CN112794844B - 酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药，其中酯类化合物具有式(I)所示通式：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药。
背景技术
TGR5是细胞膜表面的GPCR，其内源性配体是胆汁酸。TGR5受体参与了血糖稳态，免疫系统、肝胆功能、胃肠道功能等的调节。其中，最主要且明确的是TGR5受体对于糖稳态的调节。肠道分泌细胞上的TGR5激动会促进GLP-1和GLP-2的分泌。GLP-1可以促进血糖依赖的胰岛素释放，抑制食欲，减缓胃排空等，从而维持血糖稳态。GLP-2主要维系肠道的完整，促进肠道组织的生长。因此TGR5激动剂是潜在的抗糖尿病和肠道疾病的靶标，因此，急需开发一系列具有TGR5激动效应的化合物。
发明内容
基于此，有必要提供一种酯类化合物及其制备方法和应用、酯类软药。该酯类化合物是一类较优的TGR5激动剂。
一种酯类化合物，具有式(I)所示通式：
其中，B1，B2，B3，B4各自独立为N、CR7或+N-R6·Y-；
R6为烷基、烯基、烷氧烷基或烷氧羰基烷基；
Y-为一价负离子；
R7选自：H、烷基、环烷基或烷氧基；
R1、R2、R3和R4各自独立为氢、烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烷基烯基、烷氧烷基、杂环基、-COR21、-COOR22或-CONR21R22，其中，R21和R22各自独立地选自：H、烷基、环烷基或烷氧基烷基；且R21和R22可与R21、R22相连的N原子一起形成3-6元杂环；
Z为
或
R13和R14各自独立地选自：氢、烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或
且R13和R14中至少有一个为
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自：氢、烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或
且R15、R16、R17、R18和R19中至少有一个为
其中m为大于或等于0的整数；n为大于或等于0的整数；
R8和R9各自独立地为：H、烷基或环烷基；所述烷基和环烷基可进一步被以下基团取代：卤素、烷氧基、烷基硫基、杂环基、芳基、芳杂环基、
或
R20选自H、烷基或烷氧基；a为1、2、3、4或5；b为1、2、3、4或5。
上述酯类化合物的制备方法，当Z为
时，所述制备方法包括以下步骤：
提供式(Ia)所示化合物；
使式(Ia)所示化合物和式(Ib)所示化合物进行亲核取代或者偶联反应，制得式(Ic)所示化合物；
使式(Ic)所示化合物脱除保护基M，得到式(Id)所示化合物；
使式(Id)所示化合物和式(Ie)所示化合物进行缩合反应，得到式(If)所示化合物；
当B1，B2，B3，B4中至少有一个为+N-R6·Y-时，使式(If)所示化合物与卤代试剂进行亲核反应制得式(IIa)所示化合物；
其中，A1，A2，A3，A4各自独立为N或CR7；X为卤素；M为羧基保护基；
当Z为
时，所述制备方法包括以下步骤：
提供式(Ia)所示化合物；
使式(Ia)所示化合物和式(IIIa)所示化合物进行亲核取代或偶联反应，制得式(IIIb)所示化合物；
使式(IIIb)所示化合物脱除保护基M，得到式(IIIc)所示化合物；
使式(IIIc)所示化合物和式(Ie)所示化合物进行缩合反应，得到式(IIId)所示化合物；
当B1，B2，B3，B4中至少有一个为+N-R6·Y-时，使式(IIId)所示化合物与卤代试剂进行亲核反应制得式(IIIe)所示化合物；
其中，A1，A2，A3，A4各自独立为N或CR7；X为卤素；M为羧基保护基。
上述酯基类化合物在制备由TGR5介导的疾病的药物中的用途。
一种预防或治疗由TGR5介导的疾病的方法，包括给予患有上述疾病的患者治疗有效量的选自如通式(I)所示的酯类化合物。
一种酯类软药，包含一种或多种治疗有效量的上述酯基类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
上述酯类化合物具有较优的TGR5激动作用，可以作为肠道靶向TGR5激动剂，且该类化合物具有软药特性，吸收后迅速代谢失活。再者，上述酯类化合物仅仅在肠道保持活性而发挥药效作用，化合物被吸收进入血液后快速被代谢失去活性，从而避免造成毒副作用。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述，并给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
术语定义
除非特别注明，本发明中所用的术语具有如下定义：
本发明中所述的“取代”表示被一个或多个基团所替代。当多个基团从同一系列候选取代基中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中所述的“任选地”表示所定义基团可从一系列候选基团中进行选择，也可以不选。
本发明中所述的“烷基”表示特定原子个数下的饱和的直链和支链烷基，具体地可列举如但不仅限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等。C1-C6烷基是指含有1至6个碳原子的烷基。非限定性实施例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。
本发明中所述的“烷氧羰基烷基”应该根据本领域通常的理解，指烷基进一步被烷氧羰基取代。
本发明中所述的“烷氧基烷基”应该根据本领域通常的理解，指烷基进一步被烷氧基取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，优选氮或氧杂原子；但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。4-10元杂环基是指环包含4至10个环原子，其中1～3个是杂原子；优选杂环基环包含5至6个环原子，其中1～2个是杂原子。在一实施例中，单环杂环基为二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或高哌嗪基等。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，芳基可以是取代的或未取代的。
5-10元“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以任选取代或未取代。
所述“C2-6烯基”表示碳原子数为2个到6个的具有一个双键的直链或支链烯基，具体地可列举如乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基取代基。3-8元环烷基是指包括3至8个碳原子。在一实施例中，3-8元单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选被一个或一个以上的取代基取代。
本发明所述的“烷氧基”表示特定碳原子数下的所有直链或支链的异构体，具体地可列举如但不仅限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基等。
所述“卤素”表示氟、氯、溴、碘。
本发明中取代基“氨基”包括伯仲叔氨基，具体地，氨基包括-NR20R21，其中，R20和R21为氢原子或任意可选基团，例如：H、取代或未取代的直链烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、或取代或未取代的杂芳香基团等。
本发明中烷基或环烷基上的取代，如没有指明发生在特定的碳原子上，则表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的碳原子上。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中苯环、芳杂环或者杂环上的取代，如没有指明发生在特定的原子上，则表示可以发生在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。多个取代基从同一系列中选择时，它们可以相同，也可以不同。
本发明中，被波浪打断
的单键代表连接位置，例如：
表示丙烷2位的碳为连接位点，
表示N为连接位点。本发明中，某可取代位点可被一个或多个取代基取代，且当该可取代位点存在多个取代基时，多个取代基可以彼此相同或不同。
“药学上可接受的盐”表示式(I)所示的化合物保持了期望的生物活性且具有最小的毒副作用。该药学上可接受的盐可以直接在化合物的制备和纯化过程中得到，也可以间接的通过该化合物的游离酸或游离碱与另外一种合适的碱或酸反应得到。
术语“溶剂合物”在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(如乙醇)的分子络合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。
使用方法
在用于治疗时，本发明内的化合物通常以一种标准药物组合物的形式给药。其中包含一种或多种有效治疗剂量的通式(I)所示的化合物，以及药学上可以接受的辅料。所述药学上可以接受的辅料为药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量％，优选占总重量1-90重量％的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及余量的药学上可接受的辅料，其中组合物的总重量为100重量％。
通式(I)所示的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，通式(I)所示的化合物作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
通式(I)所示的化合物或包含通式(I)所示的化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土等，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其他方法。
详细说明
本发明提供了一种酯类化合物，具有式(I)所示通式：
其中，B1，B2，B3，B4各自独立为N、CR7或+N-R6·Y-；
R6为烷基、烯基、烷氧烷基或烷氧羰基烷基；
Y-为一价负离子；
R7选自：H、烷基、环烷基或烷氧基；
R1、R2、R3和R4各自独立为氢、烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基；
R5为氢、烷基、烯基、环烷基、环烷基烯基、烷氧烷基、杂环基、-COR21、-COOR22或-CONR21R22，其中，R21和R22各自独立地选自：H、烷基、环烷基或烷氧基烷基；且R21和R22可与R21、R22相连的N原子一起形成3-6元杂环；
Z为
或
R13和R14各自独立地选自：氢、烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或
且R13和R14中至少有一个为
R15、R16、R17、R18和R19各自独立地选自：氢、烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或
且R15、R16、R17、R18和R19中至少有一个为
其中，R23和R24各自独立地选自：H、烷基、卤素、烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基；且当存在多个R23时，多个R23可以彼此相同或不同，当存在多个R24时，多个R24可以彼此相同或不同；
其中m为大于或等于0的整数；n为大于或等于0的整数；
R8和R9各自独立地为：H、烷基或环烷基；所述烷基和环烷基可进一步被以下基团取代：卤素、烷氧基、烷基硫基、杂环基、芳基、芳杂环基、
或
R20选自H、烷基或烷氧基；a为1、2、3、4或5；b为1、2、3、4或5。
进一步地，B1，B2，B3，B4中至少有一个为N或+N-R6·Y-。
进一步地，B1，B2，B3，B4中有一个为N或+N-R6·Y-，其余为CR7。
进一步地，R6为C1-20烷基、C2-20烯基、C1-20烷氧C1-20烷基或C1-20烷氧羰基C1-20烷基。
进一步地，R6为C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧C1-6烷基或C1-6烷氧羰基C1-6烷基。
进一步地，R6选自：C1-6烷基或
c为1、2、3、4或5，R25为H或C1-6烷基。
进一步地，Y-为氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根离子、乙酸根离子、三氟乙酸根离子或氢氧根离子。
进一步地，R7选自：H、C1-20烷基、3-20元环烷基或C1-20烷氧基。
进一步地，R7选自：H、C1-6烷基、3-10元环烷基或C1-6烷氧基。
进一步地，R7为H。
进一步地，R1、R2、R3和R4各自独立为氢、C1-20烷基、卤素、C1-20烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基。
进一步地，R1、R2、R3和R4各自独立为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基。
进一步地，R1、R2、R3和R4中至少有一个为H。
进一步地，R1、R2、R3和R4均为H。
进一步地，R5为氢、C1-20烷基、C2-20烯基、3-20元环烷基、3-20元环烷基烯基、C1-20烷氧C1-20烷基、3-20元杂环基、-COR21、-COOR22或-CONR21R22，其中，R21和R22各自独立地选自：H、C1-20烷基、3-20元环烷基或C1-20烷氧基C1-20烷基；且R21和R22可与R21、R22相连的N原子共同形成3-6元杂环。
进一步地，R5为氢、C1-6烷基、C2-6烯基、3-10元环烷基、3-10元环烷基烯基、C1-6烷氧C1-6烷基、3-10元杂环基、-COR21、-COOR22或-CONR21R22；其中，R21和R22各自独立地选自：H、C1-6烷基、3-10元环烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；且R21和R22可与R21、R22相连的N原子共同形成3-6元杂环。
进一步地，R5选自以下基团：H、C1-6烷基、环丙基、氧杂环丁基、甲烷氧乙基、-COR21、-COOR22或-CONR21R22；其中，R21和R22各自独立地选自：H、甲基、乙基、叔丁基或甲氧甲基；且R21和R22可与R21、R22相连的N原子共同形成6元杂环，且所述6元杂环含有两个杂原子。
进一步地，R21和R22与R21、R22相连的N原子共同形成6元杂环。
进一步地，R21和R22与R21、R22相连的N原子共同形成含有两个杂原子的6元杂环。
进一步地，R21和R22与R21、R22相连的N原子共同形成含有N和O两种杂原子的6元杂环。
进一步地，R21和R22与R21、R22相连的N原子一起形成
进一步地，R13和R14各自独立选自：氢、C1-20烷基、卤素、C1-20烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或
且R13和R14中至少有一个选自
其中，R23和R24各自独立地选自：H、C1-20烷基、卤素、C1-20烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基。
进一步地，R13和R14各自独立地选自：氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或
且R13和R14中至少有一个为
其中，R23和R24各自独立地选自：H或C1-6烷基。
进一步地，R13为
更进一步地，R13为
进一步地，m为0、1、2、3、4或5。
进一步地，R13为
R14为氢；更进一步地，R13为
R14为氢。
进一步地，R15、R16、R17、R18和R19各自独立为氢、C1-20烷基、卤素、C1-20烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或
且R15、R16、R17、R18和R19中至少有一个为
其中，R23和R24各自独立地选自：H、C1-20烷基、卤素、C1-20烷氧基、羟基、氨基、硝基或氰基。
进一步地，R15、R16、R17、R18和R19各自独立为氢、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基或
且R15、R16、R17、R18和R19中至少有一个为
其中，R23和R24各自独立地选自：H或C1-6烷基。
进一步地，R18为
更进一步地，R18为
进一步地，R15、R16、R17和R19各自独立地为：H、C1-6烷基或卤素。
进一步地，n为0、1、2、3、4或5。
进一步地，R23和R24中至少有一个为H。更进一步地，R23和R24均为H。
进一步地，R8和R9各自独立地为：H、C1-20烷基或3-20元环烷基；所述烷基和环烷基可进一步被以下基团取代：卤素、C1-20烷氧基、C1-20烷基硫基、
6元杂环基或6元杂芳基；R20选自H、C1-20烷基或C1-20烷氧基；a为1、2、3、4或5；b为1、2、3、4或5。
进一步地，R8和R9各自独立地为：H、C1-6烷基或3-10元环烷基；所述C1-6烷基和3-10元环烷基可进一步被以下基团取代：卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基硫基
或
R20选自H、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
进一步地，所述酯类化合物具有式(II)所示结构：
进一步地，B1、B2、B3和B4中有一个为N或+N-R6·Y-，其余的为CH；和/或
R6选自：C1-6烷基或
c为1、2、3、4或5，R25为H或C1-6烷基；和/或
R5选自以下基团：H、C1-6烷基、环丙基、氧杂环丁基、甲烷氧乙基、-COR21、-COOR22或-CONR21R22；其中，R21和R22各自独立地选自：H、甲基、乙基、叔丁基或甲氧甲基；且R21和R22可与R21、R22相连的N原子一起形成6元杂环，且所述6元杂环含有两个杂原子。
进一步地，R8选自：H、C1-6烷基、卤素取代甲基、三氟甲基取代甲基、甲硫基取代甲基、环丙基、甲氧基取代甲基、乙氧基取代甲基、
或
进一步地，酯类化合物具有式(III)所示结构：
进一步地，B1、B2、B3和B4中有一个为N或+N-R6·Y-，其余的为CH；和/或
R6选自：C1-6烷基或
c为1、2、3、4或5，R25为H或C1-6烷基；和/或
R5选自以下基团：H、C1-6烷基、环丙基、氧杂环丁基、甲烷氧乙基、-COR21、-COOR22或-CONR21R22；其中，R21和R22各自独立地选自：H、甲基、乙基、叔丁基或甲氧甲基；且R21和R22可与R21、R22相连的N原子一起形成6元杂环，且所述6元杂环含有两个杂原子。
进一步地，R9选自：H、C1-6烷基、甲硫基取代甲基、甲氧基取代甲基或乙氧基取代甲基；
R15、R16、R17和R19各自独立地为：H、C1-6烷基或卤素。
进一步地，R16、R17和R19为H，R15为C1-6烷基或卤素。
进一步地，酯类化合物选自以下化合物：
本发明还提供了上述酯类化合物的制备方法。
当Z为
时，所述制备方法包括以下步骤：
S101:提供式(Ia)所示化合物；
其中，A1，A2，A3，A4各自独立为N或CR7；X为离去基团；M为羧基保护基；
进一步地，X为卤素；M为苄基。
S102:使式(Ia)所示化合物和式(Ib)所示化合物进行亲核取代或者偶联反应，制得式(Ic)所示化合物。
在一实施例中，采用亲核取代反应制备式(Ic)所示化合物包括以下步骤：
将式(Ia)所示化合物、式(Ib)所示化合物、碱和有机溶剂混合，进行反应，反应完成后，分离提纯，制得式(Ic)所示化合物。
其中，有机溶剂包括但不限于：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯和乙腈中的一种或多种。碱可以为无机碱或有机碱，无机碱包括但不限于：碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种，优选所述碱选自碳酸氢钠、碳酸钾。反应温度可以根据具体溶剂和反应条件进行选择，在此不做特别限定，优选为25℃-200℃。
在一实施例中，采用偶联反应反应制备式(Ic)所示化合物包括以下步骤：
使式(Ia)所示化合物、式(Ib)所示化合物、碱、金属催化剂、配体和有机溶剂混合，进行反应，反应完成后，分离提纯，制得式(Ic)所示化合物。
其中，有机溶剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯和乙腈中的一种或多种。碱选自无机碱或有机碱。其中，无机碱包括但不限于磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；有机碱包括但不限于：三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种，优选磷酸钾。
金属催化剂包括但不限于碘化亚铜、醋酸钯、氯化钯和四三苯基磷钯中的一种或多种，优选碘化亚铜。配体包括但不限于邻甲酸吡啶、三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)等，优选邻甲酸吡啶。反应温度可以根据具体溶剂和反应条件进行选择，在此不做特别限定，优选为25℃-200℃。
S103:使式(Ic)所示化合物脱除保护基M，得到式(Id)所示化合物。
进一步地，保护基M为苄基，采用氢化法或路易斯酸脱苄基。
采用氢化法脱苄基的步骤可以包括以下步骤：
将式(Ic)所示化合物溶解在有机溶剂中，加入金属催化剂，在氢气的氛围下反应，反应完全后分离提纯，制得式(Id)所示化合物。其中，氢气氛围可以直接通入氢气，也可以采用甲酸铵加热生成氢气的方法。
有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选甲醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇等。所述金属催化剂非限制性地包括钯碳、铑碳等，优选钯碳。
采用路易斯酸脱苄基的步骤可以包括以下步骤：
将式(Ic)所示化合物溶解在有机溶剂中，加入路易斯酸进行反应。其中，溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选二氯甲烷和苯基醚的混合溶剂。所述路易斯酸非限制性地包括三氯化铝、三氯化硼、三溴化硼等，优选三氯化铝。反应温度可以根据具体溶剂和反应条件进行选择，在此不做特别限定。
S104:使式(Id)所示化合物和式(Ie)所示化合物进行缩合反应，得到式(If)所示化合物。
步骤S104中的缩合反应可以用本领域中的常规方法进行，将式(Id)所示化合物和式(Ie)所示化合物溶于有机溶剂中，加入碱和缩合剂，进行反应，反应完成后分离提纯，制得式(If)所示化合物。其中，有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选二甲基甲酰胺(DMF)。所述碱非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等有机碱，优选三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)。所述缩合剂为本领域中常用的缩合剂，非限制性的包括2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)/三苯基膦、N,N'-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三唑(HOBt)等。
可理解的，当式(If)所示化合物中A1、A2、A3、A4、R13和R14为所需基团，式(If)所示化合物即为所需的式(I)所示酯类化合物。当需要将式(If)所示化合物中的R13和R14中的酯基进一步转化为其他所需酯基，可以进行以下S105-S106步骤；当需要将式(If)所示化合物中A1、A2、A3、A4中的一个或多个转化为+N-R6·Y-时，可以进行下述S107步骤。
S105：将式(If)所示化合物中R13和R14中为酯基的基团进行水解，得到羧酸。
例如：R13为含酯基的基团，S105为以下反应式所示步骤：
其中，水解条件可以用本领域中的常规方法进行，将式(If)所示化合物溶于水/有机溶剂混合液中(其中有机溶剂为与任意与水互溶的有机溶剂)，在碱性条件，进行反应。所用有机溶剂可为任意与水互溶的溶剂，优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氧六环等。所述碱性条件非限制性地包括磷酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾。
S106：将步骤S105中所得羧酸进行酯化反应，制得R8为所需基团的式(I)所示酯类化合物。
例如R13为羧基，S106为以下反应式所示步骤：
使羧酸酯化的反应可以采用本领域常用的酯化反应，例如采用亲核反应或缩合反应。其中，亲核反应用可以采用本领域中的常规方法进行，将羧酸(例如式(Ig)所示化合物)溶于有机溶剂中，加入碱性试剂，再加入卤代试剂，进行反应，反应完成后，分离提出制得所需产物。其中，有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷等。所述碱性条件非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等有机碱，优选碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)。
缩合反应可以用本领域中的常规方法进行，将羧酸(例如式(Ig)所示化合物)与对应的醇溶于有机溶剂中，加入碱和缩合剂，进行反应，反应完成后分离提纯，即得所需产物。其中，溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选二甲基甲酰胺(DMF)。所述碱非限制性地包括碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)等有机碱，优选三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)。所述缩合剂为本领域中常用的缩合剂，非限制性的包括2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)/三苯基膦、N,N'-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基苯并三唑(HOBt)等。
S107:使式(If)所示化合物与卤代试剂进行亲核反应制得式(IIa)所示化合物。
可理解的，使式(If)所示化合物进行了酯基转化，即经过了步骤S105和S106，则采用酯基转化后的试剂与卤代试剂进行亲核反应，以使A1、A2、A3、A4中的一个或多个转化为+N-R6·Y-。
步骤S107中的亲核反应条件可以采用本领域中的常规方法进行，试剂和反应条件选择可以参见步骤S102中的亲核反应步骤。
当Z为
时，所述制备方法包括以下步骤：
S201：提供式(Ia)所示化合物；
步骤S201同步骤S101，在此不再进行赘述。
S202:使式(Ia)所示化合物和式(IIIa)所示化合物进行亲核取代或偶联反应，制得式(IIIb)所示化合物；
步骤S202与步骤S102基本相同，不同之处在于，式(IIIa)所示化合物代替式(Ib)所示化合物，在此不再进行赘述。
S203：使式(IIIb)所示化合物脱除保护基M，得到式(IIIc)所示化合物；
步骤S203与步骤S103基本相同，不同之处在于，式(IIIb)所示化合物代替式(Ic)所示化合物，在此不再进行赘述。
S204:使式(IIIc)所示化合物和式(Ie)所示化合物进行缩合反应，得到式(IIId)所示化合物。
步骤S204与步骤S104基本相同，不同之处在于，式(IIIc)所示化合物代替式(Id)所示化合物，在此不再进行赘述。
可理解的，当式(IIId)所示化合物中A1、A2、A3、A4、R13和R14为所需基团，式(IIId)所示化合物即为所需的酯类化合物。当需要将式(IIId)所示化合物中的R13和R14中的酯基进一步转化为其他所需酯基，可以进行以下S205-S206步骤；当需要将式(IIId)所示化合物中A1、A2、A3、A4中的一个或多个转化为+N-R6·Y-时，可以进行下述S207步骤。
S205：将式(IIId)所示化合物中R13和R14中为酯基的基团进行水解，得到羧酸。
例如：R18为含酯基的基团，S205为以下反应式所示步骤：
步骤S205与步骤S105基本相同，不同之处在于，式(IIId)所示化合物代替式(If)所示化合物，在此不再进行赘述。
S206:将步骤S205中所得羧酸进行酯化反应，制得R9为所需基团的式(I)所示酯类化合物。
步骤S206与步骤S106基本相同，不同之处在于，式(IIIf)所示化合物代替式(Ig)所示化合物，在此不再进行赘述。
S207:使式(IIId)所示化合物与卤代试剂进行亲核反应制得式(IIIe)所示化合物。
可理解的，使式(IIId)所示化合物进行了酯基转化，即经过了步骤S205和S206，则采用酯基转化后的试剂与卤代试剂进行亲核反应，以使A1、A2、A3、A4中的一个或多个转化为+N-R6·Y-。
步骤S207与步骤S107基本相同，不同之处在于，式(IIId)所示化合物代替式(If)所示化合物，在此不再进行赘述。
本发明还提供了上述酯基类化合物在制备由TGR5介导的疾病的药物中的用途。
进一步地，上述药物为对TGR5具有激动作用的药物。更进一步地，TGR5介导的疾病为糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪肝或慢性炎症性肠炎。
本发明还提供了预防或治疗由TGR5介导的疾病的方法，包括给予患有上述疾病的患者治疗有效量的选自如通式(I)所示的酯类化合物。
本发明还提供了一种酯类软药，包含一种或多种治疗有效量的上述的酯基类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
进一步地，优选上述软药为肠道给药制剂。肠道靶向药物是一类口服后选择性地在肠道发挥药效的药物。这些化合物具有血浆暴露量低，而肠道组织中浓度高的特点，因此肠道靶向药物有可能避免高系统暴露量相关的副作用。肠道靶向药物的策略被广泛运用到糖尿病、肥胖、感染性疾病和炎症等疾病药物的开发中。开发肠道靶向的TGR5激动剂有可能规避胆囊增大的副作用。而上述酯基类化合物或其药学上可接受的盐能够仅在肠道保持活性而发挥药效作用，化合物被吸收进入血液后快速被代谢失去活性，从而避免造成毒副作用。
下面列举具体实施例对本发明进行说明。
需要特别指出的是，这些实施例只用于举例说明本发明，而不以任何方式限制本发明。实例中的所有参数及其余说明，除另加说明外，都是以质量为依据的。柱层析分离所用填料若未说明均为硅胶。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
制备实施例
实施例1:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(C1a)
(E)-3-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)丙烯酸乙酯(C1-3)
0℃下，向4-甲氧基苯酚(C1-1,12.2g,98mmol)的二氯甲烷(120mL)溶液中缓慢滴于液溴(5mL,98mol)，室温反应0.5h。薄层色谱确认反应完全后，水洗两次，无水硫酸镁干燥，蒸干，得到C1-2的粗产物溶于二氯甲烷(120mL)直接投下一步。在0℃下，分批加入DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷,1.1g,9.8mmol)，缓慢滴入丙炔酸乙酯(9.97mL,98mmol)的二氯甲烷溶液。室温反应10min，薄层色谱确认反应完全。溶剂蒸干，直接硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)分离得到27.5g(91mmol)无色油状物C1-3，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝12.3Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),5.34(d,J＝12.3Hz,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 301[M+H]+.
5-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(C1-4)
将(E)-3-(2-溴-4-甲氧基苯氧基)丙烯酸乙酯(27.5g,91mmol),Ph3P(9.6g,37mmol),Pd(OAc)2(2.05g,9.1mmol),Cs2CO3(29.8g,91mmol)溶于1,4-二氧六环，N2置换三次，110℃反应过夜。LC-MS确认反应完全后，过滤除去固体，蒸干溶剂，硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝15:1)直接分离得到12g(56mmol)无色油状物C1-4，产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),6.95(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(s,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 221[M+H]+.
5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(C1-5)
0℃下，向5-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(4.54g,20mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)中缓慢滴加BBr3的二氯甲烷溶液(1mol/L,30mL,30mmol)。室温反应2h，薄层色谱确认反应完全。0℃下缓慢滴加水淬灭剩余的BBr3，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干，Flash硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1到2:1)分离得到3.0g(14.5mmol)白色固体C1-5，产率73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.62(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.33(d,J＝2.5Hz,1H),6.84(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 207[M+H]+.
4-((3-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)烟酸苄酯(C1-6b)
将5-甲氧基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(10g,49mmol),NaHCO3(6.1g,73mmol)，4-氯烟酸苄酯(12g,49mmol)溶于DMF(100mL)中，110℃反应5h。薄层色谱确认反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸干，Flash硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到13g(31mmol)浅灰色固体C1-6b，产率64％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.48(d,J＝5.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.46(d,J＝6.5Hz,2H),7.39–7.29(m,3H),7.12(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.65(d,J＝5.9Hz,1H),5.42(s,2H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 418[M+H]+.
5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(C1a)
将4-((3-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)烟酸苄酯(3g,7.2mmol)溶于四氢呋喃与甲醇(20mL:20mL)，N2置换，分批加入Pd/C(10％Pd,0.3g)，氢气置换三次，在氢气氛围中室温搅拌过夜。薄层色谱确认反应完全后，蒸干得到含有C1-7b与Pd/C的混合物。溶于DMF中，加入1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.25g,7.2mmol)，HATU(8.3g,22mmol),DIPEA(3.6mL,22mmol)，室温反应过夜。LC-MS确认反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸干，Flash硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1到1:2)分离得到2.4g(5.0mmol)浅灰色固体C1a，产率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.34(d,J＝5.8Hz,1H),8.29(s,1H),7.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.26–7.23(m,1H),7.12–6.92(m,2H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),6.42(t,J＝7.2Hz,1H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),6.15(d,J＝9.2Hz,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,3H),3.34(m,4H),2.21(s,1H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),0.54(s,3H),-0.25(s,1H).MS(ESI):m/z 484[M+H]+.
实施例2:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(C1b)
向实施例1(100mg,0.21mmol)的1,4-二氧六环和水溶液(5mL:5mL)中加入NaOH(17mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜。薄层色谱确认反应完全后，蒸干有机相，加水稀释，2N稀盐酸调节pH至4-5。生成的固体过滤收集，45℃烘干，得到87mg(0.19mmol)浅灰色固体C1b，产率94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.39(d,J＝5.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.13–6.96(m,2H),6.53(d,J＝7.7Hz,1H),6.41(t,J＝6.7Hz,1H),6.34(d,J＝5.8Hz,1H),6.25(d,J＝8.7Hz,1H),3.62–3.13(m,4H),2.23(s,1H),0.57(m,3H),-0.24(s,1H).MS(ESI):m/z 456[M+H]+.
实施例3:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(C1c)
实施例2(1.0eq)、甲醇(1.0eq),HATU(2.0eq),DIPEA(2.0eq)溶于DMF(5mL)，室温反应过夜，LC-MS确认反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸干，Flash硅胶柱色谱分离得到白色固体，产率42％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.35(d,J＝5.5Hz,1H),8.32(s,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.14–6.96(m,2H),6.56(d,J＝7.8Hz,1H),6.44(t,J＝7.0Hz,1H),6.25(t,J＝5.9Hz,2H),4.95(s,1H),3.96(s,3H),3.47(s,2H),3.24(s,1H),2.28–2.17(m,1H),0.75–0.33(m,3H),-0.24(s,1H).MS(ESI):m/z 470[M+H]+.
实施例4:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸丙酯(C1d)
除了以丙醇替代甲醇外，其他操作同制备实施例3，产率22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.32(s,1H),8.29(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),6.41(t,J＝7.0Hz,1H),6.25(d,J＝5.0Hz,1H),6.14(d,J＝8.7Hz,1H),4.91(s,1H),4.30(t,J＝5.8Hz,2H),3.45(s,2H),3.22(s,1H),2.27–2.11(m,1H),1.80(h,J＝7.2Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H),0.69–0.33(m,3H),-0.28(s,1H).MS(ESI):m/z 498[M+H]+.
实施例5:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸氯甲酯(C1e)
实施例2(50mg,1.0eq)，氯甲基氯磺酸酯(CAS:49715-04-0,1.0eq)，NEt3(1.5eq)溶于DMF(5mL)，室温反应过夜，LC-MS确认反应完全，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸干，Flash硅胶柱色谱分离得到白色固体，产率64％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.37(s,1H),8.34(d,J＝4.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(s,1H),7.11–6.92(m,2H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),6.43(t,J＝7.3Hz,1H),6.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.22(d,J＝5.5Hz,1H),5.97(s,2H),4.93(s,1H),3.45(s,2H),3.22(s,1H),2.29–2.11(m,1H),0.72–0.24(m,3H),-0.27(s,1H).MS(ESI):m/z 504[M+H]+.
实施例6:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸-2,2,2-三氟乙酸酯(C1f)
除了以2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(CAS:6226-25-1)替代氯甲基氯磺酸酯以外，其他操作同制备实施例5。产率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.38(s,1H),8.34(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.05(t,J＝7.6Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),6.41(t,J＝6.9Hz,1H),6.24(s,1H),6.23(s,1H),4.91(s,1H),4.74(s,2H),3.45(s,2H),3.22(s,1H),2.21(s,1H),0.72–0.32(m,3H),-0.30(s,1H).MS(ESI):m/z 538[M+H]+.
实施例7:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸-(甲硫基)甲酯(C1g)
除了以氯甲基甲硫醚(CAS:2373-51-5)替代氯甲基氯磺酸酯以外，其他操作同制备实施例5，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.35(s,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.12–6.96(m,2H),6.55(d,J＝7.4Hz,1H),6.43(t,J＝7.0Hz,1H),6.30–6.15(m,2H),5.43(s,2H),4.92(s,1H),3.46(s,2H),3.25(s,1H),2.33(s,3H),2.23(s,1H),0.76–0.22(m,3H),-0.24(s,1H).MS(ESI):m/z 516[M+H]+.
实施例8:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸-(甲氧基)甲酯(C1h)
除了以溴甲基甲基醚(CAS:13057-17-5)替代氯甲基氯磺酸酯以外，其他操作同制备实施例5，产率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.36(s,1H),8.34(d,J＝5.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.12–7.05(m,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.55(d,J＝7.7Hz,1H),6.43(t,J＝7.1Hz,1H),6.24(d,J＝5.7Hz,1H),6.21(d,J＝8.9Hz,1H),5.51(s,2H),4.94(m,1H),3.57(s,3H),3.55–3.37(m,2H),3.24(s,1H),2.23(p,J＝6.0,5.3Hz,1H),0.58(m,3H),-0.26(s,1H).MS(ESI):m/z 500[M+H]+.
实施例9:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸-(乙氧基)甲酯(C1i)
除了以氯甲基乙醚(CAS:3188-13-4)替代氯甲基氯磺酸酯以外，其他操作同制备实施例5，产率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.34(s,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.15–6.91(m,2H),6.54(d,J＝7.5Hz,1H),6.43(t,J＝7.0Hz,1H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),6.21(d,J＝8.6Hz,1H),5.56(s,2H),4.92(s,1H),3.80(q,J＝7.1Hz,2H),3.47(s,2H),3.24(s,1H),2.30–2.15(m,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),0.77–0.28(m,3H),-0.25(s,1H).MS(ESI):m/z 514[M+H]+.
实施例10:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸-(2-甲氧基乙氧基)甲酯(C1j)
除了以2-甲氧基乙氧基甲基氯(CAS:3970-21-6)替代氯甲基氯磺酸酯以外，其他操作同制备实施例5，产率21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.33(s,2H),7.40(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝7.3Hz,1H),6.42(t,J＝7.4Hz,1H),6.23(d,J＝4.9Hz,1H),6.18(d,J＝8.5Hz,1H),5.59(s,2H),3.94–3.84(m,2H),4.92(m,1H),3.63–3.56(m,2H),3.46(m,2H),3.38(s,3H),3.22(s,1H),2.22(q,J＝5.7,3.7Hz,1H),0.76–0.33(m,3H),-0.26(s,1H).MS(ESI):m/z 544[M+H]+.
实施例11:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸-(乙酰氧基)甲酯(C1k)
除了以乙酸氯甲酯(CAS:625-56-9)替代氯甲基氯磺酸酯以外，其他操作同制备实施例5，产率12％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.35(s,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H),6.53(d,J＝7.5Hz,1H),6.43(t,J＝7.0Hz,1H),6.30–6.12(m,2H),5.99(s,2H),3.64–3.07(m,4H),2.22(m,1H),2.15(s,3H),0.57(m,3H),-0.26(s,1H).MS(ESI):m/z 528[M+H]+.
实施例12:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸-(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯(C1l)
除了以4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(CAS:80841-78-7)替代氯甲基氯磺酸酯以外，其他操作同制备实施例5，产率52％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H),8.33(s,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.11–6.92(m,2H),6.53(d,J＝7.6Hz,1H),6.41(t,J＝7.0Hz,1H),6.21(t,J＝6.3Hz,2H),5.11(s,2H),3.82–3.03(m,4H),2.27(s,3H),2.22(m,1H),0.58(m,3H),-0.27(s,1H).MS(ESI):m/z 568[M+H]+.
实施例13:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸-((乙氧基羰基)氧基)甲酯(C1m)
除了以氯甲基乙基碳酸酯(CAS:35179-98-7)替代氯甲基氯磺酸酯以外，其他操作同制备实施例5，产率24％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.36(s,1H),8.34(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.54(d,J＝7.4Hz,1H),6.43(t,J＝7.1Hz,1H),6.23(t,J＝7.4Hz,2H),6.02(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.67–3.03(m,4H),2.26–2.16(m,1H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.56(m,3H),-0.26(s,1H).MS(ESI):m/z 558[M+H]+.
实施例14:5-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(C2a)
3-((3-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)吡啶-2-甲酸苄酯(C1-6a)
将5-羟基苯并呋喃-3-甲酸乙酯(353mg,1.7mmol)，3-氯吡啶-2-甲酸苄酯(500mg,1.7mmol)，CuI(33mg,0.17mmol)，2-吡啶苯甲酸(42mg,0.34mmol)和K3PO4(436mg,2.1mmol)溶于DMF(20mL)中，N2置换三次，150℃反应过夜。薄层色谱确认反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸干，Flash硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)分离得到151mg(0.36mmol)产物，产率21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50–8.45(m,1H),8.31(s,1H),7.67(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.45–7.35(m,4H),7.35–7.29(m,3H),7.06(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),5.43(s,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 418[M+H]+.
5-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(C2a)
将3-((3-(乙氧基羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)吡啶-2-甲酸苄酯(3g,7.2mmol)溶于四氢呋喃与甲醇(20mL:20mL)，N2置换，分批加入Pd/C(10％Pd,0.3g)，氢气置换三次，在氢气氛围中室温搅拌过夜。薄层色谱确认反应完全后，蒸干得到含有C1-7a与Pd/C的混合物。溶于DMF中，加入1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉(1.25g,7.2mmol)，HATU(8.3g,22mmol),DIPEA(3.6mL,22mmol)，室温反应过夜。LC-MS确认反应完全后，加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，蒸干，Flash硅胶柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1到1:2)分离得到2.4g(5.0mmol)浅灰色固体，产率69％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝4.3Hz,1H),8.28(s,1H),7.35(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,3.8Hz,2H),7.00(t,J＝7.7Hz,1H),6.94(d,J＝7.2Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(d,J＝6.9Hz,1H),6.39(t,J＝6.9Hz,1H),6.11(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(s,2H),2.82(s,1H),2.44(s,3H),2.13(ddd,J＝11.0,7.3,3.7Hz,1H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),0.56(s,2H).MS(ESI):m/z 484[M+H]+.
实施例15:5-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(C2b)
向5-((2-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(100mg,0.21mmol)的1,4-二氧六环和水溶液(5mL:5mL)中加入NaOH(17mg,0.42mmol)，室温搅拌过夜。薄层色谱确认反应完全后，蒸干有机相，加水稀释，2N稀盐酸调节pH至4-5。生成的固体过滤收集，45℃烘干，得到87mg(0.19mmol)浅灰色固体，产率92％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.47(s,1H),8.38(d,J＝4.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H),7.07–6.94(m,4H),6.47(d,J＝6.7Hz,1H),6.37(m,2H),3.68(s,1H),3.49(d,m,3H),2.19–2.13(m,1H),0.92(t,J＝6.6Hz,1H),0.57(s,3H).MS(ESI):m/z 456[M+H]+.
实施例16:5-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(C2c)
除了3-氟异烟酸苄酯替代3-氯吡啶-2-甲酸苄酯以外，其他操作同制备实施例14，产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.30(s,1H),7.85(s,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(t,J＝7.6Hz,1H),6.18(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),4.87(s,1H),4.42(q,J＝7.0Hz,2H),3.47(s,2H),3.19(m,1H),2.21(s,1H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),0.56(m,3H),-0.25(m,1H).MS(ESI):m/z 484[M+H]+.
实施例17:5-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(C2d)
除了以实施例16替代实施例14，其他操作同制备实施例15，产率89％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.48(s,1H),8.38(d,J＝4.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.9Hz,1H),7.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(m,2H),3.48(s,3H),3.19(s,1H),2.21(m,1H),0.58(m,3H),-0.33(s,1H).MS(ESI):m/z 456[M+H]+.
实施例18:5-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸甲酯(C2e)
除了以实施例17替代实施例2，其他操作同制备实施例3，产率45％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.83(s,1H),7.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),6.42(t,J＝7.2Hz,1H),6.28(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.85(s,1H),3.95(s,3H),3.47(s,2H),3.23(s,1H),2.21(s,1H),0.56(s,3H),-0.26(s,1H).MS(ESI):m/z 470[M+H]+.
实施例19:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(C2f)
除了2-氯烟酸苄酯替代3-氯吡啶-2-甲酸苄酯以外，其他操作同制备实施例14，产率26％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),8.09(d,J＝4.1Hz,1H),8.05(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(m,3H),6.50(d,J＝7.7Hz,1H),6.43(t,J＝7.1Hz,1H),6.17(d,J＝7.9Hz,1H),4.95(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(m,2H),3.24(s,1H),2.21(s,1H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),0.56(m,2H),-0.26(s,2H).MS(ESI):m/z 484[M+H]+.
实施例20:5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-2-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(C2g)
除了以实施例19替代实施例14，其他操作同制备实施例15，产率85％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.45(s,1H),8.13(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),8.03(d,J＝3.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.21(dd,J＝7.2,5.0Hz,1H),7.05(m,3H),6.53(d,J＝8.1Hz,1H),6.38(m,2H),3.53(m,2H),3.15(m,2H),2.05(d,J＝5.7Hz,1H),0.56(m,3H),-0.33(s,1H).MS(ESI):m/z 456[M+H]+.
实施例21:4-(4-((3-(乙氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)烟酰基)-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯(D4f)
除了以3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酸叔丁酯替代1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，其他操作同制备实施例1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.38(d,J＝5.9Hz,1H),8.29(s,1H),7.82(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.27–7.24(m,1H),7.22–7.12(m,1H),6.85(t,J＝6.9Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,1H),6.19(d,J＝7.2Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.34(s,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H),1.17(s,9H).MS(ESI):m/z 544[M+H]+.
实施例22:5-((3-(1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(D4a)
向实施例21(100mg,0.18mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中，缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，室温反应过夜。薄层色谱确认反应完全后，蒸干有机溶剂，加NaHCO3水溶液稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，Flash硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离得到产物，产率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(t,J＝7.1Hz,1H),6.61–6.43(m,2H),6.38(dd,J＝15.6,7.8Hz,2H),6.30(d,J＝8.7Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.56(d,J＝3.6Hz,2H),3.22(s,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 444[M+H]+.
实施例23:5-((3-(4-乙酰基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(D4b)
向实施例22(30mg,0.068mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三乙胺(20μL,0.14mmol)，缓慢滴加乙酰氯(25μL,0.32mmol)，室温反应过夜。薄层色谱确认反应完全后，蒸干，直接Flash硅胶柱色谱分离，得到产物，产率76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.39(s,1H),8.28(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.15(s,1H),7.03(s,1H),6.82(s,1H),6.33(s,1H),6.27(s,1H),4.59(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,2H),3.44(s,1H),1.68(s,3H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z486[M+H]+.
实施例24:5-((3-(4-(2-甲氧基乙酰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(D4c)
除了以甲氧基乙酰氯(CAS:38870-89-2)替代乙酰氯，其他操作同制备实施例23，产率为65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.39(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,1H),7.14(s,1H),7.05(s,1H),6.82(s,1H),6.36(s,1H),6.25(s,1H),4.61(m,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(s,3H),3.48(s,2H),2.91(s,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 516[M+H]+.
实施例25:5-((3-(4-(二甲氨基甲酰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(D4d)
除了以N,N-二甲基-3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-甲酰胺替代1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，其他操作同制备实施例1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J＝6.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.79(m,2H),6.39(s,1H),6.32(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(s,4H),2.55(s,6H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 515[M+H]+.
实施例26:5-((3-(4-(吗啉-4-羰基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(D4e)
除了以(3,4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)(吗啉)甲酮替代1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，其他操作同制备实施例1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H),8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.31(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.80(s,1H),6.37(s,1H),6.18(s,1H),4.41(m,3H),3.11(m,8H),2.82(s,4H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z557[M+H]+.
实施例27:5-((3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(D4g)
除了以1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉替代1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，其他操作同制备实施例1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.35(d,J＝5.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.40(d,J＝8.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.04(t,J＝7.7Hz,1H),6.60(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H),6.26(m,3H),4.98(s,1H),4.75(s,2H),4.54(d,J＝7.0Hz,1H),4.40(q,J＝7.1
Hz,2H),4.22(m,1H),3.53(m,4H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 500[M+H]+.
实施例28:5-((3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(D4h)
除了以实施例27替代实施例1，其他操作同制备实施例2，产率91％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.78(s,1H),8.50(s,1H),8.36(d,J＝5.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,1H),7.08(dd,J＝14.3,5.7Hz,2H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),6.60–6.43(m,3H),6.33(d,J＝8.4Hz,1H),4.83–4.35(m,5H),4.06(s,1H),3.61(s,1H),3.50(s,2H).MS(ESI):m/z472[M+H]+.
实施例29:5-((3-(4-(2-甲氧乙基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(D4i)
除了以1-(2-甲氧基乙基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉替代1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，其他操作同制备实施例1，产率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.36(d,J＝5.9Hz,1H),8.30(s,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(s,1H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝7.3Hz,1H),6.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.24(m,2H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.75–3.07(m,8H),3.00(s,3H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 502[M+H]+.
实施例30:5-((3-(4-(2-甲氧乙基)-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸(D4j)
除了以实施例29替代实施例1，其他操作同制备实施例2，产率93％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.75(s,1H),8.50(s,1H),8.35(s,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.57(d,J＝6.9Hz,1H),6.51(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),6.43(d,J＝5.8Hz,1H),6.34(t,J＝7.7Hz,1H),3.59(m,4H),3.26–3.02(m,4H),2.93(s,3H).
实施例31:5-((4-(4-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
除了以1-甲基四氢喹喔啉替代1-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，其他操作同制备实施例14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝4.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.87(s,1H),7.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.01(t,J＝7.2Hz,1H),6.48(s,1H),6.46(s,1H),6.34(t,J＝7.6Hz,1H),6.30(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(s,2H),2.65(m,5H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例32:3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-4-((3-(乙氧羰基)苯并呋喃-5-基)甲氧基)-1-甲基吡啶-1-基碘盐(D5a)
向实施例1(50mg,0.10mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入碘甲烷(70μL,1.1mmol)，室温反应过夜。薄层色谱确认反应完全后，蒸干，Flash柱色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝10:1)的产物，产率35％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(d,J＝7.2Hz,1H),9.03(s,1H),8.33(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,1H),6.73(d,J＝7.1Hz,1H),6.64(t,J＝7.5Hz,1H),6.14(d,J＝9.0Hz,1H),4.88(s,1H),4.55(s,3H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(s,2H),3.25(s,1H),2.24(s,1H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H),0.58(m,3H),-0.33(m,1H).MS(ESI):m/z 498[M]+.
实施例33:3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-4-((3-(甲氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)-1-甲基吡啶-1-基碘盐(D5b)
除了以实施例3替代实施例1，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(d,J＝6.7Hz,1H),9.13(s,1H),8.35(s,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.17(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.1Hz,1H),6.65(t,J＝7.5Hz,1H),6.25(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(s,1H),4.62(s,3H),3.97(s,3H),3.48(m,2H),3.23(s,1H),2.24(td,J＝9.1,7.7,4.3Hz,1H),0.58(m,3H),-0.35(s,1H).MS(ESI):m/z 484[M]+.
实施例34:3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-((3-(乙氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)吡啶-1-基溴盐(D5c)
除了以2-溴乙酸乙酯替代碘甲烷，其他操作同制备实施例32，产率56％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(d,J＝6.7Hz,1H),9.12(s,1H),8.34(s,1H),7.49(d,J＝8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.18(t,J＝7.7Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.7Hz,1H),6.73(d,J＝7.1Hz,1H),6.59(t,J＝7.5Hz,1H),6.15(d,J＝8.5Hz,2H),5.98(s,1H),4.89(s,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),3.49(m,2H),3.21(s,1H),2.27–2.21(m,1H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),0.59(m,3H),-0.30(s,1H).MS(ESI):m/z 570[M]+.
实施例35:3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-((3-(甲氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)吡啶-1-基溴盐(D5d)
除了以2-溴乙酸乙酯替代碘甲烷，并且以实施例3替代实施例1，其他操作同制备实施例32，产率48％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.69(s,1H),8.95(s,1H),8.35(s,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.18(m,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),6.74(d,J＝6.4Hz,1H),6.61(t,J＝7.2Hz,1H),6.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(s,1H),5.89(s,1H),4.92(s,1H),4.33(q,J＝7.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.48(s,2H),3.22(s,1H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H),0.69–0.47(m,3H),-0.33(s,1H).MS(ESI):m/z 556[M]+.
实施例36:3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-4-((3-(乙氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-1-基溴盐(D5e)
除了以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷，其他操作同制备实施例32，产率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(d,J＝6.3Hz,1H),9.09(s,1H),8.36(s,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝6.8Hz,1H),6.61(t,J＝7.5Hz,1H),6.24(m,1H),6.18(d,J＝8.6Hz,1H),6.02(m,1H),4.85(m,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.50(m,2H),3.24(m,1H),2.27(p,J＝4.9,4.0Hz,1H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H),0.60(m,3H),-0.21(m,1H).MS(ESI):m/z 556[M]+.
实施例37:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-3-((3-(甲氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)-1-甲基吡啶-1-基碘盐(D5f)
除了以实施例18替代实施例1，其他操作同制备实施例32，产率61％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(d,J＝6.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.28(d,J＝6.0Hz,1H),7.73(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(t,J＝7.5Hz,1H),6.60–6.49(m,2H),4.79(s,1H),4.47(s,3H),3.95(s,3H),3.51(s,2H),3.31(s,1H),2.25(s,1H),0.74–0.37(m,3H),-0.23(s,1H).MS(ESI):m/z 484[M]+.
实施例38:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-((3-(甲氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)吡啶-1-基溴盐(D5g)
除了以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷，并且以实施例18替代实施例1，其他操作同制备实施例32，产率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(d,J＝5.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.20(d,J＝5.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.52(d,J＝8.9Hz,1H),7.26(d,J＝1.8Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(t,J＝7.5Hz,1H),6.51(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.24(m,2H),4.83(s,1H),3.95(s,3H),3.74(s,3H),3.50(s,2H),3.33(s,1H),2.23(s,1H),0.59(m,3H),-0.26(s,1H).MS(ESI):m/z 542[M]+.
实施例39:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-3-((3-(乙氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-1-基溴盐(D5h)
除了以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷，并且以实施例16替代实施例1，其他操作同制备实施例32，产率57％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),7.54(m,2H),7.40(s,1H),7.04(m,2H),6.68(s,1H),6.55(s,1H),6.23(s,1H),5.44–5.12(m,2H),4.44(m,2H),3.80(s,3H),3.51(m,4H),2.25(m,1H),1.27(m,3H),0.61(m,3H),-0.26(m,1H).MS(ESI):m/z 542[M]+.MS(ESI):m/z 556[M]+.
实施例40:3-((3-(乙氧羰基)苯并呋喃-5-基)氧基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(4-甲基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-1-基溴盐
除了以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷，并且以实施例31替代实施例1，其他操作同制备实施例32，产率63％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝6.1Hz,1H),8.32(s,1H),8.22(d,J＝5.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,1H),6.66–6.55(m,2H),6.53(d,J＝7.2Hz,1H),6.39(d,J＝8.6Hz,1H),5.30(m,2H),4.42(m,2H),3.79(s,3H),3.48(m,4H),2.72(s,3H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例41:3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸(甲硫基)甲酯(D7i)
除了以3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸取代实施例2，并以氯甲基甲硫醚取代氯甲基氯磺酸酯，其他操作同制备实施例5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.37(d,J＝5.7Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.09(s,1H),7.03(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(m,2H),6.40(t,J＝7.4Hz,1H),6.26(d,J＝5.7Hz,1H),5.39(s,2H),3.45(m,3H),3.20(s,1H),2.32(s,3H),2.20(m,1H),0.61(m,3H),-0.28(s,1H).MS(ESI):m/z 476[M+H]+.
实施例42:3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸(甲氧基)甲酯(D7j)
除了以3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸取代实施例2，并以溴甲基甲基醚取代氯甲基氯磺酸酯，其他操作同制备实施例5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,1H),8.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.35(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(m,2H),6.39(t,J＝7.3Hz,1H),6.27(d,J＝5.6Hz,1H),5.48(s,2H),4.91(s,1H),3.56(s,3H),3.45(s,2H),3.21(s,1H),2.20(m,1H),0.58(m,3H),-0.29(s,1H).MS(ESI):m/z 460[M+H]+.
实施例43:3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸(乙氧基)甲酯(D7k)
除了以3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸取代实施例2，并以氯甲基乙基醚取代氯甲基氯磺酸酯，其他操作同制备实施例5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.39(d,J＝5.7Hz,1H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.36(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(s,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(t,J＝8.6Hz,2H),6.41(t,J＝7.3Hz,1H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),5.55(s,2H),4.90(s,1H),3.80(q,J＝7.1Hz,2H),3.50(m,2H),3.21(s,1H),2.22(s,1H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),0.61(s,3H),-0.28(s,1H).MS(ESI):m/z 474[M+H]+.
实施例44:2-(3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)乙酸(甲氧基)甲酯(D7l)
除了以2-(3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)乙酸取代实施例2，并以溴甲基甲基醚取代氯甲基氯磺酸酯，其他操作同制备实施例5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(d,J＝7.3Hz,1H),6.37(t,J＝7.5Hz,1H),6.29(d,J＝4.8Hz,2H),6.12(s,1H),5.25(s,2H),4.93(s,1H),3.56(s,2H),3.43(m,5H),3.18(s,2H),2.23–2.18(m,1H),0.57(m,3H),-0.31(m,1H).MS(ESI):m/z 474[M+H]+.
实施例45:2-(3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)乙酸(乙氧基)甲酯(D7m)
除了以2-(3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯基)乙酸取代实施例2，并以氯甲基乙基醚取代氯甲基氯磺酸酯，其他操作同制备实施例5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.34(d,J＝5.7Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.01(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.49(d,J＝7.9Hz,1H),6.37(t,J＝7.3Hz,1H),6.29(d,J＝5.5Hz,2H),6.11(s,1H),5.30(s,2H),4.91(s,1H),3.66(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,2H),3.45(s,2H),3.18(s,1H),2.26–2.14(m,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),0.56(m,3H),-0.31(s,1H).MS(ESI):m/z 488[M+H]+.
实施例46:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-3-(3-(甲氧羰基)苯氧基)-1-甲基吡啶-1-基碘盐(D9a)
除了以3-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯替代实施例1外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝6.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.11(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(d,J＝4.7Hz,1H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,1H),4.26(s,3H),3.93(s,3H),3.72(m,4H),2.23(m,1H),0.63(m,3H),-0.29(m,1H).MS(ESI):m/z 444[M]+.
实施例47:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)-1-甲基吡啶-1-基碘盐(D9b)
除了以2-(3-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯基)乙酸甲酯替代实施例1外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(d,J＝6.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.21–7.06(m,3H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(t,J＝7.5Hz,1H),6.51(d,J＝7.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.1Hz,1H),6.23(s,1H),4.22(s,3H),3.72(s,3H),3.58(s,2H),3.48(m,3H),3.25(br,1H),2.32–2.18(m,1H),0.62(m,3H),-0.26(m,1H).MS(ESI):m/z 458[M]+.
实施例48:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(3-(甲氧羰基)苯氧基)吡啶-1-基溴盐(D9c)
除了以3-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝6.4Hz,1H),8.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.14–7.08(m,1H),6.95(d,J＝7.3Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.1Hz,1H),6.50(d,J＝6.8Hz,1H),5.35(m,2H),4.81(m,1H),3.93(s,3H),3.80(s,3H),3.47(m,2H),3.29(m,1H),2.26–2.17(m,1H),0.62(m,3H),-0.32(m,1H).MS(ESI):m/z 502[M]+.
实施例49:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)吡啶-1-基溴盐(D9d)
除了以2-(3-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯基)乙酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝6.1Hz,1H),8.20(d,J＝6.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.33–7.27(m,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.61(t,J＝7.6Hz,1H),6.50(d,J＝7.8Hz,1H),6.43(d,J＝8.2Hz,1H),6.19(s,1H),5.40–5.18(m,2H),4.82(m,1H),3.79(s,3H),3.71(s,3H),3.56(s,2H),3.53–3.39(m,2H),3.28(s,1H),2.27–2.15(m,1H),0.73–0.39(m,3H),-0.33(m,1H).MS(ESI):m/z 516[M]+.
实施例50:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-(5-(甲氧羰基)-2-甲基苯氧基)吡啶-1-基溴盐(D9e)
除了以3-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝5.6Hz,1H),8.65(d,J＝6.2Hz,1H),8.44(s,1H),7.83–7.78(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(t,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),6.69(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.49(s,1H),6.42(t,J＝7.1Hz,1H),5.47(d,J＝2.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.71(s,3H),3.46(m,3H),3.26(m,1H),2.27–2.23(m,1H),2.05(s,3H),0.67–0.40(m,3H),-0.35(s,1H).MS(ESI):m/z 516[M]+.
实施例51:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(3-(甲氧羰基)苯氧基)吡啶-1-基溴盐(D9f)
除了以3-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸乙酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝6.0Hz,1H),8.24(d,J＝6.1Hz,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(s,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.65(t,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝6.1Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,1H),5.40–5.21(m,2H),4.80(m,1H),4.25(m,2H),3.93(s,3H),3.47(m,2H),3.31(m,1H),2.21(m,1H),1.34–1.29(m,3H),0.62(m,3H),-0.32(m,1H).MS(ESI):m/z 516[M]+.
实施例52:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基)吡啶-1-基溴盐(D9g)
除了以2-(3-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)苯基)乙酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸乙酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.21(s,1H),8.01(m,1H),7.70(s,1H),7.13(m,2H),6.95(s,1H),6.67–6.33(m,3H),6.19(s,1H),5.25(m,2H),4.83(m,1H),4.24(m,2H),3.72(s,3H),3.56(s,2H),3.45(m,2H),3.28(m,1H),2.22(m,1H),1.27(m,3H),0.57(m,3H),-0.33(m,1H).MS(ESI):m/z 530[M]+.
实施例53:4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-(5-(甲氧羰基)-2-甲基苯氧基)吡啶-1-基溴盐(D9h)
除了以3-((4-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-3-基)氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸乙酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,J＝5.4Hz,1H),8.65(d,J＝5.8Hz,1H),8.45(s,1H),7.80(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(d,J＝7.5Hz,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(d,J＝7.1Hz,1H),6.50(s,1H),6.42(d,J＝7.1Hz,1H),5.45(s,2H),4.69(m,1H),4.16(q,J＝6.8Hz,2H),3.85(s,3H),3.46(m,3H),2.25(s,1H),2.05(s,3H),1.19(t,J＝6.9Hz,3H),0.61(m,3H),-0.35(s,1H).MS(ESI):m/z 530[M]+.
实施例54:4-(2-溴-5-(甲氧羰基)苯氧基)-3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡啶-1-基溴盐(D9i)
除了以4-溴-3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),8.87(d,J＝6.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.44(t,J＝7.6Hz,1H),6.31(s,1H),5.59(q,J＝16.8Hz,2H),3.91(s,3H),3.82(s,3H),3.46(m,3H),3.17(s,1H),2.26(s,1H),0.68–0.36(m,3H),-0.56(s,1H).MS(ESI):m/z 580[M]+.
实施例55:3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-4-(5-(甲氧羰基)-2-甲基苯氧基)吡啶-1-基溴盐(D9j)
除了以3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸甲酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝6.7Hz,1H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.4Hz,1H),6.44(t,J＝7.3Hz,1H),6.32(s,1H),5.58(q,J＝16.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.82(s,3H),3.45(m,3H),3.16(m,1H),2.70(s,3H),2.25(s,1H),0.59(m,3H),-0.54(s,1H).MS(ESI):m/z580[M]+.
实施例56:4-(2-溴-5-(甲氧羰基)苯氧基)-3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶-1-基溴盐(D9k)
除了以4-溴-3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸乙酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.87(d,J＝7.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.39(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.43(t,J＝7.4Hz,1H),6.30(s,1H),5.69–5.47(m,2H),4.82(d,J＝12.0Hz,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(s,3H),3.55–3.40(m,2H),3.18(d,J＝7.7Hz,1H),2.26(s,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.71–0.37(m,3H),-0.55(s,1H).MS(ESI):m/z 594[M]+.
实施例57:3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(5-(甲氧羰基)-2-甲基苯氧基)吡啶-1-基溴盐(D9l)
除了以3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)-4-甲基苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸乙酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),8.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.73(d,J＝7.6Hz,1H),6.43(t,J＝7.5Hz,1H),6.32(s,1H),5.56(q,J＝16.6Hz,2H),4.81(m,1H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(s,3H),3.45(m,2H),3.17(m,1H),2.70(s,3H),2.25(s,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.69–0.38(m,3H),-0.55(s,1H).MS(ESI):m/z 530[M]+.
实施例58:4-(2-氯-5-(甲氧羰基)苯氧基)-3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)吡啶-1-基溴盐(D9m)
除了以4-氯-3-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯甲酸甲酯替代实施例1外，且以2-溴乙酸乙酯替代碘甲烷以外，其他操作同制备实施例32。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),8.87(d,J＝7.3Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.72(d,J＝7.4Hz,1H),6.53–6.33(m,2H),5.57(q,J＝17.0Hz,2H),4.81(m,1H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.53–3.38(m,2H),3.18(m,1H),2.27(s,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),0.72–0.43(m,3H),-0.47(s,1H).MS(ESI):m/z 550[M]+.
药理实施例
1本发明化合物的TGR5激动活性的体外测试
1.1 hTGR5激动剂筛选方法
hTGR5/CRE/HEK293或者mTGR5/CRE/HEK293稳定表达的细胞系是通过将HEK293细胞转染带有人或小鼠TGR5基因的质粒(分别是hTGR5-pcDNA3.1和mTGR5-pcDNA3.1)，同时也转染了CRE驱动的荧光报告基因质粒(pGL4.29,Promega,Madison,WI,USA)。这些细胞被用于测试化合物的体外TGR5活性。测试前，细胞被孵育于96孔板中，以含有10％FBS的DMEM为培养基，在37℃，含有5％CO2的氛围下培养。实验中，细胞在含有各种浓度化合物的新鲜培养基中孵育5.5h。阳性对照采用20μM INT-777。细胞被裂解，然后按照规程用Steady-GloLuciferase Assay System(Promega)测定荧光。
1.2部分化合物的hTGR5激动活性的测试结果如下表：
2血浆稳定性测试
2.1测试样品的配制
1)将化合物用一定量DMSO溶解，配置成5mM的储备液。取少量储备液用DMSO稀释至40μM；
2)取234μL的新鲜血浆，加入234μL的pH 7.4的PBS溶液以及12μL浓度为40μM的待测物溶液，涡流均匀，双样本；
3)混合液放置于38℃的恒温混匀仪中孵化，于相应时间点取50μL,加入200μL乙腈终止，涡流1min,离心8min,取上清液进样分析。
2.2绝对零点样品的配制
取58.5μL的新鲜血浆，加入58.5μL的pH7.4的PBS溶液，加入453μL乙腈后涡流均匀，再加入30μL浓度为4μM的待测物溶液，再次涡流混匀后，离心5min,取上清液进样分析。
2.3定量分析
化合物的定量通过LC-MS外标法。HPLC系统：Agilent 1260 Infinity.质谱仪：Agilent 6120 Quadrupole LC/MS.流动相：采用梯度洗脱。A相(0.1％甲酸水溶液)，B相(乙腈)。色谱柱：Waters,Symmetry,C18,3.5u,2.1*50mm.
2.4血浆稳定性测试结果如下表：
1μM的化合物在小鼠血浆中孵育5min后原型剩余的比例。
3本发明化合物的正常小鼠口服葡萄糖耐量(OGTT)试验
3.1试验方法：ICR小鼠实验前禁食12h，口服一定剂量的化合物，每组8只小鼠。空白对照采用0.25％的CMC-Na溶液。给药后90min口服葡萄糖(4g/kg)。分别在葡萄糖注射前，及0,15,30,60,120min后通过尾部取血，采用Accu-Chek Advantage II Glucose Monitor(Roche,Indianapolis,IN,USA)测定血糖。血糖的AUC是运用梯形公式计算的0-120min内的面积。
血糖下降率＝(空白对照组血糖值－给药组血糖值)/空白对照组血糖值×100％
AUC0-120 min Glu＝(BG0+BG15)×0.25/2+(BG15+BG30)×0.25/2+(BG30+BG60)×0.5/2+(BG60+BG120)×1/2
其中，BG0、BG15、BG30、BG60和BG120分别代表糖负荷前和糖负荷后15、30、60和120min时的血糖值
AUC0-120 min Glu下降率＝(空白对照组AUC0-120 min Glu–给药组AUC0-120 min Glu)/空白对照组AUC0-120 min Glu×100％
3.2正常小鼠单次口服化合物的口服葡萄糖耐量(OGTT)试验结果如下：
其中，MN6为阳性对照物，其化学名全称为1-[4-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-甲酰基]-4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，出自专利WO2011089099。OH8为阳性对照物，其化学名全称为6-氯-5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯，出自文章European Journal of Medicinal Chemistry 82(2014)1-15。
以上试验结果表明，本发明专利中多个化合物具有良好的体内降糖活性，活性与MN6相当，且强于OH8。
4 Caco-2细胞渗透性试验
Caco-2细胞来源于ATCC(Cat#HTB-37),采用含10％FBS的DMEM培养基。培养环境温度37℃,5％CO2,90％湿度。每隔七天进行传代，比例1:10。采用第30到40代的细胞进行试验。经过21天的培养，细胞单层的完整性通过测定跨膜电阻来确认。
单层细胞有两端，即顶端(apical side)和基底端(basolateral side)。从顶端到基底端的化合物运输简称A-B，而从基底端到顶端的的化合物运输简称B-A，两者采用类似的测定方法。普萘洛尔和阿替洛尔分别作为高渗透性和低渗透性的对照。地高辛作为Pgp外排底物的阳性对照。试验过程大致如下：单层细胞膜采用HBSS洗涤三次，化合物稀释并被加入相应的室(顶端的pH是6.8，而基底端的pH是7.4)。37℃孵育95min。在加入化合物的一侧分别在5和95min收集样品，而在接受化合物的一侧分别在35和95分钟收集样品。样品中化合物的浓度通过LC-MS/MS测定。Papp的计算公式如下：
Papp＝(VA/(SA×T))×([drug]acceptor/[durg]initial donor)
VA是接受侧的室体积,SA是膜的表面积,T是总的运输时间,[drug]acceptor是指接受侧的化合物浓度,[drug]initial donor是0min时在加入化合物一侧的浓度。
4.1部分化合物Caco-2细胞渗透性结果如下：
| 实施例 | Papp(1×10<sup>-6</sup>cm/s) | Efflux ratio |
| MN6 | 6.75 | 0.8 |
| OH8 | 1.89 | |
| 实施例1 | 3.02 | 2.01 |
| 实施例7 | 0.99 | 1.58 |
| 实施例9 | 1.07 | 1.18 |
| 实施例27 | 6.53 | 0.66 |
| 实施例29 | 5.55 | 0.40 |
| 实施例38 | 0.01 | 248 |
其中，MN6为阳性对照物，其化学名全称为1-[4-(2，5-二氯苯氧基)吡啶-3-甲酰基]-4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉，出自专利WO2011089099。
OH8为对照物，其化学名全称为6-氯-5-((3-(4-环丙基-1,2,3,4-四氢喹喔啉-1-羰基)吡啶-4-基)氧基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯，出自文章European Journal of MedicinalChemistry 82(2014)1-15。
以上试验结果表明，本发明专利中多个化合物具有较低的细胞渗透性。
5血浆、胆囊、胆汁及肠道组织中药物浓度测试
化合物给予ICR小鼠口服三天后，在末次给药后1h开始进食，给药后4h解剖，取胆囊、胆汁、血浆。动物解剖得到的各组织用于分析药物浓度。向10mg的胆囊组织中加入100μL的甲醇，然后匀浆。胆汁样品取15μL，用100μL的甲醇稀释并混匀。肠道组织进行匀浆。血浆、胆汁和组织的匀浆保存在-20℃中。这些样品加入乙腈沉淀蛋白，离心，取上清液，采用LC-MS/MS进行定量。
5.1部分化合物ICR小鼠口服给药三天后各组织中的浓度
BLQ表示化合物浓度在检测限以下。
以上试验结果表明，本发明专利中多个化合物在体内的暴露量极低。
6胆囊试验
ICR小鼠小鼠实验前禁食12h，单次或者连续3至4天口服一定剂量的化合物，每组8只小鼠。空白对照采用0.25％的CMC-Na溶液。最后一次给药后1h开始喂食，给药后四小时处死小鼠，解剖，取血浆、胆囊、胆汁及肠道组织。用于各组织中的药物浓度分析。胆囊的面积等于长×宽×高×3.14÷6。而胆囊的体积等于长×宽×高×3.14/4。胆汁重量采用分析天平称量。
6.1正常小鼠连续四天口服一定剂量化合物的胆囊试验结果如下：
6.2正常小鼠连续三天口服一定剂量化合物的胆囊试验结果如下：
以上试验结果表明，本发明专利中多个化合物的胆囊增大副作用显著降低。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (6)
1.一种酯类软药，其特征在于，包含酯类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料；
所述的酯类化合物具有式（
）所示结构：
B1、B2、B3和B4中，B2为N，其余的为CR7，R7为H；
R5选自：C1-6烷基或环丙基；
m为0；
R8选自：取代或未取代的C1-6烷基，所述取代或未取代的C1-6烷基中的取代基选自：卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基硫基。
2.根据权利要求1所述酯类软药，其特征在于，R8选自：C1-6烷基、卤素取代甲基、甲硫基取代甲基、甲氧基取代甲基或乙氧基取代甲基。
3.根据权利要求1所述酯类软药，其特征在于，所述的酯类化合物选自以下任一化合物：
4.根据权利要求1-3中任一项所述酯类软药，其特征在于，所述酯类软药为肠道给药制剂。
5.根据权利要求1-3中任一项所述酯类软药，其特征在于，所述酯类软药对TGR5具有激动作用。
6.权利要求1-5任一项所述酯类软药中所述的酯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供式（Ia）所示化合物；
使式（Ia）所示化合物和式（Ib）所示化合物进行亲核取代或者偶联反应，制得式（Ic）所示化合物；
使式（Ic）所示化合物脱除保护基M，得到式（Id）所示化合物；
使式（Id）所示化合物和式（Ie）所示化合物进行缩合反应，得到式（If）所示化合物；
将式（If）所示化合物中R13和R14中为酯基的基团进行水解，得到羧酸，再将所述羧酸进
行酯化反应，制得R8为所需基团的式（
）所示酯类化合物；
其中，A1，A2，A3和A4中，A2为N，其余的为CR7；R7为H；
X为卤素；
M为羧基保护基。
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