。药理学试剂可以口服和/或局部服用。

本文所描述的方法和设备中的任何方法和设备都可以与机器人系统一起使用(和/或可以包含所述机器人系统)，例如，用于靶向和递送疗法。例如，这些方法中的任何方法都可以由计算机控制或使用机器人系统来执行。

例如，治疗皮脂腺增生的方法可以包含：将多个电极插入到受试者的皮肤中，使得受试者的皮肤的包含皮脂腺的区域处于多个电极中的两个或更多个电极之间；以及在多个电极中的两个或更多个电极之间施加脉冲电能，其中脉冲电能的脉冲的脉冲持续时间介于0.01纳秒与1000纳秒之间，使得所递送的总能量密度等于或大于足以消除受试者的皮肤内的皮脂腺而不会永久损伤靶腺外部的结构的最小治疗阈值。如上文所描述的，最小治疗阈值可以是0.001J/mm³,(例如，0.002J/mm³、0.003J/mm³、0.004J/mm³、0.005J/mm³、0.01J/mm³、0.02J/mm³、0.03J/mm³等)或更小。

在本文所描述的方法中的任何方法中，多个电极中的每个针电极可以是绝缘的。例如，这些针电极中的任何针电极可以包含绝缘的基座部分和绝缘的尖端部分。

这些方法中的任何方法可以包含在施加多个高场强的短电脉冲(例如，纳秒范围内的脉冲)之前，将一对电极插入到受试者的皮肤中。例如，可以将电极插入到皮肤的小于5mm、小于4mm、小于3mm、小于2mm等的深度的外层中。可以提前准备皮肤，例如，洗涤、剃毛、粗糙化等。可替代地或另外地，可以在不刺穿皮肤的情况下经皮施加高场强的短(例如，亚微秒)电脉冲。例如，这些方法中的任何方法都可以包含在施加多个电脉冲之前在受试者的皮肤表面上施加电极组。在这种变体中，可以将一种或多种导电或非导电凝胶或其它材料施加到皮肤，包含电极接触点和/或其之间的区域。例如，可以使用非导电或较低电导率的凝胶。可替代地或另外地，可以将凝胶(低导电或非导电的凝胶)与针电极一起使用。

尽管在一些变体中可以使用一对电极，但是在其它变体中可以使用多于两个的电极(例如，两个或更多个有源电极和两个或更多个接地电极)。有源电极可以耦接在一起；接地电极可以耦接在一起。

如所提及的，施加多个高场强的非常短的(例如，纳秒范围)电脉冲可以包含施加此类脉冲持续少于预定时间(例如，1秒或更短时间、2秒或更短时间、5秒或更短时间、10秒或更短时间、15秒或更短时间、30秒或更短时间、45秒或更短时间、1分钟或更短时间、2分钟或更短时间、3分钟或更短时间、4分钟或更短时间、5分钟或更短时间、10分钟或更短时间、15分钟或更短时间等)和/或施加预定脉冲数量的此类脉冲(例如，介于1个与50个脉冲之间、介于2个与100个脉冲之间、介于2个与150个脉冲之间、介于2个与240个脉冲之间、介于2个与680个脉冲之间等)。可以以任何适当的频率施加脉冲。例如，施加的多个脉冲可以介于0.05Hz与100MHz之间(例如，介于约1Hz与10MHz之间、介于1Hz与50MHz之间、介于1Hz与20MHz之间、介于1Hz与10MHz之间、介于1Hz与1MHz之间等)。

施加多个高场强的非常短的(例如，纳秒)电脉冲可以使皮肤区域内的炎症标志物增加小于预定量(例如，小于5％、小于10％、小于15％等)，其中炎症标志物是白细胞密度、白介素-6、白介素-8、白介素-18、肿瘤坏死因子-α和C反应蛋白中的一种或多种。具体地，标志物可以是急性炎性标志物，如(但不限于)白细胞密度。

通常，施加到皮肤区域的电能可以是一个或多个电脉冲的形式。脉冲持续时间可以是至少0.01纳秒(ns)。脉冲持续时间也可以是至少1纳秒或者脉冲持续时间可以是至少5纳秒。脉冲持续时间可以是1,000纳秒或更短时间。脉冲的持续时间的范围也可以为1纳秒到600纳秒(例如，10纳秒到500纳秒、10纳秒到400纳秒等)。尽管在本文的实例中描述了具有纳秒持续时间的脉冲，但是在一些实施方案中，脉冲的持续时间可以处于皮秒范围或微秒范围内，仅举几例。

在脉冲的峰值振幅处，由每个脉冲产生的电场可以为至少0.1kV/cm(例如，1kV/cm等)。在脉冲的峰值振幅处，由每个脉冲产生的电场也可以为至少10kV/cm。在脉冲的峰值振幅处，由每个脉冲产生的电场的范围可以为1kV/cm到1,000kV/cm(例如，每个脉冲产生的电场的范围可以为10kV/cm到100kV/cm、15kV/cm到50kV/cm、20kV/cm到30kV/cm等)。

如所提及的，在单次治疗期间的电脉冲数量可以为至少1个。脉冲数量也可以为至少100个。脉冲数量可以为至少1,000个。脉冲数量可以少于10,000个。例如，脉冲数量可以介于20个与200个之间、介于30个与150个之间、介于30个与100个之间等。可以以介于1与100Hz之间，例如介于1与50Hz之间、介于1与25Hz之间、介于1与20Hz之间、介于1与10Hz之间、介于2与6Hz之间的频率施加脉冲。每个疗程的治疗时间可以介于1秒与60秒之间、介于5秒与30秒之间、介于5秒与20秒之间等。

治疗可以是受试者/患者(例如，人或动物受试者或等效地患者)的皮肤区域的包括至少一个治疗疗程的体内治疗，即，医师在办公室访视时向皮肤施用电能。治疗还可以包括多个治疗疗程。例如，其可以包括至少两个治疗疗程或至少三个治疗疗程。在一些实施方案中，在第一治疗疗程期间可以仅部分地消除或缩小靶腺，因此可能需要后续的一个或多个疗程以完全消除此类腺体。

例如，方法可以包含：将多个电极以介于2与5mm之间的深度插入到受试者的皮肤的区域中，使得皮肤的包含靶腺的区域处于多个电极中的两个或更多个电极之间，其中每个电极包括未绝缘的尖端部分和从电极的基座延伸介于0.1mm与1mm之间的绝缘基座部分；以及在多个电极中的两个或更多个电极之间施加脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能，其中脉冲电能提供足以消除靶腺而不会永久损伤靶腺外部的结构的能量密度。

对于形成面积介于2.25mm²与100mm²之间的图案的电极阵列，施加到皮肤区域的能量密度可以介于约0.001J/mm³与约0.008J/mm³之间。受试者的皮肤区域可以包括皮脂腺增生病变，并且其中将多个电极插入到受试者的皮肤中包括将多个电极插入到受试者的皮肤中使得受试者的皮肤内的皮脂腺增生病变处于多个电极中的两个或更多个电极之间。

方法(例如，治疗皮脂腺增生的方法)可以包含：定位多个电极使得受试者的皮肤的包含皮脂腺的区域处于多个电极中的两个或更多个电极之间；以及在多个电极中的两个或更多个电极之间施加脉冲电能，其中脉冲电能的脉冲的脉冲持续时间介于0.01纳秒与1000纳秒之间，使得所递送的总能量密度处于足以消除受试者的皮肤内的皮脂腺而不会永久损伤靶腺外部的结构的能量的治疗剂量范围内。

本文还描述了被配置成执行本文所描述的方法的系统。例如，系统可以包含：脉冲发生器，所述脉冲发生器被配置成生成振幅为至少0.1kV并且持续时间小于1000纳秒的多个电脉冲；施加器，所述施加器包括具有多个针电极的治疗尖端，其中所述多个针电极中的每个针电极包括：从所述施加器的基座延伸约0.1mm与约1mm之间的任何地方的绝缘部分以及从每个针电极的所述绝缘部分的端部延伸到远端的未绝缘部分；以及控制器，所述控制器被配置成从来自所述施加器的所述针电极的所述多个电脉冲施加最小治疗剂量，其中所述最小剂量提供足以消除(例如，在一个或多个疗程中)所述靶腺而不会永久损伤所述靶腺外部的结构的能量密度。通常，系统可以被配置为用于消除或减小受试者的皮肤中的腺体的数量的系统。

用于治疗组织的系统可以是用于治疗皮肤病症的系统。因此，用于皮肤治疗的系统可以包含施加器尖端，所述施加器尖端包括至少一个递送电极和至少一个接地电极。可替代地，用于治疗组织的系统可以是用于美容上治疗受试者的系统。施加器(例如，施加器尖端)可以是本文所描述的施加器尖端中的任何施加器尖端，包含电极阵列和/或具有可以旋转的电极图案的施加器尖端。

脉冲发生器可以被配置成提供要由施加器递送的脉冲(包含但不限于纳秒脉冲)。脉冲发生器和/或尖端可以由控制器控制。控制器可以包含一个或多个处理器，所述一个或多个处理器可以被配置成执行本文所描述的治疗方法中的任何治疗方法。一个或多个处理器可以结合到控制器中或者可以是单独部件。控制器和/或处理器可以包含一个或多个可操作地连接到一个或多个处理器的存储器、数据存储等。

可以由一个或多个处理器或控制器执行的一组指令可以被配置成执行本文所描述的方法中的任何方法。例如，一组指令可以被配置成施加脉冲电治疗以消除(例如，在一些变体中通过去成核)组织(例如，皮肤组织)内的腺体。因此，一组指令可以控制所施加和/或与组织的接触的电刺激的定时(频率、速率、占空比等)以及脉冲宽度和振幅。

本文所描述的设备(例如，系统)可以被配置成限制所施加的能量或能量密度，以防止不期望的副作用，如被治疗的组织的色素沉着过度和/或体积损失。在本文所描述的变体中的任何变体中，控制器可以被配置成限制所施加的能量密度，使得色素沉着过度的可能性为40％或更低(35％或更低、30％或更低、25％或更低、20％或更低、15％或更低、10％或更低、5％或更低等)和/或体积损失的风险为10％或更低(例如，9％或更低、8％或更低、7％或更低、6％或更低、5％或更低、4％或更低、3％或更低等)，同时维持70％或更高(例如，75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高)的功效。因此，能量密度可以限于0.120J/mm³或更小(例如，0.112J/mm³或更小、0.104J/mm³或更小、0.096J/mm³或更小、0.088J/mm³或更小、0.080J/mm³或更小、0.072J/mm³或更小等)。例如，能量密度可以限于0.100J/mm³或更小，使得色素沉着过度的可能性小于40％，体积损失的可能性小于10，并且功效大于90％。在一些情况下，色素沉着过度和/或体积损失的可能性的降低可以包含色素沉着过度和/或体积损失的严重程度的降低；因此，在色素沉着过度的可能性为20％或更低的情况下，色素沉着过度的程度比在那些具有可检测色素沉着过度的治疗组织区域中的严重程度可以低得多。

例如，系统可以包含：脉冲发生器，所述脉冲发生器被配置成生成振幅为至少0.1kV并且持续时间小于1000纳秒的电脉冲；施加器，所述施加器包括具有多个针电极的治疗尖端；以及；控制器，所述控制器耦接到所述脉冲发生器，并被配置成从所述多个针电极施加治疗剂量以消除或减小受试者的皮肤内的靶腺的大小，其中所述控制器调节所述治疗剂量以具有0.128J/mm³或更小的最大能量密度。

系统可以包含：脉冲发生器，所述脉冲发生器被配置成生成振幅为至少0.1kV并且持续时间小于1000纳秒的电脉冲；施加器，所述施加器包括具有多个针电极的治疗尖端，其中所述多个针电极中的每个针电极包括：从所述治疗尖端的基座延伸大于0.1mm的绝缘部分；以及从每个针电极的所述绝缘部分的端部延伸到远端的未绝缘部分；以及控制器，所述控制器耦接到所述脉冲发生器，并被配置成从所述多个针电极施加治疗剂量以消除受试者的皮肤内的靶腺，其中所述控制器调节所述治疗剂量以具有0.128J/mm³或更小的最大能量密度。

在本文所描述的系统中的任何系统中，多个针电极可以布置成面积介于2.25mm²与100mm²之间的阵列。

控制器可以包含用户界面，所述用户界面可以向用户提供用于施加治疗能量的一个或多个选择。在一些变体中，如上所提及的，所提供的选择可以限制所施加的能量密度，以防止如色素沉着过度和/或体积损失等副作用。在一些变体中，提供用于施加治疗的选择可以基于要治疗的身体的区域，如面部、颈部、手、手臂、腿、背部、胸部、臀部等。如果要治疗的区域通常是可见的，并且特别是对应于面部，则可以调整用于治疗参数的选择以施加较低的能量密度和/或用于减少副作用的可能性，如刚才所描述的色素沉着过度和体积损失；相比之下，在通常要治疗区域(例如，非面部区域)不可见的情况下，可以允许或建议选择高能量密度。尽管较高的能量密度治疗产生副作用的可能性可以更高，但功效可以更高，从而需要更少的再治疗。

在一些变体中，本文所描述的方法和设备可以用于消除或修饰毛囊。例如，在一些变体中，本文所描述的方法可以用于消除毛囊(例如，用于脱毛)。例如，本文所描述的方法和设备可以用于在多个电极之间施加脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能，其中脉冲电能提供足以消除毛囊(或多个毛囊)的能量密度。可以如本文所描述限制能量。

本文还描述了使用靶向辅助剂(例如，靶向贴片)的方法和设备，以用于使用所描述的设备和方法中的任何设备和方法来指导或辅助治疗。例如，靶向贴片装置可以包含：由电绝缘材料形成的粘合基座；靶区域，所述靶区域包括唇缘，所述唇缘被配置成接收治疗性脉冲发生器的治疗尖端，以从多个针电极递送具有至少0.1kV的振幅以及小于1000纳秒的持续时间的脉冲；并且其中靶区域包括以下任一种：当将贴片粘附地固定到靶组织上时，多个针电极可以延伸穿过的一个或多个开口可以延伸进入到靶组织区域中，或者当将贴片穿戴在皮肤上时，被配置成被多个针电极穿透的介电材料可以延伸以穿透进入到靶组织区域中。

粘合基座可以由硅树脂形成。在一些变体中，此基座是平坦的。在一些变体中，粘合基座包括在平面中从靶区域向外延伸的多个臂。靶向区域的唇缘可以部分地或完全地围绕靶向区域的周界延伸，例如，围绕靶区域的一个或多个开口或围绕被配置成穿透的介电材料。在用于与可缩回壳体一起使用的变体中，唇缘可以延伸跨过(或部分地跨过)靶向区域以帮助缩回覆盖一个或多个电极的可缩回壳体。靶区域可以相对于基座居中定位。

在一些变体中，靶向贴片包含一个或多个基准标记，所述一个或多个基准标记被配置成引导治疗尖端插入到靶区域中。一个或多个基准标记可以围绕靶区域居中。一个或多个基准标记可以是以下中的一个或多个：从基座表面凸起的；有色的，凹陷到基座中的，朝向成会聚在靶区域的中心的多个线。

在使用中，靶向贴片可以引导设备的用于施加脉冲电能以靶向组织的施加器尖端。例如，施加脉冲电能的方法可以包含：将靶向贴片装置固定到受试者的靶组织区域之上的组织；将治疗性脉冲发生器的治疗尖端接合到靶向贴片装置的靶区域，并穿透靶向贴片装置的靶区域内的介电材料，使得多个针电极延伸穿过靶区域并进入到靶组织中；并将脉冲电能从针电极施加到靶组织中。

一种施加脉冲电能的方法，所述方法包括：将靶向贴片装置固定到受试者的靶组织区域之上的组织；将治疗性脉冲发生器的治疗尖端接合到靶向贴片装置的靶区域，并通过多个针电极穿过靶向贴片装置的靶区域来穿透靶组织；并将脉冲电能从针电极施加到靶组织中。这些方法中的任何方法都可以包含将靶向贴片粘合地固定到组织(例如，皮肤)上。

当参考附图阅读时，根据以下详细描述，本公开的其它和另外的特征和优点将变得显而易见。

附图说明

本文所描述的设备和方法的新颖性特征在所附的权利要求书中具体阐述。通过参考以下详细描述，将获得对这些设备和方法的特征和优点的更好的理解，以下详细描述阐述了说明性实施例，在其中利用了本发明的原理，并结合附图：

图1是用于产生和递送电脉冲(例如，纳秒范围内的脉冲)的系统的实例。

图2A是脉冲发生器的一个实例的电气示意图。

图2B示意性地展示了在充电模式期间的图2A的脉冲发生器。

图2C示意性地展示了在放电模式期间的图2A的脉冲发生器。

图3示出了具有皮脂腺增生(SH)病变(通过箭头所示)的皮肤的实例。

图4是示出在健康的面部组织中治疗后30天的如本文所描述的脉冲电能去除或减小皮肤内的腺体的效果的实例。图4是皮肤的穿过被治疗区域的切片，示出了治疗区域中的皮腺的完全恢复以及大量损伤。左下的比例尺为1mm。

图5是示出如本文所描述的在用脉冲电能治疗后24小时在面部组织中局部减小或消除腺体(例如，皮脂腺)的另一个实例。图5是穿过被治疗的皮肤和相邻皮肤两者的切片。左下的比例尺为1mm。黑色椭圆形表示皮脂腺在被治疗的皮肤区域和未治疗的皮肤区域两者中的位置。

图6A-6D展示了如本文所描述的治疗人皮肤的时程，示出了通过靶向组织内的腺体从受试者的面部区域消除例如SH病变同时保留相邻表皮和真皮组织。图6A示出了治疗之前的皮肤(“基线”)。图6B示出了紧接着在治疗之后的同一皮肤区域。图6C示出了治疗后7天的同一皮肤区域，示出了被治疗的区域之上的组织的结痂。在治疗后30天，在图6D中所示，皮肤已经恢复，示出看起来与附近未治疗的正常皮肤几乎相同的暴露的新表皮，并且SH病变已经被清除。

图7A-7D展示了如本文所描述的治疗人皮肤的1.5mm×1.5mm区域的另一示例性时程，示出了通过靶向组织内的腺体从受试者的面部区域消除SH病变同时保留相邻表皮和真皮组织。图7A示出了治疗之前的皮肤(“基线”)。图7B示出了紧接着在治疗之后的同一皮肤区域。图7C示出了治疗后7天的同一皮肤区域，示出了被治疗的区域之上的组织的结痂。在治疗后30天，在图7D中所示，皮肤已经恢复，示出看起来与附近未治疗的正常皮肤几乎相同的暴露的新表皮，并且SH病变已经被清除。

图8A-8D展示了如本文所描述的治疗人皮肤的1.5mm×1.5mm区域的另一示例性时程，示出了通过靶向组织内的腺体从受试者的面部区域消除SH病变同时保留相邻表皮和真皮组织。图8A示出了治疗之前的皮肤(“基线”)。图8B示出了紧接着在治疗之后的同一皮肤区域。图8C示出了治疗后8天的同一皮肤区域，示出了被治疗的区域之上的组织的结痂。在治疗后30天，在图8D中所示，皮肤已经恢复，示出看起来与附近未治疗的正常皮肤几乎相同的暴露的新表皮，并且SH病变已经被清除。

图9A-9D展示了如本文所描述的治疗人皮肤的2.5mm×2.5mm区域的示例性时程，示出了通过靶向组织内的腺体从受试者的面部区域消除例如SH病变同时保留相邻表皮和真皮组织。图9A示出了治疗之前的皮肤(“基线”)。图9B示出了紧接着在治疗之后的同一皮肤区域。图9C示出了治疗后9天的同一皮肤区域，示出了被治疗的区域之上的组织的结痂。在治疗后30天，在图9D中所示，皮肤已经恢复，示出看起来与附近未治疗的正常皮肤几乎相同的暴露的新表皮，并且SH病变已经被清除。

图10A-10D展示了如本文所描述的治疗人皮肤的2.5mm×2.5mm区域的又另一示例性时程，示出了通过靶向组织内的腺体从受试者的面部区域消除病变同时保留相邻真皮组织。图10A示出了治疗之前的皮肤(“基线”)。图10B示出了紧接着在治疗之后的同一皮肤区域。图10C示出了治疗后10天的同一皮肤区域，示出了被治疗的区域之上的组织的结痂。在治疗后30天，在图10D中所示，皮肤已经恢复，示出看起来与附近未治疗的正常皮肤几乎相同的暴露的新表皮，并且SH病变已经被清除。

图11A-11D展示了如本文所描述的治疗人皮肤的2.5mm×2.5mm区域的另一示例性时程，示出了通过靶向组织内的腺体从受试者的面部区域消除SH病变同时保留相邻真皮组织。图11A示出了治疗之前的皮肤(“基线”)。图11B示出了紧接着在治疗之后的同一皮肤区域。图11C示出了治疗后11天的同一皮肤区域，示出了被治疗的区域之上的组织的结痂。在治疗后30天，在图11D中所示，皮肤已经恢复，示出看起来与附近未治疗的正常皮肤几乎相同的暴露的新表皮，并且SH病变已经被清除。

图12A-12D展示了如本文所描述的用于通过递送电脉冲来治疗皮肤的设备的施加器手持件的实例(图12A)以及各种电极尖端的实例(图12B-12D)。可以将图12B-12D所示的尖端附接到图12A的施加器的端部。图12B和12C示出了针电极，而图12D示出了非穿透(板)电极的实例。图12A中所示的手持件可以插入到发生器中。

图13是具有一个递送电极和四个接地电极的另一个施加器尖端的实例。

图14A-14F展示了具有多个针电极的施加器尖端的实例，示出了形成1.5mm×1.5mm盒子的六个电极的阵列。图14A是前视图。图14B是俯视图。图14C是尖端上的电极的放大视图。图14D是透视图。图14E是侧视图并且图14F是尖端上的电极的放大侧视图。

图15A-15B展示了具有电极(例如，针电极)的阵列的施加器尖端的另一个实例。两行电极(延伸1.5mm)间隔开1.5mm。图15A是前透视图，而图15B是尖端上的针电极的略微放大视图。

图16A-16B展示了具有电极(例如，针电极)的阵列的施加器尖端的另一个实例。两行电极(延伸2.5mm)间隔开2.5mm。在图16A和16B中，尖端包含以电极为中心的一组基准点(布置成十字形)。图16A是前透视图，而图16B是电极和所述一组基准点的略微放大视图。

图17A-17D展示了电极的实例(示出为针电极)。图17A示出了从绝缘基座延伸的一对针电极。图17B示出了具有电极长度接近电极尖端的基座的绝缘区域的一对类似的针电极。图17C示出了另一对针电极，与图17A中所示的针电极类似，其中绝缘区域具有更长的长度(大约长度的一半)。图17D示出了除了远侧尖端之外，长度的大部分被绝缘的另一对针电极。

图18A-18B展示了可缩回或受保护的针电极的实例。图18A示出了施加器尖端的实例，示出了可缩回治疗施加器尖端的远端面，在所述施加器尖端中，治疗针电极被完全封闭在可缩回电极壳体中。

图18B示出了图18A的具有足以克服将可缩回施加器尖端壳体的电极壳体部分向远侧偏置固持的力，从而暴露治疗针电极的可缩回施加器尖端装置。

图19A是示出用于将纳秒范围(例如，介于200纳秒与300纳秒脉冲宽度之间)的脉冲能量施加到皮肤组织以消除组织的靶区域内的腺体中的所有或一些腺体(例如，皮脂腺)的参数的一些实例的表。此表基于实验数据，如上文在图4-11D中所展示的实验数据。

图19B是如本文所描述的治疗受试者的皮肤(例如，以消除皮肤腺和/或减少靶组织区域中的皮肤腺的数量)的方法的一个实例。

图20是可以在方法中的任何方法中使用或作为本文所描述的设备(例如，系统)中的任何设备包含的靶向贴片(例如，也被称为靶向衬垫)的一个实例。

图21展示了靶向贴片(如图20所示的靶向贴片)的用途，以引导电极施加器尖端施加到靶组织区域上。

图22A-22C展示了可以使用的靶向贴片的变体。

图23A-23B展示了如本文所描述的靶向贴片的一个变体的操作。

图24A-24B从侧视图示出了与图23A-23B中所示的靶向贴片类似的靶向贴片的另一个图示。

图25A-25B分别示出了靶向贴片的另一个变体的顶部透视图和底部透视图。

图26A-26B分别示出了如本文所描述的靶向贴片的实例的顶部透视图和底部透视图。

图27A展示了被配置为以镊子配置布置的一对电极的施加器的一个实例，其中两个臂中的每个臂各布置有一个或多个电极，使得可以将组织(例如，皮肤的靶区域)固持处于臂之间以递送如本文所描述的脉冲电能。

图27B展示了被配置为包含多个可以用于向组织区域施加能量的电极的镊子的施加器的一个实例。

图28A-28D示出了在本文所描述的治疗之后，存在可忽略的组织温度的变化。图28A是紧接着在治疗后(30秒)的患者面部的图像；图28B是患者面部的同一区域的热成像图像。图28C示出了治疗后30秒的患者面部的另一个图像；图28D是图28C中所示的患者面部的同一区域的热成像图像。

图29是示出对于2.5×2.5mm尖端，功效、色素沉着过度和体积损失随施加的能量增加的百分比的图。

图30是示出对于2.5×2.5mm尖端，在不同的施加能量下的第二治疗的速率的图。

图31是示出剂量研究中皮脂腺增生(SH)治疗的结果的表，所述剂量研究查看了低水平到中等水平能级在治疗SH中的效果。

具体实施方式

通常，本文描述了用于通过向组织的靶区域施加脉冲(例如，非常短的脉冲)电治疗来治疗皮肤组织以消除组织的靶向区域内的腺体中的所有或一些腺体(例如，皮脂腺、外分泌腺、顶泌腺)的方法和设备。本文所描述的方法中的任何方法均可以用于治疗和/或预防与皮肤腺相关联的病症。本文还描述了与皮肤腺相关的美容治疗。例如，本文所描述的方法和设备(例如，系统和装置)可以用于治疗和/或预防皮脂腺增生、痤疮、汗管瘤和/或红斑痤疮，仅举几例。

尽管本文所描述的实例主要说明了消除皮肤组织的靶区域内的皮脂腺(例如，减少皮脂腺的数量)的治疗，但其它皮肤腺也可以用与本文所描述的方式基本上相同的方式进行治疗。本文所描述的方法和设备可以用于消除真皮内(例如，真皮内的深处)的任何腺体。例如，外分泌腺是不与毛囊连接的汗腺。其通过响应由于环境热或体育锻炼引起的体温升高而起作用。其产生的汗液中含有电解质和水，当水从皮肤中蒸发时，这会使人体冷却。外分泌腺遍布于身体的大部分处，并直接通向皮肤表面。这些腺体常见于前额、颈部和背部。当人在情绪上承受压力时，所述腺体还负责对手掌和脚底可能出现的水分。顶泌腺是外分泌分泌腺的一种亚型。所述顶泌腺存在于许多位置中，但主要位于腋窝、乳晕和肛殖区域。过去，某些腺体(例如,乳晕中的腺体)被认为是改性的顶泌腺，但现在人们认识到，这些腺体中的所有这些腺体都是真正的顶泌腺。顶泌腺通过“断头术”释放其产物，过程使来自细胞顶表面的膜结合细胞质发芽进入管道的管腔并被分泌。顶泌腺与多种病理相关联，包含顶泌腋臭、顶泌色汗症、乳腺大汗腺癌、福克斯福代斯疾病和化脓性肺炎(反常性痤疮)。皮肤腺可以以1mm与5mm之间的深度延伸到皮肤中。

本文所描述的方法和设备可以用于通过通常对皮肤施加治疗(例如，脉冲电治疗)以特异性地消除皮肤的治疗区(例如，靶区域)内的腺体中的全部或部分腺体来治疗皮肤组织。不受特定的操作理论的束缚，可以通过破坏腺体细胞的核(例如，去核)来消除腺体。使靶皮肤区域内的腺细胞不能存活的其它方法可以发生，包含破坏(disrupting)或破坏(destroying)细胞内的其它细胞器，如内质网、线粒体等或破坏最外层的细胞膜(例如，质膜)。在本公开的方法中采用的非热治疗通常是适于去核腺细胞的电治疗(例如，非常短的高场强电脉冲，通常处于亚微秒范围)。这些脉冲可以在不引起炎性应答的情况下(例如，与未治疗的皮肤相比，不会使白细胞和/或黑色素细胞的密度增加到高于阈值百分比)而影响腺细胞。本文所描述的方法和设备可以选择性地消除组织中的腺体(例如，皮脂腺)，而不会不可逆地破坏包含表皮和真皮的上覆和/或相邻组织。腺体的破坏可以是指整个腺体，包含从靶治疗组织延伸出的部分，并且破坏可以是指与相邻组织不同，腺体可能无法在恢复期(例如，1周、一个月、两个月、三个月等)内恢复的事实。有时，可能需要多于一次治疗才能完全消除整个腺体。

现在讨论说明性实施例。可以另外地或替代地使用其它实施例。为了节省空间或为了更有效地呈现，可以省略明显的或不必要的细节。相反，可以在没有公开所有细节的情况下实践一些实施例。

在本文所描述的方法中的任何方法中，脉冲电治疗可以是纳秒电脉冲治疗，其可以包含以1,000纳秒(ns)或更短的持续时间施加电脉冲。尽管本文所描述的实例主要集中于宽度(脉冲宽度)处于纳秒范围内的脉冲，但是可以使用其它脉冲宽度。例如，在一些变体中，脉冲的脉冲宽度可以处于皮秒范围、微秒范围或毫秒范围内，仅举几例。

可以通过以一种或多种电脉冲的形式向靶皮肤区域提供电能来实现脉冲电治疗。在此治疗期间，组织去除可以不是故意的，并且如果发生的话可以不是大量的。因此，与现有治疗技术或其它提议的治疗技术相比，治疗可能由此是有利的，因为其可以在基本上不去除组织的情况下实现其目的。进一步地，这些方法通常可以是非热的，并且可以被配置成防止大量的炎性应答。

尽管在一些变体中，皮肤的治疗可能导致腺体的破坏，但在一些变体中，治疗可以减小皮肤腺的体积。换句话说，治疗可以至少引起皮肤腺的收缩。此收缩率可以是至少10％、20％、30％、60％、70％、80％、90％或大于90％(直到并包含完全去除)。治疗可以将皮肤腺的体积减小到可忽略的水平(即，清除率)。可以在至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或大于90％的情况下实现防止皮肤腺生长或体积损失。

当皮腺体积收缩到可忽略的大小(即，约100％收缩率)时，“清除”了皮腺。如果腺体收缩率的范围>10％并且<50％，则得出结论，存在病变“收缩”。如果腺体收缩率的范围>50％并且<100％，则得出结论，存在“显著收缩”。

治疗可以包括至少一个治疗疗程。例如，治疗疗程可以包括通过医师在办公室访视时向人的皮肤区域施用电能。皮肤区域的治疗还可以包括多个治疗疗程。例如，其可以包括至少两个治疗疗程或至少三个治疗疗程。如上所述，如果腺体在第一次治疗之后仅部分收缩，则可能需要进行一次或多次另外的疗程才能实现靶腺100％收缩率或消除收缩靶腺。这些治疗可以与任何其它类型的治疗组合以增加治疗功效。这些其它治疗可以包含非处方治疗、处方药治疗、外科手术和破坏性手术。例如，这些其它治疗可以包含刮除术、电干燥法、冷冻疗法、局部疗法及其组合。

可以使用适于递送具有靶能级的电脉冲的任何系统。脉冲发生器可以是能够生成例如持续时间为1,000纳秒或更短的脉冲的任何脉冲发生器。脉冲递送装置可以是能够将电脉冲递送到皮肤病变的任何装置。此装置可以具有可以包括至少一对递送电极的施加器尖端。在一些实施例中，另外的递送电极可以是电浮动的，并且可以根据需要切换为激活。此施加器可以包括至少一个接地电极。递送电极和/或接地电极可以穿透到皮肤病变中以将电脉冲递送到包含要治疗的一个或多个腺体的靶皮肤区域。

例如，可以使用纳秒脉冲发生器系统，如在US2017/0245928A1(标题为“具有反馈控制的高电压模拟电路脉冲(HIGH-VOLTAGE ANALOG CIRCUIT PULSER WITH FEEDBACKCONTROL)”的美国专利申请第15/148,344号)中示出和描述的系统，其通过引用以其全文并入本文。脉冲发生器系统可以向皮肤病变提供持续时间为1,000纳秒或更短的脉冲。系统可以包括电源、控制器、脉冲发生器和脉冲递送装置(例如，棒或治疗施加器)。此系统的实例在图1中示意性地示出。图1展示了纳秒脉冲发生器系统(NsPEF系统)的一个实例。脉冲发生器系统100包含电极102、脚踏开关103和界面104。脚踏开关103通过连接器106连接到壳体105和其中的电子组件。在此实例中，电极(例如，治疗尖端102)通过高压连接器112连接到壳体105和其中的电子组件。NsPEF系统100还包含手柄110和储存抽屉108。如在图1的细节A部分中所示，nsPEF系统100还包含皮套116，所述皮套被配置成将电极102固持位于其手柄部分114处。

人类操作者可以将例如多个脉冲、振幅、脉冲持续时间和频率信息输入到数字小键盘或界面104的触摸屏中，和/或可以基于靶标治疗方案(如腺体治疗方案)来自动地确定这些参数中的一些或全部参数。在一些实施例中，脉冲宽度可以变化。微控制器将信号发送到nsPEF系统100内的脉冲控制元件。在一些实施例中，光纤电缆允许控制信号传导，同时还从外部将金属柜的内容物与nsPEF生成系统100(高压电路)进行电绝缘。为了进一步使系统绝缘，系统100可以由电池供电，而不是由壁装电源插座供电。

施加器可以包含或耦接到具有两个或更多个(例如，多个)电极的治疗尖端102。系统通常可以包含控制器121。控制器可以控制系统的操作，并且可以包含一个或多个处理器、一个或多个存储器等。控制器可以包含含有指令的逻辑(例如，硬件、软件、固件)，当所述指令由一个或多个处理器执行时，所述指令可以控制系统以施加如本文所描述的电疗法。例如，一组指令可以操作机器人致动器(例如，机器人臂)以将治疗电极移动到靶组织区域和/或控制对组织的脉冲电能治疗的施加。一组指令集可以包含控制脉冲的施加、施加能量的电极的图案的旋转和/或在组织上放置施加器/从所述组织移除所述施加器的指令。在一些变体中，施加器可以控制脉冲电能的施加以引起靶皮肤组织内的腺体(例如，皮脂腺、外分泌腺或顶泌腺)的细胞的消除(例如，去核)。

电能可以以至少一个电脉冲的形式施加到皮肤病变。例如，可以施加1到10000个(例如，30到1000个)脉冲。在一个实施例中，可以在单次治疗期间施加至少10个脉冲、至少100个脉冲、至少1000个脉冲或至少2000个脉冲来治疗皮肤。脉冲中的一个或多个脉冲的持续时间的范围可以为0.01纳秒到1,000纳秒。例如，脉冲宽度可以介于50与500纳秒之间(例如，介于200与300纳秒之间)。脉冲中的一个或多个脉冲的持续时间可以例如处于亚微秒范围内。

被治疗皮肤的每体积所施加的总估计能量密度可以为至少0.01J/mm³(例如，至少0.02J/mm³、至少0.03J/mm³、至少0.04J/mm³、至少0.05J/mm³、至少0.06J/mm³、至少0.07J/mm³等)。尽管如本文所描述的，此能量密度范围在治疗腺体方面可以具有高功效，但在某些变体中，被治疗皮肤的每体积所施加的总估计能量密度可以较低。例如，所施加的总估计能量密度可以介于0.001J/mm³与0.350J/mm³之间(例如，介于约0.001J/mm³与约0.3J/mm³之间、介于约0.001J/mm³与约0.2J/mm³之间、介于约0.001J/mm³与0.15J/mm3之间、介于约0.001J/mm³与约0.125J/mm³之间、介于约0.001J/mm³与约0.115J/mm³之间、介于约0.001J/mm³与约0.11J/mm³之间、介于约0.001J/mm³与约0.1J/mm³之间等)。在一些变体中，可以限制所施加的能量以防止副作用，如色素沉着过度和/或体积损失，同时将功效维持高于阈值(例如，80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高等)。例如，在一些变体中，例如，当使用具有形成宽度和高度介于1.4mm与5.5mm之间的图案的电极阵列的施加器时，由施加器施加的能量可以是3J或更少、2.5J或更少、2J或更少、1.75J或更少、1.5J或更少、1.25J或更少、1.0J或更少、0.7J或更少、0.5J、0.4J或更少等。例如，对于以2.5mm×2.5mm×2mm体积递送能量的施加器，所递送的能量可以为约0.24J/mm³或更小、约0.2J/mm³或更小、约0.16J/mm³或更小、约0.14J/mm³或更小、约0.12J/mm³或更小、约0.112J/mm³或更小、约0.104J/mm³或更小、约0.096J/mm³或更小、约0.088J/mm³或更小、约0.08J/mm³或更小、约0.072J/mm³或更小等。较低的能量密度可以减小色素沉着过度和体积损失的量，同时仍能达到可接受的功效。

在一些变体中，所施加的能量可以为至少0.001J/mm³(例如，至少0.005J/mm³、至少0.008J/mm³、至少0.010J/mm³、至少0.020J/mm³、至少0.030J/mm³、至少0.040J/mm³等)。在另一个实施例中，被治疗的皮肤的每体积总施加电能的范围可以为例如介于约0.001J/mm³与约0.120J/mm³之间(例如，介于约0.008J/mm³与约0.120J/mm³之间、介于约0.016J/mm³与约0.112J/mm³之间、介于约0.016J/mm³与约0.104J/mm³之间、介于约0.016J/mm³与约0.096J/mm³之间等)。

在脉冲的峰值振幅处，由每个脉冲产生的电场可以为至少0.1kV/cm(例如，至少1kV/cm等)。例如，所施加的电场可以介于1与50kV/cm之间(例如，介于10与30kV/cm之间)。在另一个实施例中，在脉冲的峰值振幅处，由每个脉冲产生的电场的范围可以为0.1kV/cm到1,000kV/cm(例如，介于0.1kV/cm与约100kV/cm之间等)。然而，在另一个实施例中，在脉冲的峰值振幅处，由每个脉冲产生的电场的范围可以为1kV/cm到100kV/cm。

治疗可以包括至少一个治疗疗程，即，通过医师在办公室访视时向靶皮肤区域施用电能。此治疗疗程可以包括至少一次将电能施加到靶皮肤区域。可以以适于靶皮肤区域的任何方式将电能递送到皮肤。例如，可以在通过施加器尖端的电极穿透靶皮肤区域之后递送电能。可以在将电极插入到皮肤中之后递送电能。例如，一次施加可以包括首先通过施加器尖端的电极穿透靶皮肤区域，并且然后递送例如30个-1000个脉冲等期望数量以及脉冲持续时间介于约100与600纳秒之间的脉冲。每个治疗疗程可以使用多于一次的施加来治疗靶皮肤区域。施加的数量可以取决于靶皮肤区域的大小。如下文详细讨论的，较大的区域每个治疗疗程可以需要多于一次的施加。靶皮肤区域的治疗还可以包括多个治疗疗程。例如，其可以包括至少两个治疗疗程或至少三个治疗疗程。这些治疗疗程也可以在时间上隔开1天或更多天(例如，2天、3天、4天、5天、6天、7天等)。

尽管本文所描述的变体中的许多变体涉及将如针电极等组织穿透电极插入到皮肤中，但是可以使用任何适当的电极。例如，可以使用板电极。可以将包含一个或多个皮肤腺的组织放置在两个板电极之间。在一些变体中，可以使用非穿透电极，包含表面电极。

如上所述，电脉冲生成和递送系统在图1中示意性地示出了并且包含脉冲发生器。脉冲发生器的实例在图2A-2C中示意性地示出。图2A展示了可以在nsPEF系统100(如图1所示的)内部使用的脉冲发生器电路500。脉冲发生器电路500可以展示包括由三个开关堆叠切换的马克思发生器的面板。nsPEF系统的此实例可以具有单个脉冲发生器电路面板。在一些实施例中，nsPEF系统包含并联的多个面板。

电路500包含三级510、520和530。在一些实施例中，使用另一级数。例如，在一些实施例中，使用2级、4级、5级、6级、7级、8级、9级或10级。级510包含电阻器512和514、电容器515和开关堆叠516。同样，级520包含电阻器522和524、电容器525和开关堆叠526，并且级530包含电阻器532和534、电容器535和开关堆叠536。这些元件中的每个元件都具有与级510的对应元件类似的结构和功能。

级510具有第一电压输入端子511和第二电压输入端子513以及第一电压输出端子517和第二电压输出端子518。级520具有第一电压输入端子521和第二电压输入端子523以及第一电压输出端子527和第二电压输出端子528。级530具有第一电压输入端子531和第二电压输入端子533以及第一电压输出端子537和第二电压输出端子538。

级510的第一电压输入端子511和第二电压输入端子513分别连接到第一电源输入端子V₁和第二电源输入端子V₂。级510的第一电压输出端子和第二电压输出端子517和518分别连接到级520的第一电压输入端子521和第二电压输入端子523。级520的第一电压输出端子和第二电压输出端子527和528分别连接到级530的第一电压输入端子531和第二电压输入端子533。级530的第二电压输出端子538和级510的第二电压输入端子513分别连接到第一功率输出端子VO1和第二功率输出端子VO2。

图2A所示的示例性脉冲发生器电路500在充电模式和放电模式下操作。在充电模式期间，下文参考图2B更详细地描述了电容器515、525和535由从第一电源输入端子V₁和第二电源输入端子V₂接收的电流充电。在放电模式期间，下文参考图2C更详细地描述了将电容器515、525和535放电以向连接在第一功率输出端子VO1和第二功率输出端子VO2两端的负载(未示出)提供电流。

图2B展示了在充电模式期间的脉冲发生器电路500。在可以将第一功率输出端子和第二功率输出端子与负载(未示出)断开连接的同时，当开关堆叠516、526和536中的每个开关堆叠不导通或断开时，将第一输入电压和第二输入电压分别施加到第一电源输入端子V₁和第二电源输入端子V₂。因为开关堆叠516、526和536中的每个开关堆叠都是断开的，所以基本上没有电流流过其中，并且在图2B将其表示为开路。在充电模式期间，电容器515、525和535中的每个电容器通过流过电阻器512、522、532、534、524和514的电流充电到或朝向等于第一输入电压与第二输入电压之间的差的电压。

开关堆叠516、526和536中的开关中的每个开关具有不应超过的额定击穿电压。然而，因为开关是串联连接的，所以电容器515、525和535可以充电到显著大于各个开关的击穿电压的电压。例如，当在每个开关堆叠中使用5个或更多个开关时，开关的击穿电压可以是1kV，并且电容器515、525和535可以充电到5kV的电压。

例如，第一输入电压和第二输入电压可以分别是5kV和0V。在此类实例中，电容器515、525和535中的每个电容器充电到或朝向等于5kV的电压。在一些实施例中，第一输入电压与第二输入电压之间的差限于小于10kV。

图2C展示了在放电模式期间的脉冲发生器电路500。第一电源输入端子V₁可以与第一输入电压断开连接。在一些实施例中，第一电源输入端子V₁保持连接到第一输入电压。第二电源输入端子V₂保持连接到第二输入电压。另外，开关堆叠516、526和536中的每个开关堆叠是导电的或闭合的。因为开关堆叠516、526和536中的每个开关堆叠是闭合的，所以电流流过其中并且在图2C中将其表示为导电线。因此，从电源输入端子V₂到功率输出端子VO1的低阻抗电路径由开关堆叠516、电容器515、开关堆叠526、电容器525、开关堆叠536和电容器535形成。因此，功率输出端子VO1和VO2处的电压之间的差等于级数(在此实例中为3)乘以第一输入电压与第二输入电压之间的差。在第一输入电压和第二输入电压分别为5kV和0V的情况下，在功率输出端子VO1和VO2两端产生了15kV的电压差。

可以与本公开的方法中的任何方法一起使用和/或可以被修改以形成本文所描述的设备中的任何设备的脉冲发生器的其它实例示出和描述于共同未决的美国专利公开第20180078755号、美国专利公开第20170326361号、美国专利公开第20170246455号、美国专利公开第201802433558号和美国专利公开第20170319851号；这些专利申请中的每个专利申请均通过引用以其全文并入本文。

可以通过使用包括一个或多个递送电极和至少一个接地电极的施加器尖端将电脉冲递送到靶皮肤区域。例如，可以通过使用30号针(即，直径约0.255mm)来构造针电极。对于每个施涂器尖端，递送电极和接地电极的长度可以相同。此长度可以例如在约2毫米(mm)到5mm的范围内变化。可以布置电极以形成开口图案(在这些实例中，示出为正方形图案，尽管可以使用其它形状)。针电极可以嵌入在绝缘体(例如，特氟龙绝缘(Tefloninsulation))中。可以使用任何适当的，优选地生物相容性电绝缘体，例如，聚氯乙烯(PVC)、聚乙烯(PE)、PEEK、聚酰亚胺、氯丁橡胶、橡胶、热塑性弹性体和/或保形涂层，例如聚对二甲苯。

尖端配置可以变化，如下文将在图12A-16B中描述的。此处的施加器尖端配置可以适于如本文所描述的治疗靶皮肤区域。这些配置可以包含包括至少一个递送电极和至少一个接地电极的尖端。

每个脉冲可以包含载波频率。例如，脉冲可以含有以约142.9兆赫兹(MHz)为中心的显著频率分量，并且持续时间为约14纳秒的每个脉冲含有以约71.4MHz为中心的显著频率分量。可以使用具有不同振幅(例如，约7.0千伏(kV)的峰值振幅、约5.5kV的峰值振幅等)的电纳秒脉冲。

除非明确指出，否则本文所指的脉冲持续时间和峰值振幅的值可以是平均值。这些脉冲持续时间和峰值振幅可以以例如其平均值的10％的标准偏差变化。通常，皮肤阻抗值可以与所使用的电极的设计有关。根据靶皮肤区域和/或电极的大小以及电极上的任何绝缘，可以预期靶皮肤区域电阻介于约10欧姆与大于约700欧姆之间。例如，参见图14-16中示出的并在下文详细描述的电极。根据电极接触的质量，不同的电极设计可以登记不同的组织阻抗，例如，介于约100欧姆与1千欧姆之间(例如，150欧姆到800欧姆)，这可以(部分)是电极设计的功能。

使用包含以下的不同治疗施加器(治疗尖端)对人类受试者进行了一项研究，以评估皮肤治疗以消除或减小靶皮肤区域中的皮脂腺：1.5mm×1.5mm、2.5mm×2.5mm和5mm×5mm的尖端(类似于图14A到16B和图18A-18B所示的尖端)。

在去除组织之前，在多个受试者中治疗了健康的面部皮肤，并对被治疗的(和附近的对照)部位进行了组织学检查。图4和5展示了对被治疗的皮肤的皮脂腺的所得效果。在图4中，健康的组织最初被2.5mm×2.5mm×2mm(2mm深)的电极阵列穿透，通过图4中的虚线示意性示出。治疗尖端401示意性地示出了所使用的治疗尖端。图4中所示的组织切片已经被染色(例如，三色胶原染色)，并且治疗区内(虚线之间，表示来自治疗尖端的电极中的两个电极)的区域显示出皮脂腺405的破坏和消除。仅保留萎缩性皮脂腺。显示毛囊在治疗后转化为静止期状态。治疗区外部的区域(未治疗区域)显示正常皮脂小叶407。通过以足以导致靶皮肤区域内的皮脂腺的破坏的能级施加纳秒脉冲(例如，介于1纳秒与1000纳秒之间，例如，200纳秒的脉冲)来治疗所示皮肤。在此实例中，表皮在治疗后30天已完全恢复，没有真皮损伤的迹象，并且没有对非细胞真皮造成影响。

图5示出了在治疗以消除皮脂腺后二十四小时的穿过面部皮肤的切片的另一个实例。在图5中，示出了治疗尖端501的示意图，其示出了插入到皮肤中的2.5mm×2.5mm(2mm长)的施加器尖端。在此实例中，以组织内的高于足以消除皮肤内的皮脂腺的最小阈值的能量密度，如下文所描述的施加纳秒脉冲(例如，处于纳秒范围内的电场脉冲)。在此实例中，脉冲电治疗影响了治疗区(例如，电极之间的靶皮肤区域，如虚线所示)内的皮脂腺。在施加治疗后二十四小时，治疗区顶部处的脂溢性角化病(SK)病变503是不能存活的，并且在靶皮肤组织区域更深处的皮脂腺(圈出的)也正在经历细胞死亡，然而，非细胞真皮不受影响。治疗区之外的结构(例如，图5中的左边和右边未治疗的区域两者)也未受影响，并且具有带有完整的皮脂腺的毛囊(在任一侧的未治疗区域中的圈出区域)。

图6A-6D、7A-7D、8A-8D、9A-9D、10A-10D和11A-11D均展示了如本文所描述的治疗皮肤以减少或去除皮肤的靶区域内的皮脂腺以便治疗皮脂腺增生的时程的实例。SH是皮脂腺的病症，在所述皮脂腺中SH变大，在脸上产生肉色或淡黄色的、发亮的、通常是脐状的肿块。在图6A-6D、7A-7D、8A-8D、9A-9D、10A-10D和11A-11D中示出的被治疗的靶皮肤区域中的每个靶皮肤区域包含SH病变，并且此数据用于检查本文所描述的治疗的功效。总的来说，初步研究治疗了60名不同成年人受试者的面部皮肤的SH病变；在治疗后60天，被治疗的80％或更多的SH病变被评定为被清除或大部分被清除。

例如，图6A展示了包含SH病变(类似于图3中所示的SH病变，箭头)的皮肤的图像。基准标记示出在靶皮肤区域的任一侧上。图6B示出了紧接着以下操作之后的同一皮肤区域：使用1.5mm×1.5mm治疗尖端施加脉冲电治疗并在4-8Hz的频率范围内递送脉冲宽度为大约200纳秒到300纳秒的介于3kV与4.5kV之间的脉冲，递送大于150个脉冲，使得估计的组织能量密度介于0.01-1.5J/mm³之间，包含例如介于0.06-1.0J/mm³之间。图6C和6D分别示出了治疗后7天和30天的同一皮肤区域。从图像中可以明显看出，到30天，皮肤看起来正常，包含以前包含皮脂腺增生病变的区域，没有任何显著的变色并且没有瘢痕形成。

图7A-7D、8A-8D、9A-9D、10A-10D和11A-11D在患有SH病变的不同皮肤区域均示出类似的结果。图7A-7D和8A-8D也用具有1.5mm×1.5mm间隔的电极的治疗尖端进行治疗。图9A-9D、10A-10D和11A-11D使用较大(2.5mm×2.5mm)的治疗尖端进行治疗。在所有这些实例中，SH病变完全消失了，可能是由于施加了脉冲能量疗法而消除了下面的皮脂腺。对被治疗的皮肤区域进行补充组织学显示，高于最小(相对较高)总递送能级的脉冲电治疗导致皮脂腺的减小或消除，如图4和5所示，所有这些都没有显著损伤皮肤。由于皮脂腺功能障碍(例如，皮脂腺增生、痤疮、汗管瘤、红斑痤疮等)会导致多种皮肤病症，因此这些方法可以非常有用。

这项工作的初步结果标识了治疗水平，其中可以充分刺激皮肤，使被治疗皮肤区域内的腺体(例如，皮脂腺)被消除(例如，去核)，其中几乎没有或没有看到炎性应答。到30-60天，所得新皮肤几乎没有(如果有的话)变色和/或瘢痕形成，并且皮脂腺尚未恢复。

如本文所描述的，在皮肤上使用脉冲电治疗(例如，处于纳秒范围内的脉冲)的方法导致通过治疗后至少一天(可能更快)消除皮肤的被治疗区域中的腺体。感兴趣的是，递送的较低总能量(例如，小于阈值能级)不能显著减少组织中皮脂腺的数量。图19A中所示的表总结了一些结果，示出了三种大小的尖端(例如，1.5mm×1.5mm、2.5mm×2.5mm和5mm×5mm)的示例治疗参数。改变了各种治疗的参数(例如，振幅、脉冲宽度、频率范围和所施加的脉冲数量)，并检查了有效范围。基于数据，用于减小或消除靶治疗组织中的皮脂腺的有效治疗参数似乎在一定程度上取决于电极的大小，并且因此取决于靶组织(例如，如通过组织中的腺体所观察到的)内的能量密度。例如，能量密度大于0.01J/mm³(例如，大于0.02J/mm³、大于0.03J/mm³、大于0.04J/mm³、大于0.05J/mm³等)可能导致减小或消除靶治疗组织中的皮脂腺。另外的实验(数据未示出)已经验证了图19A中所示的数据，并且发现总能量密度可以降低，同时仍然以高度的功效消除皮肤中的腺体。

如下文更详细地描述的，在一些变体中，可以限制在治疗剂量中递送的能量的量，以减少副作用而不显著降低功效。例如，对于约2.5mm×2.5mm施加器尖端，所递送的能量的量可以限于小于3J、小于2.5J、小于2J、小于1.75J、小于1.5J、小于1.25J、小于1J、小于0.8J等。对于面积介于2与3mm²之间的施加器尖端，针对治疗的能量密度可以限于0.120J/mm³或更小(例如，0.112J/mm³或更小、0.104J/mm³或更小、0.096J/mm³或更小、0.088J/mm³或更小、0.080J/mm³或更小、0.072J/mm³或更小等)。

图19A还展示了治疗时间段施加的功率(例如，施加的总功率)，示出为以瓦特为单位的功率(每秒的能量)。图19A中提供的功率范围表示在一秒钟内施加到组织的能量的量。功率要求通常随电极的大小而变化。对于1.5mm×1.5mm电极阵列，功率介于约0.01W与约0.06W之间(后续数据已表明此范围可以介于0.01W与约0.09W之间)。对于2.5mm×2.5mm电极阵列，功率介于约0.04W与约0.4W之间。对于5mm×5mm电极阵列，功率介于约0.2W与约3W之间(后续数据已表明此范围可以介于0.2与0.5W之间)。对于7.5×7.5mm电极阵列(例如，介于0.6与1W之间)和10×10mm电极阵列(例如，介于0.8与1.2W之间)，已经观察到类似的结果。为了不将组织加热到可能发生热损伤的程度，可以将功率保持低于预定水平。热损伤可以取决于许多变量，包含将组织加热多长时间。对于图19A所示的给定参数，没有看到热损伤。在一些变体中，对于处于范围的较高端的功率，例如，1到3瓦，快速施加治疗以避免对组织的热损伤。

图19B示意性地展示了治疗皮肤区域以减小或消除皮肤的靶区域内的腺体的方法。此方法可以用于美容治疗。在任选的步骤(1901)中，可以首先准备皮肤的靶区域，其可以包含用如药物组合物(例如，抗生素、麻醉剂等)等药物洗涤、干燥和/或治疗。此外，在一些实施方案中，作为预备步骤，用于施加电脉冲的装置可以相对于治疗区域精确地定位，如参考图20-26B进一步详细描述的。此后，治疗方法通过向治疗区(例如，皮肤的包含一个或多个靶腺的靶区域)施加脉冲电能(例如，处于0.1纳秒到1000纳秒的纳秒范围内)开始，例如，通过将多个组织穿透电极插入到受试者的皮肤中(1903)。当治疗皮肤以减少或去除不期望的病变，例如皮脂腺增生病变时，例如可以将皮肤穿透的电极插入在皮肤上的皮脂腺增生病变周围和/或插入到其中。然而，通常，靶区域的边界可以由电极限定的边界来设置。当使用组织穿透的(例如，针)电极时，可以将电极插入任何合适的深度，例如，介于1mm与5.5mm之间的任何深度，通常插入皮肤约2mm。插入的深度可以取决于靶腺的深度，例如，对于皮脂腺，其深度通常介于1-3mm之间。其它腺体可以更深，例如，5mm深。可以将靶电极插入腺体的深度，或者插入到靶腺的略上方和/或略下方。

通常，本文所描述的方法，包含图19B中所展示的方法，可以用于治疗美容适应症。除了所治疗的可见效果外，此类美容适应症通常没有其它症状，并且虽然令人烦恼并且可能导致负面的社会心理后果，但通常没有医学后果。例如，皮脂腺增生(SH)是美容适应症的一个实例。SH治疗被认为是一种美学/美容治疗，因为SH通常无痛且通常没有医学意义。可以有效地使用本文所描述的方法和设备治疗的其它美容适应症可以包含：痤疮(特别是轻度痤疮、暂时性痤疮)、油性皮肤、红斑痤疮/红斑痤疮样皮炎(皮肤发红，通常在脸颊上发红)、皮脂囊瘤(例如，皮脂腺中的良性囊肿)、多汗症(例如，出汗过多)、腋臭/臭汗症(例如，由过度活跃的顶泌腺引起的体臭)、色汗症(发汗，产生使衣服染色的有色物质)、汗腺炎(良性汗腺肿瘤)、肥大性酒渣鼻(至少部分是由皮脂腺过度活跃引起的鼻子肿胀和发炎)和汗管瘤(小的发白的病变，通常在下眼睑)。其它美容适应症可以包含：皮肤干燥、皮脂缺乏、皮脂溢/脂溢性皮炎。

在一些变体型中，可以使用非穿透电极。例如，图12D中所示的尖端展示了具有非穿透电极的治疗尖端的一个实例。在一些变体中，可以固持或定位靶皮肤区域使得其处于电极之间而不穿透皮肤(或者除了穿透皮肤之外)。例如，电极可以是一对抓握钳口的一部分(例如，镊子状结构，其可以形成为镊子状电极)，如图27A和27B所展示的。如图27A所示，可以被配置为施加器尖端的施加器被配置为镊子2700，并且包含一对臂，每个臂在远侧尖端区域上包含一个或多个电极2705。如图27B所示，可以将包含如SH病变或其它腺体2707的靶标的组织2701(例如，皮肤组织)压紧并固持在镊子状电极的两个或更多个表面电极2705之间。可以打开施加器的钳口，并且可以将靶组织(例如，包含病变的区域，如SH病变)固持在钳口之间，并且因此固持在电极之间，从而将电极推动到皮肤中(但不穿透皮肤)。因此，病变可以在钳口之间向上突出(或可替代地，在每一侧上，钳口可以在包围靶组织区域的钳口的任一侧上向下推动皮肤)。

在步骤(1905)中，可以施加脉冲电能(例如，脉冲宽度处于纳秒范围内的能量，如介于0.1纳秒与1000纳秒之间)，使得通过靶腺体所观察到的在治疗期间递送的能量的量(例如，治疗剂量)等于或大于用于消除腺体的最小阈值(例如，在一些实例中，能量密度高于0.001J/mm³(例如，高于0.005J/mm³、高于0.01J/mm³、高于0.02J/mm³、0.03J/mm³等))。在这些方法中的任何方法中，所施加的能量密度都可以受到限制，以减小负面副作用(如色素沉着过度和/或体积损失)的可能性，如将在下文更详细地描述的。

在治疗之后，可以从组织中去除一个或多个电极，并使组织恢复1907。在治疗之后的前24小时期间，将消除形成腺体的细胞。假设在治疗期间或治疗之后立即通过施加的能量使细胞脱核，从而发生人体对细胞的破坏和吸收。在皮肤恢复之后(例如，通常在治疗后30-60天内)，异常(例如，引起增生)的腺体消失了，并且可以形成新的正常腺体。在皮脂腺增生的治疗的上下文中，新形成的皮脂腺与消除的皮脂腺相比可以不是增生性的。

将显而易见的是，所利用的方法的步骤数量不限于上述步骤。而且，方法不需要存在所有描述的步骤。尽管上文将方法描述为离散步骤，但是可以在不脱离本公开的实施例的预期功能的情况下添加、组合或者甚至删除一个或多个步骤。例如，这些步骤可以以不同的顺序执行或具有多于一个处理器之间共享的步骤。还将显而易见的是，上文所描述的方法可以以部分或基本上自动化的方式执行，包含使用机器人系统执行。

例如，为了协助多个电极相对于治疗区域(例如，要治疗的病变)进行精确放置，本文所描述的方法和设备中的任何方法和设备(例如，系统)可以包含可以用于协助一个或多个治疗尖端进行定位的靶向贴片(本文中也被称为引导贴片)。

靶向贴片可以是绝缘的，和/或可以包含绝缘屏障，所述绝缘屏障可以被多个(例如，组织穿透的)电极穿透。靶向贴片还可以包含一个或多个对准结构，所述一个或多个对准结构可以从靶向贴片延伸(和/或突出到所述靶向贴片中)以与施加器的尖端接合，或者所述靶向贴片可以以其它方式充当引导件以将施加器的尖端打孔或引导到靶组织区域。在一些变体中，中心区域(要被一个或多个电极穿透的区域)可以是透明和/或半透明的，以允许用户对准要治疗的区域之上的靶向贴片。靶向贴片可以与可以通过靶区域(例如，电极将穿过的中心区域或其它部分)可视化或可以看出的标志物或染色结合使用。例如，可以用标志物在病变处标记皮肤，所述标志物可以通过贴片的靶治疗区可视化。因此，这些靶向贴片可以防止或减少电弧，并可以增加对病变的准确靶向。在将针插入到组织中之前，这些靶向贴片可以与治疗尖端上的另外的介电物质一起使用或者优选地不与其一起使用。在没有靶向贴片的情况下，可以将介电材料(例如，凝胶，如凡士林)放置在病变之上的组织上，并且可以包围一个或多个电极(例如，针)，填充由组织相对于电极的封孔引起的任何气隙，并且所述介电材料可以将施加器的尖端密封到组织，这可以大大减少表面电弧的情况。如本文所描述的透明或半透明的靶向贴片可以在治疗之前放置在病变之上，并且可以确保用于治疗的足够量的电介质处于适当位置并且去除了在治疗之间清洁尖端的需要。靶向贴片还可以增强靶向组织(例如，组织上的病变)。可替代地，用户可以将模板放置在病变之上，并使用外科手术标志物在皮肤上放置基准(例如，散列)标记以引导器械放置。然后，这些基准标记可以与治疗尖端上的基准点对准(参见例如上文的图16A-16B)。如所提及的，可替代地，可以使用治疗靶向贴片，所述靶向贴片可以包含集成的基准标记和/或与尖端接合以确保正确对准的接合区域。

例如，图20-26B展示了可以用于引导治疗尖端和/或使所述治疗尖端绝缘并且可以在治疗之前放置在要治疗的组织上的靶向贴片(例如，靶向贴片装置)的实例。图20是靶向贴片2000的一种变体的实例。靶向贴片2000可以由任何适当的材料制成，特别是电绝缘材料，包含例如硅酮。靶向贴片可以在至少一个表面上具有粘合剂，从而可以将其固持在靶组织区域周围的适当定位。另外，靶向贴片可以包含表示治疗区的靶区域(例如，示出为中心区域2001)，因此用户可以将贴片正确地放置在要治疗的皮肤区域之上。靶区域也可以被称为治疗尖端接合区域。在一些变体中，靶区域是开口或多个开口，来自治疗尖端的电极可以穿过所述开口进入下面的组织。在一些变体中，一旦将介电材料定位在组织上，就可以将其放置于开口中。可替代地，靶区域可以包含具有预定厚度的介电材料；靶区域中的覆盖介电材料可以由与靶向贴片的其余部分相同或不同的材料形成。例如，治疗区区域2001可以包含一定厚度(例如，介于0.1mm与5mm之间、小于2mm、小于1mm等)的介电材料，针电极可以穿过所述介电材料以便接触组织(并穿透到)所述组织中。介电材料可以帮助防止电极之间产生电弧，并且在一些类型的电极上，可以替代电极与皮肤之间的耦接凝胶的需要。靶向贴片还可以包含一个或多个基准标记2005，所述一个或多个基准标记可以用于与治疗尖端对准(并且在一些变体中与所述治疗尖端接合)。基准标记可以是不同的颜色、凸起的、凹陷的或上述的组合，以与施加器的尖端接合。

图21示出了放置在病变2105之上的靶向贴片2100的实例，其中病变在治疗区2101中。图21示出了准备好进行治疗的治疗尖端、尖端2107上的与贴片上的基准标记对准的基准点2109，使得针电极2111可以穿透治疗区的绝缘厚度并且支撑靶组织(包含病变2105)。

图22A-22C展示了如本文所描述的靶向引导件2200、2200'、2200”的变体。靶向引导件的厚度可以介于0.1mm与10mm或更大厚度之间。引导件可以足够厚以与电极物理接合并将电极与靶病变进行机械对准。图23A-23B展示了将靶向引导件放置在组织上使得治疗尖端2301可以与靶向引导件2300对接的用途。此对接动作可以使一个或多个电极与靶组织(包含任何靶病变)进行机械对准；用户可以执行此对接，而无需在视觉上与基准点对准。类似地，图24A和24B示出了定位在病变2405之上并且用于引导包含针电极的治疗尖端2401和使所述治疗尖端绝缘的靶向引导件2400的侧面透视图。因此，在这些靶向贴片装置中的任何靶向贴片装置中，靶区域或至少部分地包围由靶区域形成的开口的唇缘可以以键接(keying)方式与治疗尖端接合。例如，可以将靶区域键接为治疗尖端的形状。

图25A-25展示了靶向引导件的另一个实例，其示出了俯视图(图25A)和仰视图(图25B)。图25B所示的仰视图还包含可以将靶向引导件固定到组织(例如，皮肤)的粘合材料2506。粘合材料可以是生物相容性粘合剂。图26A-26B展示了由如硅酮等透明介电材料形成的靶向引导件2600的另一个实例。在图26B中示出的底层包含覆盖靶区域2605的相同透明介电材料的区域。此区域中的介电材料可以比靶向引导件的其它区域更薄、更厚或与其厚度相同。抓握延伸件2603(例如，凸台)可以允许用户容易地抓握靶向引导件并将靶向引导件适当地定位在靶病变之上。

根据本公开的另一方面，提供了一种用于治疗皮肤组织以减少或消除皮肤腺并因此预防或治疗皮肤腺的病症(例如，痤疮、皮脂腺增生等)的设备。设备可以包含脉冲发生器；一组电极；以及控制器，所述控制器被配置成至少部分地控制脉冲发生器的操作。控制器可以包括具有一组指令的处理器，其中当所述一组指令由处理器执行时，所述一组指令使脉冲发生器生成脉冲电治疗并通过所述一组电极向组织区域施加所述脉冲电治疗以消除靶组织区域内的皮肤腺(例如，通过腺体的去核细胞)，而不会引起大量的炎性应答。本文所描述的设备中的任何设备可以包含例如具有手持件的手持式施加器。例如，图12A示出了可以(通过绳索1203)插入到发生器(未示出)中以生成脉冲电能的手持件1201的实例。一个或多个不同的尖端可以与手持件耦接；如上文所描述的，尖端可以包含用于将能量递送到皮肤的一个或多个电极。例如，图12B-12D和14-16展示了用于通过递送如本文所描述的脉冲电能来治疗皮肤的示例性电极尖端。在图12A中，尖端1205配合在手持件1201的远端之上，并且一旦与突出的(针状)电极1211进行电接触，就将其卡扣或锁定在适当位置。例如，尖端可以被机械地固定(例如，通过卡扣配合、摩擦配合等)到手持件的端部上。在图12B中，提供了两个电极，并且每个电极都足够尖锐，以使其可以穿透皮肤。一个电极可以是阴极，并且另一个电极可以是阳极。电极可以是尖的和/或尖锐的，或者以其它方式被配置成穿透组织。电极之间的区域可以适于配合在从皮肤突出的皮肤病变之上。图12C示出了包含两行平行的尖锐的组织穿透电极的尖端1207，所述电极可以在包含或包围靶皮肤区域的区域中同时全部穿透皮肤。可替代地，电极中的仅一些电极可以穿透皮肤。在此实例中，电极(或电极对)可以由设备单独寻址，或者其可以连接在一起。例如，在图12C中，电极的左行可以电连接(例如，充当阴极)，并且电极的右行可以电连接(例如，充当阳极)。

图12D展示了包含被配置成递送例如如本文所描述的脉冲电能的电极的非穿透性(例如，表面)尖端1209的实例。在图12D中，电极的外环包围内部电极；这些电极可以充当用于将能量(例如，电流)递送到皮肤的电极对。图12B-12D的尖端可以交换。尽管未示出，但不是手持式，而是施加器可以被配置成用于附接到机器人系统的可移动臂。此类施加器的移动和/或操作可以是计算机控制的。

图13展示了包含如本文所描述的被配置成递送电能的针电极的施加器尖端的实例。在此实例中，多个外部电极(例如，接地电极)包围内部电极(例如，递送电极)。

图14A-14F示出了与上文用于治疗图6A-6D、7A-7D和8A-8D中所示的靶组织区域的治疗尖端类似的治疗尖端的一个实例的不同视图。在此实例中，示出了治疗尖端，所述治疗尖端可以附接到手持件或其它组件以用于连接到控制器和发生器。图14C和14F示出了尖端1400的远端的放大视图，包含从绝缘基座1405延伸的六个电极1403。类似地，图15A-15B示出了1.5mm×1.5mm的透视图，包含从电极尖端区域的基座延伸(2mm)的电极的放大视图。尽管一些施加器尖端可以包括基准点，但是图15A的施加器尖端的实例没有基准点。

图16A和16B示出了施加器的包含从基座1605延伸的八个电极1603的尖端的替代视图。在此实例中，施加器尖端还包含基准标记区域1607，所述基准标记区域形成“+”形，其中电极处于中心区域中。基准对准区域可以用于将治疗尖端与皮肤的靶区域对准。

在本文所描述的变体中的任何变体中，治疗尖端可以包含绝缘的(或部分绝缘的电极)。具体地，组织穿透的电极在电极的基座附近的区域之上可以是绝缘的，以限制施加在此区域上的能量，当电极已经插入到皮肤中时，所述区域将对应于组织的更大的表面区域。通常，靶腺(例如，皮脂腺、外分泌腺或顶泌腺)可以定位在皮肤中介于1-5mm之间的深度处；因此可以期望特异性地靶向此深度的组织；可以通过使在靶腺体(例如，腺体的细胞体)的深度上方和/或下方延伸的组织穿透的电极的部分电绝缘来实现此靶向。例如，图17A示出了从基座1705延伸的一对电极1703的实例。基座可以是电绝缘的。电极可以延伸例如1-2mm或更长。这些电极的任何部分可以是绝缘的，如图17B-17D所示。可以选择电极上的绝缘1707的范围以保护真皮和/或表皮，并且特别是保护皮肤附近的附器结构和与靶腺相邻的其它结构。由于靶腺可以处于约1mm或更深处，所以如图17B和17C所示，处于绝缘基座1705与约1mm之间的区域是绝缘的。可替代地，如图17D所示，大多数电极1703可以是绝缘的1707。

在一些变体中，施加能量的电极可以通过施加治疗而中途旋转。在一些实施方案中，包含计算机控制的自动化系统可以在同一治疗区或治疗区域中提供能量递送装置的精确且准确的旋转和重新定位(例如，电极图案的旋转)。如此处所使用的，旋转可以指两个或更多个电极的图案的旋转，所述电极包含(但不限于)组织穿透的电极，如针电极。电极图案的旋转可以相对于靶组织区域。通常，旋转的图案可以旋转任何旋转量(例如，0.5度到359.5度之间，如介于5度与355度之间、介于10度与350度之间、介于20度与340度之间、介于30度与330度之间、介于40度与320度之间、大约90度等)。旋转可以是顺时针和/或逆时针的。旋转可以是电极(例如，施加器)的图案相对于组织的物理旋转，或者是通过改变电极阵列的有源电极以使得有源电极的图案相对于靶组织旋转的旋转。电极的图案可以相对于组织的区域(例如，组织的靶区域)旋转，使得在旋转之后，将治疗施加到组织的同一区域。例如，治疗尖端可以在旋转之前和之后定位在组织的同一区域上。本文所描述的设备中的任何设备可以在机器人系统中实施，所述机器人系统可以在治疗期间用于定位和/或控制电极。例如，系统可以包含机器人臂，如能量递送装置等施加器耦接到所述机器人臂，所述施加器具有带有多个电极的施加器尖端。可以并入各种电机和其它移动装置以使施加器的操作尖端在多个方向上精细移动。机器人系统可以进一步包含至少一个图像获取装置(并且对于立体视觉优选地两个，或者更多个)，所述至少一个图像获取装置可以安装在固定定位中或者可以(直接或间接地)耦接到机器人臂或其它可控制运动装置。施加器的操作尖端可以定位在要治疗的组织区域之上。

在一些变体中，施加器尖端可以被配置成使得在不使用时保护电极(例如，针电极)，例如，用可缩回绝缘盖来覆盖。盖可以包含孔或开口，电极可以在电极壳体被向近侧推动时延伸穿过所述孔或所述开口。在一些变体中，绝缘盖不包含孔或开口，而是治疗电极穿透进入到软绝缘盖本身并穿过所述软绝缘盖本身。在另外的实施例中，电极本身可以是可移动的以从电极壳体延伸和缩回(带有或不带有任何绝缘盖)。

图18A和18B展示了具有可以绝缘的可缩回壳体的施加器尖端的实例。在图18A中，示出了施加器尖端的远端，其中电极壳体1803完全向远侧延伸。内部弹簧(未示出)可以使电极壳体向远侧偏置，从而将其固持在未展开的配置中并提供偏置返回力以恢复未展开的配置。电极壳体可以包含远侧绝缘盖1807，所述远侧绝缘盖在此实例中具有多个开口或孔1816，当(以大于阈值力的力，在此实例中，偏置力)推动壳体时，治疗电极1805可以延伸穿过所述开口或所述孔进入到施加器尖端壳体1801的远端。在此实例中，电极壳体的侧面可以包含一个或多个基准标志物1818，所述一个或多个基准标志物标记电极壳体相对于施加器尖端壳体1801的相对定位和/或相对于尖端上的治疗电极的相对定位和朝向。例如，在图18A和18B中，电极壳体1803的顶部上的两条基准线1818、1818'一旦离开电极壳体就与成行的针电极对准。以此方式，用户可以知道针电极的行在哪里。相邻侧的基准线1818”位于两行针的中间。这些线的顶部可以指示在展开时电极壳体的完全缩回定位和/或针电极的完全延伸定位。电极壳体上的这些基准标志物中的一些或所有基准标志物(例如，线)或者电极壳体上的其它标志物可以显示电极壳体缩回的距离和/或电极已插入到组织中的距离。例如，横向于细长长度的线(例如，基准线1818、1818'、1818”的线)可以包含用于电极深度的指示符。可以在本文所描述的实例、实施例和实施方案中的任何实例、实施例和实施方案使用参考图18A和18B描述的基准标志物。电极壳体的远端可以被绝缘材料覆盖，所述绝缘材料包含孔或开口，电极可以在将电极壳体向近侧推动时延伸穿过所述孔或所述开口。在一些变体中，绝缘盖不包含孔或开口，而是治疗电极穿透进入到软绝缘盖本身并穿过所述软绝缘盖本身。例如，软绝缘盖可以是硅酮、山都平(santoprene)或其它TPE(热塑性弹性体)材料。具有可缩回且绝缘壳体的施加器尖端可以形成为任何合适的大小，包含1.5mm×1.5mm、2.5mm×2.5mm、5mm×5mm等尺寸。

如上所述，本文所描述的方法和设备可以提供用于治疗皮肤的非热方法，例如以去除或修饰腺体，包含治疗与腺体有关的病状，如皮脂腺增生。这例如在图28A-28D展示，示出患者立即(例如，在30秒之内)在脸上接受治疗。在图28A中，将脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能施加到治疗区域2801，如在可见光照相机视图中所示。在图28B中，通过同时获取的热谱图示出了面部的同一区域2801'；与面部的其它区域相比，此区域的温度没有可检测到的升高。图28C和28D示出了从患者面部左侧的类似区域拍摄的可见光和热谱图图像。治疗区域2803、2803'没有显示出任何明显的温度变化。

在此处所描述的方法和设备中的任何方法和设备中，限制施加的能量以减少如色素沉着过度和/或体积损失等副作用可以是有益的。因此，尽管较高的施加能量可以导致提高功效，但是在一些情况下，较低的能量可以在不进一步修饰周围皮肤的情况下可接受地有效地修饰或消除腺体，这可能导致副作用，如色素沉着过度和/或体积损失。

例如，图29-30展示了来自66名受试者的330种被治疗的皮脂腺增生病变的接受一次或两次治疗，提供所施加的能量剂量的滴定的结果。在这项研究中，通过将来自施加器的多个电极(如上文所描述的图18A-18B所展示的)插入到受试者的皮肤中，使得皮肤的包含靶腺的区域处于多个电极中的两个或更多个电极之间来对患者进行治疗。然后在电极之间施加脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能，以消除靶腺。能量剂量在0.4J到5J之间变化(并且可以与先前地在较高能量下类似地获取的数据组合使用)。跟踪患者90天，并在手术后立即、手术后7天、手术后30天、手术后60天和手术后90天进行检查。从这些实验中，与高功率治疗(例如，5J或更大)相比，即使在较低的治疗功率(例如，0.4J、0.7J、1.6J等)下，在单次治疗之后，多达98％的皮脂腺增生病变被评定为被“清除”或“大部分被清除”。图31中所示的表展示了六十天的结果，表明对于2.5mm×2.5mm尖端(“光点大小”)，即使是较低功率治疗，在单次治疗后的功效也>90％。(注意，对于3.1J，14个病变的样品大小较小，因此从得出的结论中将此最后一行数据点取消资格)。

此剂量研究的结果表明，即使对于较低功率治疗水平，总体效率也超过90％。令人感兴趣的是，如图29所示，尽管在较低功率下(例如，介于0.4J与1.6J之间)，功效略有下降，但是在这些同一较低功率下，色素沉着过度和体积损失两者均显著降低。注意，对于治疗12.5mm³体积的2.5×2.5mm治疗尖端，0.4J和1.6J产生0.032J/mm³和0.128J/mm3的能量密度。如图29所示，在施加的两个最低功率(0.4J和0.7J)下，少于20％的被治疗的病变显示出明显的色素沉着过度，并且少于10％的被治疗的病变显示出明显的体积损失。使用2.5mm×2.5mm治疗尖端时，施加的功率超过1.6J，并且色素沉着过度大于40％。在1.6J与4.8J之间，体积损失增加到大于30％，色素沉着过度增加到大于40％，并且功效仅略有增加。例如，如果峰值能量限于约0.128J/mm³或更小，则色素沉着过度可以小于40％，并且体积损失小于约5％，而效率大于约90％。可替代地，如果峰值能量限于约0.08J/mm³或更小(例如，0.072J/mm³或更小、0.064J/mm³或更小、0.056J/mm³或更小等)，则色素沉着过度可以小于20％并且体积损失小于约5％，而效率保持大于约90％(92％或更高、93％或更高、94％或更高、95％或更高等)。

因此，在一些变体中，当治疗皮肤以通过施加脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能来消除靶区域内的靶腺(或减小其大小或数量)时限制所施加的能量可以是有益的。例如，将在治疗剂量期间的所施加的能量限于0.128J/mm³或更小(例如，0.112J/mm³或更小、0.104J/mm³或更小、0.100J/mm³或更小、0.096J/mm³或更小、0.088J/mm³或更小、0.08J/mm³或更小、0.072J/mm³或更小、0.064J/mm³或更小、0.056J/mm³或更小等)可以是有益的。因此，较低的治疗水平可以提供高效率，同时降低如色素沉着过度和体积损失等不良副作用的风险。

此外，在这些较低功率电平上的稍微较低的效率仍可以大于约85％有效(例如，可以消除靶腺，和/或在约85％或更多的被治疗的靶组织中治疗靶SH病变)。在第一次第一低功率治疗失败的情况下，可以在等待期之后进行第二次随访治疗。如上文所描述的，等待期可以是例如一周、一个月(例如，30天)、60天、90天或更长时间。图30示出了显示来自上文所描述的相同数据集的第二治疗率百分比的图。如所提及的，尽管较低能量的脉冲亚微秒脉冲范围电能导致第二治疗的速率略高(例如，对于使用2.5×2.5mm尖端的介于0.7J与1.6J之间的施加能量，或介于大约0.056J/mm³与0.128J/mm³之间的所述能量，速率介于20％-10％之间)，如图29所描述的，与大于0.128J/mm³的所施加的能量的剂量相比，色素沉着过度的速率大大降低并且体积损失较低，这使得期望使用较低能量剂量的治疗。

当如本文所描述地治疗皮肤时，功效保持高而如色素沉着过度和体积损失等不期望的副作用保持低的阈值可以是所施加的能量密度的函数。例如，对于2.5mm×2.5mm的阵列或针电极(如上文所描述的)，所施加的总能量的阈值可以介于约0.7J与1.6J之间(例如，约1.5J或更小、约1.4J或更小、约1.3J或更小、约1.2J或更小、约1.1J或更小、约1J或更小等)。假设厚度为约2mm(例如，穿透约2mm)，则对于如形成宽度和高度介于1.4mm与5.5mm之间的图案的电极阵列的阵列，可以将此阈值归一化为介于约0.056J/mm³与0.128J/mm³之间(例如，约0.12J/mm³或更小、约0.112J/mm³或更小、约0.104J/mm³或更小、约0.096J/mm³或更小、约0.088J/mm³或更小、约0.08J/mm³或更小等)的能量密度。

可以使用计算机软件、固件或硬件来实施本公开的方法的实施例。各种编程语言和操作系统可以用于实施本公开。运行方法和系统的程序可以包含单独的程序代码，所述单独的程序代码包含用于执行期望的操作的一组指令或者可以包含执行操作的这种子操作的多个模块或者可以是提供操作的较大程序的单个模块的一部分。模块化构造有利于添加、删除、更新和/或修改其中的模块和/或模块内的特征。

在一些实施例中，用户可以选择本申请的特定方法或实施例，并且处理器将运行与所选方法相关联的程序或算法。在某些实施例中，可以使用各种类型的定位传感器。例如，在某些实施例中，可以使用非光学编码器，其中可以根据编码器信号反馈来调节电压电平或极性，以实现期望的角度、速度或力。

某些实施例可以涉及机器可读介质(例如，计算机可读介质)或计算机程序产品，所述计算机程序产品包含用于执行各种计算机实施的操作的程序指令和/或数据(包含数据结构)。机器可读介质可以用于存储使得系统执行本公开的方法的软件和数据。上述机器可读介质可以包含能够以处理装置例如计算机可访问的形式存储和传输信息的任何合适的介质。机器可读介质的一些实例包含但不限于磁盘存储，如硬盘、软盘、磁带。其还可以包含闪速存储器装置、光学存储、随机存取存储器等。数据和程序指令也可以体现在载波或其它传输介质上。程序指令的实例包含如由编译器产生的机器代码和含有可以使用解释器执行的更高级别代码的文件两者。

本文所描述的方法中的任何方法(包含用户界面)都可以实施为软件、硬件或固件，并且可以被描述为存储能够由处理器(例如，计算机、平板计算机、智能电话等)执行的一组指令的非暂时性计算机可读存储介质，所述一组指令在由处理器执行时使处理器执行或控制步骤中的任何步骤的执行，包含但不限于：显示、与用户进行通信、分析、修改参数(包含定时、频率、强度等)、确定、发出警报等。在一些示例性实施例中，硬件可以与软件指令组合使用以实施本公开。

当特征或元件在本文中被称为位于另一特征或元件“上”时，其可以直接位于另一特征或元件上，或者也可以存在中间特征和/或元件。相反，当特征或元件被称为“直接位于”另一特征或元件“上”时，则不存在中间特征或元件。还应理解，当特征或元件被称为“连接”、“附接”或“耦接”到另一特征或元件时，其可以直接连接、附接或耦接到另一特征或元件或者可以存在中间特征或元件。相反，当特征或元件被称为与另一特征或元件“直接连接”、“直接附接”或“直接耦接”时，则不存在中间特征或元件。尽管关于一个实施例进行了描述或示出，但是如此描述或示出的特征和元件可以应用于其它实施例。本领域的技术人员还将理解，提及与另一特征“相邻”安置的结构或特征可以具有与相邻特征重叠或位于其下的部分。

本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而并非旨在进行限制。例如，除非上下文另外清楚地说明，否则如本文所使用的，单数形式“一个/一种(a、an)”和“所述(the)”旨在包含复数形式。如本文所使用的，术语“和/或”包含相关联列举项中的一个或多个的任何和全部组合并且可以缩写为“/”。

为了便于描述，在本文中可以使用空间相对术语，例如“之下”、“下方”、“下部”、“上”、“上部”等，以描述一个元件或特征与另一个或多个元件或另一个或多个特征的关系，如图所展示的。将理解的是，除了在附图中描绘的朝向之外，空间相对术语还旨在涵盖装置在使用时或操作时的不同朝向。例如，如果附图中的装置是倒置的，则描述为在其它元件或特征“之下”或“下面”的元件将被朝向为位于其它元件或特征“上”。因此，示例性术语“之下(under)”可以涵盖“之上”和“之下”两个朝向。可以以其它方式朝向装置(旋转90度或处于其它朝向)，并且以相应的方式解释本文中使用的空间相对描述语。类似地，除非另外特别指出，否则在本文中仅出于解释的目的而使用术语“向上”、“向下”、“垂直”、“水平”等。

尽管本文中可以使用术语“第一”和“第二”来描述各种特征/元件(包含步骤)，但是除非上下文另外指示，否则这些特征/元件不应受这些术语的限制。这些术语可以用来将一个特征/元件与另一特征/元件区分开。因此，在不背离本设备和方法的教导的情况下，下文讨论的第一特征/元件可以被称为第二特征/元件，并且类似地，下文讨论的第二特征/元件可以被称为第一特征/元件。

术语“包括(comprises)”和/或“包括(comprising)”在本说明书(包含权利要求书)中使用时指定所陈述的特征、步骤、操作、元件和/或组分的存在，但不排除存在或添加一个或多个其它特征、步骤、操作、元件、组分和/或其组。除非上下文另外要求，否则“包括”以及如“包括”和“包括”的变体意指可以在方法和制品中共同采用的各种组件(例如，包含装置和方法的组合物和设备)。例如，术语“包括”将被理解为暗示包含任何陈述的元件或步骤，但是不排除任何其它元件或步骤。

本文所描述的设备和方法中的任何设备和方法可以包含组件和/或步骤的全部或子集，并且这些组件或步骤可以是非排他性的(例如，可以包含另外的组件和/或步骤)或在一些变体中可以是排他性的，并且因此可以表示为由各种组件、步骤、子组件或子步骤“组成”或可替代地“基本上由其组成”。

如本文在说明书和权利要求书中所使用的，包含如在实例中所使用的，并且除非另有明确规定，否则所有数字，即使术语没有明确出现，也可以解读为以词语“约(about)”或“大约(approximately)”开头。当描述幅度和/或定位时，可以使用短语“约”或“大约”来指示所描述的值和/或定位处于值和/或定位的合理预期范围内。例如，数值的值可以是所述值(或值的范围)的+/-0.1％、所述值(或值的范围)的+/-1％、所述值(或值的范围)的+/-2％、所述值(或值的范围)的+/-5％、所述值(或值的范围)的+/-10％等。除非上下文另外指出，否则本文给出的任何数值也应理解为包含约或大约所述值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。本文中所叙述的所有数值范围旨在包含所有其中纳入的子范围。还应理解，如本领域技术人员适当理解的，当公开的值“小于或等于”所述值时，还公开了“大于或等于所述值”以及值之间的可能范围。例如，如果公开了值“X”，则还公开了“小于或等于X”以及“大于或等于X”(例如，其中X是一个数值)。还应当理解，在整个申请中，以多种不同格式提供数据，并且此数据表示端点和起点以及数据点的任何组合的范围。例如，如果公开了特定数据点“10”和特定数据点“15”，应当理解，大于、大于或等于、小于、小于或等于以及等于10和15以及介于10与15之间被认为公开了。还应理解，还公开了两个特定单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，则也公开了11、12、13和14。

尽管上文描述了各种说明性实施例，但是在不脱离如权利要求所描述的本公开的范围的情况下，可以对各个实施例进行多种改变中的任何一种。例如，在替代实施例中，可以经常改变执行所描述的各种方法步骤的顺序，并且在其它替代实施例中，可以完全跳过一个或多个方法步骤。各种装置和系统实施例的任选的特征可以包含在一些实施例中，并且不包含在其它实施例中。因此，前述描述主要是为了示例性目的而提供的，并且不应解释为限制权利要求中所阐述的设备和方法的范围。

本文中可以单独地或共同地通过术语“发明”提及各个实施例，这仅仅是为了方便起见，并且在实际上公开了多于一个发明或发明概念的情况下不旨在有意将本申请的范围限制于任何单个发明或发明概念。因此，尽管本文已经对具体实施例进行了说明和描述，但是任何适于实现相同目的的布置都可以替代所示的特定实施例。本公开旨在涵盖各个实施例的任何以及所有改动或变体。通过回顾以上描述，以上实施例的组合以及本文中未具体描述的其它实施例对于本领域技术人员将是显而易见的。

Claims

1.一种系统，其包括：

脉冲发生器，所述脉冲发生器被配置成生成振幅为至少0.1kV并且持续时间小于1000纳秒的电脉冲；

施加器，所述施加器包括具有多个针电极的治疗尖端，其中所述多个针电极中的每个针电极包括从每个针电极的绝缘部分的端部延伸到远端的未绝缘部分；以及

控制器，所述控制器耦接到所述脉冲发生器，并被配置成从所述多个针电极施加治疗剂量以消除或减小受试者的皮肤内的靶腺的大小，其中所述治疗剂量提供足以消除或减小所述靶腺的所述大小而不会永久损伤所述靶腺外部的结构的能量密度。

2.一种系统，其包括：

施加器，所述施加器包括具有多个针电极的治疗尖端；以及

控制器，所述控制器耦接到所述脉冲发生器，并被配置成从所述多个针电极施加治疗剂量以消除或减小受试者的皮肤内的靶腺的大小，其中所述控制器调节所述治疗剂量以具有0.128J/mm³或更小的最大能量密度。

3.一种系统，其包括：

施加器，所述施加器包括具有多个针电极的治疗尖端，其中所述多个针电极中的每个针电极包括：

从所述治疗尖端的基座延伸大于0.1mm的绝缘部分；以及

从每个针电极的所述绝缘部分的端部延伸到远端的未绝缘部分；以及

控制器，所述控制器耦接到所述脉冲发生器，并被配置成从所述多个针电极施加治疗剂量以消除受试者的皮肤内的靶腺，其中所述控制器调节所述治疗剂量以具有0.128J/mm³或更小的最大能量密度。

4.根据权利要求1到3所述的系统，其中所述控制器被配置成调节所述治疗剂量以具有0.08J/mm³或更小的最大能量密度。

5.根据权利要求1到3所述的系统，其中所述控制器被配置成调节所述治疗剂量以具有介于0.001J/mm³与约0.128J/mm³之间的能量密度。

6.根据权利要求1到3所述的系统，其中所述多个针电极布置成面积介于2.25mm²与100mm²之间的阵列。

7.根据权利要求1到3所述的系统，其中所述多个针电极以2.5mm乘2.5mm的阵列布置。

8.根据权利要求1到3所述的系统，其中所述治疗尖端包括可缩回治疗尖端壳体，所述可缩回治疗尖端壳体被配置成缩回以暴露所述针电极。

9.根据权利要求1或3所述的系统，其中所述针电极中的至少一些的所述绝缘部分从所述治疗尖端的基座延伸介于0.1mm与约3mm之间。

10.根据权利要求1或3所述的系统，其中所述针电极中的至少一些的所述绝缘部分从所述治疗尖端的基座延伸大于0.5mm。

11.根据权利要求1或3所述的系统，其中所述针电极中的至少一些的所述未绝缘部分从所述绝缘部分延伸介于1mm与4mm之间。

12.根据权利要求2所述的系统，其中所述多个针电极被配置成插入到组织中，使得所述多个针电极中的每个针电极的绝缘部分从所述治疗尖端的基座延伸介于0.1mm与4mm之间进入到所述组织中以将所述未绝缘部分定位在所述靶腺的一定深度处。

13.根据权利要求1到3所述的系统，其中所述控制器被配置成至少部分地基于用户输入来调节所述治疗剂量。

14.根据权利要求1到3所述的系统，其中所述控制器被配置成任选地基于靶标治疗方案自动地调节所述治疗剂量。

15.根据权利要求1到3所述的系统，其中所述靶腺是皮脂腺、外分泌腺或顶泌腺中的至少一种。

16.根据权利要求1或2所述的系统，其中所述系统被配置成治疗以下病状中的一种或多种：痤疮、油性皮肤、皮脂腺增生、红斑痤疮、红斑痤疮样皮炎、面部播散性粟粒状狼疮(LMDF)、干燥病、皮脂缺乏、皮脂溢、脂溢性皮炎、脂溢性皮炎样银屑病、皮脂囊瘤、多汗症、腋臭、臭汗症、色汗症、化脓性汗腺炎、福克斯福代斯疾病(Fox Fordyce disease)、弗雷氏综合症(Frey's syndrome)、腺囊肿和腺肿瘤。

17.根据权利要求1到16中任一项所述的系统，其中所述系统是机器人系统。

18.一种改善具有美容缺陷的受试者的皮肤外观的美容方法，所述方法包括：

定位多个电极，使得受试者的皮肤区域中的靶腺处于所述多个电极中的两个或更多个电极之间；

在所述多个电极中的所述两个或更多个电极之间以0.128J/mm³或更小的能量密度施加脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能；以及

通过消除或减小所述靶腺而不会永久损伤所述靶腺外部的组织来改善所述美容缺陷的外观。

19.根据权利要求18所述的美容方法，其中所述美容缺陷包括痤疮、油性皮肤、体臭或色汗症。

20.根据权利要求18到19所述的美容方法，其中对于所述多个电极，所述能量密度介于0.001J/mm³与0.08J/mm³之间，其中所述电极布置成面积介于2.25mm²与100mm²之间的阵列。

21.一种通过选择性消除皮肤区域内一个或多个腺体来改善患有痤疮的受试者的皮肤外观的美容方法，所述方法包括：

将受试者的皮肤内的一个或多个腺体放置于多个电极中的两个或更多个电极之间；以及

在所述多个电极中的所述两个或更多个电极之间施加脉冲电能，其中所述脉冲电能的脉冲的脉冲持续时间介于0.01纳秒与1000纳秒之间并且峰值场强为至少0.1kV/cm，其中

所施加的所述脉冲电能的能量密度介于约0.001J/mm³与0.080之间，

由此通过消除所述一个或多个腺体而不会永久损伤所述一个或多个靶腺外部的结构来清除所述痤疮。

22.一种方法，其包括：

定位多个电极，使得受试者的皮肤区域中的靶腺处于所述多个电极中的两个或更多个电极之间；以及

在所述多个电极中的所述两个或更多个电极之间施加脉冲持续时间处于亚微秒脉冲范围内的脉冲电能，

其中所述脉冲电能提供足以消除或减小所述靶腺而不会永久损伤所述靶腺外部的结构的能量密度。

23.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括以小于0.128J/mm³的能量密度施加所述脉冲电能。

24.根据权利要求22所述的方法，其进一步包括以介于0.001J/mm³与0.080J/mm³之间的能量密度施加所述脉冲电能。

25.根据权利要求18到23中任一项所述的方法，其中所述布置所述多个电极包括将所述多个电极以介于1mm与5mm之间的深度插入到所述区域中。

26.根据权利要求18到23中任一项所述的方法，其中所述多个电极包括板电极，并且所述定位包括将所述多个电极中的两个或更多个板电极抵靠所述受试者的皮肤放置。

27.一种选择性消除皮肤区域内一个或多个靶腺的方法，所述方法包括：

将受试者的皮肤内的一个或多个靶腺放置于多个电极中的两个或更多个电极之间；以及

在所述多个电极中的所述两个或更多个电极之间施加脉冲电能，其中所述脉冲电能的脉冲的脉冲持续时间介于0.01纳秒与1000纳秒之间，并且峰值场强为至少0.1kV/cm，使得将介于约0.001J/mm³与约0.128J/mm³之间的能量施加到所述受试者的皮肤，从而消除或减小所述一个或多个靶腺，而不会永久损伤所述一个或多个靶腺外部的结构。

28.根据权利要求18到27中任一项所述的方法，其中所述一个或多个靶腺外部的所述组织包括以下中的至少一个：表皮的在所述靶腺上方的一部分、表皮的与所述靶腺相邻的一部分、真皮的与一个或多个靶腺相邻的一个或多个部分。

29.根据权利要求18到28中任一项所述的方法，其中所述一个或多个靶腺是皮脂腺、外分泌腺或顶泌腺中的至少一个。

30.根据权利要求22到24或27中任一项所述的方法，其中所述方法是一种治疗以下病状中的一种或多种病状的方法：痤疮、油性皮肤、皮脂腺增生、红斑痤疮、红斑痤疮样皮炎、面部播散性粟粒状狼疮(LMDF)、干燥病、皮脂缺乏、皮脂溢、脂溢性皮炎、脂溢性皮炎样银屑病、皮脂囊瘤、多汗症、腋臭、臭汗症、色汗症、化脓性汗腺炎、福克斯福代斯疾病、弗雷氏综合症、腺囊肿和腺肿瘤。

31.根据权利要求18、21、22或27中任一项所述的方法，其中施加所述脉冲电能包括施加持续少于5分钟。

32.根据权利要求18到31中任一项所述的方法，其中施加所述脉冲电能包括施加少于1000个脉冲。

33.根据权利要求18到25和27到32中任一项所述的方法，其中所述多个电极布置成面积介于2.25mm²与100mm²之间的阵列。

34.根据权利要求18到33中任一项所述的方法，其中所述消除所述靶腺包括消除所述靶腺的全长。