CN112675177A - 包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制备技术领域，公开了一种包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物及其制备方法与应用，所述包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物按照质量份数计，由JAK3/JAK1/TBK1抑制剂4～5份、甲氨蝶呤11～13份、核酸纳米颗粒10～12份、阿仑膦酸钠8～11份、蔗糖10～12份、羟丙甲纤维素E58～15份、聚丙烯酸树脂乳胶液20～40份、吐温‑8010～16份、淀粉60～80份、碳酸钙50～60份、交联聚维酮20～25份、硬脂酸镁25～40份组成。本发明制备方法简单，能够实现对类风湿性关节炎等疾病的有效抑制，实现疼痛的缓解及疾病的治疗；治疗效果显著，药物的吸收更好，可以实现规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，尤其涉及一种包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物及其制备方法与应用。
背景技术
目前，自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病，常见的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、过敏性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、白血病、淋巴瘤疾病等。
类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种以多关节、对称性、侵袭性的关节滑膜炎症和可能累及关节外器官为特征的慢性、自身免疫性疾病。该疾病病因未明，发病高峰年龄在30～50岁之间，一般女性多于男性，在我国总体发病率为0.32％～0.36％。数据表明，如未及时治疗，约75％的患者在发病2年内即可出现骨破坏，由此造成关节僵硬、畸形和功能严重受损，进而可能导致劳动能力丧失甚至残疾。这将使患者生活水平下降、期望寿命降低，并给患者本人、家庭和社会带来巨大的经济负担。但是目前暂无可以实现类风湿性关节炎有效治疗的药物，对类风湿性关节炎患者带来极大痛苦。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：目前暂无可以实现类风湿性关节炎有效治疗的药物，对类风湿性关节炎患者带来极大痛苦。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物及其制备方法与应用。
本发明是这样实现的，一种包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法，所述包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一，分别进行JAK3、JAK1以及TBK1的选择，使用选择得到的JAK3、JAK1、TBK1分别进行JAK3/JAK1/TBK1抑制剂的制备；
步骤二，将甲氨蝶呤与邻苯二甲酸二丁酯进行混合，加热至40～50℃，搅拌均匀；将乙醇与乙醚混合得到混合液，将混合液匀速添加至含有甲氨蝶呤的邻苯二甲酸二丁酯中，得到混合溶液；
步骤三，停止加热，将混合溶液温度降至室温，然后进行低温冷却，直至混合溶液温度低至10℃；对混合溶液进行静置，析出结晶，过滤，对沉淀物进行洗涤，干燥，得到纯净的甲氨蝶呤；
步骤四，将制备的JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与制备得到的纯净的甲氨蝶呤进行混合，进行加热，进行第一次回流反应；
步骤五，在二氯甲烷存在下，将JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物与阿仑膦酸钠进行混和加热，进行第二次回流反应；第二次回流反应结束后，蒸出二氯甲烷，得到JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物；
步骤六，取核酸纳米颗粒，进行核酸纳米颗粒中核酸结构域的获取，在核酸纳米颗粒上挂载JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物，得到负载有效成分的药物颗粒；
步骤七，使用蔗糖、淀粉、去离子水进行包覆层材料的制备，使用包覆层材料对负载有效成分的药物颗粒进行完全包覆，保持包覆层材料的厚度均匀对包覆后的颗粒进行塑形，得到包覆颗粒；
步骤八，使用羟丙甲纤维素E5进行包衣层材料的制备，并使用包衣层材料在包覆颗粒外部进行包覆，得到包覆丸状物；
步骤九，将聚丙烯酸树脂乳胶液、吐温-80、淀粉、碳酸钙、交联聚维酮、硬脂酸镁进行混合，得到药物添加剂，将包覆丸状物与药物添加剂混合，压片，得到包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物。
进一步，步骤六中，所述在核酸纳米颗粒上挂载JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物，包括：
(1)按照质量份数进行核酸纳米颗粒、JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物的称取；
(2)将核酸纳米颗粒与JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物进行混合；
(3)在混合物中滴加去离子水得到悬浊液；
(4)对悬浊液进行超声分散，得到负载有效成分的药物颗粒。
进一步，所述对悬浊液进行超声分散得条件为：设置超声频率为55～60kHz、超声时间为10～25min。
进一步，步骤七中，所述包覆层材料的厚度为0.8～1.1cm。
进一步，步骤八中，所述包覆丸状物的粒径为1～1.2cm。
进一步，步骤九中，所述压片，包括：
(1)将包覆丸状物与药物添加剂进行混合，得到混合料；
(2)将混合料置于烘干箱内，设定烘干温度为30～35℃、烘干时间为20～30min进行烘干，得到烘干后的混合料；
(3)将混合料置于压片机内进行压片，得到片状药物；
(4)将片状药物置于烘干箱内，设定烘干温度为20～28℃、烘干时间为1～2h进行烘干，得到包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供一种应用所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法制备得到的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物，所述包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物按照质量份数计，由JAK3/JAK1/TBK1抑制剂4～5份、甲氨蝶呤11～13份、核酸纳米颗粒10～12份、阿仑膦酸钠8～11份、蔗糖10～12份、羟丙甲纤维素E58～15份、聚丙烯酸树脂乳胶液20～40份、吐温-8010～16份、淀粉60～80份、碳酸钙50～60份、交联聚维酮20～25份、硬脂酸镁25～40份组成。
进一步，所述核酸纳米颗粒的粒径为50～90nm。
本发明的另一目的在于提供一种所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。
进一步，所述自身免疫性疾病包括：类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、过敏性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、白血病、淋巴瘤疾病。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：本发明提供的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法，通过在核酸纳米颗粒上挂载JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物，得到负载有效成分的药物颗粒，能够实现对类风湿性关节炎等疾病的有效抑制，实现疼痛的缓解以及疾病的治疗。本发明的制备方法简单，治疗效果显著，药物进行吸收的成功更好，可以实现规模化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例提供的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法流程图。
图2是本发明实施例提供的对甲氨蝶呤进行纯化处理的方法流程图。
图3是本发明实施例提供的通过加热回流反应进行JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物的制备方法流程图。
图4是本发明实施例提供的在核酸纳米颗粒上挂载JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物的方法流程图。
图5是本发明实施例提供的进行压片的方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物及其制备方法与应用，下面结合附图对本发明作详细的描述。
如图1所示，本发明实施例提供的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
S101，分别进行JAK3、JAK1以及TBK1的选择，使用选择的JAK3、JAK1、TBK1进行JAK3/JAK1/TBK1抑制剂的制备；称取甲氨蝶呤并对甲氨蝶呤进行纯化处理，得到纯净的甲氨蝶呤；
S102，将制备的JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与制备的纯净的甲氨蝶呤进行混合，向混合物中加入阿仑膦酸钠，通过加热回流反应进行JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物的制备；
S103，取核酸纳米颗粒，进行核酸纳米颗粒中核酸结构域的获取，在核酸纳米颗粒上挂载JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物，得到负载有效成分的药物颗粒；
S104，使用蔗糖、淀粉、去离子水进行包覆层材料的制备，使用包覆层材料对负载有效成分的药物颗粒进行完全包覆，保持包覆层材料的厚度均匀对包覆后的颗粒进行塑形，得到包覆颗粒；
S105，使用羟丙甲纤维素E5进行包衣层材料的制备，并使用包衣层材料在包覆颗粒外部进行包覆，得到包覆丸状物；
S106，将聚丙烯酸树脂乳胶液、吐温-80、淀粉、碳酸钙、交联聚维酮、硬脂酸镁进行混合，得到药物添加剂，将包覆丸状物与药物添加剂混合，压片，得到包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物。
如图2所示，本发明实施例提供的步骤S102中，对甲氨蝶呤进行纯化处理，包括：
S201，将甲氨蝶呤与邻苯二甲酸二丁酯进行混合，加热至40～50℃，搅拌均匀；
S202，将乙醇与乙醚混合得到混合液，将混合液匀速添加至含有甲氨蝶呤的邻苯二甲酸二丁酯中，得到混合溶液；
S203，停止加热，将混合溶液温度降至室温，然后进行低温冷却，直至混合溶液温度低至10℃；
S204，对混合溶液进行静置，析出结晶，过滤，对沉淀物进行洗涤，干燥，得到纯净的甲氨蝶呤。
如图3所示，本发明实施例提供的步骤S102中，通过加热回流反应进行JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物的制备，包括：
S301，将制备的JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与制备的纯净的甲氨蝶呤进行混合，进行加热，进行第一次回流反应；
S302，在二氯甲烷存在下，将JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物与阿仑膦酸钠进行混和加热，进行第二次回流反应；
S303，第二次回流反应结束后，蒸出二氯甲烷，得到JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物。
如图4所示，本发明实施例提供的步骤S103中，在核酸纳米颗粒上挂载JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物，包括：
S401，按照质量份数进行核酸纳米颗粒、JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物的称取；
S402，将核酸纳米颗粒与JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物进行混合；
S403，在混合物中滴加去离子水得到悬浊液；
S404，对悬浊液进行超声分散，得到负载有效成分的药物颗粒。
本发明实施例提供的步骤S404中，对悬浊液进行超声分散，超声频率为55～60kHz、超声时间为10～25min。
本发明实施例提供的步骤S104中，包覆层材料的厚度为0.8～1.1cm。
本发明实施例提供的步骤S105中，包覆丸状物的粒径为1～1.2cm。
如图5所示，本发明实施例提供的步骤S106中，进行压片，包括：
S501，将包覆丸状物与药物添加剂进行混合，得到混合料；
S502，将混合料置于烘干箱内，设定烘干温度为30～35℃、烘干时间为20～30min进行烘干，得到烘干后的混合料；
S503，将混合料置于压片机内进行压片，得到片状药物；
S504，将片状药物置于烘干箱内，设定烘干温度为20～28℃、烘干时间为1～2h进行烘干，得到包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物。
本发明实施例提供的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物按照质量份数计，由JAK3/JAK1/TBK1抑制剂4～5份、甲氨蝶呤11～13份、核酸纳米颗粒10～12份、阿仑膦酸钠8～11份、蔗糖10～12份、羟丙甲纤维素E58～15份、聚丙烯酸树脂乳胶液20～40份、吐温-8010～16份、淀粉60～80份、碳酸钙50～60份、交联聚维酮20～25份、硬脂酸镁25～40份组成。
本发明实施例提供的核酸纳米颗粒的粒径为50～90nm。
本发明实施例提供的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物可用于制备治疗自身免疫性疾病的药物，所述自身免疫性疾病包括：类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、过敏性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、白血病、淋巴瘤疾病。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。
实施例1：
JAK3/JAK1/TBK1抑制剂的结构式为：
其中：
R1为卤素或C1-C6烷基；
R2为一个或多个取代基，所述取代基选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6的卤代烷基、C1-C6的烷基羰基和C1-C6烷基氨基；
R3为氢或卤素；
R4为氢或C1-C4烷基；
X为NH、O或S；
Y为CO或S(O)2；
Z为共价键、CH2或(CH2)2；
n为1到4的整数；
环A为苯环、吡啶环或哌啶环。
以上所述，仅为本发明较优的具体的实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法包括以下步骤：
步骤一，分别进行JAK3、JAK1以及TBK1的选择，使用选择得到的JAK3、JAK1、TBK1分别进行JAK3/JAK1/TBK1抑制剂的制备；
步骤二，将甲氨蝶呤与邻苯二甲酸二丁酯进行混合，加热至40～50℃，搅拌均匀；将乙醇与乙醚混合得到混合液，将混合液匀速添加至含有甲氨蝶呤的邻苯二甲酸二丁酯中，得到混合溶液；
步骤三，停止加热，将混合溶液温度降至室温，然后进行低温冷却，直至混合溶液温度低至10℃；对混合溶液进行静置，析出结晶，过滤，对沉淀物进行洗涤，干燥，得到纯净的甲氨蝶呤；
步骤四，将制备的JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与制备得到的纯净的甲氨蝶呤进行混合，进行加热，进行第一次回流反应；
步骤五，在二氯甲烷存在下，将JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物与阿仑膦酸钠进行混和加热，进行第二次回流反应；第二次回流反应结束后，蒸出二氯甲烷，得到JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物；
步骤六，取核酸纳米颗粒，进行核酸纳米颗粒中核酸结构域的获取，在核酸纳米颗粒上挂载JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物，得到负载有效成分的药物颗粒；
步骤七，使用蔗糖、淀粉、去离子水进行包覆层材料的制备，使用包覆层材料对负载有效成分的药物颗粒进行完全包覆，保持包覆层材料的厚度均匀对包覆后的颗粒进行塑形，得到包覆颗粒；
步骤八，使用羟丙甲纤维素E5进行包衣层材料的制备，并使用包衣层材料在包覆颗粒外部进行包覆，得到包覆丸状物；
步骤九，将聚丙烯酸树脂乳胶液、吐温-80、淀粉、碳酸钙、交联聚维酮、硬脂酸镁进行混合，得到药物添加剂，将包覆丸状物与药物添加剂混合，压片，得到包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物。
2.如权利要求1所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤六中，所述在核酸纳米颗粒上挂载JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物，包括：
(1)按照质量份数进行核酸纳米颗粒、JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物的称取；
(2)将核酸纳米颗粒与JAK3/JAK1/TBK1抑制剂与甲氨蝶呤的耦连物进行混合；
(3)在混合物中滴加去离子水得到悬浊液；
(4)对悬浊液进行超声分散，得到负载有效成分的药物颗粒。
3.如权利要求2所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述对悬浊液进行超声分散得条件为：设置超声频率为55～60kHz、超声时间为10～25min。
4.如权利要求1所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤七中，所述包覆层材料的厚度为0.8～1.1cm。
5.如权利要求1所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤八中，所述包覆丸状物的粒径为1～1.2cm。
6.如权利要求1所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤九中，所述压片，包括：
(1)将包覆丸状物与药物添加剂进行混合，得到混合料；
(2)将混合料置于烘干箱内，设定烘干温度为30～35℃、烘干时间为20～30min进行烘干，得到烘干后的混合料；
(3)将混合料置于压片机内进行压片，得到片状药物；
(4)将片状药物置于烘干箱内，设定烘干温度为20～28℃、烘干时间为1～2h进行烘干，得到包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物。
7.一种应用如权利要求1～6任意一项所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物的制备方法制备得到的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物，其特征在于，所述包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物按照质量份数计，由JAK3/JAK1/TBK1抑制剂4～5份、甲氨蝶呤11～13份、核酸纳米颗粒10～12份、阿仑膦酸钠8～11份、蔗糖10～12份、羟丙甲纤维素E58～15份、聚丙烯酸树脂乳胶液20～40份、吐温-8010～16份、淀粉60～80份、碳酸钙50～60份、交联聚维酮20～25份、硬脂酸镁25～40份组成。
8.如权利要求7所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物，其特征在于，所述核酸纳米颗粒的粒径为50～90nm。
9.一种如权利要求7～8任意一项所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用。
10.如权利要求9所述的包含抑制剂和甲氨蝶呤的药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病的药物中的应用，其特征在于，所述自身免疫性疾病包括：类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、I型糖尿病、过敏性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、白血病、淋巴瘤疾病。
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