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CN112778287A - 一种trpc5抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种trpc5抑制剂及其制备方法和用途 Download PDF

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CN112778287A CN202110107236.5A CN202110107236A CN112778287A CN 112778287 A CN112778287 A CN 112778287A CN 202110107236 A CN202110107236 A CN 202110107236A CN 112778287 A CN112778287 A CN 112778287A
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Abstract

本发明提供了一种TRPC5抑制剂及其制备方法和用途，属于医药化学领域。该TRPC5抑制剂是式I所示的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物。本发明化合物对TRPC5有良好的抑制效果，有望用于治疗与TRPC5相关的各种疾病，如癌症、抑郁症、慢性肾炎等。因此，本发明化合物可以用于制备TRPC5抑制剂，以及制备治疗与TRPC5相关的各种疾病(如癌症、抑郁症、慢性肾炎等)的药物，具有良好的应用前景。
Figure DDA0002917689380000011

Description

一种TRPC5抑制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种TRPC5抑制剂及其制备方法和用途。
背景技术
慢性肾小球肾炎简称为慢性肾炎，可发生于任何年龄，但以青中年为主，男性多见。多数起病缓慢、隐袭。临床表现呈多样性，蛋白尿、血尿、高血压、水肿为其基本临床表现，可有不同程度肾功能减退，病情时轻时重、迁延，渐进性发展为慢性肾衰竭。实验室检查多为轻度尿异常，尿蛋白常在1～3g/d，尿沉渣镜检红细胞可增多，可见管型。血压可正常或轻度升高。肾功能正常或轻度受损(肌酐清除率下降或轻度氮质血症)，这种情况可持续数年，甚至数十年，肾功能逐渐恶化并出现相应的临床表现(如贫血、血压增高等)，进入尿毒症期。慢性肾炎严重影响人们的生活质量。
目前治疗慢性肾炎的方法以防止或延缓肾功能恶化、防治严重合并症为主，包括：①积极控制高血压和减少尿蛋白，高血压和尿蛋白是加速肾小球硬化、促进肾功能恶化的重要因素，积极控制高血压和减少尿蛋白是两个重要的环节，可选用噻嗪类利尿剂，如氢氯噻嗪，还可联合或选用β受体阻滞剂，钙离子通道阻滞剂等；②限制食物中蛋白及磷入量；③使用糖皮质激素和细胞毒药物，但此类药物毒副作用较大，且无法根治慢性肾炎，仅能防止或延缓；④使用抗凝、纤溶及抗血小板解聚药物，此类药物可抑制纤维蛋白形成、血小板聚集，降低补体活性，但疗效不肯定，同样无法根治慢性肾炎；⑤避免感染、劳累、妊娠及肾毒性药物等可能导致肾功能恶化的因素。但是上述方法均无法彻底根治慢性肾炎。找到一种可以治愈慢性肾炎的药物具有重要意义。
TRPC5抑制剂可以用于治疗肿瘤、逆转肿瘤多药耐药，也可以用于抗抑郁。而最新研究还表明作为一种离子通道蛋白，TRPC5被多种肾脏应激物激活，TRPC5抑制剂可能能够阻止肾脏过滤功能破坏，可能成为开发治疗进展性肾病所急需的药物的基础。其中，研究发现一种具有特异性、选择性的TRPC5抑制剂AC1903可以保护肾脏中的足细胞并阻止肾脏功能衰竭，使肾脏功能得到恢复。
Figure BDA0002917689360000021
说明TRPC5抑制剂AC1903有望用于治疗慢性肾炎，为慢性肾炎患者找到一个新的治疗方法。但是，AC1903的效果有待进一步提高。
发明内容
本发明的目的是提供一种TRPC5抑制剂及其制备方法和用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物：
Figure BDA0002917689360000022
其中，
X选择O或S；
R1选自3～6元芳基或3～6元卤代芳基；
R2选自氢或C1～C6烷基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或卤素；
当X选自O，R2、R3、R4、R5、R6、R7均选自氢时，R1不选自苯基；
当X选自S，R2、R3、R4、R5、R6、R7均选自氢时，R1不选自苯基或氯代苯基。
进一步地，
X选择O或S；
R1选自苯基或卤代苯基；
R2选自氢或C1～C3烷基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基、卤代甲基或卤素。
进一步地，所述化合物为式II所示化合物：
Figure BDA0002917689360000031
其中，
X选择O或S；
R1选自3～6元芳基或3～6元卤代芳基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或卤素；
优选地，
X选择O或S；
R1选自苯基或卤代苯基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基、卤代甲基或卤素。
进一步地，所述化合物为式III所示化合物：
Figure BDA0002917689360000032
其中，
X选择O或S；
R3选自氢或卤素；
R5、R6分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或卤素；
R8选自氢或卤素；
优选地，
X选择O或S；
R3选自氢或卤素；
R5、R6分别独立选自氢、C1～C3烷基、卤代甲基或卤素；
R8选自氢或卤素；
更优选地，
X选择O或S；
R3选自氢或卤素；
R5、R6分别独立选自氢、三氟甲基或卤素；
R8选自氢或卤素。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
Figure BDA0002917689360000041
本发明还提供了一种前述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物的制备方法，它包括如下步骤：
Figure BDA0002917689360000042
(a)化合物A和化合物B发生取代反应，得到化合物C；
(b)化合物C和化合物D发生取代反应，得到式I所示化合物；
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如前述。
进一步地，
步骤(a)中，所述化合物A和化合物B的摩尔比为1：(0.8～1.2)；
和/或，步骤(a)中，所述反应温度为室温；
和/或，步骤(a)中，所述反应时间为3～20小时；
和/或，步骤(a)中，所述反应的溶剂为有机溶剂；
和/或，步骤(a)中，所述反应是在碱的存在下进行的；
优选地，
步骤(a)中，所述化合物A和化合物B的摩尔比为1：1；
和/或，步骤(a)中，所述反应时间为16小时；
和/或，步骤(a)中，所述反应的有机溶剂为DMF；
和/或，步骤(a)中，所述碱为NaH。
进一步地，
步骤(b)中，所述化合物C和化合物D的摩尔比为(2.0-3.0)：1；
和/或，步骤(b)中，所述所述反应的温度为回流；
和/或，步骤(b)中，所述反应时间为12～20小时；
和/或，步骤(a)中，所述反应的溶剂为有机溶剂；
优选地，
步骤(b)中，所述化合物C和化合物D的摩尔比为2.5：1；
和/或，步骤(b)中，所述反应时间为16小时；
和/或，步骤(a)中，所述反应的有机溶剂为DMF。
本发明还提供了前述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物在制备TRPC5抑制剂或预防和/或治疗与TRPC5相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述药物为治疗癌症、抑郁症、肾炎的药物；
更优选地，所述肾炎为慢性肾炎。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链烷基。
本发明中，3～6元芳基是指至少含有一个双键且不含杂原子的碳环，该碳环有3～6个碳原子。
本发明中，卤代芳基是指芳基中的氢原子被卤素所替换；卤代烷基是指烷基中的氢原子被卤素所替换。
本发明所述化合物的盐是指“药学上可接受的盐”，是指利用该化合物的游离碱与无机或有机酸直接成盐反应得到的产物。其中，无机或有机酸可选自盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、苦味酸、柠檬酸、马来酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明化合物对TRPC5有良好的抑制效果，有望用于治疗与TRPC5相关的各种疾病，如癌症、抑郁症、慢性肾炎等。因此，本发明化合物可以用于制备TRPC5抑制剂，以及制备治疗与TRPC5相关的各种疾病(如癌症、抑郁症、慢性肾炎等)的药物，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为试验加样流程图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1、化合物1的制备
合成路线为：
Figure BDA0002917689360000071
具体制备方法包括：
向反应瓶中加入化合物A1 5.00g(29.31mmol)、化合物B1 5.55g(29.31mmol)和溶剂DMF 25mL，体系降温至0℃，加入NaH 2.35g(58.62mmol)，体系缓慢升温至室温，室温搅拌16h后反应结束，向反应体系加入水150mL搅拌10min后加入乙酸乙酯(EA)150mL，搅拌5min后静置分液收集EA相，水相用100mL EA萃取，合并EA相并用100mL水洗一次，浓缩有机相得C1粗品，其经硅胶柱层析(洗脱剂PE:EA＝4:1，v/v)纯化得化合物C1 6.00g，收率73.5％。LC/MS m/z＝279.5[M+H]。
取化合物C1 4.0g(14.35mmol)，化合物D1 3.48g(35.83mmol)和溶剂DMF 40mL，加热回流反应16h反应结束，体系降温至室温后加水200mL和乙酸乙酯200mL，搅拌5min后静置分液收集EA相，水相用100mL EA萃取，合并EA相并用100mL水洗一次，浓缩有机相得化合物1粗品，其经硅胶柱层析(洗脱剂PE:EA＝1:1，v/v)纯化得1.50g白色固体即化合物1，收率30.8％。LC/MS m/z＝340.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.81(s,1H),7.63-7.71(m,2H)，7.27-7.31(m,4H)，7.11(m,1H)，6.52-6.54(m,2H),5.60(s,1H),7.52(s,1H),4.67(d,J＝8.2Hz,2H)。
实施例2～9、化合物2～9的制备
化合物2～9的制备选取不同的底物A、底物B和底物D系列，采用化合物1的合成路线和操作步骤制得，具体见表1。化合物2～9的数据表征结果也见表1。
表1.化合物2～9的制备原料及结构
Figure BDA0002917689360000072
Figure BDA0002917689360000081
Figure BDA0002917689360000091
Figure BDA0002917689360000101
Figure BDA0002917689360000111
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、本发明化合物激酶抑制试验
1、试验方法
(1)试剂配制：激酶试剂配制见表2。
表2.TRPC5的反应体系各组分及浓度表
Figure BDA0002917689360000112
Figure BDA0002917689360000121
(2)试验流程
所有试剂按照上述方法配好后，除酶外，平衡到室温以后，开始进行加样。
TK-biotin底物，ATP，酶以及一定浓度的化合物在相应的1×Kinase Buffer中室温反应。待测化合物的作用终浓度为1μM和0.1μM，控制反应体系中DMSO为1％。向所有反应孔中加入10μl经50mMHepes/NaOH pH 7.0，0.1％BSA，0.8M KF，20mM EDTA稀释的Streptavidin-XL665(Sa-XL665)和TK antibody europium cryptate(1:100，v/v)混合检测液，室温反应1h后，用Multilabel Reader(MD,SpectraMax i3x)仪器检测荧光信号(320nm刺激,665nm，615nm发射)。通过全活性孔和背景信号孔计算出每个孔的抑制率。试验加样流程如图1所示。
(3)数据分析
Emission Ratio(ER)＝665nm Emission signal/615nm Emission signal
抑制率＝(ERpositive―ER sample)/(ERpositive―ERnegative)*100％
2、试验结果
本发明化合物激酶抑制试验结果见表3。
表3.本发明化合物激酶抑制试验结果
名称 TRPC5 TRPC6
AC1903 6.23nm >1mm
化合物1 10.11nm >1mm
化合物2 17.24nm >1mm
化合物3 4.26nm >1mm
化合物4 470.18nm 26.3nm
化合物5 1.09nm >1mm
化合物6 23.90nm >1mm
化合物7 0.21nm >1mm
化合物8 3.89nm >1mm
化合物9 10.75nm >1mm
由上述试验结果可知，本发明化合物1～9对TRPC5激酶有良好的抑制效果；化合物4不仅对TRPC5激酶有良好的抑制效果，同时对TRPC6激酶有良好的抑制效果。其中，化合物3、5、7和8对TRPC5激酶的抑制效果显著优于化合物AC1903；化合物7效果最优。因此，本发明化合物可以用于制备TRPC5抑制剂或TRPC6抑制剂；并制备治疗相关疾病，如治疗癌症、抑郁症、慢性肾炎等疾病的药物。
综上，本发明化合物对TRPC5有良好的抑制效果，有望用于治疗与TRPC5相关的各种疾病，如癌症、抑郁症、慢性肾炎等。因此，本发明化合物可以用于制备TRPC5抑制剂，以及制备治疗与TRPC5相关的各种疾病(如癌症、抑郁症、慢性肾炎等)的药物，具有良好的应用前景。

Claims (10)

1.式I所示的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物：
Figure FDA0002917689350000011
其中，
X选择O或S；
R1选自3～6元芳基或3～6元卤代芳基；
R2选自氢或C1～C6烷基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或卤素；
当X选自O，R2、R3、R4、R5、R6、R7均选自氢时，R1不选自苯基；
当X选自S，R2、R3、R4、R5、R6、R7均选自氢时，R1不选自苯基或氯代苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：
X选择O或S；
R1选自苯基或卤代苯基；
R2选自氢或C1～C3烷基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基、卤代甲基或卤素。
3.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式II所示化合物：
Figure FDA0002917689350000012
其中，
X选择O或S；
R1选自3～6元芳基或3～6元卤代芳基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或卤素；
优选地，
X选择O或S；
R1选自苯基或卤代苯基；
R3选自氢或卤素；
R4、R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C3烷基、卤代甲基或卤素。
4.根据权利要求1所述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物为式III所示化合物：
Figure FDA0002917689350000021
其中，
X选择O或S；
R3选自氢或卤素；
R5、R6分别独立选自氢、C1～C6烷基、C1～C6卤代烷基或卤素；
R8选自氢或卤素；
优选地，
X选择O或S；
R3选自氢或卤素；
R5、R6分别独立选自氢、C1～C3烷基、卤代甲基或卤素；
R8选自氢或卤素；
更优选地，
X选择O或S；
R3选自氢或卤素；
R5、R6分别独立选自氢、三氟甲基或卤素；
R8选自氢或卤素。
5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：
Figure FDA0002917689350000031
6.一种权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：
Figure FDA0002917689350000032
(a)化合物A和化合物B发生取代反应，得到化合物C；
(b)化合物C和化合物D发生取代反应，得到式I所示化合物；
其中，X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7如权利要求1～5任一项所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤(a)中，所述化合物A和化合物B的摩尔比为1：(0.8～1.2)；
和/或，步骤(a)中，所述反应温度为室温；
和/或，步骤(a)中，所述反应时间为3～20小时；
和/或，步骤(a)中，所述反应的溶剂为有机溶剂；
和/或，步骤(a)中，所述反应是在碱的存在下进行的；
优选地，
步骤(a)中，所述化合物A和化合物B的摩尔比为1：1；
和/或，步骤(a)中，所述反应时间为16小时；
和/或，步骤(a)中，所述反应的有机溶剂为DMF；
和/或，步骤(a)中，所述碱为NaH。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
步骤(b)中，所述化合物C和化合物D的摩尔比为(2.0-3.0)：1；
和/或，步骤(b)中，所述所述反应的温度为回流；
和/或，步骤(b)中，所述反应时间为12～20小时；
和/或，步骤(a)中，所述反应的溶剂为有机溶剂；
优选地，
步骤(b)中，所述化合物C和化合物D的摩尔比为2.5：1；
和/或，步骤(b)中，所述反应时间为16小时；
和/或，步骤(a)中，所述反应的有机溶剂为DMF。
9.权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物在制备TRPC5抑制剂或预防和/或治疗与TRPC5相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述药物为治疗癌症、抑郁症、肾炎的药物；
更优选地，所述肾炎为慢性肾炎。
10.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～5任一项所述的化合物、或其盐、或其同位素、或其立体异构体、或其晶型、或其溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
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