CN112778279B

CN112778279B - 一种依美斯汀化合物的制备方法

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Publication number: CN112778279B
Application number: CN202110093225.6A
Authority: CN
Inventors: 顾艳飞; 杨科
Original assignee: Suzhou Eon Biopharmaceutical Co ltd
Current assignee: Suzhou Eon Biopharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-01-25
Filing date: 2021-01-25
Publication date: 2021-09-28
Anticipated expiration: 2041-01-25
Also published as: CN112778279A

Abstract

本发明提供了一种依美斯汀化合物的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。本发明以2‑羟基‑1‑乙氧乙基‑1‑H‑苯并咪唑(式1所示结构的化合物)为起始物料，在催化剂和碱试剂作用下直接与N‑甲基高哌嗪进行取代反应，将现有方法中酰胺氯化再与N‑甲基高哌嗪取代的反应合并成一步，直接得到依美斯汀，无需三氯氧磷、三氯化磷等高毒性试剂。本发明的制备方法操作简单，反应步骤少，避免了使用有毒有害的试剂，所用试剂价格低廉，大大降低了生产成本，并且产品纯度>99％，目标产品质量稳定，具备良好的工业应用前景；本发明的方法反应条件温和，后处理简单，适合工业化生产。

Description

一种依美斯汀化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物中间体制备技术领域，尤其涉及一种依美斯汀化合物的制备方法。

背景技术

依美斯汀(Emedastine)，化学名称为1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-甲基-1,4-二氮杂庚烷-1-基)苯并咪唑(英文名称：1-(2-ethoxyethyl)-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzimidazole是组胺H1拮抗剂富马酸依美斯汀(Emedastine Difumarate)的主要成分。组胺是一种广泛存在于人体组织中的生物胺。组胺通过与其受体结合发挥广泛的生理作用。依美斯汀用于防止和减轻过敏性结膜炎的发痒、发红、球结膜水肿和眼睑肿胀等症状方面。依美斯汀在预防和治疗成人及4岁以上儿童的过敏性结膜炎是非常有效的。

依美斯汀由日本的Kanebo-Kowa公司联合开发，在1993年8月在日本首先上市，后来又陆续在西欧、美国、拉美、土耳其、以色列、埃及和伊拉克上市，后来也在韩国、西班牙、瑞典和英国上市。依美斯汀在我国主要有两种剂型：富马酸依美斯汀滴眼液和富马酸依美斯汀缓释胶囊。然而，现有依美斯汀的生产厂家少而且工艺亟待优化，开发能够适应我国国情的依美斯汀合成路线具有重要的意义。

现有技术(J Med Chem,Synthesis of 2-(4-Substituted-l-piperazinyl)benzimidazoles as H₁-Antihistaminic Agents,Vol 29,No.7,1178-1183,1986)最早提出了依美斯汀结构类似物及其衍生物合成的方法，反应的主要方法是先得到两个大的片段，包括1-(2-乙氧乙基)-1-H-2-氯苯并咪唑和N-甲基高哌嗪，然后将这两个化合物进行亲核取代，得到目标产物依美斯汀；其中该方法公开了一种1-(2-乙氧乙基)-1-H-2-氯苯并咪唑的方法，主要为将邻氯硝基苯和乙氧基乙胺回流，然后将产物用Zn在碱性条件下还原反应，然后在150℃和熔融状态的尿素反应得到烃化的苯并咪唑化合物式1，再将苯丙咪唑化合物进一步用POCl₃氯代得到1-(2-乙氧乙基)-1-H-2-氯苯并咪唑，具体路线如下式：

现有技术(抗组胺新药富马酸依美斯汀的合成，中国药物化学杂志，第13卷，第2期，104-105页，2003)对依美斯汀的合成路线进行了优化，其合成过程与前述路线有着较大的差异，首先将邻苯二胺溶解于盐酸溶液中形成盐酸盐，然后将得到的产物与尿素在150℃熔融状态下脱氨反应，然后再用POCl₃氯化得到氯代的苯并咪唑化合物，再将氯代的苯并咪唑化合物在乙氧乙基溴的存在下回流得到1-(2-乙氧乙基)-1-H-2-氯苯并咪唑，最后将其与N-甲基高哌嗪反应得到依美斯汀。其中，1-(2-乙氧乙基)-1-H-2-氯苯并咪唑的合成路线如下式：

综上，上述现有技术合成依美斯汀的基本方法都是将式1(2-羟基-1-乙氧乙-1-H-苯并咪唑)化合物利用POCl₃转化成氯化物，然后再与N-甲基高哌嗪进行取代反应。但是，与N-甲基高哌嗪取代反应后，POCl₃中氯代的氯又掉下来，成为反应过程中产生的污染废弃物，而POCl₃的腐蚀性大、毒性大，在工业生产中应该尽量避免使用。而且，由于上述反应均是两步制备依美斯汀，整体收率也因此降低，大大增加生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依美斯汀化合物的制备方法，解决现有技术依美斯汀制备工艺中存在的反应步骤多、操作复杂、收率低、生产成本高的问题。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种依美斯汀化合物的制备方法，包括以下步骤：

将式1所示结构的化合物、碱试剂、催化剂和N-甲基高哌嗪混合，进行取代反应，得到式2所示结构的依美斯汀化合物；

所述催化剂为磷正离子缩合试剂或磷酸酯缩合试剂。

优选的，所述碱试剂为有机碱或无机碱，所述碱试剂为DBU、DIPEA、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。

优选的，所述碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。

优选的，所述碱试剂与式1所示结构的化合物的摩尔比为(1.0～2.0)：1。

优选的，所述磷正离子缩合试剂包括BOP、PyBOP或PyBrOP；所述磷酸酯缩合试剂包括BOP-Cl、FDP、FDPP或DEPBT。

优选的，所述催化剂与式1所示结构的化合物的摩尔比为(1.0～1.5)：1。

优选的，所述N-甲基高哌嗪与式1所示结构的化合物的摩尔比为(1.0～1.5)：1。

优选的，所述N-甲基高哌嗪直接使用或使用有机溶剂稀释后使用，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、DMF和乙腈中的一种或几种。

优选的，所述取代反应的温度为0～60℃，时间为8～48h。

优选的，完成所述取代反应后，还包括：将所得反应液依次进行调节pH值、萃取、洗涤、干燥和浓缩，得到式2所示结构的依美斯汀化合物。

优选的，所述洗涤所用试剂为饱和盐水溶液。

本发明提供了一种依美斯汀化合物的制备方法，包括以下步骤：将式1所示结构的化合物、碱试剂、催化剂和N-甲基高哌嗪混合，进行取代反应，得到式2所示结构的依美斯汀化合物；

所述催化剂为磷正离子缩合试剂或磷酸酯缩合试剂。本发明以2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(式1所示结构的化合物)为起始物料，在催化剂和碱试剂作用下直接与N-甲基高哌嗪进行取代反应，将现有方法中酰胺氯化再与N-甲基高哌嗪取代的反应合并成一步，直接得到依美斯汀，无需三氯氧磷、三氯化磷等高毒性试剂。本发明的制备方法操作简单，反应步骤少，避免了使用有毒有害的试剂，所用试剂价格低廉，大大降低了生产成本，并且产品纯度>99％，目标产品质量稳定，产物收率高，具备良好的工业应用前景；本发明的方法反应条件温和，后处理简单，适合工业化生产。

具体实施方式

所述催化剂为磷正离子缩合试剂或磷酸酯缩合试剂。

在本发明中，若无特殊说明，所需制备原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。

在本发明中，所述式1所示结构的化合物(2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑)的制备方法参见中国专利CN 107043355A中权利要求1式6化合物的制备。

在本发明中，所述碱试剂优选为DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。在本发明中，所述碱试剂与式1所示结构的化合物的摩尔比优选为(1.0～2.0)：1，更优选为(1.3～1.8)：1，进一步优选为1.5：1。

在本发明中，所述催化剂为磷正离子缩合试剂或磷酸酯缩合试剂，所述磷正离子缩合试剂包括BOP、PyBOP或PyBrOP；所述磷酸酯缩合试剂包括BOP-Cl(二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯)、FDP(五氟苯基二苯氧基磷酸酯)、FDPP(五氟苯基二苯基磷酸酯)或DEPBT(3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮)；所述催化剂与式1所示结构的化合物的摩尔比优选为(1.0～1.5)：1，更优选为(1.2～1.4)：1。

在本发明中，所述BOP的结构式为：

化学名称为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)；

所述PyBOP的结构式为：

化学名称为六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；

所述PyBrOP的结构式为：

化学名称为三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐。

BOP-Cl的结构式为：

化学名称为二(2-氧-3-唑烷基)磷酰氯；

FDP的结构式为：

化学名称为五氟苯基二苯氧基磷酸酯；

FDPP的结构式为：

化学名称为五氟苯基二苯基磷酸酯；

DEPBT的结构式为：

化学名称为3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮。

在本发明中，所述N-甲基高哌嗪与式1所示结构的化合物的摩尔比优选为(1.0～1.5)：1，更优选为(1.2～1.4)：1。

在本发明中，所述N-甲基高哌嗪直接使用或使用有机溶剂稀释后使用，所述有机溶剂优选包括甲醇、乙醇、DMF和乙腈中的一种或几种，当所述有机溶剂优选为上述中的几种时，本发明对不同种类有机溶剂的用量比没有特殊的限定，任意配比均可。本发明对所述有机溶剂的用量没有特殊的限定，能够将物料充分溶解即可。

在本发明中，所述式1所示结构的化合物、碱试剂、催化剂和N-甲基高哌嗪混合的过程优选为将式1所示结构的化合物加入到催化剂和碱试剂的混合物中，室温搅拌30分钟后，向所得溶液中滴加N-甲基高哌嗪(或N-甲基高哌嗪溶于有机溶剂所得溶液)；本发明对所述搅拌的过程没有特殊的限定，能够将物料混合均匀即可；本发明对所述滴加的速率没有特殊的限定，按照本领域熟知的滴加过程进行即可。

在本发明中，所述取代反应的温度优选为0～60℃，更优选为40℃，时间优选为8～48h，更优选为24～36h。在所述取代反应过程中，式1所示结构化合物中的酰胺在含有磷正离子催化剂的催化作用下，依靠碱试剂与亲核试剂(N-甲基高哌嗪)直接进行取代，即无需经过氯代反应，酰胺上的碳直接与氨基取代，一步得到目标产物依美斯汀。

在本发明中，所述取代反应的过程为：

在本发明中，完成所述取代反应后，优选还包括：将所得反应液依次进行调节pH值、萃取、洗涤、干燥和浓缩，得到式2所示结构的依美斯汀化合物。本发明优选将所述反应液自然降至室温后，在搅拌条件下将冷却后的反应液加入至冰水中，在冰水浴条件下调节pH值至10，然后依次进行萃取、洗涤、干燥和浓缩，得到淡黄色液体。在本发明中，所述调节pH值所用试剂优选为质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液；所述萃取所用萃取剂优选为乙酸乙酯，所述萃取的次数优选为3次；所述洗涤所用试剂优选为饱和盐水溶液，更优选为饱和氯化钠水溶液；所述干燥所用试剂优选为无水硫酸钠；本发明对所述浓缩的过程没有特殊的限定，按照本领域熟知的过程进行即可。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

以下实施例中，所述式1所示结构的化合物(2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑)的制备方法参见中国专利CN 107043355A实施例1。

实施例1

将式1所示结构的化合物2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(20.6g，0.1mol)固体投入到BOP(57.5g，0.13mol)和DBU(22.8g，0.15mol)中，室温搅拌30分钟后，向所得溶液中滴加N-甲基高哌嗪(15g，0.15mol)，然后在搅拌条件下，40℃进行取代反应24h；反应结束后，将所得反应液自然降至室温后，在搅拌条件下将冷却后的反应液加至500mL冰水中，冰水浴条件下用质量浓度为40％的氢氧化钠水溶液调pH值至10，然后使用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，饱和氯化钠(500mL)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色油状液体(即依美斯汀)28.7g，产率95％，纯度99.0％。

对实施例1制备的产物进行核磁表征，所得数据为：

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)，δ7.56-7.54(d,1H),7.26(s,1H),7.17-7.12(m,2H),4.22-4.19(t,2H),3.82-3.79(t,2H),3.67(t,2H),3.65(t,2H),3.49-3.45(q,2H),2.82-2.77(m,4H),2.45(s,3H),2.06(m,2H),1.19-1.15(t,3H)，证明成功制备得到了依美斯汀。

实施例2

将式1所示结构的化合物2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(20.6g，0.1mol)固体投入到PyBOP(67.2g，0.13mol)和DIPEA(19.4g，0.15mol)中，室温搅拌30分钟后，向所得溶液中滴加N-甲基高哌嗪(15g，0.15mol)，然后在搅拌条件下，40℃进行取代反应24h；反应结束后，后续步骤按照实施例1的方法进行，得到淡黄色油状液体(即依美斯汀)27.8g，产率92％，纯度99.2％。

实施例3

将式1所示结构的化合物2-羟基-1-乙氧乙基-1-H-苯并咪唑(20.6g，0.1mol)固体投入到PyBrOP(60.6g，0.13mol)和叔丁醇钾(16.8g，0.15mol)中，室温搅拌30分钟后，向所得溶液中滴加N-甲基高哌嗪(15g，0.15mol)，然后在搅拌条件下，40℃进行取代反应24h；反应结束后，后续步骤按照实施例1的方法进行，得到淡黄色油状液体(即依美斯汀)25.8g，产率85％，纯度99.2％。

对实施例2和实施例3的产物进行核磁表征，数据与实施例1相似，能够证明制备得到了依美斯汀。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种依美斯汀化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

式1；

式2；

所述催化剂为BOP、PyBOP或PyBrOP。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱试剂为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、N,N-二异丙基乙胺、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、碳酸钾或碳酸钠。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述碱试剂与式1所示结构的化合物的摩尔比为（1.0~2.0）：1。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂与式1所示结构的化合物的摩尔比为（1.0~1.5）：1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-甲基高哌嗪与式1所示结构的化合物的摩尔比为（1.0~1.5）：1。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N-甲基高哌嗪直接使用或使用有机溶剂稀释后使用，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、DMF和乙腈中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述取代反应的温度为0~60℃，时间为8~48h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，完成所述取代反应后，还包括：将所得反应液依次进行调节pH值、萃取、洗涤、干燥和浓缩，得到式2所示结构的依美斯汀化合物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述洗涤所用试剂为饱和盐水溶液。