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CN112778212B - 库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法 - Google Patents

库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法 Download PDF

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CN112778212B CN202110117701.3A CN202110117701A CN112778212B CN 112778212 B CN112778212 B CN 112778212B CN 202110117701 A CN202110117701 A CN 202110117701A CN 112778212 B CN112778212 B CN 112778212B
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俞菊荣
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SUZHOU LAKESTAR PHARMATECH CO Ltd
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SUZHOU LAKESTAR PHARMATECH CO Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明提供一种库潘尼西中间体2‑胺基嘧啶‑5‑羧酸甲酯的合成方法，具体反应步骤为：将甲醇钠、甲酸乙酯和3,3‑二甲氧基丙酸甲酯在甲醇溶剂中室温反应5小时，再加入盐酸胍，50～55℃反应2小时，反应完成后冷却至室温，过滤，烘干，得到2‑胺基嘧啶‑5‑羧酸甲酯。本发明解决了现有库潘尼西中间体2‑胺基嘧啶‑5‑羧酸甲酯的反应中反应繁琐，需要使用高危险性原料，生产过程中产生废液废水多等问题，提供了一种新的库潘尼西中间体2‑胺基嘧啶‑5‑羧酸甲酯的合成方法，具有制备方法简单，反应过程安全可控，原材料便宜易得，产率较高，产生的三废少等优点。

Description

库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及库潘尼西中间体2-胺基嘧啶 -5-羧酸甲酯的合成方法。
背景技术
库潘尼西(Copanlisib)是由德国拜耳(Bayer)公司开发的一种新颖口服磷酸肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。已有的临床研究表明，该药是通过阻断PI3K信号通路，抑制白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞生长。为了进一步证明这一药物的前景，2015年拜耳公司又展开了两项临床III期研究：通过单独使用或与Rituxan联用治疗一种罕见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，并与单独使用Rituxan的效果进行对比。此外，拜耳公司还计划开展一项关于Copanlisib治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤(一种恶性NHL亚型)的临床II期研究。
然而，现有合成库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的方法面临原料之一钠氢危险性较高，合成步骤复杂，总产率较低等问题，这极大限制了其大规模制备和应用。
目前工业上制备库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯主要是用3,3-二甲氧基丙酸甲酯为主原料分步合成。其化学方程式如图1所示，该工艺分为两步反应，反应和后处理较为繁琐，生产中会大量使用氢化钠，在反应和后处理过程中具有较高的危险性，后处理过程中会产生大量的废液废水，在当前环保形势下，该工艺面临淘汰，所以需要研发新的库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯制备工艺。
发明内容
本发明为了解决了现有库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的反应中反应繁琐，需要使用高危险性原料，生产过程中产生废液废水多等问题，提供了一种新的库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，具有制备方法简单，反应过程安全可控，原材料便宜易得，产率较高，产生的三废少等优点。
本发明提供了如下的技术方案：库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5- 羧酸甲酯的合成方法，具体反应步骤包括：
步骤一：将甲醇钠溶解在甲醇中，冷却至室温，加入甲酸乙酯，冰水浴控温小于30℃，然后滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯，室温反应5 小时；
步骤二：反应完后再加入盐酸胍，升温至50～55℃反应2小时；
步骤三：反应完成后降温至室温，抽滤，甲醇淋洗滤饼，烘干，得到产物2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯。
为了对本技术方案进行进一步补充，所述甲醇与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的质量比为10:1～15:1。
为了对本技术方案进行进一步补充，所述甲醇钠与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
为了对本技术方案进行进一步补充，所述甲酸乙酯与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
为了对本技术方案进行进一步补充，所述盐酸胍与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
有益效果：本发明解决了现有库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的反应中反应繁琐，需要使用高危险性原料，生产过程中产生废液废水多等问题，提供了一种新的库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，具有制备方法简单，反应过程安全可控，原材料便宜易得，产率较高，产生的三废少等优点；本发明从未有文献报道，是一种全新的库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯制备方法。
附图说明
图1是目前工业上制备库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的化学方程式示意图；
图2是本申库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法化学方程式示意图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明进行具体描述，本申库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法化学方程式如图2所示，具体反应步骤包括：
步骤一：将甲醇钠溶解在甲醇中，冷却至室温，加入甲酸乙酯，冰水浴控温小于30℃，然后滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯，室温反应5 小时；
步骤二：反应完后再加入盐酸胍，升温至50～55℃反应2小时；
步骤三：反应完成后降温至室温，抽滤，甲醇淋洗滤饼，烘干，得到产物2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯。
其中甲醇与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的质量比为10:1～15:1；甲醇钠与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1；甲酸乙酯与 3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1；盐酸胍与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
实施例1
在带有机械搅拌和温度计的3L四口烧瓶中加入甲醇1.0Kg，甲醇钠(36.7g，0.68mol)，搅拌溶解，冷却至室温，加入甲酸乙酯(50.4g， 0.68mol)，冰水浴控温不高于30℃，滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯 (100.0g，0.68mol)，滴完在室温搅拌5小时，反应完后加入盐酸胍 (64.1g，0.68mol)，加热至50～55℃反应2小时，降温至室温，抽滤，甲醇淋洗滤饼，滤饼烘干得到2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯86.9g，收率为84％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.69(s,2H),δ7.57(brs,2H),δ 3.79(s,3H)。
实施例2
在带有机械搅拌和温度计的3L四口烧瓶中加入甲醇1.5Kg，甲醇钠(36.7g，0.68mol)，搅拌溶解，冷却至室温，加入甲酸乙酯(50.4g，0.68mol)，冰水浴控温不高于30℃，滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯 (100.0g，0.68mol)，滴完在室温搅拌5小时，反应完后加入盐酸胍 (64.1g，0.68mol)，加热至50～55℃反应2小时，降温至室温，抽滤，甲醇淋洗滤饼，滤饼烘干得到2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯84.1g，收率为81％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.69(s,2H),δ7.57(brs,2H),δ 3.79(s,3H)。
实施例3
在带有机械搅拌和温度计的3L四口烧瓶中加入甲醇1.0Kg，甲醇钠(36.7g，0.68mol)，搅拌溶解，冷却至室温，加入甲酸乙酯(50.4g， 0.68mol)，冰水浴控温不高于30℃，滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯 (100.0g，0.68mol)，滴完在室温搅拌5小时，反应完后加入盐酸胍(76.9g，0.82mol)，加热至50～55℃反应2小时，降温至室温，抽滤，甲醇淋洗滤饼，滤饼烘干得到2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯85.9g，收率为85％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.69(s,2H),δ7.57(brs,2H),δ 3.79(s,3H)。
实施例4
在带有机械搅拌和温度计的3L四口烧瓶中加入甲醇1.5Kg，甲醇钠(44.0g，0.82mol)，搅拌溶解，冷却至室温，加入甲酸乙酯(50.4g， 0.68mol)，冰水浴控温不高于30℃，滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯 (100.0g，0.68mol)，滴完在室温搅拌5小时，反应完后加入盐酸胍 (76.9g，0.82mol)，加热至50～55℃反应2小时，降温至室温，抽滤，甲醇淋洗滤饼，滤饼烘干得到2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯81.8g，收率为81％。1H-NMR(DMSO-d6)：δ8.69(s,2H),δ7.57(brs,2H),δ 3.79(s,3H)。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，具体反应步骤包括：
步骤一：将甲醇钠溶解在甲醇中，冷却至室温，加入甲酸乙酯，冰水浴控温小于30℃，然后滴加3,3-二甲氧基丙酸甲酯，室温反应5小时；
步骤二：反应完后再加入盐酸胍，升温至50～55℃反应2小时；
步骤三：反应完成后降温至室温，抽滤，甲醇淋洗滤饼，烘干，得到产物2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述甲醇与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的质量比为10:1～15:1。
3.根据权利要求1所述的库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述甲醇钠与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
4.根据权利要求1所述的库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述甲酸乙酯与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
5.根据权利要求4所述的库潘尼西中间体2-胺基嘧啶-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于：所述盐酸胍与3,3-二甲氧基丙酸甲酯的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2020055840A1 (en) * 2018-09-11 2020-03-19 Curis Inc. Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety

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