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CN112739334B - 结晶丙二酸肾上腺素盐 - Google Patents

结晶丙二酸肾上腺素盐 Download PDF

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CN112739334B CN201980050690.2A CN201980050690A CN112739334B CN 112739334 B CN112739334 B CN 112739334B CN 201980050690 A CN201980050690 A CN 201980050690A CN 112739334 B CN112739334 B CN 112739334B
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Abstract

本文描述了肾上腺素盐，特别是丙二酸肾上腺素盐；结晶形式的丙二酸肾上腺素盐；包含丙二酸肾上腺素的药物组合物；包含结晶形式的丙二酸肾上腺素的舌下或经颊药物组合物；以及一种用于治疗患者的方法，所述方法包括施用呈结晶形式的丙二酸肾上腺素的药物组合物。

Description

结晶丙二酸肾上腺素盐
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年7月30日提交的美国临时申请号62/711,936和2018年9月14日提交的美国临时申请号62/731,442的优先权，所述申请的公开内容以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本发明涉及一种结晶形式的新型药物盐。更具体地，本发明涉及结晶丙二酸肾上腺素盐；一种包含结晶丙二酸肾上腺素的药物组合物；以及一种用于治疗患者的方法，所述方法包括向患者施用结晶丙二酸肾上腺素的药物组合物。
背景技术
肾上腺素已持续数十年用于治疗过敏反应。1958年，Bose和同事研究了不同的肾上腺素盐，诸如柠檬酸肾上腺素，重点研究了柠檬酸肾上腺素盐的药理活性。Bose等人,Observations on the pharmacological activity of different salts ofadrenaline,morphine and strychnine,Indian J Med Res.46(2):193-8(1958年3月)。1972年，John J.Sciarra和同事公开了一种用于制备马来酸肾上腺素、苹果酸肾上腺素和富马酸肾上腺素的方法。John J.Sciarra等人,Synthesis and Formulation of SeveralEpinephrine Salts as an Aerosol Dosage Form,Journal of PharmaceuticalSciences,61(2),219-223(1972)。文献中研究的其他盐包括盐酸肾上腺素和重酒石酸肾上腺素。TE Peddicord等人,Stability of high-concentration dopamine hydrochloride,norepinephrine bitartrate,epinephrine hydrochloride,and nitroglycerin in 5％dextrose injection,Am J Health-Syst Pharm.54,1417-1419(1997)；MM Rawas-Qalaji等人,Epinephrine for the Treatment of Anaphylaxis:Do All 40mg SublingualEpinephrine Tablet Formulations with Similar In Vitro Characteristics Havethe Same Bioavailability？,Biopharm.Drug Dispos.27,427–435(2006)。
发明内容
本发明涉及一种新型结晶肾上腺素盐丙二酸肾上腺素盐以及包含所述肾上腺素盐的药物组合物、用于制备所述肾上腺素盐的方法以及用于治疗患者的方法，所述治疗方法包括向所述患者施用所述肾上腺素盐。在一个优选的实施方案中，多晶型结晶丙二酸肾上腺素具有图1中鉴定的x射线粉末衍射图案。
在某些实施方案中，提供了一种包含丙二酸肾上腺素盐的药物组合物。所述药物组合物可适用于口服、直肠、胃内、局部、颅内、鼻内和肠胃外施用。在一个优选的实施方案中，药物组合物可为舌下片剂或经颊片剂。药物制剂可包含药物有效量的丙二酸肾上腺素盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂，包括例如填充剂(例如，微晶纤维素)和崩解剂(例如，交联聚乙烯基聚吡咯烷或低取代的羟丙基纤维素)。在某些实施方案中，药物组合物还可包含润滑剂(例如，硬脂酸镁)和助流剂(例如，二氧化硅)。在某些实施方案中，药物组合物还可包含稀释剂(例如，甘露醇)和/或pH调节剂(例如，柠檬酸)。药物组合物可包含量为0.3至10mg的丙二酸肾上腺素。药物组合物还可包含量为20重量％至30重量％的填充剂和量为5重量％至15重量％的崩解剂。在某些实施方案中，药物组合物可在小于或等于30秒内崩解。
在某些实施方案中，提供了一种用于制备所述丙二酸肾上腺素盐的方法。所述方法可包括将丙二酸添加到肾上腺素碱于溶剂(例如，乙醇)中的溶液中。丙二酸可以相对于肾上腺素至少0.001:1、至少0.01:1、至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少5:1、至少10:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1的比率添加到溶液中。丙二酸可以小于或等于100:1、小于或等于500:1、小于或等于100:1、小于或等于75:1、小于或等于5:1、小于或等于3:1、小于或等于2:1、小于或等于1:1的比率添加到溶液中。在某些实施方案中，丙二酸可以0.01:1与3:1之间的比率添加到溶液中。在一个优选的实施方案中，丙二酸可以相对于肾上腺素的1:1当量添加到溶液中。所述方法可包括搅拌所述溶液并使盐从所述溶液中沉淀出来。所述方法还可包括过滤并干燥所述沉淀物。
在某些实施方案中，提供了一种用于治疗患者的方法。所述方法包括向需要此种治疗的患者(包括例如罹患过敏反应的患者)施用药物有效量的丙二酸肾上腺素。
附图说明
附图并入本文并且形成本说明书的一部分，图解了本公开的各种实施方案并且与说明书一起进一步用来解释本公开的原理并使相关领域的技术人员能够实践和使用本文所公开的实施方案。
图1示出了丙二酸肾上腺素盐的质子核磁共振(H NMR)谱。
图2示出了丙二酸肾上腺素盐的x射线粉末衍射(XRPD)谱。
图3示出了丙二酸肾上腺素盐的差示扫描量热法(DSC)谱。
图4示出了丙二酸肾上腺素盐的热重分析。
具体实施方式
本发明大体上涉及一种新型结晶肾上腺素盐。已经发现一种新型肾上腺素盐丙二酸肾上腺素可以具有对于药物组合物(包括例如舌下和经颊药物组合物)所需的特性的结晶形式获得。
在下文详细地描述本发明之前，应理解本发明不限于本文所描述的特定方法学、方案和试剂，因为这些可变化。还应理解，本文中使用的术语仅为了描述特定实施方案的目的，并非旨在限定本发明的范围，本发明的范围仅由所附权利要求书限定。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
术语“约”在与数值结合使用时意指涵盖在具有小于指定数值5％的下限并具有大于指定数值5％的上限的范围内的数值。
如本文所用，“治疗(treat、treating或treatment)”疾病或病症意指完成以下中的一项或多项：(a)降低病症的严重性和/或持续时间；(b)限制或预防所治疗的一种或多种病症的症状特征的发展；(c)抑制所治疗的一种或多种病症的症状特征的恶化；(d)限制或预防先前患有一种或多种病症的患者中一种或多种病症的复发；以及(e)限制或预防先前有一种或多种病症的症状的患者中症状的复发。
根据本发明的“药物组合物”可以组合物的形式存在，其中不同的活性成分和稀释剂和/或载剂彼此混合，或可采取组合制剂的形式，其中活性成分以部分或完全不同的形式存在。此种组合或组合制剂的实例为试剂盒(kit-of-part)。
“治疗量”或“治疗有效量”为足以达到预期目的的治疗剂的量。给定治疗剂的有效量将随着诸如剂的性质、施用途径、接受治疗剂的动物的大小和物种以及施用目的的因素而变化。在每种单独情况下的有效量可由技术人员根据本领域中已建立的方法凭经验确定。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”最优选是指人类。还包括可从本文所述的化合物受益的任何哺乳动物或鸟类。优选地，“受试者”或“患者”选自由以下组成的组：实验室动物(例如小鼠或大鼠)、家畜(包括例如豚鼠、兔子、鸡、火鸡、猪、绵羊、山羊、骆驼、牛、马、驴、猫或狗)或其他灵长类动物(包括黑猩猩)。
“药学上可接受的”一般意指对于向人或动物施用是安全的。优选地，药学上可接受的组分是由联邦监管机构或州政府批准的或者在United States PharmacopeialConvention,Inc.,Rockville Md.公布的美国药典或其他通常认可的药典上列出的组分，以用于动物并且更具体地为用于人。
在一个实施方案中，本发明提供了外观为白色粉末的结晶形式的丙二酸肾上腺素。丙二酸肾上腺素盐的水溶度可为1142.7mg/mL；pKa为5.47；并且分配系数(logP)为-3.00。结晶形式的丙二酸肾上腺素盐的水溶度令人惊讶地显著高于其他肾上腺素盐的水溶度。高水溶度使丙二酸肾上腺素盐特别适用于经粘膜递送药物。药物的高生物利用度和快速递送对于肾上腺素尤其重要，所述肾上腺素用于治疗过敏反应，有时在紧急情况下使用。另外，丙二酸肾上腺素盐不吸湿，并且可在7、14、30、60、90、120或150天表现出有利的稳定性分布。
丙二酸肾上腺素盐可为基本上纯的。例如，丙二酸肾上腺素盐的纯度可大于或等于95％、96％、97％、98％、99％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。
丙二酸肾上腺素盐可具有如图1所示的质子核磁共振(H NMR)谱。
丙二酸肾上腺素盐可具有如图2所示的x射线粉末衍射(XRPD)谱。如图2所示，丙二酸肾上腺素盐可为多晶型物，其特征在于x射线粉末谱具有表示为2θ的在约12.1843、13.4653、14.2595、14.6991、15.8664、17.3570、17.9004、19.5883、20.4659、21.5801、22.3908、22.9301、23.8776、24.6585、25.3418、26.0105、26.4829、25.3418、26.0105、26.4829、27.2385、27.8939、29.4741、33.2425、34.2629、34.8439处的一个或多个峰。
如图3所示，丙二酸肾上腺素盐的差示扫描量热法的熔融温度最大值可为约101℃至约106℃，优选地为约102℃至104℃。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种包含丙二酸肾上腺素盐的药物组合物。药物组合物可适用于口服、直肠、胃内、局部、颅内、鼻内和肠胃外施用。药物组合物可通过任何药学上可接受的剂型施用，包括固体、半固体或液体剂型，诸如例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、散剂、液体、混悬剂等，优选地为适用于单次施用精确剂量的单位剂型、立即释放剂型或用于以预定速率延长化合物的施用的持续释放或控释剂型。药物组合物可包含常规药物载剂或赋形剂以及本发明的化合物中的至少一种，并且另外，可包含其他医药剂、药剂、载剂、佐剂等。药物组合物可含有1重量％至95重量％的丙二酸肾上腺素盐，或更优选地2重量％至50重量％、5重量％至20重量％、10重量％至20重量％或5重量％至15重量％的丙二酸肾上腺素盐。另外，药物组合物可在7、14、30天或更长时间表现出有利的稳定性分布。
在优选的实施方案中，药物组合物适用于以舌下片剂或经颊片剂的形式经粘膜施用。药物组合物可包含药物有效量的丙二酸肾上腺素盐。在某些实施方案中，适用于以舌下片剂或经颊片剂的形式经粘膜施用的药物组合物包含量为0.3至10mg的肾上腺素游离碱。药物组合物还可包含填充剂(例如，微晶纤维素)和崩解剂(例如，低取代的羟丙基纤维素或交联聚乙烯基聚吡咯烷酮(交联聚维酮))。在某些实施方案中，药物组合物还可包含润滑剂(例如，硬脂酸镁)和/或助流剂(例如，二氧化硅)。在某些实施方案中，药物组合物还可包含稀释剂(例如，甘露醇)。在某些实施方案中，药物组合物还可包含pH调节剂(例如，柠檬酸)。
在某些实施方案中，填料与崩解剂的比率可为约9:1、9.5:0.5、8:2、7:3和6:4。药物组合物可提供经颊片剂或舌下片剂的快速且完全或基本上完全的崩解，并且可被调节来控制片剂的崩解速率。例如，崩解率越高，片剂的崩解就越慢，这是因为片剂通过毛细管作用的水渗透性更低。在某些实施方案中，经颊片剂或舌下片剂能够在小于或等于30秒内基本或完全崩解。在某些实施方案中，药物组合物可包含一种或多种填充剂、一种或多种崩解剂、一种或多种润滑剂以及任选地本领域已知的其他赋形剂。例如，如本领域普通技术人员已经理解的，药物组合物可包含稀释剂、粘合剂、助流剂、着色剂、调味剂、pH调节剂、包衣材料等中的一种或多种。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含填充剂，其为微晶纤维素(例如，-PH-301或Ceolus KG 802)。在其他实施方案中，填充剂可为乳糖、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、硅酸钙、纤维素粉、右旋糖、葡聚糖结合剂(dextrate)、葡聚糖、淀粉、预糊化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、山梨糖醇、碳酸氢钠、氯化钠、聚乙二醇等中的一种或多种。在某些实施方案中，药物组合物包含量为15重量％至35重量％，更优选地为20重量％至30重量％或22重量％至27重量％，或最优选地为约25重量％的填充剂。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含崩解剂，其为交联聚乙烯基聚吡咯烷酮(交联聚维酮)或低取代的羟丙基纤维素。在其他实施方案中，崩解剂可为以下中的一种或多种：交联纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素或交联的交联羧甲基纤维素，交联淀粉诸如羟基乙酸淀粉钠(例如，)，以及其他交联聚合物。在某些实施方案中，药物组合物包含量为2重量％至20重量％，更优选地5重量％至15重量％或5重量％至10重量％，或最优选地为约6重量％至8重量％的崩解剂。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含润滑剂(为硬脂酸镁)和/或助流剂(为二氧化硅)。润滑剂是防止、减少或抑制材料粘附或摩擦的化合物。助流剂是改善组合物流动性的化合物。在其他实施方案中，润滑剂和助流剂可为以下中的一种或多种：硬脂酸、氢氧化钙、滑石粉、硬脂酰富马酸钠、烃(诸如矿物油)或氢化植物油(诸如氢化大豆油)、高级脂肪酸及其碱金属和碱土金属盐(诸如硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钠)、甘油、蜡、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、聚乙二醇(例如，PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇、油酸钠、苯甲酸钠、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁或硫酸钠、硅胶、淀粉(诸如玉米淀粉)、硅油。在某些实施方案中，药物组合物包含各自量为0.1重量％至5重量％，更优选地为0.5重量％至4重量％，或最优选地为约1重量％至3重量％的润滑剂和/或助流剂。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含稀释剂，其为甘露醇。在其他实施方案中，稀释剂可为乳糖、淀粉、山梨糖醇、右旋糖、磷酸三钙、磷酸钙；无水乳糖、喷雾干燥乳糖、预糊化淀粉、羟丙基甲基纤维素、乙酸硬脂酸羟丙基甲基纤维素、蔗糖基稀释剂、一水合硫酸氢钙、脱水硫酸钙、三水合乳酸钙、葡聚糖结合剂、谷物水解固形物、直链淀粉、粉状纤维素、碳酸钙、甘氨酸、高岭土或氯化钠。在某些实施方案中，药物组合物包含量为25重量％至75重量％，更优选地为35重量％至60重量％，最优选地为45重量％至55重量％的稀释剂。
在本发明的一些实施方案中，药物组合物包含pH调节剂，其为柠檬酸。在其他实施方案中，pH调节剂可为硼酸、乳酸、苹果酸、磷酸、磷酸二氢钠或酒石酸。在某些实施方案中，药物组合物包含量为0.1重量％至3重量％，更优选地为0.1重量％至2重量％，或最优选地为约0.1重量％至1重量％的稀释剂。
在某些实施方案中，药物制剂可通过使用直接压片来制备。如本领域普通技术人员应当理解的，药物制剂可如Keith J.Simons等人,Fast-Disintegrating SublingualTablets:Effect of Epinephrine Load on Tablet Characteristics,AAPSPharmSciTech 7(2):E41(2006年2月)中所述来设计和制备，所述文献以引用的方式并入本文。
在其他实施方案中，本发明提供了一种用于制造丙二酸肾上腺素盐的方法。所述方法可包括将丙二酸添加到包含肾上腺素和溶剂的溶液中。丙二酸可以相对于肾上腺素至少0.001:1、至少0.01:1、至少1:1、至少2:1、至少3:1、至少5:1、至少10:1、至少25:1、至少50:1、至少100:1、至少500:1的比率添加到溶液中。丙二酸可以小于或等于100:1、小于或等于500:1、小于或等于100:1、小于或等于75:1、小于或等于5:1、小于或等于3:1、小于或等于2:1、小于或等于1:1的比率添加到溶液中。在某些实施方案中，丙二酸可以0.01:1与3:1之间的比率添加到溶液中。在一个优选的实施方案中，丙二酸可以相对于肾上腺素的1:1当量添加到溶液中。所述方法还可包括搅拌溶液。所述方法还可包括将另外的溶剂添加到溶液中。所述方法还可包括搅拌溶液。所述方法还可包括使肾上腺素盐从溶液中沉淀出来。所述方法还可包括过滤沉淀物。所述方法还可包括干燥沉淀物。在所述方法中，溶剂可为醇、酮或酯。用于本发明的示例性溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-甲基丁醇、3-甲基丁醇、己醇、丙酮、甲乙酮和乙酸乙酯。在一个优选的实施方案中，溶剂为乙醇。
在其他实施方案中，本发明提供了一种用于治疗患者的方法。患者可为患有过敏性病状(例如过敏反应、哮喘或支气管哮喘)的患者。所述方法包括向需要此种治疗的患者(包括例如罹患过敏反应的患者)施用药物有效量的丙二酸肾上腺素。所述方法可包括向罹患过敏性病状的患者施用经颊片剂或舌下片剂。
以下实施例说明本发明的某些实施方案而不具限制性。
实施例
尽管本文已描述了各种实施方案，但应理解所述实施方案仅是以举例的方式呈现而不具限制性。因此，本公开的广度和范围不应受任何所述示例性实施方案的限制。此外，除非本文另外指示或明显地与上下文矛盾，否则本公开涵盖其所有可能变体中的所述元素的任何组合。
实施例1
丙二酸肾上腺素盐的制备
使用以下方法形成丙二酸肾上腺素盐。在室温下将丙二酸2.3g(1.0当量)添加到肾上腺素4g(1.0当量)于EtOH(8mL)中的溶液中。反应混合物在剧烈搅拌30分钟后变成澄清溶液。加入EtOH(10mL)，并沉淀出白色固体产物。将混合物进一步搅拌10小时，过滤并在真空中干燥，以得到5.7g丙二酸肾上腺素盐(呈白色粉末)。
实施例2
丙二酸肾上腺素盐的物理和化学性质
对实施例1的丙二酸肾上腺素盐的物理和化学性质进行评定，并将其与其他肾上腺素盐进行比较。
A.溶解度
对丙二酸肾上腺素盐的溶解度进行评定，并将其与其他肾上腺素盐进行比较。使用Sartorius天平(SQP型)、Thermo HPLC(UltiMate 3000系统，UV波长：205nm)和Phenomenex Luna柱(5μm C18(2)，4.6x250mm)进行测试。柱温为40℃，并且自动进样器温度为室温。注入体积为5μL。
通过称取4.0g四甲基硫酸氢铵(MERYER，批号77957139)和1.11-庚磺酸钠(Admas-beta，批号P1343755)并将所述材料转移到烧瓶中来制备流动相A。将2mL的0.1mol/L EDTA溶液(品牌：Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd.，批号20150410)添加到烧瓶中，并使用水将体积调节至950mL。将溶液混合并用0.1N氢氧化钠溶液(品牌：Enox，批号20161201)调节至pH 3.5。使用乙醇制备流动相B。以A/B为85/15的比例使用等度洗脱。运行时间为8分钟。
使用包含溶解在10mL水中的10mg标准物的标准溶液。制备测试溶液，并在25℃±2℃下添加水。每5分钟，将溶液超声处理30秒。在30分钟内观察溶解，以确保溶液饱和。通过0.45um的膜过滤所述溶液，并将所述溶液稀释以进行测试。表1列出了溶解度研究的结果。
表1
盐 溶解度(mg/mL)
丙二酸肾上腺素 1142.7
重酒石酸肾上腺素 827.0
富马酸肾上腺素 38.9
半硫酸肾上腺素 17.7
马来酸肾上腺素 82.7
B.pH
对丙二酸肾上腺素盐的pH进行评定，并将其与其他肾上腺素盐进行比较。使用Sartorius天平(SQP型)和pH计(品牌：INESA，型号PHS-3E)进行测试。称取20mg样品，并将其转移到20mL容量瓶中，其余体积包含水。将溶液混合。在25℃下用pH 4.0和pH 6.8标准缓冲溶液校准pH计。表2列出了分析的结果。
表2
盐 pH
丙二酸肾上腺素 4.34
重酒石酸肾上腺素 3.75
富马酸肾上腺素 3.77
半硫酸肾上腺素 7.14
马来酸肾上腺素 4.48
C.pKa
对丙二酸肾上腺素盐的pKa进行评定，并将其与其他肾上腺素盐进行比较。使用Sartorius天平(SQP型)和电位滴定仪(品牌：Methrom，型号905Titrando)进行测试。称取0.17g样品，并将其转移到50mL容量瓶中，其余体积包含去离子水。将溶液混合。用0.1mol/LNaOH溶液滴定溶液，使用pH指示剂指示终点。表3列出了分析的结果。
表3
盐 pKa
丙二酸肾上腺素 5.47
重酒石酸肾上腺素 4.20
富马酸肾上腺素 4.28
半硫酸肾上腺素 未测定
马来酸肾上腺素 6.12
D.分配系数
对丙二酸肾上腺素盐的分配系数(logP)进行评定，并将其与其他肾上腺素盐进行比较。使用Sartorius天平(SQP型)、Thermo HPLC(UltiMate 3000系统，UV波长：205nm)和Phenomenex Luna柱(5μm C18(2)，4.6x250mm)进行测试。柱温为40℃，并且自动进样器温度为室温。注入体积为5μL。
通过称取4.0g四甲基硫酸氢铵(MERYER，批号77957139)和1.11-庚磺酸钠(Admas-beta，批号P1343755)并将所述材料转移到烧瓶中来制备流动相A。将2mL的0.1mol/L EDTA溶液(品牌：Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd.，批号20150410)添加到烧瓶中，并使用水将体积调节至950mL。将溶液混合并用0.1N氢氧化钠溶液(品牌：Enox，批号20161201)调节至pH 3.5。使用乙醇制备流动相B。以A/B为85/15的比例使用等度洗脱。运行时间为8分钟。
通过称取7.1g磷酸氢二钠(品牌：Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd.，批号20150910)来制备磷酸氢二钠溶液。通过称取5.25g水合柠檬酸(品牌：General-Reagent，批号5949-29-1)并将其溶解在1000mL水中来制备柠檬酸溶液。通过用柠檬酸溶液将磷酸氢二钠溶液的pH调节至3.47来制备pH 3.47缓冲溶液。通过将100mL正辛醇(品牌：ChinasunSpecialty Products Co.，Ltd.，批号20160601)和100mL pH 3.47缓冲溶液混合来制备正辛醇缓冲溶液，将其振动24小时，将其静置一小时以分离正辛醇相和pH 3.47缓冲相。
将10mg样品溶解在10mL饱和正辛醇溶液中，并完全混合。添加10mL饱和pH 3.47缓冲溶液并以3000r/min涡旋1小时。一小时后，从正辛醇和pH 3.47相中吸取1mL溶液。制备含有稀释液中的1mg/mL标准物的标准溶液。由约0.1％标准溶液制备LOQ溶液。将正辛醇相溶液用1mL甲醇稀释以进行测试。直接注入pH 3.47相溶液。使用以下公式计算分配系数：其中Co为油相中溶质的平衡浓度，并且Cw为水相中溶质的平衡浓度。表4报告了分配系数分析的结果。
表4
盐 LogP
丙二酸肾上腺素 -3.00
重酒石酸肾上腺素 -2.95
富马酸肾上腺素 -3.00
半硫酸肾上腺素 不适用
马来酸肾上腺素 -3.01
实施例3
包含丙二酸肾上腺素盐的药物组合物的制备
制备包含丙二酸肾上腺素盐和其他肾上腺素盐的药物组合物。制备包含10mg肾上腺素(由肾上腺素碱计算)的舌下片剂。组合物还包含作为填充剂的微晶纤维素(PH-301)、作为崩解剂的低取代羟丙基纤维素和作为润滑剂的硬脂酸镁。通过使用一定范围的压片力直接压片来制备片剂，其中片剂重量为约80mg。
实施例4
药物组合物的体外渗透性
对实施例3的药物组合物的体外渗透性进行测试。使用药物透皮扩散测试仪器(品牌Huanghai，型号RJY-6B)、Sartorius天平(SQP型)、INESA pH计(PHS-3E型)、Thermo HPLC(UltiMate 3000系统，UV波长：205nm)和Phenomenex Luna柱(5μm C18(2)，4.6x250mm)进行测试。柱温为40℃，并且自动进样器温度为室温。注入体积为5μL。
通过称取4.0g四甲基硫酸氢铵(MERYER，批号77957139)和1.11-庚磺酸钠(Admas-beta，批号P1343755)并将所述材料转移到烧瓶中来制备流动相A。将2mL的0.1mol/L EDTA溶液(品牌：Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd.，批号20150410)添加到烧瓶中，并使用水将体积调节至950mL。将溶液混合并用0.1N氢氧化钠溶液(品牌：Enox，批号20161201)调节至pH 3.5。使用甲醇制备流动相B。以A/B为85/15的比例使用等度洗脱。运行时间为10分钟。
使用Franz细胞评估肾上腺素盐的体外扩散，其中OD为20mm并且储液体积为7mL。使用透析膜(具有1000Da MWCO的透析膜)模拟体外渗透性测试中的舌下粘膜。在接收池中检测活性组分的测定含量。具有磁力搅拌器的受体室中填充有作为扩散介质的磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)。将水浴设定在37℃下，并使水在Franz池中循环。
将每个片剂在T0下放置在膜上供体室的中央，并加入2mL人工唾液(品牌：Biomart，品牌号GL0305)以促进片剂的崩解和溶解。在10、30、60、90和120min时从受体室中抽取1mL等分试样。抽取的体积用新鲜培养基补充。将样品转移到HPLC小瓶中以进行HPLC分析。表5报告了体外渗透性分析的结果。
表5
肾上腺素盐 扩散含量(％)120min
肾上腺素碱 10.5
盐酸肾上腺素 44.0
重酒石酸肾上腺素 67.8
丙二酸肾上腺素 57.5
富马酸肾上腺素 54.4
半硫酸肾上腺素 42.7
马来酸肾上腺素 63.5
实施例5
药物组合物的稳定性
对实施例3的药物组合物的稳定性进行测试。对包装的肾上腺素盐在25℃/RH60％和40℃/RH 75％条件下，以及未包装且暴露于光(4500Lux)一个月的样品进行稳定性研究。在5、7、14和30天检查外观、测定含量和相关物质。
使用Sartorius天平(SQP型)、INESA pH计(PHS-3E型)、Thermo HPLC(UltiMate3000系统，UV波长：205nm)和Phenomenex Luna柱(5μm C18(2)，4.6x250mm)测试测定含量。柱温为40℃，并且自动进样器温度为室温。注入体积为5μL。
通过称取4.0g四甲基硫酸氢铵(MERYER，批号77957139)和1.11-庚磺酸钠(Admas-beta，批号P1343755)并将所述材料转移到烧瓶中来制备流动相A。将2mL的0.1mol/L EDTA溶液(品牌：Sinopharm Chemical Reagent Co.，Ltd.，批号20150410)添加到烧瓶中，并使用水将体积调节至950mL。将溶液混合并用0.1N氢氧化钠溶液(品牌：Enox，批号20161201)调节至pH 3.5。使用甲醇制备流动相B。以A/B为85/15的比例使用等度洗脱。运行时间为10分钟。
通过将20mg每种待检样品溶解在50mL流动相A(0.4mg/mL)中作为测定测试溶液来分析测定含量。样品在准备好并避光后立即使用并测试。
使用Sartorius天平(SQP型)、INESA pH计(PHS-3E型)、Thermo HPLC(UltiMate3000系统，UV波长：205nm)和PhenomenexSynergi柱(4μm Polar-RP 80A 250x4.6mm)测试纯度。柱温为30℃，并且自动进样器温度为室温。注入体积为5μL。
通过称取1.136g正磷酸二氢钾(品牌：CNW，批号A1040040)和1.74g正磷酸氢二钾(品牌：Ourchem，批号20160219)并将其转移到1000mL水中来制备流动相A。用正磷酸(品牌：Ourchem，批号4112K060)将pH调节至3.0±0.05。通过0.45μm膜过滤溶液并将其脱气。使用甲醇制备流动相B。运行时间为50分钟。使用表6中列出的梯度。
表6
通过将10mg每种待检样品溶解在25mL流动相A(0.4mg/mL)中作为纯度和相关物质测试溶液来分析纯度。样品在准备好并避光后立即使用并测试。表7至表9列出了在不同条件下在5、7、14和30天的外观、测定含量和相关物质。
表7
在25℃±2℃/60％RH±5RH下的长期稳定性研究
表8
在40℃±2℃/75％RH±5RH下的加速稳定性研究
表9
在空气下有光(4500Lux)的情况下的稳定性研究
实施例6
在无湿度的情况下丙二酸肾上腺素的扩展稳定性研究
在30℃和40℃、无湿度的情况下对丙二酸肾上腺素盐进行五个月的稳定性研究。包装丙二酸肾上腺素盐以避免光和潮湿。将样品在棕色玻璃瓶中制备，其中外包装为铝箔袋，并将样品存储在干燥剂硅胶层之间。每个月分析外观、残留材料、纯度、TGA和DSC。表10列出了30℃稳定性测试的结果，并且表11列出了40℃稳定性测试的结果。
表10
在30℃下的稳定性研究的结果
表11
在40℃下的稳定性研究的结果
实施例7
在25℃下丙二酸肾上腺素在水中的稳定性研究
在25℃下在水中对丙二酸肾上腺素盐进行120小时稳定性研究。称取20mg丙二酸肾上腺素盐并将其放入50mL容量瓶中。将样品用水溶解并稀释至一定体积，并充分混合。将样品放在25℃烘箱中，并在0小时、24小时、48小时、72小时、96小时和120小时收集样品。通过将约1.36g正磷酸二氢钾和1.74g正磷酸氢二钾在1000mL容量瓶中混合，并用正磷酸将pH调节至3.0来制备用于研究的稀释剂(流动相)。测试样品的外观和纯度。表12列出了在水中的25℃稳定性测试的结果。
表12
实施例8
丙二酸肾上腺素的降解研究
对丙二酸肾上腺素进行降解研究，评定酸降解、碱降解、氧化和热降解(固体和溶液)的影响。以下列出了各种条件的程序。
标准：称取20mg样品并将其溶解在50mL容量瓶中，用稀释剂稀释至所需体积，并充分混合。
酸降解：称取20mg样品并将其放入50mL容量瓶中。将2mL的2.0mol/L HCl添加到烧瓶中。将烧瓶放置在40℃水浴中7天。
碱降解：称取20mg样品并将其放入50mL容量瓶中。将2mL的0.05mol/L NaOH添加到烧瓶中。将烧瓶储存在室温下24小时。
氧化作用：称取20mg样品并将其放入50mL容量瓶中。将2mL的10％H2O2添加到烧瓶中。将烧瓶放置在40℃水浴中44小时。
热降解(溶液，80℃)：称取20mg样品并将其溶解在50mL容量瓶中，用稀释剂稀释至所需体积，并充分混合。将烧瓶放置在80℃水浴中46小时。
热降解(固体，80℃)：将120mg样品放置在80℃烘箱中7天。
测试样品的外观和纯度。表13列出了降解测试的结果。
表13
实施例9
丙二酸肾上腺素的舌下药物组合物
如下所述制备丙二酸肾上腺素舌下片剂。表14列出了药物组合物。
表14
*1克丙二酸肾上腺素盐对应于0.638g肾上腺素游离碱。每个片剂包含20.0mg肾上腺素游离碱。
如下制备片剂。通过425微米筛网对丙二酸肾上腺素、微晶纤维素、甘露醇和交联聚乙烯基聚吡咯烷酮进行筛分。通过850微米筛网对柠檬酸进行筛分。将所筛分的材料转移至适当尺寸的共混容器中旋转500转。通过425微米筛网对二氧化硅进行筛分。将二氧化硅添加到共混容器中旋转125转。通过425微米筛网对硬脂酸镁进行筛分。将硬脂酸镁添加到共混容器中旋转125转。通过以0.5KN与5KN之间的力压片200mg剂量来共混片剂。
实施例10
舌下药物组合物的稳定性测试
测试实施例9中制备的丙二酸肾上腺素舌下片剂的稳定性。将片剂包装成一瓶20片，其中每瓶含有单个1.0克二氧化硅干燥剂和足够的聚酯卷材，以防止片剂移动。使用带有感应密封衬里的儿童安全盖(CRC)将瓶子封盖并密封。将瓶子放置在40℃和25℃稳定室内。在初始批次(t＝0)中、在储存1周后(t＝1)和在储存4周后(t＝4)评定样品的稳定性。表15列出了在25℃下的稳定性研究的结果，并且表16列出了在40℃下的稳定性测试的结果。在每个时间点进行n＝10的测定。
表15
在25℃下的稳定性研究的结果
表16
在40℃下的稳定性研究的结果
如本文表15和表16所示，药物组合物产生了意外且令人惊讶的稳定性。
实施例11
舌下药物组合物的分散度测试
舌下施用后，测试与实施例9中所述类似的安慰剂舌下片剂的分散速率(即，不含药物产品的实施例9的制剂)。安慰剂片剂具有与实施例9中所述的组成相同的组成，唯一的不同在于用另外的稀释剂(即，甘露醇)代替丙二酸肾上腺素盐。五名人志愿者在不服用水或其他液体的情况下，将一颗菱形安慰剂片剂放置在舌头下，并测量片剂完全分散所需的时间。通过感觉并通过视觉确认来确定分散度。所有五名志愿者在20至25秒内完成分散。如此实施例11所示，药物组合物产生了意外且令人惊讶的分散速率。

Claims (25)

1.一种结晶形式的丙二酸肾上腺素盐，其中所述结晶形式具有x射线粉末衍射谱，所述谱具有表示为2θ的在12.1843、13.4653、14.2595、14.6991、15.8664、17.3570、17.9004、19.5883、20.4659、21.5801、22.3908、22.9301、23.8776、24.6585、25.3418、26.0105、26.4829、25.3418、26.0105、26.4829、27.2385、27.8939、29.4741、33.2425、34.2629、34.8439处的一个或多个峰。
2.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的丙二酸肾上腺素盐和药学上可接受的载剂。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于口服、直肠、胃内、局部、颅内、鼻内和肠胃外施用。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中所述药物组合物适用于舌下或经颊施用。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含填充剂和崩解剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述填充剂为微晶纤维素，并且所述崩解剂为交联聚乙烯基聚吡咯烷酮。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述填充剂以20重量％至30重量％的量存在，并且所述崩解剂以5重量％至15重量％的量存在。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其还包含润滑剂和助流剂。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁，并且所述助流剂为二氧化硅。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其还包含稀释剂。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中所述稀释剂为甘露醇。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其还包含柠檬酸。
13.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含量为0.3mg至10mg的肾上腺素游离碱。
14.如权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物在小于或等于30秒内崩解。
15.一种用于制造根据权利要求1所述的丙二酸肾上腺素盐的方法，所述方法包括：
将丙二酸添加到包含肾上腺素和溶剂的溶液中；
搅拌所述溶液；以及
使所述丙二酸肾上腺素盐从溶液中沉淀出来。
16.如权利要求15所述的方法，其还包括过滤沉淀物。
17.如权利要求16所述的方法，其还包括干燥所述沉淀物。
18.如权利要求15所述的方法，其中丙二酸以相对于肾上腺素0.01:1至3:1的比率添加。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-甲基丁醇、3-甲基丁醇和己醇。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂为乙醇。
21.根据权利要求1所述的丙二酸肾上腺素盐或者根据权利要求2-14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗罹患过敏性病状的患者的药物中的用途。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述药物被配制成用于口服、直肠、胃内、局部、颅内、鼻内或肠胃外施用。
23.如权利要求21所述的用途，其中所述药物呈经颊片剂或舌下片剂的形式。
24.如权利要求21所述的用途，其中所述过敏性病状选自由过敏反应、哮喘或支气管哮喘组成的组。
25.如权利要求24所述的用途，其中所述过敏性病状为过敏反应。
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