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CN112689514A - 一种皮肤损伤或烧伤治疗剂 - Google Patents

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CN112689514A CN201980056168.5A CN201980056168A CN112689514A CN 112689514 A CN112689514 A CN 112689514A CN 201980056168 A CN201980056168 A CN 201980056168A CN 112689514 A CN112689514 A CN 112689514A
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arginine
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CN201980056168.5A
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叶夫根尼基·亚历山德罗维奇·切尔托里斯基
米哈伊尔·弗拉基米罗维奇·奥夫钦尼科夫
阿列克西·维克托罗维奇·克列梅诺夫
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PVP Labs Pte Ltd
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Abstract

本发明属于医疗领域，具体涉及六肽酪氨酰基‑D‑丙氨酰基‑甘氨酰‑苯基丙氨酰基‑亮氨酰‑精氨酸作为用于皮肤损伤或烧伤治疗的局部用医药产品。一种皮肤损伤或烧伤局部使用的剂型形式的治疗剂，其活性成分是六肽酪氨酰基‑D‑丙氨酰基‑甘氨酰‑苯基丙氨酰基‑亮氨酰‑精氨酸(0.02—0.5重量％)，其余为药学上可接受的赋形剂(一个或若干)。该剂通过刺激患处的组织再生过程并降低增生性炎症的严重程度，有助于皮肤损伤和烧伤创面的快速愈合。2个从属权利要求，5个实例，4个表格，4个图形。

Description

一种皮肤损伤或烧伤治疗剂
技术领域
本发明属于医疗领域，具体涉及六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸作为用于皮肤损伤或烧伤治疗的局部用医药产品。
背景技术
世界卫生组织的数据显示，每年有超过18万人死于热损伤。同时，烧伤是长期住院和永久残疾的一个主要原因，经常伴有社会歧视，并严重降低生活质量[1]。局部和全身治疗统一的原则是烧伤患者治疗的基础，特别强调局部治疗，旨在彻底治愈烧伤创面并尽早恢复皮肤[2]。因此，开发新的有效局部烧伤治疗方法仍然是公共卫生的一个重要目标。
热损伤与一整套病理生理机制有关，如缺氧症、脂质过氧化(LPO)、瘀滞区组织灌注减少、中性粒细胞聚集、过度活化、一系列炎症反应、严重疼痛等。新产品显然必须依靠多方面的作用机制，这与损伤的致病因素相吻合。从这个角度来看，基于具有广泛生物活性的合成调节肽的新型烧伤治疗剂的临床开发引起了人们的极大兴趣。
作为应力限制系统的一部分，该六肽具有抗氧化性能[3]，抑制LPO[4]并改善外周微循环[5]。
虽然是阿片类抗伤害感受系统的介体，但它几乎完全无法穿越血脑屏障。它主要在外周/组织层面上表现出镇痛作用，因此可以认为该产品具有局部麻醉作用[6]。
另外，该六肽在组织再生方面也显示出了巨大前景。具体来说，几位研究人员证明了它通过与阿片受体的相互作用来刺激细胞的有丝分裂活性从而激活了损伤的修复机制[7，8，9]。
具有达拉根药物形式的六肽，已在俄罗斯获准在人类中用于治疗消化性溃疡和胰腺炎，其可降低胃液酸度和胰腺外分泌活性[10]。然而，该药在治疗消化性溃疡中的功效在很大程度上还归因于其对胃和十二指肠粘膜起到的修复作用[11，12，13]。达拉根作为克罗恩氏病联合治疗(每日两次，每次1毫克，肌肉内)的组成部分的功效(专利号：RU2363455，申请号：2007142745/14，申请日：2007年11月19日)也表明它具有全身修复作用。E·V·马克萨科娃的研究表明，达拉根的损伤愈合潜力应用于角膜损伤的治疗中[14]。
在细胞层面上发生的“决策过程”(凋亡或DNA合成和有丝分裂)在很大程度上取决于氧化状态或氧化还原状态[15]，这对于减少烧伤的瘀滞区尤其重要。抗氧化性能、抗自由基和亚硝化活性[16]显然使达拉根具有与烧伤创面再生的相关其他功能。
在一项已知的美容领域的发明中，达拉根被用作减轻痤疮症状的消炎霜的成分(专利号：RU2.045.949)。另一项专利(专利号：RU2221547，申请号2002134728/15，申请日：2002年12月24日)提出了达拉根作为化妆品成分的免疫调节活性。
现有实验数据表明，达拉根在添加到体外烧伤患者(n＝15)的外周血样本中时，可以使嗜中性粒细胞的功能和代谢活性正常化，降低NADPH氧化酶、碱性磷酸酶(ALP)、髓过氧化物酶和核染色质的活性，并使中性粒细胞中阳离子蛋白的升高水平和活化中性粒细胞总数正常化。重要的是，在健康人(n＝27)的血液中，达拉根具有相反的作用，可增加活化的中性粒细胞总数和NADPHase活性。这些作用由阿片受体介导，并且有剂量依赖性，在5·10-8M摩尔浓度下达到最大功效[17]。但是，该功效尚未在体内烧伤模型中进行研究。
一般而言，任何组织损伤都会导致中性粒细胞活化，从而导致活性氧自由基和LPO的产生增加，并引发一系列级联反应，从而损害病理过程未影响的组织[18]。因此，达拉根使中性粒细胞过度活化正常化的能力是其烧伤愈合作用中的一个重要的病理环节。
关于肠胃外注射达拉根对烧伤治疗功效的实验结果已发布，但这些研究均未指出该药物作为局部用药时的烧伤愈合活性。其中一个文献中，将达拉根与烧伤治疗中用的δ睡眠诱导肽(DSIP)进行了比较。两种产品均通过腹膜注射药物以进行动物试验(专利号：2070054，公布日：1996年12月10日)。在另一项研究中，达拉根(0.3毫克SC)与大鼠三级烧伤模型中皮肤修复的显着加速和增生性炎症的严重程度减少有关[9]。第RU2196603号专利公开了将达拉根(1-2毫升中1-2毫克，静脉内)作为输液疗法的组成部分用于烧伤治疗。
与所引用的文献不同，本发明公开了达拉根作为局部用药的潜力。
另外，还有涉及到达拉根用于治疗许多其他疾病的数据。第UA6829U号、第UA6823U号和第UA6826U号专利公开了达拉根在治疗实验性急性胰腺炎中的用途。第UA67632号、第UA67630号和第UA67629号专利分别涉及达拉根作为抗应激药在慢性胰腺炎、急性附件炎和腹膜炎实验模型中的用途。第UA67626号专利显示了达拉根在实验性慢性应力模型中的抗应激活性。第RU2180598号专利公开了达拉根在慢性药物成瘾患者中治疗毒性肝炎的用途。第RU2261722号专利(患有胎儿丢失综合征女性中潜在性生殖器疱疹治疗)和第RU2167671号专利(森林脑炎治疗)证明了达拉根在治疗病毒性疾病中的功效。第MD1413F号出版物公开了达拉根在治疗口腔粘膜和扁平苔癣中的用途，而第MD1296F号出版物提供了用达拉根治疗扁平苔藓的数据。第RU2008131509号专利提出了一种用于治疗脱髓鞘疾病的药用组合物，其中包括达拉根。第RU2218896号专利公开了达拉根在治疗大疱性角膜病中的用途。第MD1963F号和第MD1610F号出版物涵盖了达拉根在慢性复发性口腔溃疡病例中的用途，第RU2230549号专利涵盖了其在过敏性皮肤炎治疗中的用途。A·V·顿佐夫发表的文章[19]证明了达拉根对缺血性心脏病和代谢综合征患者的细胞因子谱调整具有功效。同时，本发明虽然指出了达拉根在烧伤治疗中的功效，但与所引用的涉及其他疾病治疗的文献根本不同。
综上所述，可以说从临床发展的角度来看，达拉根显示出巨大前景，其多方面的活性能够消除病理生理过程(氧化应激、LPO、炎症和伤害性反应等)并刺激修复过程，这表示该产品作为皮肤损伤和烧伤的局部治疗剂具有不可否认的优势。
与本发明最接近的类似物是D-泛醇，它是具有损伤和烧伤治愈性能的局部用药，每1克含：作为活性成分：右泛醇：50毫克；赋形剂：Phenonip：4毫克；羊毛脂：160毫克；白蜂蜡：50毫克；软白色石蜡：210.8毫克；二甲硅油：5毫克；Lanette SX乳化剂：20毫克；丙二醇：20毫克；丁基羟基茴香醚：0.1毫克；丁基羟基甲苯：0.1毫克；十甲基环戊硅氧烷：20毫克；七水硫酸镁：5毫克；蛋白质W：295毫克；纯净水：160毫克(来自药品登记簿，D-泛醇登记资料。制造商更新日期：2017年9月19日，https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_12869.htm)。
该产品的活性成分是右泛醇，能够刺激皮肤再生，使细胞代谢正常化并增加胶原纤维强度。因此，该医药产品的明显缺点在于以下事实：它不涉及在皮肤受伤的情况下激活并参与损伤愈合的其他生物机制。
发明内容
鉴于以上所述内容，本发明的目的是创造一种用于烧伤和损伤的局部用愈合剂，其作用于有助于不同病因损伤愈合的多种机制。
本发明的技术结果包括：
-使用六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸刺激损伤区域的组织再生过程，能够降低热损伤后增生性炎症的严重程度并减轻水肿和充血。
-作为局部用组合物的组成部分，该物质具有明显的损伤和烧伤愈合效果，原因在于其多方面的活性，包括消除病理生理过程(氧化应激、LPO、炎症和伤害性反应等)并增强修复过程的性能，表示该产品在皮肤损伤和烧伤的局部治疗中具有不可否认的优势。
为达到这个目的，我们提出了一种皮肤损伤或烧伤局部用剂型的治疗剂，其活性成分是六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸(0.02—0.5重量％)，其余为药学上可接受的赋形剂(一个或若干)。
在本发明的具体实施方式中，所述治疗剂就是包含六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸和药学上可接受的赋形剂的溶液，其成分的重量百分比如下：六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸：0.02—0.5重量％，纯净水高达100％。
在本发明的具体实施方式中，所述治疗剂就是包含六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸和药学上可接受的赋形剂的凝胶，其中所述成分的重量百分比如下：六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸：0.02—0.5％，羟乙基纤维素2.5—3％，山梨酸钾2—3％，纯净水高达100％。
附图及其他说明资料的简单描述。
表1。烧伤创面水肿评分与时间的相互关系作为对热损伤反应的测量方法，其中*表示相对于对照组统计上有显著差异，**表示相对于右泛醇组统计上有显著差异。
表2。烧伤创面充血分数与时间的相互关系，其中*表示相对于对照组统计上有显著差异，**表示相对于右泛醇组统计上有显著差异。
表3。平面测定结果(具溶液形式的六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸)：烧伤面积(平方厘米)，其中*表示相对于对照组统计上有显著差异，**表示相对于右泛醇组统计上有显著差异。
表4。平面测定结果(具凝胶形式的六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸)：烧伤面积(平方厘米)，其中*表示相对于对照组统计上有显著差异，**表示相对于Bepanthen组统计上有显著差异。
图1。烧伤创面的平均愈合速度(平方厘米/天)，其中I＝对照组，II＝右泛醇组，III＝六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸(0.02—0.5％溶液)。
图2。中性粒细胞与淋巴细胞比值和热损伤后的时间的相互关系，其中纵轴代表比率，横轴代表后续天数；
Figure BDA0002951913720000041
＝对照组，
Figure BDA0002951913720000042
＝右泛醇组，
Figure BDA0002951913720000043
＝六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸(0.02—0.5％溶液)。
图3。针对皮肤损伤愈合的功效，其中横轴表示后续天数，纵轴表示损伤的平均线性尺寸；
Figure BDA0002951913720000044
＝对照组，
Figure BDA0002951913720000045
＝右泛醇组，
Figure BDA0002951913720000046
＝六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸(0.02—0.5％溶液)。
图4。烧伤创面的平均愈合速度(平方厘米/天)，其中I＝对照组，II＝Bepanthen组，III＝六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸(0.02％凝胶)，IV＝六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸(0.5％凝胶)。
本发明的具体实施方式
示例1。一种局部用溶液形式的皮肤损伤和烧伤治疗剂的生产工艺
局部用制剂形式、包含六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸的组合物的生产工艺分以下步骤：六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸溶液制备，小瓶灌装，溶液质控。
在搅拌下将达拉根计算量(0.04—1.0克)加入200毫升纯净水中，搅拌至全部溶解。使所得溶液通过无菌过滤器(孔径为0.22微米)以制备成局部用溶液。
局部用组合物
项目 含量(克)
六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸 0.02—0.5
纯净水 高达100毫升
示例2。一种局部用凝胶形式的皮肤损伤和烧伤治疗剂的生产工艺
生产150毫升凝胶，需以下原材料：
六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸：0.04—0.75克，纯净水：135—139毫升，羟乙基纤维素：4—4.5克，山梨酸钾：3—4克。
往反应器中加入制备配方规定的水量，开启混合器，添加粉状成分，搅拌至全部溶解，然后添加制备配方规定的其余成分。持续搅拌30分钟，直到形成均匀乳液。取出试样。如果试验参数值与制造商说明书相对应，请将未包装的成品卸到中间容器中，然后将其转移到灌装站。
含六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸的凝胶成分
项目 含量(重量％)
六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸 0.02—0.5
羟乙基淀粉 2.5—3
山梨酸钾 2—3
纯净水 高达100
示例3。用于评估六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸在大鼠烧伤模型中的功效的实验结果。
使用30只雄性大鼠封闭群的II—IIIA度烧伤模型评估局部用六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸的功效。根据欧亚经济联盟的《药品临床管理规范》和适用指南将动物饲养在饲养箱中(环境温度为19—23℃)[20]。
使用适当直径的平底玻璃容器填装液体石蜡至其体积的2/3作为热敏剂。在将制剂施加到皮肤上前，我们采用水浴法对容器进行加热。将动物随机分为三组(每组10只)：一个对照组和两个实验组。另一种组织修复刺激剂——右泛醇(5％局部用软膏)用作比较剂。所有大鼠均被烧伤，烧伤的标准面积约为40平方厘米。
在受热损伤之后的20分钟内，先对对照组的动物进行了无菌敷料，再使用Iodopiron和Levomecol对其进行治疗(第I组)；对实验组动物另外施加了右泛醇(第II组)或0.02—0.5％六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸溶液(由5只动物组成的第III组接受了0.02％溶液，由5只动物组成的第III组接受了0.5％溶液)。
该实验包括了动物总体状况的评估阶段和全面检查阶段，用于评估烧伤区域组织水肿、充血、浸润的严重程度、伤口分泌物的出现和伤口上皮的形成情况。上述现象的评分如下：现象的严重程度最高对应于3分，现象无则对应于0分。愈合过程的客观评估基于平面测量。在实验第1、3、5、7、10天进行了观察。
使用公式V＝(S1–S2)/t确定治愈率，其中S1＝上一次测定时的损伤面积，S2＝上一次测定时的损伤面积，t＝上一次和上一次测定之间的天数。
该实验还包括了白细胞数量评估阶段，用于表示静脉血中淋巴细胞总数与分段细胞的比率。
结果。在实验的第一天，归因于遭受的热伤害的严重程度，所有试验用动物的总体状况都被评为适中。笼子里的动物几乎没有运动，大部分时间都在睡觉，对外部刺激反应较弱。
到了第三天，其活动和运动能力增加，从笼子里被取出时，动物表现出了防御反应，并表现出了食欲等。未观察到动物总体状况的组间差异。表1列出了烧伤创口和邻近组织的水肿评分。结果分析表明，相对于对照组和右泛醇组，在接受六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸的动物组中，热损伤的初始水肿及其消失时间明显地减少。
关于充血，我们也观察到了类似的动态(表2)。早在第一天治疗就减少了皮肤红斑。同时，六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸在减少充血方面明显优于右泛醇。
平面测量结果表明，第III组动物(接受六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸)的烧伤创面愈合具有统计学上显著的积极意义。其特点包括：在实验第三天就已大幅减少了烧伤面积，减少了烧伤深度，因此该方法表现出了更有利的损伤愈合过程。在第II组和第III组得到的结果也证明了六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸在减少烧伤面积方面的优越性(表3)。
平均治愈率如图1所示。我们仅在对照组和接受六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸的动物组之间检测到了统计上的显著差异。
中性粒细胞与淋巴细胞比值随时间的变化。考虑到大鼠作为生物学模型的一个显著特征是单核细胞在外周血白细胞群体中占主导地位(在正常情况下，淋巴细胞占健康动物所有白细胞的65—77％)，试验用动物组白细胞情况的变化是通过评估中性粒细胞与淋巴细胞比值(淋巴细胞与分段细胞的比率)而研究的。
分析表明，在第一天，中性粒细胞与淋巴细胞比值率显著下降，表明了对热损伤的预期反应。如图2所示，中性粒细胞与淋巴细胞比值随时间的变化显示了第I组(对照组)和第III组(六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸)之间统计上显著的差异。在第III组中，该参数早在第七天恢复了正常，而在其他组中，该参数继续呈上升趋势。
总之，在热损伤后立即局部施加六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸即可减少水肿和充血。所述治疗剂还显示出在伤口表面减少，平均伤口愈合率和淋巴细胞-中性粒细胞比率的动力学方面的显着功效。
临床前实验中获得的结果证明了六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸作为急救治疗剂和后续中度表面烧伤治疗剂的高度功效。此外，该结果证明了六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸还可以在深度烧伤病例下用于创面床准备以助随后的皮肤移植，以及用于再生能力较低的衰弱患者的营养性溃疡治疗。
示例4。用于评估六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸在大鼠平面损伤模型中功效的实验结果。
研究是在白色雄性威斯塔大鼠中进行的。将所有动物随机分为三组，每组由13只大鼠组成：(I)对照组(未接受治疗)，(II)对比组(接受含5％右泛醇的局部用乳膏)和(III)实验组(六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸)。实验组由5只接受0.02％溶液的动物和5只接受0.5％溶液的动物组成。在申请文本中提供了该组的平均统计信息。
线性损伤是通过沿皮肤的中线和沿背部中线的皮下脂肪长约4厘米的纵向切口来模拟的作切口后，将伤口边缘合在一起，并以相等的距离作了三个缝合线。自手术当天起，动物开始接受研究用药；对照组动物则接受了安慰剂。每组中，将3只大鼠用于张力测量研究，因此需要在实验第七天对其实行安乐死。伤口全部愈合后(第25—26天)，我们立即取出了用于组织学评估的样品。
研究用药每天一次，持续时间为20天。在实验第4、7、15、20天，我们依据临床过程(脓性分泌物情况、伤口边缘接合动态等)评估了伤口的愈合功效。
图3呈现的目视检查结果，清晰显示了相对于对照组和对比组，实验组(六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸)中线性伤口愈合得更快。
愈合第15—20天(想对应于愈合第三阶段)的特征是上皮化和瘢痕形成。然而，即使在观察的第20天，对照组中的愈合过程仍未完成，结痂仍然存在，该组中的完全上皮化在第25—26天才发生。
微观组织检查结果显示，对照组中，完好无损区的胶原纤维排列松散且较粗，而在伤口愈合区，胶原纤维则薄得多，保留了大量毛细血管，即瘢痕表现出了许多不成熟现象。另外，伤口边缘接合区的上皮再生过程还未完全结束。我们在瘢痕组织中观察到了局灶性和弥漫性炎性浸润。肉芽组织深入到真皮，几乎到皮下脂肪的边界。
在接受六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸的组中，瘢痕延长到毛囊深度。我们观察到了血管排空，相对于细胞成分，纤维成分在瘢痕组织中占主导地位，这表明瘢痕处于最后发育阶段上。
组织学评估的中间结果(在对照组和接受六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸的组之间)是在使用Bepanthen乳膏接受治疗的组中获得。
张力测量结果表明，相对于对照组，六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸具有显着(两倍以上)的优越性。
示例5。用于评估具有0.02％和0.5％凝胶形式的六肽酪氨酰-D-丙氨酰-甘氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-精氨酸在大鼠烧伤模型中的功效的实验结果。
我们使用40只雄性大鼠封闭群的II—IIIA度烧伤模型评估了局部用六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸的功效。动物被根据欧亚经济联盟的《良好实验室实践》和适用指南饲养在饲养箱中[20]。使用适当直径的平底玻璃容器填装液体石蜡至其体积的2/3作为热敏剂。动物被随机分为四组(每组10只)：第I组为对照组，剩余三组为实验组。将比较流行的组织修复产品Bepanthen(含5％右泛醇的局部用乳膏)用作比较剂。烧伤创面面积平均为40平方厘米左右。
在烧伤后的前20分钟内使用无菌敷料作为对照，然后使用了Iodopiron和Levomecol作为治疗用药。第II组是使用Bepanthen接受治疗的。第III组接受具有0.02％局部用凝胶形式的六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸，第IV组则接受具有0.5％局部用凝胶形式的六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸。
除了在实验第1、3、5、7、10天监测的动物总体状况外，我们还对愈合过程进行了平面测量。使用公式V＝(S1–S2)/t确定治愈率，其中S1＝上一次测定时的损伤面积，S2＝上一次测定时的损伤面积，t＝上一次和上一次测定之间的天数。
结果。在实验的第一天，所有试验用动物的总体状况都被评为适中。到了实验第3天，动物的状况得到了改善，运动能力增加了。在此阶段上，我们未观察到各研究组动物总体状况上的差异。
平面测量结果如表4所示。在第III组和第IV组中(六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸含量分别为0.02％和0.5％)，烧伤愈合具有统计学上显著的积极动态变化。其特点包括：在实验的第三天，烧伤面积明显减少(相对于对照组和Bepanthen组而言)，烧伤面积和深度也减少，因此该方法表现出了更有利的损伤愈合过程。第III组和第IV组之间未检测到任何统计学上显著的差异，但相对于第III组，第IV组在数值上显示了更明显的烧伤面积减少趋势(表4)。
平均治愈率如图4所示。我们仅在对照组(I)和接受具有凝胶形式(分别0.02％和0.5％)的六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸的动物组之间检测到了统计学上显著的差异。尽管第IV组的伤口愈合参数更好，但由于本研究使用的样品量较小，它与第III组相比未显示出显著的差异。结果证实，在减少烧伤表面积和提高烧伤伤口的平均愈合率方面，具有0.02％或0.5％凝胶形式的六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸表现了显着功效。
临床前实验中获得的结果证明了六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸作为急救治疗剂和后续中度表面烧伤治疗剂的高度功效。该结果证明了六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸可以在深度烧伤病例下以局部用凝胶或溶液剂型用于创面床准备以有助于随后的皮肤移植，以及用于再生能力较低患者的营养性溃疡治疗。在局部用溶液或凝胶剂型中，六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸的治疗浓度范围为0.02—0.5％。
参考文献
[1]世界卫生组织简报，2017年8月，链接：http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs365/ru。
[2]A·A·阿列克谢耶夫。烧伤和烧伤疾病的现代疗法(Sovremennyye metodylecheniya ozhogov i ozhogovoy bolezni)//烧伤医学(电子版)。—1999年。—第1期。
[3]A·N·佐希罗夫等。阿片肽类合成类似物——达拉根对狗类抗氧化状态的影响//库尔斯克国立农业大学学报。—2016年。—9期。
[4]S·P·莉沃娃，T·F·格尔布诺娃，E·M·阿巴耶娃。体温过低和达拉根对大鼠组织脂质过氧化的影响(Vliyaniye gipotermii i dalargina na perekisnoyeokisleniye lipidov v tkanyakh krys)//医疗化学问题。—1993年。—第39卷。—3期。—第21至24页。
[5]K·V·日梅列涅茨基。微循环及其对各类心血管疾病药物的影响(Mikrotsirkulyuatsiya i vliyaniye na neyo lekarstvennykh preparatov raznykhklassov pri serdechnososudistykh zabolevaniyakh)。医学博士。论文。—2013年。
[6]I·B·扎博洛茨基赫，S·V·丘普林，A·N·库尔扎诺夫。达拉根在麻醉学和重症监护中剂量依赖性效应(Dozozavisimiye effekty dalargina v anesteziologii iintensivnoy terapii)//重症监护治疗通报。—2002年。4期。—第75至79页。
[7]A·B·舍赫特尔等。阿片肽达拉根在伤口愈合中对修复过程的影响(Vliyaniye opiopeptida dalargina na reparativniye protsessy pri zazhivleniiran)//实验生物学与医学学报。—1988年。10期。—第487至490页。
[8]T·D·潘科娃，S·S·季莫申。通过阿片受体实现的达拉根对细胞分裂过程的刺激作用的证据(Dokazatelstva realizatsii stimuliruyushchego effekta dalarginana protsess kletochnogo deleniye cherez opiatniye retseptory)//实验生物学与医学学报。—1990年。7期。—第96至98页。
[9]A·A·诺斯科夫等。达拉根对大鼠烧伤后皮肤再生的影响(Vliyaniyepreparata dalargin na regeneratsiyu kozhi posle ozhoga u krys)//现代条件下的迫切医疗问题。—2017年。—59至60页。
[10]人类用医药产品Dalargin-Deko使用说明(LP-004596，医药产品国家登记簿的门户网站https://grls.rosminzdrav.ru/，于2018年1月31日访问)。
[11]S·S·季莫申，S·A·阿列克谢因科，A·A·什图卡。达拉根对十二指肠溃疡患者的胃十二指肠黏膜修复能力的影响(Vliyaniye dalargina na reparativnuyusposobnost gastroduodenalnoy slizistoy obolochki u bolnykh yazvennoy boleznyudvenadsatiperstnoy kishki)//临床医学—1991年。—第69卷。—3期。—第75至77页。
[12]S·A·阿列克谢因科等。达拉根对各种胃肠疾病中胃肠道黏膜修复能力的影响(Vliyaniye dalargina na reparativnuyu sposobnost slizistoy obolochkizheludochno-kishechnogo trakta pri razlichnykh gastroenterologicheskikhzabolevaniyakh)//远东医学杂志。—2010年。—3期。
[13]V·A·维诺格拉多夫，V·M·波隆斯基，V·G·斯马金。达拉根对胃十二指肠区粘膜修复过程的影响(Vliyaniye dalargina na reparativniye protsessy vslizistoy obolochke gastro-duodenalnoy zony)//全苏心脏学科学中心学报。—1982年。—5期。—40至42页。
[14]E·V·马克萨科娃。达拉根在角膜创伤中的治疗(Dalargin v lecheniitravmaticheskikh povrezhdeniy rogovitsy)//眼科学杂志—2000年。—6期。—95至97页。
[15]D·K·达斯，N·莫里克。在氧化还原信号中将死亡——生存信号的转变(Prevrashcheniye signala gibeli v signal vyzhivaniya pri redoks-signalizatsii)//生物化学。—2004年—第69卷。—1期。—第16至24页。
[16]E·Yu·日沃托娃，O·A·列比奥德科，S·S·季莫申。亮脑啡肽的结构类似物对白小鼠胃黏膜DNA合成过程和自由基氧化的影响(Vliyaniye strukturnykh analogovley-enkefalina na protsessy sinteza DNK i svobodnoradikalnoye okisleniye vslizistoy obolochke zheludka belykh krys)//远东医学杂志。—2012年。1期。
[17]B·V·巴拉切夫斯基，A·N·库尔扎诺夫，A·A·斯拉翁斯基。达拉根诱导的嗜中性白细胞功能代谢活性的调节作用//现代自然科学成就。—2008年。—5期。
[18]V·I·顿佐夫等。氧气活性形式系统：对生理学、病理学和自然衰老的意义(Aktivniye formy kisloroda kak sistema:znacheniye v fiziologii,patologii iestestvennom starenii)//俄罗斯科学院系统分析研究所学报。—2006年。—第19卷。—第50至69页。
[19]A·V·顿佐夫。达拉根对IHD和代谢综合症患者细胞因子谱的调整功效(Effektivnost dalargina v korrektsii tsitokinovogo profilya u bolnykh IBS imetabolicheskim sindromom)//《人及其健康》库尔斯克科学实用通报。—2013年。—1期。
[20]医药产品临床研究规范。第一部分。/编辑：A·N·米罗诺夫。莫斯科市。格里夫等，2012年。—944页。
表1
Figure BDA0002951913720000101
表2
Figure BDA0002951913720000102
表3
Figure BDA0002951913720000111
表4
Figure BDA0002951913720000112

Claims (3)

1.一种皮肤损伤或烧伤局部用剂型的治疗剂，其活性成分为六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸(0.02—0.5重量％)，其余为药学上可接受的赋形剂(一个或若干)。
2.根据权利要求1，所述的治疗剂就是包含六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸和药学上可接受的赋形剂的溶液，其中所述成分的重量比如下：六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸：0.02—0.5％，纯净水高达100％。
3.根据权利要求1，所述的治疗剂就是包含六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸和药学上可接受的赋形剂的凝胶，其中所述成分的重量比如下：六肽酪氨酰基-D-丙氨酰基-甘氨酰-苯基丙氨酰基-亮氨酰-精氨酸：0.02—0.5％，羟乙基纤维素2.5—3％，山梨酸钾2—3％，纯净水高达100％。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2070054C1 (ru) * 1993-05-21 1996-12-10 Марина Геннадьевна Маклецова Средство для лечения ожоговой болезни
RU2196603C2 (ru) * 2000-03-09 2003-01-20 Красноярская государственная медицинская академия Способ лечения ожоговой болезни
RU2221547C1 (ru) * 2002-12-24 2004-01-20 Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" Косметическое средство
RU2241488C1 (ru) * 2003-11-10 2004-12-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Раствор даларгина для инъекций
RU2366416C1 (ru) * 2008-06-02 2009-09-10 Закрытое акционерное общество "Курорт Ключи" Способ лечения хронических аднекситов
CN102325525A (zh) * 2009-02-18 2012-01-18 苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪 使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2045949C1 (ru) 1994-01-14 1995-10-20 Совместное предприятие "Константа" Крем для ухода за кожей
RU2167671C2 (ru) 1999-07-02 2001-05-27 Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Способ лечения клещевого энцефалита
RU2180598C1 (ru) 2001-01-29 2002-03-20 Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Способ лечения токсического гепатита у больных с хронической наркоманией
RU2230549C2 (ru) 2001-12-06 2004-06-20 Дальневосточный государственный медицинский университет Способ лечения аллергических дерматозов
RU2218896C1 (ru) 2002-08-07 2003-12-20 Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" им. акад. С.Н. Федорова Способ лечения поствоспалительной буллезной кератопатии
UA67630A (en) 2003-11-27 2004-06-15 Univ Odesa State Medical Method for correcting stress component in experimental model of acute adnexitis
UA67632A (en) 2003-11-27 2004-06-15 Univ Odesa State Medical Method for correcting stress component in experimental model of chronic pancreatitis
UA67629A (en) 2003-11-27 2004-06-15 Univ Odesa State Medical Method for correcting stress component in experimental model of peritonitis
UA67626A (en) 2003-11-27 2004-06-15 F H Yanovskyi Inst Of Phthisia Method for treating patients with destructive pulmonary tuberculosis
RU2261722C1 (ru) 2004-04-02 2005-10-10 Владимирова Наталья Юрьевна Способ лечения латентной формы генитального герпеса у женщин с синдромом потери плода
UA6829U (en) 2004-12-01 2005-05-16 Univ Odesa State Medical Method for treating acute experimental pancreatitis
UA6823U (en) 2004-12-01 2005-05-16 Univ Odesa State Medical Method for treating acute experimental pancreatitis
UA6826U (en) 2004-12-01 2005-05-16 Univ Odesa State Medical Method for treating acute experimental pancreatitis
RU2413528C2 (ru) * 2007-01-18 2011-03-10 Открытое Акционерное Общество "Валента Фармацевтика" Лекарственный препарат для лечения сахарного диабета на основе экзенатида и даларгина, применение и способ лечения
RU2363455C1 (ru) 2007-11-19 2009-08-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дальневосточный государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ применения даларгина в комплексной терапии болезни крона
RU2366432C1 (ru) * 2008-06-09 2009-09-10 ЗАО "Курорт Ключи" Способ лечения псориаза
RU2008131509A (ru) 2008-07-31 2010-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Биовалент" (Ru) Фармацевтическая композиция и набор для лечения димиелинизирующих заболеваний
RU2405534C1 (ru) * 2009-08-26 2010-12-10 Светлана Николаевна Киппер Крем-гель противоугревой
EP2558503B1 (en) * 2010-04-14 2015-12-09 National Research Council of Canada Compositions and methods for brain delivery of analgesic peptides
WO2011156416A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Topical antiviral formulations for prevention of transmission of hsv-2
RU2672888C1 (ru) * 2018-04-18 2018-11-20 Пивипи Лабс Пте. Лтд. Противовирусное иммунотропное средство для лечения ОРВИ

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2070054C1 (ru) * 1993-05-21 1996-12-10 Марина Геннадьевна Маклецова Средство для лечения ожоговой болезни
RU2196603C2 (ru) * 2000-03-09 2003-01-20 Красноярская государственная медицинская академия Способ лечения ожоговой болезни
RU2221547C1 (ru) * 2002-12-24 2004-01-20 Открытое Акционерное Общество "Фаберлик" Косметическое средство
RU2241488C1 (ru) * 2003-11-10 2004-12-10 Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" Раствор даларгина для инъекций
RU2366416C1 (ru) * 2008-06-02 2009-09-10 Закрытое акционерное общество "Курорт Ключи" Способ лечения хронических аднекситов
CN102325525A (zh) * 2009-02-18 2012-01-18 苏鲁·苏布拉马尼·瓦南加穆迪 使用夫西地酸钠制备的皮肤用凝胶及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A B SHEKHTER等: "Effects of opioid peptide dalargin on reparative processes in wound healing", BIULL EKSP BIOL MED., vol. 106, no. 10, pages 487 - 490 *
O B IL\'INSKIĬ等: "new peptide activator of reparative tissue regeneration", FARMAKOL TOKSIKOL., vol. 50, no. 4, pages 64 - 66 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2920599T3 (es) 2022-08-05
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KR102644156B1 (ko) 2024-03-05
KR20210022767A (ko) 2021-03-03
JP2021535918A (ja) 2021-12-23
US20200078438A1 (en) 2020-03-12
SG11202101788VA (en) 2021-03-30
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JP7338895B2 (ja) 2023-09-05
RU2687485C1 (ru) 2019-05-14

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