CN112661751A - 作为bcl-2抑制剂的杂环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物、含有其的药物组合物、以及它们的制备方法,和其作为B细胞淋巴瘤‑2（BCL‑2）抑制剂的用途。所述化合物为式I所示的化合物，或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。本发明还涉及所述化合物或含有其的组合物用于治疗或预防由BCL‑2介导的相关疾病例如肿瘤的用途。
Description
技术领域
本发明涉及化合物、含有其的药物组合物和作为B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂的用途。更具体说，本发明提供了新的作为BCL-2抑制剂的化合物、含有这种化合物的药物组合物和应用所述化合物治疗或预防由BCL-2介导的相关疾病和功能障碍的用途，所述相关疾病例如肿瘤。本发明还涉及制备所述的化合物的方法。
背景技术
BCL-2蛋白家族是细胞凋亡（也叫程序性细胞死亡）的核心调节机制之一，可以接收和传递内在胞内信号或外部环境应激信号，如营养或缺氧胁迫、DNA损伤、致癌基因过量激活、内质网应激胁迫等，主要在内在凋亡途径（Intrinsic pathway）中起主导作用。BCL-2（B-cell lymphoma-2）蛋白在1986年首次被发现，由BCL-2基因表达。BCL-2基因是一种原癌基因，其表达的蛋白称为BCL-2家族蛋白。人体中共有27个BCL-2家族的蛋白，按照功能和序列分析可分为3个亚类，第一亚类是拮抗细胞凋亡的，包括BCL-XL、BCL-2、BCL-W、MCL-1、BFL-1,它们主要定位于线粒体上，保护线粒体免于逆境损伤；另两个亚类是促进细胞凋亡的，一亚类是线粒体损伤的最终执行者，包括BAX和BAK。其余都归于BH3亚类，可以直接感应各种不同细胞逆境胁迫信号。拮抗和促进细胞凋亡的蛋白之间相互作用的动态平衡以决定细胞的生死命运。拮抗细胞凋亡的BCL-2蛋白与肿瘤密切相关，约有50 %的肿瘤（如白血病、直肠癌、前列腺癌等）存在BCL-2家族蛋白异常过量表达，其中BCL-2活性异常在血液肿瘤中广泛存在。JAK-STAT、NFkB、UPP（ubiquitin-proteasome）等多个信号通路可以引起拮抗凋亡的BCL-2蛋白的过表达。
BCL-2家族拮抗凋亡蛋白的高表达与多种肿瘤的药物耐药性相关，如BCL-2拮抗凋亡蛋白的过表达能使肿瘤细胞逃避抗肿瘤药物引起的凋亡，从而引起药物耐药。有研究表明，抑制BCL-2家族蛋白可以抑制肿瘤新生血管的形成，从而抑制肿瘤的转移（Benjamin,D. ; Isaac, J. et al.J. Clin. Oncol. 2008, 26(25), 4180）。因此，靶向抑制BCL-2家族抗凋亡蛋白能抑制肿瘤的发生、发展和耐药。
尽管已经有20多种靶向BCL-2家族的小分子抑制剂的报导，但进入临床实验的寥寥无几，梯瓦的Obatoclax在26例接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）中只有1例获得部分应答，且有较强的神经毒性，于2013年终止了开发；艾伯维研发的Navitoclax(ABT-263)尽管在复发或难治性淋巴恶性肿瘤患者的I期剂量爬坡实验中，表现出50%的良好反应率，但同时也表现出非常强的BCL-XL的靶向毒性：如血小板降低和严重贫血。艾伯维与罗氏联合开发的Venetoclax（ABT-199）是一种高选择性的BCL-2抑制剂（Andrew, J.; Joel, D.et al. Nature Medicine, 2013, 19(2), 202），在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、多发性骨髓瘤（MM）等的治疗中通过与Ibrutinib等的联合用药，客观缓解率（ORR）与完全缓解率（CR）都得到了极大提升(Valentin, R.; Grablow, S.et al. Blood, 2018, 132(12),1248)，但依然有白细胞与血小板减少、贫血、腹泻、头晕、疲劳、易感染等毒副作用，严重的毒副作用还包括肺炎、贫血、高烧等。因此有必要研发高活性，低毒副作用的BCL-2选择性抑制剂。
发明内容
本发明涉及如下式I的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元亚杂环基；优选为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；最优选为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CR4或N；优选为CH或N；
X2为-C(R5R6)-、-S(O)m-、-S-、-O-或-N(R7)-；优选为-O-或-N(R7)-；最优选为-O-或-N(H)-；
X3为任选取代的C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基，其中所述任选的取代基为卤素、氰基、氨基；优选为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；进一步优选为C1-C4亚烷基或C3-C6亚环烷基；最优选为-CH2-或
X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、-SO2(C1-C8)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C8烷氧基、单-或二-(C1-C8)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基、卤素、氰基或硝基取代的C1-C8烷基，或3-8元环烷基；优选地，X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元饱和杂环基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；再进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；再进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C4烷基，或3-6元环烷基；最优选地，X4为
一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；优选地，R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C4烷砜基；最优选地，R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且在3位为硝基，在5位为氟；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；优选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基；最优选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；优选为任选取代的5-6元芳基，所述任选的取代基为C1-C4烷基、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷氧基；进一步优选为卤素取代的苯基；最优选为4-氯代苯基；
R4为氢、卤素或C1-C6烷基；优选为氢、卤素或C1-C4烷基；最优选为氢；
R5、R6各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；优选各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
R7为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；优选为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；进一步优选为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；最优选为氢；
R8为C1-C4烷基、环丙基、
R9为氢、C1-C4烷基、
R10为C1-C4烷基；
m为1或2；
n为1、2、3或4；优选为1或2。
进一步地，本发明涉及前文所述的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；
X1为CR4或N；
X2为-C(R5R6)-、-S(O)m-、-S-、-O-或-N(R7)-；
X3为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；
X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元饱和杂环基，所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；
一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；
R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；
R4为氢、卤素或C1-C4烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
R7为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
m为1或2；
n为1、2、3或4。
再进一步地， 本申请涉及前文所述的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(R7)-；
X3为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；
一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；
R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；
R7为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
n为1或2。
再进一步地，本发明涉及如前文所述的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为C1-C4亚烷基或C3-C6亚环烷基；
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基和-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；
一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；
R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；
n为1或2。
更进一步地，本发明涉及如前文所述的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为C1-C4亚烷基或C3-C6亚环烷基；
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C4烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R3为任选取代的5-6元芳基，所述任选的取代基为C1-C4烷基、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷氧基；
n为1或2。
更进一步地，本发明涉及如前文所述的权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为-CH2-或
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C4烷基，或3-6元环烷基；
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C4烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R3为任选被卤素取代的苯基；
n为1或2。
再进一步地，本发明涉及如前文所述的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为-CH2-或
X4为
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且在3位为硝基，在5位为氟；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
R3为4-氯代苯基；
R8为C1-C4烷基、环丙基、
R9为氢、C1-C4烷基、
R10 为C1-C4烷基；
n为1或2。
再进一步地，本发明涉及如前文所述的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为：
本发明还涉及根据本发明任意一个实施方案中所述的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用作BCL-2抑制剂的药物中的用途。
本发明还涉及根据本发明任意一个实施方案中所述的式I化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防由BCL-2介导的相关疾病，所述相关疾病例如肿瘤，所述肿瘤选自尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明任意一个实施方案中所述的式I化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，任选的一种或多种其它BCL-2抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
本发明还涉及根据本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防由BCL-2介导的相关疾病，所述相关疾病例如肿瘤，所述肿瘤选自尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明还涉及一种治疗或者预防由BCL-2介导的相关疾病的方法，其包括给予有需要的患者治疗有效量的本发明任意一个实施方案中所述的化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐；或本发明所述的药物组合物，所述相关疾病例如肿瘤，所述肿瘤选自尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明的另一方面涉及本发明任意一个实施方案中所述的化合物、或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或药学上可接受的盐，其用于治疗或者预防由BCL-2介导的相关疾病，所述相关疾病例如肿瘤，所述肿瘤选自尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明任意一个实施方案中所述的式I化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，任选的一种或多种其它BCL-2抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂，其用于治疗或者预防由BCL-2介导的相关疾病，所述相关疾病例如肿瘤，所述肿瘤选自尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明的另一方面涉及作为治疗和/或预防由BCL-2介导的相关疾病的本发明任意一个实施方案中所述的式I化合物或其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。所述BCL-2介导的相关疾病例如肿瘤，所述肿瘤选自尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
本发明的典型化合物包括，但并不限于：
以及它们的异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
根据本发明，所述药物可以是任何药物剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、溶液剂、冻干制剂、注射剂。
本发明的药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至300毫克的本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。
本发明药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过经口（包括口腔或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或肠道外（包括皮下、肌内、静脉内或皮内）方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
制备流程
本发明还提供制备所述化合物的方法。
流程1
R1、R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
第一步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，(I)、(II)与1,2-二甲基-1H-咪唑在溶剂（如二氯甲烷等）中，在室温或油浴加热下（20 ～ 50 ℃）下反应10 - 30分钟，在低温下（-50 ～ -20 ℃）滴加四氯化钛与碱（例如三丙胺），并保持在低温下（-50 ～ -20 ℃）进行反应，得到化合物(III)；
第二步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，在醚类溶剂（如叔丁基甲醚）中，加入化合物(III)和碱（如双(三甲基硅基)氨基钠），室温搅拌2-10小时，加入对苯甲磺酸酐，室温搅拌5 ～20小时，得到化合物(IV)；
第三步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，将起始原料(IV), 4-氯苯硼酸溶于溶剂（二氧六环与水）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯做为催化剂,用碳酸钠或碳酸钾作碱,在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为70 ～ 100 ℃搅拌8～20小时，得到化合物（V）；
第四步：
在无水溶剂（如四氢呋喃等）中加入化合物(V)，低温下（-30 ～ -10 ℃），分批加入氢化铝锂，自然恢复室温继续反应，得到化合物(VI)；
第五步：
在无水溶剂（如二氯甲烷等）中加入化合物(VI)和氯代试剂（如氯化亚砜）在室温下反应，得到化合物(VII)。
流程2
R1、R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
第一步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，在无水溶剂（如N,N-二甲基甲酰胺与四氢呋喃）中，加入化合物(III)、1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰)甲磺酰胺和碱（如碳酸钾），在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，油浴加热，在温度为40 ～ 60 ℃搅拌10 ～ 20小时，得到化合物(VIII)；
第二步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，将起始原料(VIII),4-氯苯硼酸溶于溶剂（1,2-二氯乙烷与甲醇）中，使用钯络合物如四(三苯基膦)钯做为催化剂，加入氟化铯，在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为60 ～ 90 ℃搅拌1 ～ 5小时，得到化合物（V）；
第三步：
在无水溶剂（如四氢呋喃等）中加入化合物(V)，低温下（-30 ～ -10 ℃）分批加入氢化铝锂，自然恢复室温继续反应，得到化合物(VI)；
第四步：
在无水溶剂（如四氢呋喃等）中加入化合物(VI)和碱（如三乙胺），在氮气或氩气保护下，加入乙基磺酰氯，在室温下反应，得到化合物(IX)。
流程3
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为-CH2-或
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C4烷基，或3-6元环烷基；优选地，X4为
其中R8为C1-C4烷基、环丙基、
X5选自卤素；
R9为氢、C1-C4烷基、
R10为C1-C4烷基；
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且在3位为硝基，在5位为氟；
n为1或2;
第一步：
化合物(X)与1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚在溶剂（例如乙二醇二甲醚或者N,N-二甲基甲酰胺等）中混合，加入碱（例如碳酸钾或者磷酸钾等），在油浴加热（80 ～ 120 ℃）下反应10 ～ 20小时，得到化合物(XI)；
第二步：
化合物(XI)与哌嗪在溶剂（如二甲亚砜）中混合，在油浴加热（40 ～ 80 ℃）下反应10～ 20小时，得到化合物(XII)；
第三步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，将起始原料(XII)、化合物（VII）溶于溶剂（如无水乙腈）中，加入碱（例如三乙胺或者二异丙基乙基胺等），在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为40 ～ 80 ℃搅拌8 ～ 20小时，得到化合物（XIII）；
第四步：
在溶剂（如乙醇和水）中加入化合物(XIII)，加入碱（例如氢氧化锂或者氢氧化钠等），室温或者油浴（40 ～ 80 ℃）加热，得到化合物(XIV)；
第五步：
化合物(XIV)、化合物(XV)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶在溶剂（如二氯甲烷等）中混合搅拌，在室温下反应8 ～ 20小时，得到化合物(XVI)。
流程4
R1、R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
X1为CH或N；
X5选自卤素；
第一步：
化合物(IX)与碱（例如三乙胺或者二异丙基乙基胺等）在选自的溶剂中（例如四氢呋喃等），加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯，在室温下反应1 - 5小时，得到化合物(XVII)；
第二步：
将化合物(XVII) 溶于溶剂（如二氯甲烷）中，在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，加入三氟乙酸或者氯化氢二氧六环溶液，室温搅拌，得到化合物(XVIII)；
第三步：
将化合物(XVIII)、化合物(XI)溶于溶剂（如二甲亚砜）中，在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，加入磷酸二氢钾，油浴加热，在温度为120 ～ 150 ℃搅拌8 ～ 20小时，得到化合物（XIII）。
流程5
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为-CH2-或
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C4烷基，或3-6元环烷基；优选地，X4为
X5选自溴；
其中R8为C1-C4烷基、环丙基、
R9为氢、C1-C4烷基、
R10为C1-C4烷基；
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且在3位为硝基，在5位为氟；
n为1或2;
第一步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，将起始原料(XI)、 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯溶于溶剂（如二氧六环）中，使用钯络合物如1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯作为催化剂, 加入碱如碳酸钠,在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，油浴加热，在温度为90 ～ 120 ℃搅拌10 ～ 20小时，得到化合物（XIX）；
第二步：
将化合物(XIX) 溶于溶剂（如乙酸乙酯）中，在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，加入三氟乙酸或者氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌，得到化合物(XX)；
第三步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，将起始原料(XX)、化合物（VII）溶于溶剂（如无水乙腈）中，加入碱（例如三乙胺或者二异丙基乙基胺等），在氮气或氩气保护下，油浴加热，在温度为40 ～ 80 ℃搅拌8 ～ 20小时，得到化合物（XXI）；
第四步：
在溶剂（如乙醇和水）中加入化合物(XXI)，加入碱（例如氢氧化锂或者氢氧化钠等），室温或者油浴（40 ～ 80 ℃）加热，得到化合物(XXII)；
第五步：
化合物(XXII)、化合物(XV)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶在溶剂（如二氯甲烷等）中混合搅拌，在室温下反应8 ～ 20小时，得到化合物(XXIII)。
流程6
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为-CH2-或
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C4烷基，或3-6元环烷基；优选地，X4为
X5选自溴；
其中R8为C1-C4烷基、环丙基、
R9为氢、C1-C4烷基、
R10为C1-C4烷基；
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且在3位为硝基，在5位为氟；
n为1或2;
第一步：
在溶剂（如二氧六环和水）中加入化合物(XI)，加入碱（例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾等），室温或者油浴（40 ～ 80 ℃）加热，得到化合物(XXIV)；
第二步：
化合物(XXIV)、化合物(XV)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、4-二甲胺基吡啶在溶剂（如二氯甲烷等）中混合搅拌，在室温下反应8 ～ 20小时，得到化合物(XXV)；
第三步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，将起始原料(XXV)、 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯溶于溶剂（如二氧六环）中，使用钯络合物如四三苯基膦钯做为催化剂, 加入碱如碳酸钠,在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，油浴加热，在温度为80 ～ 120℃搅拌10 ～ 20小时，得到化合物（XXVI）；
第四步：
将化合物(XXVI) 溶于溶剂（如二氯甲烷）中，在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，加入三氟乙酸，室温搅拌，得到化合物(XXVII)；
第五步：
在惰性气体（如氮气或氩气）氛围下，将起始原料(XXVII),化合物（VII）溶于溶剂（如N, N-二甲基甲酰胺）中，加入碱（例如碳酸钾等），在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，油浴加热，在温度为40 ～ 80 ℃搅拌3 ～ 10小时，得到化合物（XXIII）。
流程7
X1的定义如前文所述；X5选自卤素；
第一步：
化合物(XXVIII)与1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚在溶剂（例如乙二醇二甲醚或者N,N-二甲基甲酰胺等）中，加入碱（例如碳酸钾或者磷酸钾等），在油浴加热（80 ～ 120 ℃）下反应10 ～ 20小时，得到化合物(XXIX)；
第二步：
化合物(XXIX)溶于溶剂(如甲醇与水)中，加入碱（例如氢氧化钠），在油浴加热（70 ～100 ℃）下反应10 ～ 20小时，盐酸酸化，得到化合物(XXX)；
第三步：
化合物(XXX)与溶于甲醇中，室温下滴加氯化亚砜，在油浴加热（60 ～ 80 ℃）下反应1～ 5小时，得到化合物(XI)。
流程8
R0和n的定义如前文所述；
第一步：
化合物(XXXI)溶解在氯磺酸中，在油浴加热（120 ～ 150 ℃）下反应10 ～ 20小时，冷却到室温，冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩得到的粗品溶于无水四氢呋喃中，低温(-80～-60 ℃)下滴加氨水，并继续搅拌1 ～ 5小时，盐酸酸化，得到化合物(XXXII)；
第二步：
当X2为-NH-时：化合物(XXXII)与相应的胺溶于溶剂(例如乙腈)中，加入碱(例如三乙胺或者二异丙基乙基胺等)，在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，室温反应10 ～ 20小时，得到化合物(XV)；
当X2为-O-时：相应的醇溶于溶剂(例如四氢呋喃)中，加入碱(例如氢化钠等), 在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，室温反应10 ～ 40分钟，加入化合物(XXXII)，继续室温反应10 ～ 20小时，得到化合物(XV)。
流程9
X1、X2、R0、n、R1、R2、R8和R9的定义如前文所述；
R11为H或F；
当
为双键时，E1为C原子；
当
为单键时，E1为N原子；
第一步：
将化合物(XXXIII) 溶于溶剂（如甲醇）中，在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，与三氟乙酸或者氯化氢二氧六环溶液混合，室温搅拌，得到化合物(XXXIV)；
第二步：
将化合物(XXXIV)与相应的醛(例如：多聚甲醛、乙醛等)或者酮(例如3-氧杂环丁酮、4-氧杂环己酮等)溶于溶剂中(例如二氯乙烷或者甲醇)，加入三乙酰氧基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠，室温搅拌，得到化合物(XXXV)；
第三步：
将化合物(XXXIV)与相应的羧酸R8COOH溶于溶剂(例如二氯甲烷)加入缩合剂如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，加入碱(例如三乙胺或者二异丙基乙基胺等),室温搅拌，得到化合物(XXXVI)。
流程10
E1、X1、X2、R0、n、R1、R2、R8、R9和R11的定义如前文所述；
第一步：
将化合物(XXXVII) 溶于溶剂（如甲醇）中，在惰性气体（如氮气或氩气）保护下，与三氟乙酸或者氯化氢二氧六环溶液混合，室温搅拌，得到化合物(XXXVIII)；
第二步：
将化合物(XXXVIII)与相应的醛(例如：多聚甲醛、乙醛等)或者酮(例如3-氧杂环丁酮、4-氧杂环己酮等)溶于溶剂(例如二氯乙烷或者甲醇)，加入三乙酰氧基硼氢化钠或者氰基硼氢化钠，室温搅拌，得到化合物(XXXIX)；
第三步：
将化合物(XXXVIII)与相应的羧酸R8COOH溶于溶剂(例如二氯甲烷)中，加入缩合剂如2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐，加入碱(例如三乙胺或者二异丙基乙基胺等)，室温搅拌，得到化合物(XXXX)。
具体实施方式
定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。在本发明中未具体定义的基团具有本领域技术人员公知的本领域通常代表的含义。
在本发明中使用的表示方式“Cx-Cy”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如C3-C8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，-C0-C2烷基表示具有0-2个碳原子的烷基，其中-C0烷基是指化学单键。
在本发明中,术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“亚烷基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的烷基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述烷基具有前文所述的含义。“亚烷基”的非限制性实例包含亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基等。亚烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“烯基”指含有至少1个碳碳双键的直链、支链烃基，其可包括2至20个碳原子，例如可以是2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链和支链基团。其中可以存在1-3个碳碳双键，优选存在1个碳碳双键。术语“C2-C4烯基”是指具有2-4个碳原子的烯基。包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁烯-2-基、2-甲基丁烯基。烯基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“亚烯基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的烯基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述烯基具有前文所述的含义。“亚烯基”的非限制性实例包含亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。亚烯基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“炔基”是指含有至少1个碳碳三键的直链、支链烃基，其可包括2至20个碳原子，例如可以是2至18个碳原子、2至12个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链和支链基团。其中可以存在1-3个碳碳三键，优选存在1个碳碳三键。术语 “C2-C4炔基”是指具有2-4个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和丁炔-2-基、3-甲基丁炔基。炔基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“亚炔基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的炔基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述炔基具有前文所述的含义。“亚炔基”的非限制性实例包含亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等。亚炔基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“环烷基”指饱和单环或多环环状烃基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“亚环烷基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的环烷基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述环烷基具有前文所述的含义。“亚环烷基”的非限制性实例包含亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、1,4-亚环己基等。亚环烷基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个、3至8个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选杂环基环包含3至10个环原子、更优选包括3至8个环原子，最优选5元环或6元环，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包含吡咯烷基、哌啶基、4-哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-吗啉基、4-吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、四氢吡喃基、4-四氢吡喃基、高哌嗪基、二噁烷基、2-二噁烷基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“亚杂环基”指具有两个端部单价基团核心的取代或未取代的杂环基，其是从两个端部原子的每个原子上除去一个氢原子所产生的；所述杂环基具有前文所述的含义。“亚杂环基”的非限制性实例包含亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基或
等。
在本发明中,术语“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为5至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包含:
芳基可以是取代的或未取代的。
在本发明中,术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10元。更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基等，所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包含:
杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中,术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
在本发明中,术语“氰基”指“-CN”。
在本发明中,术语“烷氧基”指通过氧桥连接的烷基，包含烷基氧基、环烷基氧基和杂环烷基氧基。所述烷基、杂环烷基和环烷基具有前文所述的含义。
在本发明中,术语“氨基”是指“-NH2”。
在本发明中,术语“烷基氨基”指氨基上的氢被烷基取代的氨基，包括单烷基氨基和二烷基氨基。所述烷基具有前文所述的含义。
在本发明中，术语“硝基”指“-NO2”。
在本发明中，术语“烷砜基”指被烷基取代的砜基。其中所述烷基具有前文所述的含义。当所述Cx-Cy烷基中的氢都被氟取代时，称为“全氟Cx-Cy烷砜基”。
在本发明中,“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
在本发明中,“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
所述取代基包括但不限于前文所述的各种基团。
本发明要求保护的化合物不仅包括所述化合物本身，还包括所述化合物的异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐。
本发明所述“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐及其他化学组分的混合物。其他组分例如药学上可接受的药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
当在说明书中使用时，术语“包含”包括“由…组成”。
本发明所述“室温”是指15-30 ℃。
本发明所述“稳定的同位素衍生物”包括：式I中任意的氢原子被1-5个氘原子取代得到的同位素取代衍生物、式I中任意的碳原子被1-3个碳14原子取代得到的同位素取代衍生物或式I中任意的氧原子被1-3个氧18原子取代得到的同位素取代衍生物。
本发明所述“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceuticallyacceptable salts”，J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。
本发明药学上可接受的盐可通过一般的化学方法合成。
一般情况下，盐的制备可以通过游离碱或酸与等化学当量或者过量酸（无机酸或有机酸）或碱在合适的溶剂或溶剂组合物中反应制得。
本发明所述“前药”是指化合物在体内代谢后转换成原始活性化合物。代表性地讲，前药为非活性物质，或者比活性母体化合物活性小，但可以提供方便的操作、给药或者改善代谢特性。
本发明所述“异构体”是指本发明的式(I)化合物的互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物形式等。所有这些异构体，包括立体异构体、几何异构体均包含在本发明中。所述几何异构体包括顺反异构体。
本发明所述“溶剂合物”指一种或多种溶剂分子与本发明的化合物或其盐的缔合。形成药学上可接受的溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙酸等。
本发明包括所述化合物或其盐的任何多晶型物以及任何水合物或其它溶剂合物。
在本发明中，术语“患者”通常指哺乳动物，尤其是人。
在本发明中，术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤，例如癌症。
在本发明中，术语“癌症”包括由BCL-2介导的各种肿瘤，包括但不限于尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、直肠癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
在本发明中，术语“治疗有效量”是指包括可有效治疗或预防由BCL-2介导的相关疾病的本发明化合物的量。
实施例
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明所有化合物的结构可通过核磁共振（1H NMR）和/或质谱检测（MS）鉴定。
1H NMR化学位移（δ）以PPM（parts per million，百万分之几）记录。NMR通过Bruker AVANCE III-400MHz光谱仪进行。合适的溶剂选自氘代氯仿（CDCl3）、氘代甲醇（CD3OD）、氘代二甲亚砜（DMSO-d 6 ）等，四甲基硅烷作为内标（TMS）。
低分辨率质谱（MS）由Agilent 1260 HPLC/6120质谱仪测定，使用Agilent ZORBAXXDB- C18，4.6×50 mm，3.5μm。
梯度洗脱条件一：0: 95%溶剂A1和5%溶剂B1,1-2:5%溶剂A1和95%溶剂B1；2.01-2.50: 95%溶剂A1和5%溶剂B1。百分数为某一溶剂占总溶剂体积的体积百分数。溶剂A1：0.01%甲酸水溶液；溶剂B1：0.01%甲酸的乙腈溶液；百分数为溶质占溶液的体积百分数。
薄层硅胶板是烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板。柱层析一般使用烟台黄海100-200或200-300目硅胶作为载体。
制备液相色谱（prep-HPLC）使用Waters SQD2质谱导向高压液相色谱分离仪,XBridge -C18 ； 30 X 150 mm 制备柱，5 μm；
方法一：乙腈-水 (0.2 % 甲酸), 流速25 mL/分钟；方法二：乙腈-水(0.8 % 碳酸氢铵), 流速25 mL/分钟；
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、上海毕得医药、上海阿拉丁化学、上海迈瑞尔化学、百灵威化学、安耐及化学等公司。
实施例中如无特殊说明，反应所用溶剂均为无水溶剂，其中无水四氢呋喃使用市售四氢呋喃，以钠块为除水剂，以二苯甲酮作为指示剂，氩气保护下回流至溶液呈蓝紫色，蒸馏收集，氩气保护下室温储存，其他无水溶剂购自安耐及化学及百灵威化学，所有无水溶剂的转移和使用如无特殊说明，均需在氩气保护下进行。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1 L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1 L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是15℃ -30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有A ：二氯甲烷和甲醇体系；B ：石油醚和乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A ：二氯甲烷和甲醇体系；B ：石油醚和乙酸乙酯体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
2,5-二甲基-3-羰基己酸甲酯
将丙酸甲酯（66.00 g，0.75 mol）、3-甲基丁酰氯1d-1（90.00 g，0.75 mol）、1,2-二甲基-1H-咪唑（90.00 g，0.94 mol）和二氯甲烷（1.5 L）混合。氩气保护下，在乙酸乙酯干冰浴下降至-45 ℃并搅拌10分钟，滴加四氯化钛（540.00 g，2.86 mol）、三丙胺（420.00 g，2.94mol），在-45 ℃搅拌30分钟。此混合物用1 L水淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷（500 mL× 2）萃取。合并有机相用饱和食盐水（500 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。硅胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 20 ：1）得到目标产物2,5-二甲基-3-羰基己酸甲酯1d-2（72.00 g，黄色液体）。 产率：82 ％；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.73 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 1H), 2.48-2.39 (m,2H), 2.20-2.14 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93-0.90 (m, 6H)
第二步
(Z)-2,5-二甲基-3-(对甲苯磺酰氧代)己-2-烯酸甲酯
将化合物2,5-二甲基-3-羰基己酸甲酯1d-2（72.00 g，0.42 mol）、双(三甲基硅基)氨基钠（2 M 四氢呋喃溶液，0.83 mol，415 m L）和甲基叔丁基醚（1.5 L）混合，氩气保护条件室温搅拌5小时。然后加对甲苯磺酸酐（177.00 g，0.54 mol），氩气保护下室温反应15小时。此混合物用1.5 L水淬灭，分出有机相，水相用甲基叔丁基醚（500 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（1.5 L × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到粗品。粗品通过反相色谱柱纯化（水/乙腈 = 60 ：40）得到目标产物((Z)-2,5-二甲基-3-(对甲苯磺酰氧代)己-2-烯酸甲酯1d-3（37.00 g，黄色液体）。 产率：25 ％
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz,2H), 3.61 (s, 3H), 2.20 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.88 (s, 3H),1.86-1.83 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
第三步
(Z)-3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯酸甲酯
将化合物((Z)-2,5-二甲基-3-(甲苯磺酰氧代)己-2-烯酸甲酯1d-3（35.00 g，0.11mol）、4-氯苯硼酸（23.40 g，0.15 mol）和1,4-二氧六环（500 mL），水（100 mL）混合，氩气保护条件下加入四(三苯基膦)钯（12.00 g，10.38 mmol），碳酸钠（32.00 g，0.30 mol），氩气保护下80 ℃反应15小时。此混合物用500 mL水和500 mL乙酸乙酯淬灭。分出有机相，水相用乙酸乙酯（500 mL × 2）萃取。合并有机相用饱和食盐水（1.5 L × 2）洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得粗品，通过硅胶柱（石油醚/乙酸乙酯 = 20 ：1）纯化得到目标产物(Z)-3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯酸甲酯1d-4（25.00 g，黄色液体）。产率：94 ％
MS m/z (ESI)：267 & 269 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz,2H), 3.41 (s, 3H), 2.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.53-1.47 (m, 1H),0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
第四步
(Z)-3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-醇
将化合物(Z)-3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯酸甲酯1d-4（1.50 g，5.62 mmol）和四氢呋喃（40 mL）混合，冰盐浴降至-15 ℃，分批缓慢加入氢化铝锂（0.32 g，8.43 mmol），加完后自然升至室温，搅拌3小时。加入盐酸（1 M，20 mL）淬灭。以二氯甲烷（50 mL × 3）萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得到目标产物(Z)-3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-醇1d-5（1.31 g，淡黄色液体），产率：98 ％；
MS m/z (ESI): 221 & 223 [M - 17];
第五步
(Z)-1-氯-4-(1-氯-2,5-二甲基己-2-烯-3-基)苯
将化合物(Z)-3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-醇1d-5（1.31 g，5.95 mmol），氯化亚砜（1.5 mL）和二氯甲烷（30 mL）混合，室温下搅拌1小时。减压脱溶得到目标产物(Z)-1-氯-4-(1-氯-2,5-二甲基己-2-烯-3-基)苯1d（1.41 g，淡黄色液体），粗品；
第六步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-氟苯甲酸甲酯
将化合物2,4-二氟苯甲酸甲酯 1a（17.20 g，0.10 mol），1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚（根据Bioconjugate Chemistry, 25(11), 2081-2085; 2014合成），（28.00 g，0.10 mol），磷酸钾（31.80 g，0.15 mol）和二乙二醇二甲醚（80 mL）混合，110℃下搅拌24小时。降至室温，用乙酸乙酯（250 mL）稀释，用水（50 mL × 5）和饱和食盐水（50 mL）洗。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物通过快速柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 100 ：0 ~ 70 ：30），得到目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-氟苯甲酸甲酯1b (14.00 g，白色固体)，产率：51 ％；
MS m/z (ESI): 287 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07-7.88 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.35 (m, 1H), 6.89-6.75 (m, 1H),6.58-6.42 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)
第七步
(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-氟苯甲酸甲酯1b（14.00 g，0.05 mol），哌嗪（33.50 g，0.39 mol）和二甲亚砜（80 mL）混合，50℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯（250mL）稀释，水（150 mL × 3）洗，饱和食盐水（150 mL × 2）洗。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得到目标产物(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯1c（17.00 g，白色固体），产率：99 ％
MS m/z (ESI): 353 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00-7.82 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 6.74-6.56 (m, 1H),6.47-6.38 (m, 1H), 6.37-6.22 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28-3.07 (m, 4H), 2.99-2.81 (m, 4H)
第八步
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯1c（1.65 g，4.69mmol），(Z)-1-氯-4-(1-氯-2,5-二甲基己-2-烯-3-基)苯1d（1.43 g，5.56 mmol），N,N-二异丙基乙胺（1.82 g，14.11 mmol）和无水乙腈（30 mL）混合，55℃下搅拌16小时。减压脱溶，残余物通过快速柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 100 ：0 ~ 60 ：40），得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯1e（1.60 g，白色固体），产率：60 ％
MS m/z (ESI): 573 & 575 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53 (s, 1H), 8.31-8.04 (m, 1H), 7.94-7.82 (m,1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-6.53 (m, 1H), 6.47-6.38 (m, 1H), 6.28 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.21-3.00 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.36-2.22 (m,4H), 2.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.56-1.38 (m, 1H), 0.83 (d, J =6.6 Hz, 6H)
第九步
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯1e（1.60 g，2.79 mmol），氢氧化钠（0.50 g，12.50mmol），乙醇（15 mL）和水（8 mL）混合，80℃下搅拌1小时。减压脱溶，残余物加入水（30 mL）和盐酸（1 M，15 mL）。用二氯甲烷（30 mL × 3）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸1f（1.51 g，白色固体），产率：97％；
MS m/z (ESI): 559 & 561 [M + 1];
第十步
(Z)-4-((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸1f（0.50 g，0.89 mmol），4-氟-4-((2-硝基-4-氨基磺酰基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（根据WO 2017132474合成）（0.40 g，0.92 mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（0.34 g，1.77 mmol），4-二甲胺基吡啶（0.16 g，1.31 mmol）和二氯甲烷（20 mL）混合，室温下搅拌16小时。减压脱溶得粗品，残余物通过快速柱层析纯化（二氯甲烷/甲醇 100 ：0 ~ 97 ：3），得到目标产物(Z)-4-((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯1g（0.79 g，淡黄色固体），产率：91 ％；
MS m/z (ESI): 974 & 976 [M + 1];
第十一步
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(Z)-4-((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯1g（0.79 g，0.81 mmol），氯化氢二氧六环溶液（4 M，20 mL）和甲醇（5 mL）混合，室温下搅拌30分钟。减压脱溶得粗品，残余物加入碳酸氢钠饱和溶液（50 mL）和二氯甲烷（50 mL）中。用二氯甲烷（50 mL × 4）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺1（0.60 g，白色固体），产率：85 ％；
MS m/z (ESI): 874 & 876 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.39(m, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz,1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.65-6.58 (m, 1H), 6.31-6.22 (m, 2H), 4.31-4.26 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 2H), 3.06-2.87 (m, 8H), 2.68 (s, 2H), 2.27-2.14(m, 6H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.43-1.39 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
实施例2
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺1（0.20 g，0.23 mmol），3-氧杂环丁酮（50 mg，0.69 mmol），氰基硼氢化钠（44 mg，0.70mmol）和甲醇（20 mL）混合，室温下搅拌24小时。用50 mL水淬灭，用二氯甲烷（50 mL × 4）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品由制备液相纯化（ACN/H2O 20 %-45 %）得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺2（42 mg，白色固体)，产率：20 ％
MS m/z (ESI): 930 & 932 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.37(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H),7.46 (s, 1H), 7.24-7.08 (m, 3H), 6.94-6.81 (m, 2H), 6.61-6.45 (m, 2H), 5.98(s, 1H), 4.80-4.54 (m, 4H), 4.26-4.07 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 1H), 3.18-2.99(m, 4H), 2.81-2.56 (m, 4H), 2.33-2.13 (m, 8H), 2.12-2.01 (m, 2H), 2.00-1.84(m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例3
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯环丁烷-1-基)哌嗪-1-基)-N- ((4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例2的操作步骤合成实施例3，其中用四氢-4H-吡喃-4-酮取代3-氧杂环丁酮得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯环丁烷-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺3。
MS m/z (ESI)：958 & 960 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.47- 7.43 (m, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.12-7.02 (m, 1H), 6.93-6.88(m, 2H), 6.60-6.50 (m, 2H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.08-4.03 (m, 2H),3.43-3.37 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 8H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.25-2.00 (m, 8H),2.00-1.95 (m, 4H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.72-1.64 (m, 4H), 1.43-1.38 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例4
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(环丙烷甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺1（10 mg，0.01 mmol），环丙甲酸（1 mg，0.01 mmol），2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（6 mg，0.02 mmol），N,N-二异丙基乙胺（5 mg，0.04 mmol）和二氯甲烷（5mL）混合，室温下搅拌1小时。用水（30 mL）稀释，以二氯甲烷（50 mL × 4）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品由制备液相纯化（ACN/H2O 20 %- 45 %）得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(环丙烷甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺4（4.2 mg，白色固体），产率：39 ％。
MS m/z (ESI): 942 & 944 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.02-7.86 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (s,1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz,2H), 6.65-6.47 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 4.33-4.10 (m, 4H),3.60-3.41 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 2.30-2.14 (m, 8H), 1.79(s, 3H), 1.47-1.40 (m, 1H), 1.36-1.30 (m, 1H), 0.91-0.70 (m, 4H), 0.82 (d, J= 6.4 Hz, 6H)。
实施例5到10的合成步骤参考实施例4的过程：用不同的酸取代环丙甲酸。
实施例5
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 916 & 918 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 1H), 8.39-8.30 (m,1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H),7.50-7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17-7.10 (m, 1H), 6.89 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.59-6.49 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.28-4.05(m, 2H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.15-3.03 (m, 4H), 3.01-2.91(m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.27-2.15 (m, 8H), 2.14 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H),1.79 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例6
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(2-甲氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 946 & 948 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.0Hz, 1H), 8.40-8.37 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.18 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.97 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.28-4.05 (m, 4H), 3.90-3.85 (m, 1H),3.49 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.21-2.99 (m, 11H), 2.24-2.22(m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8Hz, 6H)。
实施例7
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 959 & 961 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42-8.31 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74-7.60(m, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz,1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.58-6.47 (m, 2H), 6.06-5.92 (m, 1H), 4.64-4.49 (m, 1H), 4.28-4.00 (m, 3H), 3.45-3.33 (m, 1H), 3.31-3.18 (m, 1H), 3.13-2.92 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.25-2.16 (m, 6H), 2.15-2.06 (m,2H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.43-1.37 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz,6H)。
实施例8
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯环丁烷-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟基-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 1001 & 1003 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.99-6.91 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.63-4.60(m, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.76-3.68(m, 8H), 3.5 (s, 2H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.61-2.56 (m,4H), 2.30-2.23 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 4H), 1.43-1.36 (m, 1H),0.84 (d, J = 4.0 Hz, 6H)。
实施例9
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯环丁烷-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 1000 & 1002 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.21 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.39-8.36 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H),6.99-6.91 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.63-4.60(m, 1H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.98-3.95 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.59-3.36(m, 8H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.30-2.23 (m, 4H), 2.20-2.18(m, 4H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.71-1.68 (m,5H), 1.49-1.26 (m, 1H), 0.84 (d, J = 4.0 Hz, 6H)。
实施例10
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯环丁烷-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 932 & 934 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93-7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s,1H), 7.44 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.88 (m,2H), 6.56-6.53 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 4.24-4.20 (m, 4H),3.64-3.60 (m, 1H), 3.46-3.35 (m, 3H), 3.07-3.02 (m, 5H), 2.70 (s, 2H), 2.22-2.18 (m, 6H), 2.08-2.05 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J= 8.0 Hz, 6H)。
实施例11
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(乙基磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-氟-4-((2-硝基-4-磺胺基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯11a（根据WO2017132474合成）（0.50 g，1.15 mmol），氯化氢二氧六环溶液（4 M，20 mL）和甲醇（10 mL）混合，室温下搅拌1小时。减压脱溶，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液（30 mL），用二氯甲烷（15mL × 3）萃取，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得到目标产物4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺11b（0.36 g，黄色固体），产率：94 ％。
MS m/z (ESI): 334 [M + 1];
第二步
4-((1-乙基磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺
将4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺11b（33 mg，0.10 mmol），碳酸氢钠饱和溶液（1 mL）和乙酸乙酯（5 mL）混合，加入乙基磺酰氯（38 mg，0.30 mmol），室温下搅拌1小时。加入水（10 mL）稀释，用乙酸乙酯（10 mL × 3）萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得到目标产物4-((1-乙基磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺11c（35 mg，黄色固体），产率：84 ％；
MS m/z (ESI): 426 [M + 1];
第三步
(Z)-2-((1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(乙基磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例1第十步操作合成，其中用4-((1-乙基磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯磺酰胺11c取代4-氟-4-((2-硝基-4-磺胺基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到目标产物(Z)-2-((1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(乙基磺酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺11；
MS m/z (ESI): 966 & 968 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.66-8.55 (m, 1H), 8.41-8.33 (m,1H), 8.19 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H),6.60-6.49 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.24-3.06 (m, 6H), 3.04-2.95 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.31-2.10 (m, 8H), 2.01-1.85(m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.42-1.36 (m, 4H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
实施例12
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
参照实施例1操作步骤合成实施例12，其中第十步用4-氟-4-((2-硝基-4-磺胺基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(根据WO2018041248A1合成)取代4-氟-4-((2-硝基-4-磺胺基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到目标产物(Z)-2-((1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐12。
MS m/z (ESI)：873 & 875 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.20-7.16 (m, 3H), 6.83-6.80 (m, 1H), 6.58-6.52 (m, 1H), 6.79 (s,1H), 3.82-3.60 (m, 8H), 3.49-3.44 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.47-2.43 (m,2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.01-1.98 (m, 5H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J =6.4 Hz, 6H)。
实施例13
(Z)-2-((1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例2操作步骤合成实施例13，其中用(Z)-2-((1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺取代(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺13。
MS m/z (ESI): 929 & 931 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4Hz, 1H), 8.71-8.63 (m, 1H), 8.23-8.08 (m, 2H), 8.00-7.90 (m, 1H), 7.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.05-6.86 (m, 3H), 6.60-6.48 (m, 2H), 6.01-5.95 (m, 1H), 4.73-4.56 (m, 4H), 3.62-3.49 (m, 4H), 3.09(s, 2H), 2.71-2.59 (m, 6H), 2.30-2.14 (m, 6H), 2.07-1.98 (m, 4H), 1.91-1.71(m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例14
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
参照实施例4操作步骤合成实施例14，其中用(Z)-2-((1H吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺取代(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺1得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-(((1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺14。
MS m/z (ESI)：915 & 917 [M + 1]；
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H),8.18-8.13 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H),7.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.8 Hz, 2H),6.56-6.52 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.82-3.78 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 3H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.78-1.71 (m,2H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例15到19的合成步骤参考实施例14的过程：用不同的酸取代乙酸。
实施例15
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：999 & 1001 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H),8.19-8.13 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.55-6.52 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.62-4.58 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 8H), 2.06-2.01 (m, 6H), 1.91(s, 3H), 1.78-1.71 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例16
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：958 & 960 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H),8.18-8.13 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.22(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H),6.56-6.52 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.57-4.43 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 6H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.37(s, 6H), 2.20-2.16 (m, 8H), 1.80 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4Hz, 6H)。
实施例17
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：1000 & 1002 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H),8.19-8.13 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.56-6.52 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.78-3.72 (m, 4H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 5H), 2.71 (s, 2H), 2.55-2.50 (m, 6H), 2.28-2.25(m, 8H), 1.91 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例18
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：931 & 933 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65-8.61 (m, 1H),8.19-8.13 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H),6.56-6.52 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.60-3.30 (m, 5H), 3.11-3.02 (m, 5H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.28-2.25 (m, 6H), 1.91 (s,3H), 1.88-1.81 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例19
((Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1-(2-乙氧基乙酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：959 & 961 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.64-8.61 (m, 1H),8.19-8.12 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.55-6.52 (m, 2H), 5.99 (m, 1H),4.58-4.54 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H),3.42-3.38 (m, 1H), 3.07-2.95 (m, 5H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.20-2.15 (m, 6H), 2.08-2.04 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.28-1.22(m, 3H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例20
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸1f（11 mg，0.02 mmol）、2-(((2-硝基-4-氨磺酰苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯（根据WO2012058392合成）（8 mg，0.02 mmol）和二氯甲烷混合，氩气保护条件下加入4-二甲氨基吡啶（5 mg，0.04 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（6 mg，0.03 mmol），氩气保护下室温反应15小时。此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品通过制备硅胶板（二氯甲烷/甲醇 = 15 ：1）纯化得到目标产物(Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯20a（13 mg，黄色固体），产率：71 ％。
MS m/z (ESI)：957 & 959 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 2H), 7.96 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.92-6.88 (m, 3H), 6.55-6.52 (m, 2H), 5.98 (s, 1H),4.09-3.70 (m, 6H), 3.64-3.38 (m, 6H), 3.09-2.82 (m, 7H), 2.05-2.01 (m, 2H),1.79 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 1H), 1.31(s, 9H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 6H)
第二步
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将化合物(Z)-2-((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯20a（13 mg，0.014 mmol）和甲醇（1 mL）混合，氩气保护条件下加入盐酸-二氧六环溶液（4 M，1 mL），氩气保护下室温反应2小时。此混合物用25 mL饱和碳酸氢钠水溶液和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品通过制备硅胶板（二氯甲烷/甲醇 = 15 ：1）纯化得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺20（5 mg，黄色固体）。产率：42 ％。
MS m/z (ESI)：857 & 859 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.22d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.88 (m, 3H), 6.55-6.52 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.09-3.70 (m, 6 H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.13-3.08 (m, 6H), 3.09-2.82 (m, 5H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例21
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-乙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将化合物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺20（4 mg，0.01 mmol）、乙醛（2 mg，0.05 mmol）和1,2-二氯乙烷（2 mL）混合，氩气保护条件下加入醋酸硼氢化钠（10 mg，0.05 mmol），在氩气保护下室温反应15小时。此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相并用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品通过制备硅胶板（二氯甲烷/甲醇 = 15 ：1）纯化得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-乙基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺21（1.6mg，黄色固体）。产率：36 ％。
MS m/z (ESI)：885 & 887 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.08 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.80 (s, 1H),8.65-8.62 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.86 (m,3H), 6.55-6.51 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 3.97-3.90 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 1 H),3.50-3.45 (m, 3H), 3.05-3.02 (m, 4 H), 2.87-2.82 (m, 2 H), 2.70 (s, 2H),2.46-2.41 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 7H), 1.87 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例22
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例16操作步骤合成实施例22，其中用(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺20取代(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐12得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺22。
MS m/z(ESI)：942 & 944 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64-8.60 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 3H), 6.56-6.52 (m, 2H), 6.00 (s,1H), 4.52-4.08 (m, 4H), 3.78-3.72 (m, 10H), 3.69-3.45 (m, 5H), 3.29-3.21 (m,4H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.82 (s, 3H),1.49-1.47 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例23
(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例20操作步骤合成实施例23，其中第一步用(S)-2-(((2-硝基-4-氨磺酰苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯（根据WO2012058392合成）胺取代2-(((2-硝基-4-氨磺酰苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯得到目标产物(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺23。
MS m/z (ESI): 857 & 859 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.16-8.10 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.21(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.86 (m, 3H), 6.56-6.53 (m, 2H), 6.00 (s, 1H),3.97-3.70 (m, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.06-2.91 (m, 6H), 2.75-2.70 (m, 4H),2.23-2.16 (m, 6H), 1.79 (s, 3H), 1.44-1.37 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例24
(S,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(3-氧杂环丁烷基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例21操作步骤合成实施例24，得到目标产物(S,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(3-氧杂环丁烷基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺24。
MS m/z (ESI): 913 & 915 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.17-8.14 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90-6.87 (m, 3H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.99(s, 1H), 4.68-4.60 (m, 3H), 3.99-3.91 (m, 3H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.54-3.39(m, 3H), 3.10-3.05 (m, 3H), 2.70-2.59 (m, 5H), 2.18-2.10 (m, 8H), 1.79 (s,3H), 1.46-1.39 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例25-30的合成步骤参考实施例14的过程。
实施例25
(S,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-乙酰吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 899 & 901 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.31 (brs, 1H), 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H),8.65-8.63 (m, 1H), 8.10-8.09 (m, 2H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.57-6.54 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.55-4.42 (m, 2H), 4.01-3.97(m, 1H), 3.75-3.58 (m, 6H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.12-3.07 (m, 6H), 2.83-2.81(m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.45-1.43 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz,6H)。
实施例26
(S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 942 & 944 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 2H),7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 6.57-6.52 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.47-4.32 (m,2H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.74-3.58 (m, 3H), 3.35-3.31 (m, 2H), 3.12-3.07 (m,7H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23-2.18 (m, 6H), 1.81(s, 3H), 1.44-1.38 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例27
(S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：983 & 985 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 0.65H), 9.40 (s, 0.35H), 8.86 (s, 1H),8.59-8.57 (m, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H),7.44-7.41 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 3H), 6.54-6.51 (m,2H), 6.02-6.00 (m, 1H), 4.62-4.51 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 3H), 3.81-3.76 (m,2H), 3.60-3.35 (m, 6H), 3.10-3.02 (m, 5H), 2.81-2.62 (m, 5H), 2.31-2.23 (m,6H), 1.85 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 5H), 1.46-1.42 (m, 2H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz,6H)。
实施例28
(S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(2-羟基乙酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：915 & 917 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 0.65H), 9.29 (s, 0.35H), 8.89 (s, 1H),8.63-8.61 (m, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H),7.45-7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.86 (m, 3H), 6.58-6.54 (m,2H), 6.00-5.98 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.21-4.08 (m, 3H), 3.76-3.25 (m,6H), 3.11-3.00 (m, 5H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 2H), 2.20-2.15 (m, 6H),1.87 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例29
((S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(2-乙氧基乙酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：943 & 945 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 0.65H), 9.39 (s, 0.35H), 8.88 (s, 1H),8.63-8.61 (m, 1H), 8.15-8.02 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H),7.46-7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.86 (m, 3H), 6.53-6.50 (m,2H), 6.01 (s, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2H), 4.05-3.86 (m, 2H),3.64-3.31 (m, 7H), 3.11-3.00 (m, 4H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.22-2.15 (m, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 3H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
实施例30
(S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(2-吗啉乙酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：984 & 986 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 0.65H), 9.43 (s, 0.35H), 8.87 (s, 1H),8.62-8.60 (m, 1H), 8.14-8.02 (m, 2H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H),7.45-7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.85 (m, 3H), 6.56-6.53 (m,2H), 6.03-6.01 (m, 1H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.21-4.13 (m, 2.35H), 3.78-3.36(m, 7.65H), 3.30-3.05 (m, 6.65H), 2.88-2.22 (m, 1.35H), 2.71 (s, 2H), 2.58-2.52 (m, 4H), 2.22-2.15 (m, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
实施例31
(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((4-(3-氧杂环丁烷基)吗啉-2-基)甲氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(R,Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸1f（25 mg，0.045 mmol）、(R)-2-((2-硝基-4-氨磺酰苯氧基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯（根据WO 2012058392合成）（21 mg，0.05 mmol）和二氯甲烷（5mL）混合，氩气保护条件下加入4-二甲氨基吡啶（9 mg，0.07 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（14 mg，0.07 mmol），氩气保护下室温反应15小时。此混合物用25mL水和25 mL二氯甲烷淬灭, 分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品通过制备硅胶板（二氯甲烷/甲醇 = 20 ：1）纯化得到目标产物(R,Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯31a（27mg，黄色固体），产率：61 ％。
MS m/z (ESI)：958 & 960 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (brs, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.55 (s, 1H),8.35-8.33 (m, 1H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.17(m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.54-6.44 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.24-4.20(m, 2 H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.58-3.50 (m, 3H), 3.13-3.08 (m, 4H), 2.92-2.89(m, 2H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.20-2.13 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.48 (s, 9H),1.43-1.40 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
第二步
(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(吗啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将化合物(R,Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯31a（27 mg，0.03 mmol）和甲醇（2 mL）混合，氩气保护条件下加入盐酸-二氧六环溶液（4 M，2 mL），室温反应2小时。此混合物用25 mL饱和碳酸氢钠水溶液和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得到目标产物(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(吗啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺31b（24 mg，黄色固体）。产率：98 ％。
MS m/z (ESI)：858 & 860 [M + 1]；
第三步
(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((4-(3-氧杂环丁烷基)吗啉-2-基)甲氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(吗啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺26b（7 mg，0.01 mmol），3-氧杂环丁酮（2 mg，0.03 mmol），氰基硼氢化钠（1 mg，0.02 mmol）和甲醇（2 mL）混合，室温下搅拌24小时。减压脱溶得粗品，粗品由制备液相纯化（ACN/H2O20%-45%）得到目标产物(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((4-氧代乙烷-3-基)吗啉-2-基)甲氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺31（1.9 mg，白色固体），产率：25 ％。
MS m/z (ESI)：914 & 916 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.10 (brs, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.54 (s, 1H),8.35-8.28 (m, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H),6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55-6.53 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 4H),4.23-4.16 (m, 4H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H),3.13-3.08 (m, 4H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.20-2.01 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.45-1.41 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例32
(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-乙酰吗啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
将(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(吗啉-2-基甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺31b（7 mg，0.01 mmol），乙酸（1 mg，0.02 mmol），2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（5 mg，0.01 mmol），三乙胺（2 mg，0.02 mmol）和二氯甲烷（2 mL）混合，室温下搅拌1小时。减压脱溶得粗品，粗品由制备液相纯化（ACN/H2O 20%-45%）得到目标产物(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-N-((4-((4-乙酰吗啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺32（2mg，白色固体），产率：27 ％。
MS m/z (ESI): 900 & 902 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 0.4H), 9.01 (s, 0.6H), 8.60 (s, 0.6H),8.59 (s, 0.4H), 8.54-8.53 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.56-6.54 (m, 2H), 5.98 (s, 1H),4.61-4.58 (m, 0.4H), 4.46-4.42 (m, 0.6H), 4.32-4.16 (m, 2H), 3.99-3.79 (m,4H), 3.61-3.55 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 0.4H), 3.20-3.17 (m, 0.6H), 3.08-3.06(m, 4H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.20-2.16 (m, 4H), 2.13 (s, 3H),1.79 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例33
(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(2-吗啉乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例32操作步骤合成实施例33，其中用2-吗啉乙酸取代乙酸得到目标产物(R,Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-(2-吗啉乙酰基)吗啉-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺33。
MS m/z (ESI): 985 & 987 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 0.4H), 9.01 (s, 0.6H), 8.59 (s, 0.6H),8.57 (s, 0.4H), 8.38-8.33 (m, 1H), 8.19-8.17 (m, 1H), 7.92 (d, J = 9.2 Hz,1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56-6.55 (m, 2H), 5.98 (s, 1H),4.54-4.22 (m, 4H), 4.11-3.97 (m, 3H), 3.88-3.67 (m, 8H), 3.60-3.55 (m, 2H),3.31-3.13 (m, 2H), 3.08-3.06 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.55-2.53 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例34
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
4-((2-硝基-4-氨基磺酰基甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.20 g，0.93 mmol）和四氢呋喃（10 mL）混合，冰水浴下加入氢化钠（0.09 g，2.25 mmol，60% 矿物油分散），搅拌30分钟。加入化合物4-氟-3-硝基苯磺酰胺34a-1（0.20 g，0.91 mmol），室温下搅拌16小时。加入饱和氯化铵溶液（10mL）淬灭，用乙酸乙酯（15 mL × 3）萃取，将有机相用饱和食盐水（30 mL）洗。无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物通过快速柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 100 ：0~ 1 ：1），得到目标产物4-((2-硝基-4-氨基磺酰基甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯34a（0.23 g，淡黄色固体），产率：61 ％。
MS m/z (ESI): 416 [M + 1];
第二步
(Z)-4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
参照实施例20操作步骤合成实施例34，其中第一步用4-((2-硝基-4-氨基磺酰基甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯取代2-(((2-硝基-4-氨磺酰苯基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯得到目标产物(Z)-4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯34b。
MS m/z (ESI): 956 & 958 [M + 1]；
第三步
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例20操作步骤合成实施例34，其中第二步用(Z)-4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯34b取代(Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰)氨基磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯20a得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺34。
MS m/z (ESI): 856 & 858 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.85 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.56 (s, 1H),8.40-8.23 (m, 1H), 8.00-7.81 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40-7.30(m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.06 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz,2H), 6.63-6.32 (m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.84-3.67 (m, 8H),3.57-3.41 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.35-2.16 (m, 4H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.88(s, 3H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.45-1.40 (m, 1H), 0.92-0.73 (m, 6H)。
实施例35和36的合成步骤参考实施例31的实验过程。
实施例35
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 912 & 914 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94 (s, 1H), 8.58-8.46 (m, 1H), 8.41-8.27 (m,1H), 8.20 (s, 1H), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.22 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.08 (m, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.01-6.47 (m,2H), 5.97 (s, 1H), 4.75-4.49 (m, 4H), 4.14-3.86 (m, 2H), 3.52-3.33 (m, 2H),3.15-2.98 (m, 2H), 2.87-2.74 (m, 4H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.34-2.11 (m, 7H),1.79 (s, 3H), 1.76-1.58 (m, 5H), 1.47-1.39 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例36
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 911 & 913 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.19-8.18 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.70-7.69 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.88 (m,3H), 6.55-6.53 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 1H),3.28-3.25 (m, 2H), 3.06-3.05 (m, 4H), 2.82-2.79 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.20-2.19 (m, 6H), 1.87-1.82 (m, 5H), 1.79 (s, 3H), 1.44-1.41 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
实施例37到44的合成步骤参考实施例32的实验过程。
实施例37
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 914 & 916 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.35(dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.58-6.50 (m, 2H), 5.98(d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 2H), 4.09-3.94 (m, 2H),3.61-3.53 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 5H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.29-2.11 (m, 8H), 2.07-1.87 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.47-1.36 (m, 1H), 0.82 (d, J= 6.6 Hz, 6H)。
实施例38
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(2-乙氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 942 & 944 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.7Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.43 (s, 1H),7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.60-6.47(m, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.73-4.60 (m, 1H), 4.25-4.09 (m, 2H), 4.25-4.09 (m,4H), 4.07-3.85 (m, 2H), 3.17-2.90 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H),2.26-2.14 (m, 8H), 1.80 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.16-1.07 (m, 3H), 0.82(d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例39
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 983 & 985 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36(dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz,1H), 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.59-6.51 (m, 2H), 5.97(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.74-4.62 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H),4.01-3.92 (m, 1H), 3.78-3.67 (m, 4H), 3.33-3.10 (m, 2H), 3.09-2.98 (m, 5H),2.70 (s, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 4H), 2.24-2.10 (m, 8H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.47-1.29 (m, 1H), 0.85-0.77 (m, 6H)。
实施例40
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)磺酰基)苯酰胺
MS m/z (ESI): 982 & 984 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.5Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (s, 1H),7.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H),6.59-6.50 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 4.13-4.02 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 5H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.18-2.92 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 2.64-2.52(m, 1H), 2.33-2.26 (m, 2H), 2.24-2.08 (m, 8H), 1.89-1.82 (m, 6H), 1.79 (s,3H), 1.48-1.41 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例41
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1-(2-羟基乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 913 & 915 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H),7.46-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 3H), 6.56-6.53 (m,2H), 5.98-5.97 (m, 1H), 4.70-4.67 (m, 1H), 4.18-4.17 (m, 2H), 3.64 (s, 1H),3.59-3.56 (m, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 6H), 2.75-2.70 (m, 3H),2.20-2.18 (m, 6H), 2.00-1.99 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例42
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1-(2-乙氧基乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 941 & 943 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69-7.68 (m, 1H),7.45-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.88 (m, 3H), 6.56-6.53 (m,2H), 5.99-5.98 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.06-4.03 (m,1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 4H), 2.71-2.65 (m,3H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 6H), 1.97-1.96 (m, 3H), 1.89-1.85 (m,2H), 1.79 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz,6H)。
实施例43
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 981 & 983 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H),7.46-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m, 3H), 6.56-6.53 (m,2H), 5.98-5.97 (m, 1H), 4.75-4.72 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 3H), 3.46-3.40 (m,2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 5H), 2.70 (s, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H),2.28-2.26 (m, 2H), 2.20-2.18 (m, 6H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.96-1.85 (m, 4H),1.79 (s, 3H), 1.70-1.67 (m, 5H), 1.43-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例44
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1-(2-吗啉乙酰基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 982 & 984 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53-8.50 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H),7.70-7.69 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91-6.88 (m,3H), 6.55-6.53 (m, 2H), 5.99-5.98 (m, 1H), 4.69-4.66 (m, 1H), 4.19-4.16 (m,1H), 3.73-3.71 (m, 4H), 3.29-3.27 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 5H), 2.80-2.78 (m,1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 2.70 (s, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.52-2.51 (m, 4H),2.20-2.18 (m, 6H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例45到52的合成步骤参考实施例34第二步的实验过程，其中用不同的磺酰胺取代4-((2-硝基-4-磺酰胺甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例45
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：869 & 871 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47-8.44 (m, 1H),8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (s,1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75-6.70 (m, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.45 (s, 1H),3.51-3.45 (m, 4 H), 3.22-3.18 (m, 2H), 3.09-3.02 (m, 6 H), 2.37 (s, 3H),2.22-2.18 (m, 4H), 2.05-1.98 (m, 3H), 1.84-1.81 (m, 5H), 1.76-1.73 (m, 2H),1.44-1.40 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例46
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：856 & 858 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.52-8.48 (m, 1H),8.18-8.09 (m, 3H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H),6.95-6.92 (m, 3H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.59-6.52 (m, 1H), 6.05-5.96 (m, 1H),4.04-4.01 (m, 4 H), 3.72-3.69 (m, 2 H), 3.61-3.58 (m, 2 H), 3.47-3.4 2(m, 4H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.05-1.98 (m,4H), 1.80-1.77 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 6H)。
实施例47
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：857 & 859 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 8.28-8.25 (m, 1H), 8.14-8.12 (m,1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 3H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.53-6.49 (m, 2H), 5.98(s, 1H), 4.08-4.03 (m, 4H), 3.53-3.40 (m, 6H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.73-2.68(m, 2H), 2.23-2.18 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.43-1.40 (m,1H), 0.82 ( d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例48
(S,Z)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
MS m/z (ESI): 858 & 860 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.35 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.87 (s, 1H),8.65-8.62 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H),7.35-7.28 (m, 3H), , 6.94-6.80 (m, 3H), 6.72-6.59 (m, 2H), 5.98 (s, 1H),3.92-3.63 (m, 7H), 3.57-3.48 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 2.06-2.00 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例49
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：875 & 877 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.18 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H),7.46 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.55-6.52 (m, 2H),5.98 (s, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.08-3.01 (m, 4 H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 4H), 1.92-1.88 (m, 4H), 1.82(s, 3H), 1.44-1.38 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例50
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：874 & 876 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.91 (s, 1H),8.66-8.63 (m, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H),7.47 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.56-6.52 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.88-3.84 (m, 2H), 3.77-3.72(m, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.20-2.16(m, 6H), 1.91-1.85 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.46-1.42 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.8Hz, 6H)。
实施例51
(R,Z)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：858 & 860 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),8.62-8.60 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H),7.44 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 6.91-6.88 (m, 3H), 6.52-6.49 (m, 2H), 5.98(s, 1H), 3.89-3.76 (m, 6H), 3.69-3.66 (m, 1H), 3.48-3.21 (m, 6H), 3.12-3.08(m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.82 (s,3H), 1.43-1.40 (m, 1 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例52
(R,Z)-N-((4-((1,4-二噁烷-2-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：859 & 861 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 8.16-8.15 (m, 1H), 7.93-7.91 (m, 1H),7.61 (s, 1H), 7.41 (s,1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 2H), 6.56-6.54 (m,2H), 6.50 (s, 1H), 6.03 (s, 1H) , 4.18-3.15 (m, 2H) , 4.05-4.00 (m, 1H),3.96-3.93 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 4H), 3.66-58 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 1H),3.07-3.02 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.22-2.19 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.43-1.40(m, 1 H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例53
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
2,5-二甲基-3-((三氟甲基磺酰基)氧代)己-2-烯酸甲酯
将化合物2,5-二甲基-3-羰基己酸甲酯1d-2（1.00 g，5.81 mmol）、1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺（4.30 g，12.00 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（20 mL）、四氢呋喃（20 mL）混合，氩气保护条件下加入碳酸钾（2.80 g，20.28 mmol），氩气保护下45 ℃反应15小时。此混合物用50 mL水和50 mL乙酸乙酯淬灭，分出有机相，水相用乙酸乙酯（50mL × 2）萃取。合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品通过制备硅胶板（石油醚/乙酸乙酯 = 20 ：1）纯化得到目标产物2,5-二甲基-3-(((三氟甲基)磺酰)氧代)己-2-烯酸甲酯53a（5.10 g，黄色液体）。 产率：55 ％。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07(s, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H)
第二步
3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯酸甲酯
将化合物2,5-二甲基-3-((三氟甲基磺酰基)氧代)己-2-烯酸甲酯53a（0.13 g，0.43mmol）、4-氯苯硼酸（0.16 g，1.03 mmol）和1,2-二氯乙烷（2 mL）、甲醇（2 mL）混合，氩气保护条件下加入四(三苯基膦)钯（62 mg，0.05 mmol），氟化铯（0.30 g，2.00 mmol），氩气保护下70 ℃反应1小时。此混合物用25 mL水和25 mL乙酸乙酯淬灭，分出有机相。水相用乙酸乙酯（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到粗品。粗品通过制备硅胶板（石油醚/乙酸乙酯 =20 ：1）纯化得到目标产物3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯酸甲酯53b（0.11 g，黄色液体）。 产率：91 ％。
MS m/z (ESI)：267 & 269 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.07-7.03(m, 2H), 3.79 (s, 1.5H), 3.41 (s, 1.5H), 2.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.03 (s, 1.5H), 1.73 (s, 1.5H), 1.53-1.42 (m, 1H), 0.89-0.82(m, 6H)
第三步
3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-醇
将化合物3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯酸甲酯53b（0.11 g，0.41 mmol）和四氢呋喃（3 mL）混合，氩气保护条件下加入氢化铝锂（38 mg，1.00 mmol），氩气保护下室温反应1小时。此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相，水相用二氯甲烷（25 mL ×2）萃取。合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶，得到目标产物3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-醇53c（95 mg，黄色液体），粗品。
MS m/z (ESI)：221 & 223 [M - 17]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.27 (m, 2H), 7.05-7.02 (m, 2H), 4.31 (s,1 H), 3.93 (s, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.92 (s, 1.5H), 1.65 (s, 1.5H), 1.49-1.42 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 6H)
第四步
3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基乙磺酸酯
将化合物3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-醇53c（95 mg，0.40 mmol）、三乙胺（0.30 g，2.97 mmol）和四氢呋喃（5.0 mL）混合。氩气保护条件下加入乙基磺酰氯（0.13 g，1.02 mmol），氩气保护下室温反应1小时。此混合物减压脱溶，得到目标产物3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基乙磺酸酯53d（0.12 g，黄色液体），粗品；
第五步
4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基乙磺酸酯53d（0.12 g，0.36 mmol）、三乙胺（0.30 g，2.97 mmol）和四氢呋喃（5 mL）混合。氩气保护条件下加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯（0.20 g，1.08 mmol），氩气保护下室温反应2小时。此混合物用25 mL水和25 mL乙酸乙酯淬灭，分出有机相。水相用乙酸乙酯（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL× 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到粗品。粗品通过制备硅胶板（石油醚/乙酸乙酯 = 5 ：1）纯化得到目标产物4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯53e（95 mg，黄色液体）。产率：61 ％。
MS m/z (ESI)：407 & 409 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.23 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 2H), 6.94-6.91(m, 1H), 3.47-3.43 (m, 4H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 4H), 2.28 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.86 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.49(s, 9H), 1.45-1.39 (m, 1H), 0.85-0.78 (m, 6H)
第六步
1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪三氟乙酸盐
将化合物4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯53e（95mg，0.23 mmol）和二氯甲烷（2 mL）混合，氩气保护条件下加入三氟乙酸（1 mL），氩气保护下室温反应2小时。此混合物减压脱溶，得到目标产物1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪三氟乙酸盐53f（60 mg，黄色液体），粗品。
MS m/z (ESI)：307 & 309 [M + 1]；
第七步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将化合物1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪三氟乙酸盐53f（60 mg，0.20 mmol）、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-氟苯甲酸甲酯（85 mg，0.30mmol）和二甲亚砜（2 mL）混合，氩气保护条件下加入磷酸二氢钾（0.20 g，1.47 mmol），氩气保护下130 ℃反应10小时。此混合物用25 mL水和25 mL乙酸乙酯淬灭，分出有机相。水相用乙酸乙酯（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。粗品通过制备硅胶板（石油醚/乙酸乙酯 = 1 ：1）纯化得到目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯53g（11 mg，黄色固体）。产率：10 ％。
MS m/z (ESI)：573 & 575 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.01 (s, 1H), 8.21-8.18 (m, 1H), 7.91-7.87 (m,1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 3H), 6.98-6.95 (m,1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 1H), 6.31-6.27 (m, 1H), 3.78 (s, 3H),3.29-3.27 (m, 4H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.38 (d, J = 7.2 Hz,1H), 2.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.89 (s, 1.5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.45-1.39 (m,1H), 0.90-0.82 (m, 6H)
第八步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯53g（11 mg，0.02 mmol）、水（1 mL）和1,4-二氧六环（1 mL）混合，氩气保护条件下加入氢氧化钾（56 mg，1.00 mmol），氩气保护下60 ℃反应2小时。此混合物用25 mL稀盐酸（1 M）和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得到目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸53h（11 mg，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI)：559 & 561 [M + 1]；
第九步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸53h（11 mg，0.02 mmol）、3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺（13 mg，0.04 mmol）和二氯甲烷（3 mL）混合，氩气保护条件下加入4-二甲氨基吡啶（4 mg，0.03 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（8mg，0.04 mmol），氩气保护下室温反应15小时。此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物通过制备硅胶板（二氯甲烷/甲醇 = 15 ：1）纯化得到目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺53（4 mg，黄色固体）。产率：24 ％。
MS m/z (ESI)：856 & 858 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.91-8.87 (m, 1H), 8.55-8.50 (m,1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.99-7.93 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.47-7.43 (m,1H), 7.27-7.24 (m, 2H), 6.96-6.92 (m, 4H), 6.59-6.52 (m, 2H), 6.05-5.96 (m,1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.20-3.15 (m,4H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.41-2.38 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 4H), 1.89 (s, 1.5H),1.80-1.77 (m, 5H), 1.60 (s, 1.5H), 1.45-1.39 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 6H)。
实施例54
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯环丁烷-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-氟-4-(((4-氟基-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
3,4-二氟-5-硝基苯磺酰胺
将1,2-二氟-3-硝基苯54a-1（1.00 g，6.29 mmol）溶解在氯磺酸（1.2 mL）中，加热回流搅拌过夜。冷却至室温，将反应液慢慢加入到冰水中。用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取，有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗产品3,4-二氟-5-硝基苯磺酰氯。将所得的粗产品3,4-二氟-5-硝基苯磺酰氯溶于无水四氢呋喃（20 mL），在乙醇干冰浴- 78 ℃下慢慢滴加氨水（2 mL，37 %）。在-78 ℃搅拌两小时，加入浓盐酸调制体系PH值大约为2。升至室温，减压去除四氢呋喃溶剂。混合物用乙酸乙酯（50 mL × 3）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用硅胶柱纯化（0 ~ 1 ：2 = 乙酸乙酯 ：石油醚）得到目标产物3,4-二氟-5-硝基苯磺酰胺54a-2（0.14 g，黄色固体）。 产率：9 ％。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.38-8.36 (m, 1H), 8.29-8.26 (m, 1H), 7.84(s, 2H)
第二步
4-氟-4-(((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3,4-二氟-5-硝基苯磺酰胺54a-2（70 mg，0.29 mmol），4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯（80 mg，0.34 mmol）加入到乙腈（10 mL）中，加入N,N-二异丙基乙胺（0.14 g，1.09 mmol），氮气氛围下室温反应过夜。此混合物用25 mL水和25 mL乙酸乙酯淬灭，分出有机相。水相用乙酸乙酯（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶并用硅胶柱纯化（乙酸乙酯 ：石油醚 =0 ~ 1 ：1）得到目标产物4-氟-4-(((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯54a（0.10 g，黄色固体）。产率：80 ％。
MS m/z (ESI)：451 [M + 1];
第三步
(Z)-4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-氟-6-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯
将(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸1f（12 mg，0.02 mmol），4-氟-4-(((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯54a（9 mg，0.02 mmol）溶解在二氯甲烷（2 mL）中，室温下搅拌加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（8 mg，0.04 mmol），对二甲氨基吡啶（5 mg，0.04 mmol），反应3小时。此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（20 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（30 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶并用硅胶柱纯化（二氯甲烷 ：甲醇 = 20 ：1）得到目标产物(Z)-4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-氟-6-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯54b（10 mg，黄色固体）。产率：51 ％。
MS m/z (ESI): 991 & 993 [M + 1];
第四步
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(Z)-4-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(3-)4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)氨基磺酰基)-2-氟-6-硝基苯基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯54b（10 mg，0.01 mmol）溶于甲醇（0.5 mL）中，加入盐酸二氧六环溶液（6 M，2.5 mL），搅拌1小时。减压除去溶剂，将粗产品溶于二氯甲烷（30 mL），用饱和碳酸氢钠（30 mL）清洗一遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。减压脱溶，得到产品(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺54c（10 mg，黄色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 891 & 893 [M + 1];
第五步
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯环丁烷-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-氟-4-(((4-氟基-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-氟-4-(((4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺54c（10 mg，0.01 mmol），氧杂环丁烷-3-酮（10 mg，0.14 mmol）溶于甲醇（2.5 mL）中，加入氰基硼氢化钠（10 mg，0.16 mol），室温下搅拌过夜。减压脱溶，残余物用25 mL水和25 mL二氯甲烷溶解，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物用制备硅胶板纯化（20 ：1 = 二氯甲烷 ：甲醇）得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯环丁烷-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-氟-4-(((4-氟基-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-5-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺54（2 mg，白色固体），产率：18 %。
MS m/z (ESI)：947 & 949 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.59 (s, 1H), 8.73 (s , 1H), 8.58-8.56 (m, 1H),8.14 (s, 1H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H),7.25-7.22 (m, 1H), 6.9-7.89 (m, 2H), 6.57-6.54 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.70-4.66 (m, 4H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 4H), 2.67-3.62 (m, 2H), 2.36-2.18 (m, 10H), 2.01 (s, 3H), 1.95-1.62 (m, 4H), 1.43-1.40(m, 1H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
实施例55
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-氟-4-((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例54操作步骤合成实施例55，其中第二步用4-氟-4-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯取代4-(氨基甲基)-4-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-氟-4-((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲氧基)-5-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺55。
MS m/z (ESI): 948 & 950 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20-8.17 (m, 2H),7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.57-6.54 (m, 2H), 5.97 (s, 1H), 4.70-4.66(m, 2H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.30 (d, J = 22 Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 3H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.63-2.60 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 7H), 2.06-2.00 (m, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.44-1.39 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例56的合成步骤参照实施例32的实验过程。
实施例56
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-N-((4-(((1-乙酰基-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI): 933 & 935 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53-8.47 (s, 1H),8.17-8.13 (m, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H),7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93-6.85 (m, 2H), 6.58-6.50 (m, 2H), 6.05-6.00 (m,1H), 3.89-3.78 (m, 2H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.30-3.21 (m,2H), 3.10-2.87 (m, 6H), 2.24-2.17 (m, 8H), 2.12 (s, 3H), 2.04-1.97 (m, 2H),1.79 (s, 3H), 1.41-1.38 (m, 1H), 0.85-0.79 (m, 6H)。
实施例57
(R,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
第一步
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴苯甲酸叔丁酯 57a（根据Journal ofOrganic Chemistry, 84(8), 4814-4829; 2019合成）（0.15 g，0.39 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（0.14 g，0.45mmol），碳酸钠（0.12 g，1.11 mmol）和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯（28 mg，0.04mmol）加入到1,4-二氧六环/水混合液（5/1，6 mL），体系氮气置换3次，升温至90 ℃下反应2小时。冷却至室温，此混合物用25 mL水和25 mL乙酸乙酯淬灭，分出有机相。水相用乙酸乙酯（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物硅胶柱分离纯化（50%乙酸乙酯/石油醚）得到4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯57b（0.17 g，白色固体），产率：89.5 ％。
MS m/z (ESI): 492 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.22 (dd, J= 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.05(s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.59 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 2H) 1.46 (s,9H), 1.45 (s, 9H)
第二步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸三氟乙酸盐
将4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯57b（0.17 g，0.35 mmol）溶于三氟乙酸/二氯甲烷混合液（1/3，4mL），室温搅拌1小时。减压脱溶得到产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸三氟乙酸盐 57c（0.16 g粗品，白色固体），粗品。
MS m/z (ESI): 336 [M + 1];
第三步
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸
将(Z)-1-氯-4-(1-氯-2,5-二甲基己-2-烯-3-基)苯 1d（0.33 g，1.28 mmol）、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸三氟乙酸盐 57c（0.16 g，0.36 mmol）（1/3，4 mL）和N,N-二异丙基乙胺（0.39 g，3.00 mmol）加入N,N-二甲基甲酰胺（2 mL），室温搅拌1小时。此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物通过制备液相纯化(AgilentZORBAX XDB- C18，4.6 × 50 mm，3.5μm，ACN/H2O（0.5 % NH4OH） 25 % - 40 %)得到产物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸 57d（83 mg，白色固体）。 产率：43.2 ％。
MS m/z (ESI): 556 & 558 [M + 1];
第四步
(S,Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰)磺酰胺)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酸 57d（83.0 mg，0.15 mmol）、(S)-2-(((2-硝基-4-氨磺酰苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯（48 mg，0.12 mmol）、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（0.14 g，0.73 mmol），4-二甲氨基吡啶（91 mg，0.75 mmol）加入二氯甲烷（5 mL），室温搅拌过夜。此混合物用25 mL水淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（25 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物硅胶柱分离纯化（70 ~ 100%乙酸乙酯/石油醚）得到目标产物(S,Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰)磺酰胺)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 57e（56 mg，黄色固体）。 产率：39.1 ％。
MS m/z (ESI): 954 & 956 [M + 1];
第五步
(R,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐
将(S,Z)-2-(((4-(N-(2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰)磺酰胺)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯 57e（56 mg，0.59 mmol）加入氯化氢的二氧六环溶液（4 M，2 mL），室温搅拌2小时。减压脱溶得到产物(R,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐 57（52 mg，黄色固体），产率：100 ％。
MS m/z (ESI): 854 & 856 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.35-7.24 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 2H), 3.95-3.84 (m, 2H), 3.76-3.71 (m,2H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.60-3.43 (m, 5H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.12-3.02 (m,2H), 2.83-2.68 (m, 1H), 2.58-2.34 (m, 2H), 2.05-1.99 (s, 3H), 1.42-1.40 (m,1H), 0.90-0.84 (m, 6H)。
实施例58
(S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(3-氧杂环丁烷基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(R,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸盐57（20 mg，0.02 mmol）、三乙胺（10 mg，010 mmol），3-氧杂环丁酮（10 mg，0.14 mmol）和氰基硼氢化钠（20 mg，0.32 mmol）加入甲醇（5 mL），室温反应过夜。减压脱溶，残余物制备液相纯化(Agilent ZORBAX XDB- C18，4.6 × 50 mm，3.5μm，ACN/H2O（0.5 % NH4OH） 25 % - 35 %)纯化得到产物(S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((4-(3-氧杂环丁烷基)吗啉-2-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺58（3.3 mg，黄色固体)，产率：16.1 ％。
MS m/z (ESI): 910 & 912 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.69–8.60 (m, 1H), 8.19-8.11 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.95–6.85 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.57-6.51 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.76-4.56 (m, 4H), 4.00-3.86 (m, 2H), 3.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.35 (m, 3H),2.92-2.81 (m, 3H), 2.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.32-2.07 (m, 5H), 2.01-1.92 (m, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.44-1.40(m, 1H), 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。
实施例59
(S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(R,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺苯酰胺盐酸盐 57（20 mg，0.02 mmol）、N,N-二甲基甘氨酸（4 mg，0.04mmol）和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（13 mg，0.03 mmol）加入二氯甲烷（5 mL），然后滴入三乙胺（10 mg，0.10 mmol），室温反应0.5小时。减压脱溶，残余物制备液相纯化(Agilent ZORBAX XDB- C18，4.6 × 50 mm，3.5μm，ACN/H2O（0.5 % NH4OH）20 % - 40 %)纯化得到产物(S,Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺59（2.3 mg，黄色固体)，产率：10.9 ％。
MS m/z (ESI): 939 & 941 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.70-8.59 (m, 1H),8.19-8.00 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.81 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.91 (s,1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 4.44-4.31(m, 1H), 4.23-4.14 (m, 1H), 4.03-3.94 (m,2H), 3.80-3.21 (m, 5H), 3.16-3.05 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 4H), 2.73-2.62 (m,1H), 2.54-2.42 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H),1.42-1.40 (m, 1H), 0.83 (d, J = 8.0 Hz, 6H)。
实施例60
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴苯甲酸甲酯
将化合物4-溴-2-氟苯甲酸甲酯60a（2.30 g，9.87 mmol）、1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚（2.90 g，10.00 mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（20 mL）混合，氩气保护下加入碳酸钾（4.00 g，28.99 mmol）。氩气保护下90 ℃搅拌15小时，此混合物用100 mL水和100 mL乙酸乙酯淬灭，分出有机相。水相用乙酸乙酯（50 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品用硅胶柱（石油醚/乙酸乙酯 = 1 ：1）纯化得到目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴苯甲酸甲酯60b（1.60 g，黄色固体）。 产率：47 ％。
MS m/z (ESI)：347 & 349 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.40-7.26 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H),3.89 (s, 3H)
第二步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴苯甲酸
将化合物-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴苯甲酸甲酯60b（0.35 g，1.01mmol）、水（5 mL）和1,4-二氧六环（5 mL）混合，氩气保护下加入氢氧化钾（0.22 g，3.93mmol）。氩气保护下50 ℃搅拌2小时，此混合物用100 mL水和10 mL稀盐酸（1 N）淬灭。白色固体析出，过滤。固体减压干燥得目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴苯甲酸60c（0.33 g，白色固体）。 粗品。
MS m/z (ESI)：333 & 335 [M + 1]；
第三步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴苯甲酸60c（0.33 g，1.00mmol）、3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺（0.32 g，1.02 mmol）和二氯甲烷（50 mL）混合，氩气保护条件下加入4-二甲氨基吡啶（0.49 g，4.02 mmol）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（0.34 g，1.77 mmol），氩气保护下室温反应15小时。此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得粗品目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺60d（0.63 g，黄色固体），产率：100 ％。
MS m/z (ESI)：630 & 632 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.94-8.91 (m, 2H), 8.57-8.54 (m, 1H), 8.21-8.14(m, 3H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48-7.42 (s, 1H), 6.95 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H),4.08-4.05 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H),1.76-1.73 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H)
第四步
4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基甲酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
将化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-溴-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺60d（0.20 g，0.32 mmol）、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯（0.31 g，1.00 mmol）和1,4-二氧六环（10 mL）、水（1 mL）混合，氩气保护条件下加入四(三苯基膦)钯（35 mg，0.03mmol），碳酸钠（0.21 mg，1.98 mmol），氩气保护下85 ℃反应15小时。此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25 mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得粗品。粗品通过硅胶柱（二氯甲烷/甲醇 = 20 ：1）纯化得到目标产物4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基甲酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯60e（0.14 g，黄色固体）。 产率：58 ％。
MS m/z (ESI)：733 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H),8.57-8.54 (m, 1H), 8.21-8.14 (m, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m,2H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.59-6.56 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.06-4.02 (m, 4H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.43-3.40(m, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.76-1.73(m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
第五步
2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
将化合物4-(3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)氨基甲酰基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯60e（60 mg，0.08 mmol）和二氯甲烷（2.0 mL）混合，氩气保护条件下加入三氟乙酸（1.0mL），氩气保护下室温反应2小时。此混合物减压脱溶，得目标产物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐60f（50 mg，黄色液体），粗品。
MS m/z (ESI)：633 [M + 1]；
第六步
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将化合物2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯甲酰胺60f（44 mg，0.06mmol）、(Z)-1-氯-4-(1-氯-2,5-二甲基己-2-烯-3-基)苯1d（38 mg，0.15 mmol）苯和N,N-二甲基甲酰胺（2.0 mL）混合，氩气保护下加入碳酸钾（40 mg，0.29 mmol）。氩气保护下40 ℃搅拌5小时，此混合物用25 mL水和25 mL二氯甲烷淬灭，分出有机相。水相用二氯甲烷（25mL × 2）萃取，合并有机相用饱和食盐水（50 mL × 2）洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 = 15 ：1）得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺60（6 mg，黄色固体）。 产率：10 ％。
MS m/z (ESI)：853 & 855 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.55-8.51 (m, 1H),8.18-7.98 (m, 4H), 7.57 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 5H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.81 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.72-3.69 (m,4H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.26-3.22 (m,2H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H),0.83-0.78 (m, 6H)。
实施例61
(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
第一步
5-溴-3-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-2-氰基吡啶
将化合物1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-酚61a（1.50 g，5.17mmol）（根据Bioconjugate Chemistry, 25(11), 2081-2085; 2014合成），5-溴-3-硝基氰基吡啶（1.18 g，5.18 mmol）和磷酸钾（1.65 g，7.78 mmol）溶于1,4-二氧六环（20 mL）中，于90 ℃下反应12小时。反应液用乙酸乙酯（100 mL）稀释，用水（20 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，得目标产物5-溴-3-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-2-氰基吡啶61b（2.20 g，黄色固体），产率：90 %。
MS m/z (ESI): 471 & 473 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.8 Hz,1H), 6.60 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.90-1.83 (m, 3H), 1.14 (d, J = 7.6 Hz, 18H)
第二步
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-溴吡啶-2-甲酸
将化合物5-溴-3-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-2-氰基吡啶61b（2.20 g，4.67 mmol）和氢氧化钠（0.83 g，20.75 mmol）溶于甲醇（30 mL）和水（20 mL）中，于75℃下反应12小时。反应液以稀盐酸（1 M）调节pH = 5 ~ 6左右，减压脱溶。残余物以甲醇溶解，过滤。滤液减压脱溶得3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-溴吡啶-2-甲酸61c（3.00 g，黄色固体）。粗品直接用作下一步反应。
MS m/z (ESI): 334 & 336 [M + 1];
第三步
3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯
将化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-溴吡啶-2-甲酸61c（3.00 g，粗品）溶于甲醇（30 mL）中，常温条件下缓慢滴加二氯亚砜（2 mL），滴加完毕后，于70 ℃下反应2小时。反应液减压脱溶，残余物以二氯甲烷（150 mL）溶解，以水（30 mL × 3）洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物用硅胶柱层析纯化（石油醚/乙酸乙酯 = 10 ：1 ~ 3 ：1）得到目标产物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯61d（0.45 g，黄色固体），两步产率25 %。
MS m/z (ESI): 348 & 350 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.42 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.53 (s,1H), 4.02 (s, 3H)；
第四步
1'-(叔丁基)-6-甲基-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二甲酸酯
将化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-溴甲基吡啶甲酸甲酯61d（0.42g，1.21 mmol），4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯（0.56 g，1.81 mmol）和碳酸钠（0.38 g，3.58 mmol）溶于1,4-二氧六环（20 mL）中，氮气保护下加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯（87 mg，0.12 mmol），混合物于100 ℃下反应12小时。反应液过滤，滤液减压脱溶。残余物用硅胶柱层析纯化 (石油醚/乙酸乙酯 =10 ：1 ~ 1 ：1)得目标产物1'-(叔丁基)-6-甲基-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二甲酸酯61e（0.20 g，黄色固体），产率37 %。
MS m/z (ESI): 451 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.05 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.05-4.04(m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.58-3.57 (m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
第五步
5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酸甲酯
将化合物1'-(叔丁基)-6-甲基-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-3',6'-二氢-[3,4'-联吡啶]-1',6(2'H)-二甲酸酯61e（0.10 g，0.22 mmol）溶于乙酸乙酯（3 mL）中，室温加入盐酸乙酸乙酯溶液（2 M，3 mL），常温搅拌反应1小时。反应液减压脱溶，残余物以二氯甲烷/甲醇（10 ：1）溶解，以三乙胺调节pH至8 ~ 9左右。混合物减压脱溶，得5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酸甲酯61f（黄色固体），粗品直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 351 [M + 1];
第六步
(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酸甲酯
将化合物5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酸甲酯61f（粗品，0.22 mmol），(Z)-1-氯-4-(1-氯-2,5-二甲基己-2-烯-3-基)苯1d（70 mg，0.27 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（72 mg，0.56 mmol）溶于乙腈（4 mL）中，于40℃下反应12小时。反应液用二氯甲烷（100 mL）稀释，用水（2 mL × 3）洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物用制备硅胶板纯化（二氯甲烷/甲醇 = 20 ：1）得到目标产物(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酸甲酯61g（15 mg，黄色固体）。
MS m/z (ESI): 571 & 573 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.2Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (s,1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.06 (s, 1H),3.98 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 3H), 2.43-2.36 (m, 5H), 2.23 (d, J = 7.2 Hz, 2H),1.85 (s, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
第七步
(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酸
将化合物(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-羧酸甲酯61g（10 mg，0.02 mmol)溶于甲醇（4 mL）和水（1 mL）中，加入氢氧化钠（3 mg，0.08 mmol），室温搅拌反应2小时。反应液以稀盐酸（1 M）调节pH至5 ~ 6。以二氯甲烷/甲醇（20 ：1，20 mL）萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂。减压脱溶得目标产物(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酸 61h（粗品）。
MS m/z (ESI): 557 & 559 [M + 1];
第八步
(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
将化合物(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-羧酸 61h（粗品，0.01 mmol），3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺（4 mg，0.01 mol），4-二甲氨基吡啶（2 mg，0.02 mmol）和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（3 mg，0.02 mmol）溶于二氯甲烷（1 mL）中，室温反应12小时。反应液减压脱溶，残余物用制备色谱纯化（XBridge-C18；30×150 mm column，5μm ，乙腈-水，15%-30%，0.1%碳酸氢铵，25 mL/min）得到目标产物(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺61（1 mg，黄色固体）。
MS m/z (ESI): 854 & 856 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.77-8.76 (m, 1H), 8.51-8.49 (m,1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94-6.85 (m, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 4H), 2.89 (s, 2H), 2.84-2.82(m, 2H), 2.39-2.37 (m, 2H), 2.29-2.28 (m, 2H), 2.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82(s, 3H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
实施例62
(R,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐
第一步
(S,Z)-2-((4-(N-(5-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-1’-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4’-联吡啶]-6-羰基)氨基磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
参照实施例61第八步的操作步骤合成，其中用(S)-2-(((2-硝基-4-氨基磺酰基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯胺取代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯甲磺酰胺得到目标产物(S,Z)-2-((4-(N-(5-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-1’-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4’-联吡啶]-6-羰基)氨基磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯62a（8 mg，黄色固体），产率：8 %。
MS m/z (ESI): 955 & 957 [M + 1];
第二步
(R,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐
将(S,Z)-2-((4-(N-(5-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-1’-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-1’,2’,3’,6’-四氢-[3,4’-联吡啶]-6-羰基)氨基磺酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯62a（8 mg，0.01 mmol）溶解在甲醇（2 mL）中，加入盐酸二氧六环溶液（4 M，2 mL）室温反应2小时。反应液浓缩，得到目标化合物(R,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐62（7 mg，黄色固体），收率97.7 %。
MS m/z (ESI): 855 & 857 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H),8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H),7.16-7.13 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.18-4.13(m, 2H), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.88 (s,2H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.42-1.36 (m, 1H),0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例63
(S,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
将(R,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐62（7 mg，0.01 mmol）悬浮在二氯甲烷（15 mL）中，加入三乙胺（10 mg，0.10 mmol），室温搅拌5分钟。浓缩后溶解在甲醇中（3 mL），加入多聚甲醛(30 mg，1.00 mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠（21 mg，0.13 mmol），室温反应18小时。反应液加入饱和氯化铵淬灭（5 mL），用二氯甲烷萃取（25 mL × 2），合并有机相。有机相用饱和食盐水洗涤（25 mL），用无水硫酸钠干燥，过滤减压脱溶。残余物用高效液相色谱制备提纯（XBridge-C18；30×150 mm column，5μm ，乙腈-水，15%-30%，0.1%碳酸氢铵，25 mL/min）得到目标化合物(S,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-(((4-甲基吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺63（1 mg，黄色固体），收率14.3 %。
MS m/z (ESI): 869 & 871 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.35-8.29 (m, 1H),8.28-8.22 (m, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.32-4.29 (m,2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.98-3.66 (m, 7H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.02-2.99 (m,1H), 2.89 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.75-2.69 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.85(s, 3H), 1.42-1.38 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例64
(S,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
将(R,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐62（8 mg，0.01 mmol）、N,N-二甲基甘氨酸（2 mg，0.02mmol）和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（7 mg，0.02 mmol）加入二氯甲烷（3 mL），然后滴入三乙胺（5 mg，0.05 mmol），室温反应0.5小时。减压脱溶，残余物用制备液相纯化（Agilent ZORBAX XDB- C18，4.6 × 50 mm，3.5μm，ACN/H2O（0.5 % NH4OH）20 % - 40 %）得到产物(S,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺64（1.5 mg，黄色固体)，产率：16 ％。
MS m/z (ESI): 940 & 942 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 1H) ,8.04-8.02 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.00-6.97 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 4.08-3.99 (m,2H), 3.80-3.56 (m, 7H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.58 (s, 6H),2.58-2.50 (m, 2H), 2.31-2.20 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.44-1.40 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例65
(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐
参照实施例62操作步骤合成实施例65，其中第二步用4-氟-4-羟基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯取代3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺得到目标产物(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐65。
MS m/z (ESI): 872 & 874 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58-8.56 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H),8.26-8.22 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.48-4.43 (m,2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.40-3.28 (m,4H), 2.41 (s, 2H), 2.38-2.31 (m, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 2H),2.00 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例66
(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺
参照实施例64操作步骤合成实施例66，其中用(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐取代(R,Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐62得到目标产物(Z)-5-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-1'-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)-1',2',3',6'-四氢-[3,4'-联吡啶]-6-甲酰胺66。
MS m/z (ESI): 957 & 959 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.04-7.02(m, 2H), 6.40 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.42-4.39 (m, 2H), 4.19-4.13 (m, 2H),4.00-3.95 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 4H),2.75 (s, 6H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.10-2.01(m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.44-1.35 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例67
(R,Z)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
第一步
5-溴-3-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)吡啶-2-甲酸甲酯
将化合物3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯61d（7.00g，20.11 mmol）溶于四氢呋喃（120 mL）中，冰浴下缓慢加入钠氢（1.20 g，30.00 mmol，60 %分散矿物油中），搅拌30分钟后，缓慢滴加三异丙基氯硅烷（4.06 g，21.15 mmol）。滴加完毕后，于室温下搅拌反应1小时。反应液以饱和氯化铵溶液（300 mL）淬灭，用乙酸乙酯（500 mL× 3) 萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物用硅胶柱层析纯化 (乙酸乙酯/石油醚 1 % ~ 4%)得到目标产物5-溴-3-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)吡啶-2-甲酸甲酯67a（4.10 g，白色固体），产率：40 %。
MS m/z (ESI): 504 & 506 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz,1H), 7.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.39 (m, 2H), 6.55 (d, J = 3.6 Hz, 1H),3.99 (s, 3H), 1.93-1.78 (m, 3H), 1.13 (d, J = 7.6 Hz, 18H)
第二步
4-(6-(甲氧羰基)-5-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将化合物5-溴-3-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)吡啶-2-甲酸甲酯67a（4.10 g，8.13 mmol），哌嗪-1-甲酸叔丁酯（3.03 g，16.29 mmol）和碳酸铯（5.29 g，16.23 mmol）溶于二氧六环（50 mL）中，氩气保护下加入三(二亚苄基丙酮)二钯（0.75 g，0.81 mmol）和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽（0.94 g，1.62 mmol），混合物于100 ℃下反应12小时。反应液过滤，滤液减压脱溶。残余物用硅胶柱层析纯化 (乙酸乙酯/石油醚 10 ：1 ~ 2：1)得到目标产物4-(6-(甲氧羰基)-5-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯67b（1.80 g，黄色固体），产率：36 %。
MS m/z (ESI): 610 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.09 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H),7.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H),3.92 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.24-3.15 (m, 4H), 1.90-1.77 (m, 3H), 1.45(s, 9H), 1.12 (d, J = 7.6 Hz, 18H)
第三步
3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐
将4-(6-(甲氧羰基)-5-((1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯67b（0.70 g，1.15 mmol），氯化氢二氧六环溶液（4 M，20mL）和甲醇（10 mL）混合，室温下搅拌1小时。减压脱溶得到目标产物3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐 67c （0.41 g，白色固体），产率：100 ％。
MS m/z (ESI): 354 [M + 1];
第四步
(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯
将3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐67c（0.41 g，1.05 mmol），(Z)-1-氯-4-(1-氯-2,5-二甲基己-2-烯-3-基)苯1d（0.35 g，1.36 mmol），N,N-二异丙基乙胺（0.75 g，5.81 mmol）和乙腈（15 mL）混合，室温下搅拌16小时。反应液用水（300 mL）淬灭，用二氯甲烷（100 mL × 3) 萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶。残余物通过快速柱层析纯化（二氯甲烷/甲醇 = 100 ：0 ~ 96 ：4），得到目标产物(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯67d（0.40 g，白色固体），产率：61 ％。
MS m/z (ESI): 574 & 576 [M + 1];
第五步
(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸
将(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸甲酯67d（0.40 g，0.70 mmol），氢氧化钠（0.30 g，7.50mmol），乙醇（10 mL）和水（5 mL）混合，80℃下搅拌1小时。减压脱溶，残余物加入水（30 mL）和盐酸（1 M，15 mL），用二氯甲烷（30 mL × 3）萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶得到目标产物(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸67e（0.13 g，白色固体），产率：33 ％。
MS m/z (ESI): 560 & 562 [M + 1];
第六步
(S,Z)-2-((4-(N-(3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰基)磺酰胺甲酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯
将(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-甲酸67e（15 mg，0.027 mmol），(S)-2-(((2-硝基-4-氨磺酰苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯（11 mg，0.026 mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（8 mg，0.04 mmol），4-二甲胺基吡啶（5 mg，0.04 mmol）和二氯甲烷（5mL）混合，室温下搅拌16小时。减压脱溶得粗品，粗品由制备液相纯化（ACN/H2O 20%-45%）得到目标产物(S,Z)-2-((4-(N-(3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰基)磺酰胺甲酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯67f（8 mg，白色固体），产率：31 ％。
MS m/z (ESI): 958 & 960 [M + 1];
第七步
将(R,Z)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
(S,Z)-2-((4-(N-(3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰基)磺酰胺甲酰基)-2-硝基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯67f（8 mg，0.008 mmol）溶解在甲醇（2 mL）中，加入盐酸二氧六环溶液（4M，2 mL）室温反应2小时。反应液浓缩，悬浮在二氯甲烷（25 mL）中，饱和碳酸钠（20 mL）溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩得到目标化合物(R,Z)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺67（7 mg，黄色固体），收率97.7 %。
MS m/z (ESI): 858 & 860 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 8.61-8.57 (m, 1H), 8.31-8.29 (m,2H), 8.28-8.25 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H),7.24-7.22 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 3H), 6.58-6.43 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.85-3.60 (m, 7H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 4H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.24-2.20 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.44-1.40 (m,1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例68
(S,Z)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
将N,N-二甲基甘氨酸（2 mg，0.02 mmol）溶解于二氯甲烷（5 mL），加入N,N-二异丙基乙胺（10 mg，0.08 mmol）和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐（8 mg，0.02 mmol），室温搅拌10分钟后加入(R,Z)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰)吡啶-2-甲酰胺67（6 mg，0.007 mmol），室温反应10小时。将反应液用二氯甲烷稀释（15 mL），饱和食盐水洗涤（10 mL），无水硫酸钠干燥。过滤减压脱溶，残余物用高效液相色谱制备提纯（Agilent ZORBAX XDB- C18，4.6 × 50 mm，3.5μm，ACN/H2O（0.5 % NH4OH）20 % - 40 %）得到目标化合物(S,Z)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-(N,N-二甲基甘氨酰基)吗啉-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺68（0.8 mg，黄色固体），收率12.1 %。
MS m/z (ESI): 943 & 945 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (s, 1H), 8.60-8.58 (m, 1H), 8.30-8.27 (m,2H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H),7.25-7.22 (m, 2H), 6.93-6.87 (m, 3H), 6.55-6.48 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 3.90-3.62 (m, 7H), 3.41-3.36 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.19-3.14(m, 4H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.25-2.20 (m, 4H),2.02 (s, 3H), 1.40-1.36 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例69
(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
参照实施例67操作步骤合成实施例69，其中第六步中用4-氟-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯取代(S)-2-(((2-硝基-4-氨磺酰苯基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯得到目标产物(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺69。
MS m/z (ESI): 875 & 877 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H),7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.07-6.94 (m, 3H), 6.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 4.14-4.06 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.16-3.07 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.36-2.24 (m,4H), 2.06-1.90 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.64-1.53 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 1H),0.95-0.73 (m, 6H)。
实施例70
(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((1-(N,N-二甲基甘氨酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
参照实施例68操作步骤合成实施例70，其中用(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺69取代(R,Z)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺67得到目标产物(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺70。
MS m/z (ESI): 960 & 962 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.01-7.85 (m, 3H), 7.50-7.42 (m,1H), 7.37 (s, 1H), 7.31-7.21 (m, 1H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.67(s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 4H), 3.41-3.23 (m, 6H), 3.14-3.02 (m,2H), 2.77 (s, 2H), 2.54-2.41 (m, 6H), 2.32-2.23 (m, 4H), 2.05-1.96 (m, 4H),1.84 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.46-1.37 (m, 1H), 0.87-0.77 (m, 6H)。
实施例71和72的合成步骤参考实施例67中的第六步过程，用不同的磺酰胺取代(S)-2-(((2-硝基-4-胺基黄酰基苯基)氨基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯。
实施例71
(Z)-3-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
MS m/z (ESI): 857 & 859 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.59-8.56 (m, 1H), 8.23-8.21 (m,2H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H),7.38-7.35 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 6.90-6.88 (m, 3H), 6.50-6.46 (m, 1H),6.31 (s, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 2.68-2.64 (m, 4H), 2.29-2.27 (m, 4H), 1.80 (s,3H), 1.74-1.71 (m, 3H), 1.47-1.43 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例72
(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
MS m/z (ESI): 875 & 877 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.71-8.61 (m, 1H),8.30-8.21 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (s, 1H),7.02-6.96 (m, 1H), 6.94-6.83 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.51-6.45 (m, 1H), 6.29(s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 2H), 3.33 (s, 2H),3.15-3.06 (m, 4H), 2.88-2.67 (m, 6H), 2.33-2.16 (m, 6H), 1.81 (s, 3H), 1.48-1.44 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例73
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇
将 (Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯73a（根据Organic & BiomolecularChemistry, 13(30), 8205-8210; 2015合成）（80 mg，0.34 mmol），溶解在干燥的四氢呋喃（3 mL）中，加入硼氢化锂四氢呋喃溶液（2 M，0.34 mL），加完后室温反应2小时。反应液加入水淬灭（5 mL），用乙酸乙酯萃取（25 mL × 2），用饱和食盐水（15 mL）洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到目标化合物 (Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇73b（60 mg，无色液体），收率91 %。
MS m/z (ESI): 179 & 181 [M - 17]
第二步
(Z)-4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇73b（60 mg，0.31 mmol）溶解在四氢呋喃（3mL）中，加入三乙胺（68 mg，0.67 mmol）和乙基磺酰氯（47 mg，0.37 mmol），室温搅拌3小时。向反应液中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯（76 mg，0.41 mmol），三乙胺（68 mg，0.67 mmol），室温反应18 小时。反应液浓缩后加入二氯甲烷（25 mL）稀释，用饱和食盐水洗涤（20 mL）。用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用制备硅胶板纯化（石油醚 ：乙酸乙酯 = 5 ：1）得到目标化合物(Z)-4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯73c（50 mg，无色液体），收率44.9 %。
MS m/z (ESI): 365 & 367 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J =8.4 Hz,2H), 3.45-3.41 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.16-2.13 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.84(s, 3H), 1.43 (s, 9H)
第三步
(Z)-1-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪盐酸盐
将(Z)-4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯73c（49 mg，0.11mmol）溶解在甲醇（2 mL）中，加入盐酸二氧六环溶液（4 M，2 mL）室温反应1小时。反应液浓缩，得到目标化合物粗品(Z)-1-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪盐酸盐73d（粗品，40 mg），直接投料下一步。
MS m/z (ESI): 265 & 267 [M + 1];
第四步
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯
将(Z)-1-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪盐酸盐73d（粗品，40 mg，0.13mmol）悬浮于二氯甲烷中（10 mL），加入N,N-二异丙基乙胺（0.13 g，1.00 mmol），搅拌5分钟之后加入浓缩。残留物溶解在二甲亚砜（2 mL）中，加入2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-氟苯甲酸甲酯（37 mg，0.13 mmol）和N,N-二异丙基乙胺（0.13 g，1.00 mmol），加热至120 ℃反应16小时。反应液倒入水中（15 mL），用乙酸乙酯萃取（15 mL × 3），合并有机相。用饱和食盐水（15 mL × 3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用制备硅胶板纯化（乙酸乙酯）得到目标化合物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯73e（18 mg，黄色固体），两步收率32.2%。
MS m/z (ESI): 531 & 533 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89-7.87(m, 1H),7.52-7.51 (m, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.97-6.94 (m, 2H),6.55-6.52 (m, 1H), 6.43-6.40 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.37-3.33(m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.26-2.23 (m, 4H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)
第五步
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸
将(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯73e（18 mg，0.033 mmol）溶解在甲醇（3 mL）和水（3 mL）中，加入氢氧化钠（4 mg，0.10 mmol），加热至50 ℃室温反应18小时。用稀盐酸调节反应液pH至4-5，用乙酸乙酯萃取（25 mL × 2），合并有机相。用饱和食盐水（10 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标化合物粗品(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸73f（粗品，18 mg），直接投料下一步。
MS m/z (ESI): 517 & 519 [M + 1];
第六步
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)苯甲酸73f（粗品，0.02 mmol）溶解于二氯甲烷中（1.5 mL），依次加入3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯磺酰胺（10 mg，0.03 mmol）4-二甲氨基吡啶（4 mg，0.03 mmol），1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（6 mg，0.03 mmol），室温反应16小时。反应液浓缩后加入二氯甲烷（15 mL）稀释，饱和食盐水（10 mL）洗涤。用无水硫酸钠干燥，浓缩。残余物用制备硅胶板提纯（乙酸乙酯）得到目标化合物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺73（3.5 mg， 黄色固体），收率25.2 %。
MS m/z (ESI): 814 & 816 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.90 (s, 1H),8.54-8.50 (m, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H),7.48-7.45 (m, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.56-6.55 (m, 2H),5.97 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.15-3.09 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 2.24-2.20 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.93 (s, 3H),1.93-1.89 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 3H), 1.45-1.35 (m, 1H)。
实施例74
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例60操作步骤合成实施例74，得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺74。
MS m/z (ESI)：811 & 813 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.57-8.54 (m, 1H),8.25 (s, 1H), 8.21-8.14 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H),6.95-6.92 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.06-4.02 (m,2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 1H), 2.05-1.98 (s, 3H), 1.92(s, 3H), 1.81-1.78 (m, 3H), 1.53-1.47 (m, 1H)。
实施例75
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2-甲基-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例73操作步骤合成实施例75，得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(1-(3-(4-氯苯基)-2-甲基-2-烯-1-基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺75。
MS m/z (ESI): 828 & 830 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),8.54-8.51 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H),7.47-7.45 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93-6.88 (m, 3H), 6.56-6.52 (m,2H), 5.97 (s, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H),3.12-3.06 (m, 4H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23-2.18 (m,3H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.76-1.72 (m, 3H), 1.49-1.38 (m, 1H),0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
实施例76
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)烯丙基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例73操作步骤合成实施例76，其中第一步中用(Z)-3-(4-氯苯基)丙烯酸乙酯（根据Organic Letters, 19(2), 316-319; 2017合成）取代(Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯73a得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)烯丙基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺76。
MS m/z (ESI): 786 & 788 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),8.54-8.51 (m, 1H), 8.20-8.16 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H),7.46-7.44 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.59-6.54 (m, 3H), 6.01 (s, 1H), 5.78-5.74 (m, 1H),4.05-4.01 (m, 2H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.28-3.11 (m, 7H),2.24-2.20 (m, 1H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.76-1.73 (m, 3H),1.45-1.37 (m, 1H)。
实施例77
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-乙基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
第一步
(Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇
参照实施例73第一步操作步骤合成，其中用 (Z)-3-(4-氯苯基)-2-乙基-2-苯甲酸乙酯77a（根据Organic Letters, 19(2), 316-319; 2017合成）取代(Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯73a得到目标产物(Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇77b。
MS m/z (ESI): 193 & 195 [M - 17];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz,2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 2.25-2.21 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.03-0.98 (m, 3H)
第二步
(Z)-1-氯-4-(3-(氯甲基)戊-2-烯-2-基)苯
将(Z)-3-(4-氯苯基)-2-甲基丁-2-烯-1-醇77b（27 mg，0.13 mmol）溶解在二氯甲烷（3mL），冰水浴降温至0 ℃，加入三滴氯化亚砜，在此温度下继续反应30分钟。反应液直接浓缩得到目标化合物粗品(Z)-1-氯-4-(3-(氯甲基)戊-2-烯-2-基)苯77c（27 mg，黄色油状物），粗品直接投料下一步；
第三步
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-乙基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(Z)-1-氯-4-(3-(氯甲基)戊-2-烯-2-基)苯77c（27 mg，0.12 mmol）和2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺77d（根据Faming Zhuanli Shenqing, 107089981合成）（16mg，0.03 mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（2 mL）中，加入碳酸钾（36 mg，0.26 mmol），升温至40 ℃反应18小时。降温至室温，过滤，滤液通过高效液相制备色谱（Agilent ZORBAXXDB- C18，4.6 × 50 mm，3.5μm，ACN/H2O（0.5 % NH4OH）20 % - 40 %）得到目标化合物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2-乙基丁-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺77（8mg，黄色固体），收率38.4 %。
MS m/z (ESI): 828 & 830 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.89 (s, 1H),8.53-8.50 (m, 1H), 8.23-8.17 (m, 2H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H),7.48-7.46 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 3H), 6.56-6.55 (m, 2H),5.97 (s, H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.44-3.42 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 2H), 3.14-3.06 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.25-2.23 (m, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.95-1.93 (m,2H), 1.76-1.73 (m, 3H), 1.05-1.01 (m, 3H)。
实施例78
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例73操作步骤合成实施例78，得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺78。
MS m/z (ESI): 870 & 872 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58-8.47 (m, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.95(d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.20 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58-6.47(m, 2H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H),3.31-3.24 (m, 2H), 3.11-2.98 (m, 4H), 2.78 (s, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.26-2.15(m, 4H), 1.82 (s, 3H), 1.78-1.71 (m, 5H), 0.73 (s, 9H)。
实施例79
(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺
参照实施例67操作步骤合成实施例79，得到目标产物(Z)-3-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-5-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5,5-三甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)苯基)磺酰基)吡啶-2-甲酰胺79。
MS m/z (ESI): 871 & 873 [M + 1];
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.53-8.49 (m, 2H), 8.27-8.23 (m, 1H), 8.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz,2H), 6.99 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.09-3.97 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 4H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.80(s, 2H), 2.38 (s, 2H), 2.25-2.22 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 5H), 1.84 (s, 3H),0.74 (s, 9H)。
实施例80和81
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-5-甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-5-甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
将(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-5-甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺80a（根据实施实例1合成）（26 mg，0.03 mmol），3-氧杂环丁酮（14 mg，0.19 mmol），氰基硼氢化钠（19 mg，0.30 mmol）和甲醇（5 ml）混合，室温下搅拌16小时。减压脱溶得到粗品，粗品溶于二氯甲烷（15 mL）中，用饱和食盐水（10 mL）洗涤。无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品由制备液相纯化（ACN/H2O 20%-45%）得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-5-甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺80（2 mg，白色固体），产率：8 ％和(Z)-2-((1H-吡咯[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-5-甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺81（1mg，白色固体），产率：4 ％。
MS m/z (ESI)：874 & 876 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11(s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.23-7.19(m, 6H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.71-5.68(m, 1H), 4.31 (d, J = 21.2 Hz, 2H), 3.58-3.32 (m, 4H), 3.36-3.32 (m, 8H),3.13-3.09 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.35-2.30 (m, 6H), 1.47-1.43 (m, 1H), 0.81(d, J = 6.4 Hz, 6H)；
MS m/z (ESI)：916 & 918 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.23-7.19(m, 6H), 6.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.71-5.68(m, 1H), 4.71-4.65 (m, 2H), 4.63-4.60 (m, 2H), 4.20 (d, J = 18.8 Hz, 2H),3.58-3.54 (m, 4H), 3.41-3.38 (m, 8H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.35-2.23 (m, 5H),1.46-1.42 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例82和83的合成步骤参照实施例80的实验过程。
实施例82和83
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-5-甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-甲基哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-5-甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((4-氟-1-(3-氧杂环丁烷基)哌啶-4-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
MS m/z (ESI)：873 & 875 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.10 (s, 1H),7.85-7.79 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz,2H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.48-6.43 (m, 1H), 6.32-6.29 (m, 1H), 6.15-6.12 (m,1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.83-2.79 (m,2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.34-2.26 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.82-1.68 (m, 4H),1.48-1.43 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
MS m/z (ESI)：915 & 917 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.58-8.52 (m, 1H), 8.09 (s, 1H),7.83-7.79 (m, 1H), 7.72-7.48 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 4H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz,2H), 6.48-6.43 (m, 2H), 6.32-6.12 (m, 2H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.83-4.58 (m,8H), 3.48-3.44 (m, 3H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 4H), 2.34-2.26 (m,4H), 1.98-1.79 (m, 4H), 1.48-1.43 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
实施例84
(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉环己基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺
参照实施例34第二步的操作步骤合成实施例84，其中用4-((4-吗啉环己基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺（根据WO2012058392合成）取代4-((2-硝基-4-磺胺甲基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯得到目标产物(Z)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧代)-4-(4-(3-(4-氯苯基)-2,5-二甲基己-2-烯-1-基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉环己基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)苯甲酰胺84。
MS m/z (ESI)：925 & 927 [M + 1]；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.89-8.86 (m, 1H), 8.69 (d, J =8.8 Hz, 0.6H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 0.4H), 8.20-8.13 (m, 2H), 7.95 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90-6.86 (m, 3H), 6.55-6.52 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.74-3.70(m, 4H), 3.23-3.19 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 4H), 2.71 (s, 2H), 2.58-2.53 (m,4H), 2.25-2.21 (m, 6H), 1.87 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 4H), 1.46-1.42 (m, 5H),0.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
生物学实验
BCL-2生物活性抑制的测试
使用荧光偏振实验评估本发明的化合物对BCL-2生物活性的影响
实验方法概述如下：
使用荧光偏振原理的亲和性测定方法，通过检测化合物对BCL-2和BIM的结合活性的影响，从而评估化合物对BCL-2生物活性的影响。反应缓冲液包含以下组分：PBS (pH 7.4,3mM Na2HPO4、155mM NaCl、1mM KH2PO4)、1mM DTT；人源重组BCL-2蛋白（货号10195-H08E）购自北京义翘神州生物技术有限公司，用反应缓冲液稀释成5nM；FITC标记的BIM多肽购自南京金斯瑞生物科技有限公司，用反应缓冲液稀释成5nM。
将化合物在100% DMSO中溶解稀释至0.1、1、10μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.0061、0.061、0.61nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释50倍。
向黑色384孔检测板中添加3μl化合物溶液和12μl BCL-2蛋白溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入15μl FITC-BIM溶液，将反应混合物在室温避光孵育30分钟后，立即在Envision多功能酶标仪（Perkin Elmer）上进行荧光偏振的检测， 480nm为激发波长，535nm为发射波长。该实验中，未加BCL-2 蛋白组作为阴性对照（100%抑制），加BCL-2 蛋白但是未加化合物组作为阳性对照（0%抑制）。化合物对BCL-2蛋白亲和性的抑制百分比可以用以下公式计算：
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd.,UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
BCL-XL生物活性抑制的测试
使用荧光偏振实验评估本发明的化合物对BCL-XL生物活性的影响
实验方法概述如下：
使用荧光偏振原理的亲和性测定方法，通过检测化合物对BCL-XL和BIM的结合活性的影响，从而评估化合物对BCL-XL生物活性的影响。反应缓冲液包含以下组分：PBS (pH 7.4,3mM Na2HPO4、155mM NaCl、1mM KH2PO4)、1mM DTT；人源重组BCL-XL蛋白（货号10455-H08E）购自北京义翘神州生物技术有限公司，用反应缓冲液稀释成10nM；FITC标记的BIM多肽购自南京金斯瑞生物科技有限公司，用反应缓冲液稀释成10nM。
将化合物在100%DMSO中溶解稀释至1μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释50倍。
向黑色384孔检测板中添加3μl化合物溶液和12μl BCL-XL蛋白溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入15μl FITC-BIM溶液，将反应混合物在室温避光孵育30分钟后，立即在Envision多功能酶标仪（Perkin Elmer）上进行荧光偏振的检测， 480nm为激发波长，535nm为发射波长。该实验中，未加BCL-XL 蛋白组作为阴性对照（100%抑制），加BCL-XL蛋白但是未加化合物组作为阳性对照（0%抑制）。化合物对BCL-XL蛋白亲和性的抑制百分比可以用以下公式计算：
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd.,UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
RS4;11细胞(急性淋巴白血病细胞)半数有效抑制浓度IC50的测定
使用发光法细胞活力检测实验评估本发明的化合物对RS4;11细胞增殖的影响。
实验方法概述如下：
使用CellTilter-Glo (CTG) 检测试剂盒，通过采用一种独特的、高灵敏度且稳定性的荧光素酶检测活细胞新陈代谢的关键指标ATP，试验中产生的发光信号和培养基中的有活力细胞数呈正比， 从而检测RS4;11的细胞增殖状况。
CellTilter-Glo试剂（Promega, G7572）由CellTilter-Glo冻干粉和CellTilter-Glo缓冲液组成，使用时将冻干粉溶解到缓冲液中即可。
RS4;11细胞 (ATCC，CRL-1873)培养在RPMI1640完全培养基（Thermofisher，72400-047）中含10%FBS（GBICO, 10099-141）和100 units/ml青链霉素混合液（Thermofisher，15140122）， 当细胞在培养容器中覆盖率达80-90%时，用0.25%胰酶（含EDTA）（Thermofisher, 25200056）消化吹散后种植于白色384孔板（Thermofisher,164610）,然后384孔板置于37℃，5%CO2的培养箱中培养过夜。将化合物在100% DMSO中溶解稀释至5mM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061μM，每个浓度点再使用FBS-free的RPMI1640培养基稀释50倍。如果化合物IC50值非常低，可以降低化合物的起始浓度。过夜后每孔加入3μL培养基稀释后的化合物，轻轻离心混匀，其中，不加细胞组作为阴性对照（100%抑制），加0.2% DMSO组作为阳性对照（0%抑制）。该384孔板置于37ºC，5%CO2的培养箱中继续培养，48小时后取出平衡至室温，每孔加15μl CTG试剂，置于摇床上轻轻摇动3分钟以确保细胞裂解充分，放置10分钟使冷光信号稳定，然后用EnVision（Perkin Elmer）读取冷光信号。
化合物对RS4;11细胞增殖抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比=100-100*(signal化合物-signal阴性对照)/(signal阳性对照-signal阴性对照)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit（ID Business Solutions Ltd., UK）软件通过以下公式计算：
Y = Bottom + (Top- Bottom)/(1+10^((LogIC50-X) * slope factor))
其中Y为抑制百分比，Bottom为the bottom plateau of the curve（S型曲线的底部平台值），Top为the top plateau of the curve（S型曲线的顶部平台值），X为待测化合物浓度的对数值。
上述体外BCL-2 和BCL-XL蛋白活性检测实验的结果见下表1，
细胞实验的结果见表2。
表1：BCL-2 和BCL-XL蛋白活性检测结果
| 化合物编号 | BCL-2 IC<sub>50</sub> (nM) | BCL-2 Ki (nM) | BCL-X<sub>L</sub> IC<sub>50 </sub>(nM) | BCL-X<sub>L</sub> Ki (nM) |
| 1 | 3.11 | 0.46 | 199.42 | 24.51 |
| 2 | 2.47 | 0.37 | >1000 | >122.92 |
| 3 | 2.58 | 0.38 | 108.58 | 13.35 |
| 4 | 10.05 | 1.48 | >1000 | >122.92 |
| 5 | 7.02 | 1.04 | >1000 | >122.92 |
| 6 | 1.16 | 0.17 | >1000 | >122.92 |
| 7 | 1.43 | 0.21 | 781.37 | 96.05 |
| 8 | 1.03 | 0.15 | >1000 | >122.92 |
| 9 | 1.51 | 0.22 | >1000 | >122.92 |
| 10 | 1.46 | 0.22 | >1000 | >122.92 |
| 11 | 14.5 | 2.14 | >1000 | >122.92 |
| 12 | 1.93 | 0.28 | 391.24 | 48.09 |
| 13 | 3.53 | 0.52 | >1000 | >122.92 |
| 14 | 1.18 | 0.17 | >1000 | >122.92 |
| 15 | 2.35 | 0.35 | >1000 | >122.92 |
| 16 | 3.19 | 0.47 | >1000 | >122.92 |
| 17 | 1.35 | 0.2 | >1000 | >122.92 |
| 18 | 2.79 | 0.41 | >1000 | >122.92 |
| 19 | 1.98 | 0.29 | >1000 | >116.13 |
| 20 | 2.86 | 0.42 | 353.14 | 43.41 |
| 21 | 2.62 | 0.39 | 194.59 | 23.92 |
| 22 | 2.11 | 0.31 | 320.62 | 39.41 |
| 23 | 1.99 | 0.29 | 395.89 | 48.67 |
| 24 | 1.70 | 0.25 | >1000 | >122.92 |
| 25 | 1.89 | 0.28 | >1000 | >122.92 |
| 26 | 1.09 | 0.16 | 481.76 | 59.22 |
| 27 | 2.98 | 0.44 | >1000 | >116.13 |
| 28 | 3.25 | 0.48 | >1000 | >116.13 |
| 29 | 3.02 | 0.45 | >1000 | >116.13 |
| 30 | 1.76 | 0.26 | >1000 | >116.13 |
| 31 | 58.82 | 8.68 | >1000 | >122.92 |
| 32 | 65.63 | 9.68 | >1000 | >122.92 |
| 33 | 78.67 | 11.61 | >1000 | >122.92 |
| 34 | 13.35 | 1.97 | 795.13 | 97.74 |
| 35 | 6.76 | 1 | >1000 | >116.13 |
| 36 | 3.09 | 0.46 | >1000 | >116.13 |
| 37 | 4.78 | 0.71 | >1000 | >116.13 |
| 38 | 6.81 | 1 | >1000 | >116.13 |
| 39 | 3.93 | 0.58 | >1000 | >116.13 |
| 40 | 20.5 | 3.03 | >1000 | >116.13 |
| 41 | 2.26 | 0.33 | >1000 | >116.13 |
| 42 | 2.75 | 0.41 | >1000 | >116.13 |
| 43 | 9.8 | 1.45 | >1000 | >116.13 |
| 44 | 2.35 | 0.35 | >1000 | >116.13 |
| 45 | 7.58 | 1.12 | 643.23 | 79.07 |
| 46 | 11.18 | 1.65 | >1000 | >122.92 |
| 47 | 13.84 | 2.04 | >1000 | >122.92 |
| 48 | 6.93 | 1.02 | >1000 | >122.92 |
| 49 | 3.16 | 0.47 | >1000 | >122.92 |
| 50 | 2.35 | 0.35 | 704.27 | 86.57 |
| 51 | 21.65 | 3.19 | >1000 | >122.92 |
| 52 | 77.94 | 11.5 | >1000 | >122.92 |
| 53 | 13 | 1.98 | >1000 | >122.92 |
| 54 | 1.77 | 0.26 | >1000 | >122.92 |
| 55 | 35.83 | 5.29 | >1000 | >122.92 |
| 56 | 1.7 | 0.25 | >1000 | >116.13 |
| 57 | 0.82 | 0.12 | 447.31 | 54.98 |
| 58 | 1.35 | 0.2 | >1000 | >122.92 |
| 59 | 0.7 | 0.1 | 385.25 | 47.36 |
| 60 | 21.47 | 3.17 | ||
| 61 | 3.12 | 0.46 | >1000 | 122.92 |
| 62 | 11.07 | 1.63 | 891.8 | 109.62 |
| 63 | 4.63 | 0.68 | 679.18 | 83.49 |
| 64 | 1.47 | 0.22 | 917.08 | 112.73 |
| 65 | 2.09 | 0.31 | 312.65 | 38.43 |
| 66 | 0.45 | 0.07 | 344.29 | 42.32 |
| 67 | 23.52 | 3.47 | >1000 | >122.92 |
| 68 | 3.15 | 0.47 | >1000 | >122.92 |
| 69 | 32.44 | 4.79 | >1000 | >122.92 |
| 70 | 6.41 | 0.95 | >1000 | >122.92 |
| 71 | 29.56 | 4.36 | >1000 | >122.92 |
| 72 | 15.56 | 2.30 | >1000 | >122.92 |
| 73 | 9.53 | 1.24 | >1000 | >122.92 |
| 74 | 18.35 | 2.71 | ||
| 75 | 10.74 | 1.58 | ||
| 76 | 153.74 | 22.69 | >1000 | >122.92 |
| 77 | 23.81 | 3.51 | ||
| 78 | 21.56 | 3.18 | >1000 | >122.92 |
| 79 | 50.91 | 7.51 | >1000 | >122.92 |
| 80 | 43.4 | 6.4 | 561.74 | 69.05 |
| 81 | 21.23 | 3.13 | >1000 | >122.92 |
| 82 | 3.12 | 0.46 | ||
| 83 | 2.2 | 0.33 | ||
| 84 | 13.76 | 2.03 |
表2：RS4;11细胞活性检测结果
| 化合物编号 | RS4;11(nM) | 化合物编号 | RS4;11(nM) |
| 1 | 151.96 | 32 | 975.59 |
| 2 | 123.33 | 33 | 1187.39 |
| 3 | 74.6 | 45 | 141.45 |
| 4 | 139.88 | 46 | 92.78 |
| 5 | 116.25 | 49 | 111.46 |
| 6 | 151.04 | 50 | 93.77 |
| 7 | 62.02 | 53 | 317.68 |
| 8 | 97.71 | 54 | 139.05 |
| 9 | 303 | 57 | 360.68 |
| 10 | 265.31 | 58 | 142.4 |
| 11 | 108.36 | 59 | 313.95 |
| 12 | 62.98 | 61 | 210.8, |
| 13 | 154.61 | 62 | 1711.66 |
| 14 | 305.28 | 63 | 286.27 |
| 15 | 299.62 | 64 | 520.24 |
| 16 | 78.13 | 65 | 723.7 |
| 17 | 304.6 | 66 | 477.32 |
| 18 | 148.4 | 68 | 357.12 |
| 20 | 60.47 | 70 | 296.85 |
| 21 | 101.46 | 73 | 419.78 |
| 23 | 41.03 | 75 | 247.97 |
| 24 | 23.21 | 82 | 298.79 |
| 25 | 226.35 | 83 | 197.41 |
| 26 | 39.63 | 84 | 175.83 |
| 31 | 795.42 |
由上述实验结果可知，本发明的实施例化合物能够有效选择性的抑制BCL-2的活性，对BCL-XL抑制较弱。可以用于治疗BCL-2家族蛋白异常过量表达导致的多种癌症：尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤等。并且避免由BCL-XL抑制引起的毒副作用，如血小板降低。部分化合物也能有效抑制RS4;11急性淋巴细胞增殖。对急性淋巴性白血病等恶性血液病有较强的抑制疗效。
Claims (11)
1.式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐：
其中：
X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元亚杂环基；优选为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；最优选为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CR4或N；优选为CH或N；
X2为-C(R5R6)-、-S(O)m-、-S-、-O-或-N(R7)-；优选为-O-或-N(R7)-；最优选为-O-或-N(H)-；
X3为任选取代的C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基、C2-C8亚炔基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基，其中所述任选的取代基为卤素、氰基、氨基；优选为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；进一步优选为C1-C4亚烷基或C3-C6亚环烷基；最优选为-CH2-或
；
X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、C1-C8烷基、卤素、氰基、羟基、-SO2(C1-C8)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C8烷氧基、单-或二-(C1-C8)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基、卤素、氰基或硝基取代的C1-C8烷基，或3-8元环烷基；优选地，X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元饱和杂环基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；再进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；再进一步优选地，X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C4烷基，或3-6元环烷基；最优选地，X4为
一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；优选地，R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C4烷砜基；最优选地，R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且在3位为硝基，在5位为氟；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；优选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基；最优选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；优选为任选取代的5-6元芳基，所述任选的取代基为C1-C4烷基、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷氧基；进一步优选为卤素取代的苯基；最优选为4-氯代苯基；
R4为氢、卤素或C1-C6烷基；优选为氢、卤素或C1-C4烷基；最优选为氢；
R5、R6各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；优选各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
R7为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基或3-8元杂环基；优选为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；进一步优选为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；最优选为氢；
R8为C1-C4烷基、环丙基、
R9为氢、C1-C4烷基、
R10 为C1-C4烷基；
m为1或2；
n为1、2、3或4；优选为1或2。
2.权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；
X1为CR4或N；
X2为-C(R5R6)-、-S(O)m-、-S-、-O-或-N(R7)-；
X3为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；
X4为任选取代的含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元饱和杂环基，所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；
一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；
R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；
R4为氢、卤素或C1-C4烷基；
R5、R6各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
R7为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
m为1或2；
n为1、2、3或4。
3.权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的5或6元亚杂环基；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(R7)-；
X3为C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、C3-C8亚环烷基或3-8元亚杂环基；
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基或C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；
一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；
R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；
R7为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基或3-6元杂环基；
n为1或2。
4.权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为C1-C4亚烷基或C3-C6亚环烷基；
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、C1-C6烷基、卤素、-SO2(C1-C6)烷基和-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；
一个或多个R0各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C6烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C8烷基、C3-C8环烷基、5-6元芳基或杂芳基；
R3为任选取代的5-6元芳基或杂芳基，所述任选的取代基为C1-C6烷基、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基；
n为1或2。
5.权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为C1-C4亚烷基或C3-C6亚环烷基；
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C6烷氧基、单-或二-(C1-C6)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-8元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C6烷基，或3-6元环烷基；
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C4烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R3为任选取代的5-6元芳基，所述任选的取代基为C1-C4烷基、卤素、羟基、氰基或C1-C4烷氧基；
n为1或2。
6.权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为-CH2-或
X4为任选取代的4-哌啶基、2-吗啉基、4-吗啉基、4-四氢吡喃基或2-二噁烷基，其中所述任选的取代基为含有1个氧原子的3-6元饱和杂环基、C1-C4烷基、卤素、-SO2(C1-C4)烷基或-C(O)Rx；其中所述Rx为任选被C1-C4烷氧基、单-或二-(C1-C4)烷基氨基、含有1或2个选自N、O、S的杂原子的3-6元饱和杂环基、羟基或卤素取代的C1-C4烷基，或3-6元环烷基；
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且各自独立地选自卤素、氰基、硝基、全氟C1-C4烷砜基；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
R3为任选被卤素取代的苯基；
n为1或2。
7.权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，
其中：
X0为
或
，其中所述
通过其碳原子连接端与式I结构中含有X1的6元芳环相连接；
X1为CH或N；
X2为-O-或-N(H)-；
X3为-CH2-或
X4为
R0在苯环的3位单取代或在苯环的3位和5位二取代，且在3位为硝基，在5位为氟；
R1和R2各自独立地选自氢、直链或支链C1-C5烷基；
R3为4-氯代苯基；
R8为C1-C4烷基、环丙基、
R9为氢、C1-C4烷基、
R10 为C1-C4烷基；
n为1或2。
8.权利要求1的式I化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，其中该化合物为
9.根据权利要求1-8任一项的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用作BCL-2抑制剂的药物中的用途。
10.根据权利要求1-8任一项的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防由BCL-2介导的相关疾病的药物中的用途，所述相关疾病例如肿瘤，所述肿瘤选自尤其是急性淋巴性白血病的恶性血液病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、脑胶质瘤。
11.一种药物组合物，其含有根据权利要求1-8任一项的化合物、其异构体、前药、溶剂合物、稳定的同位素衍生物或其药学上可接受的盐，任选的一种或多种其它BCL-2抑制剂，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
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| CN102448959A (zh) * | 2009-05-26 | 2012-05-09 | 雅培制药有限公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的细胞程序死亡诱导药剂 |
| CN102939009A (zh) * | 2010-05-26 | 2013-02-20 | Abbvie公司 | 用于治疗癌症以及免疫与自身免疫疾病的细胞凋亡诱导剂 |
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| CN106008466A (zh) * | 2008-12-04 | 2016-10-12 | 艾伯维公司 | 用于治疗癌症和免疫和自身免疫疾病的诱发细胞凋亡的药剂 |
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2019
- 2019-10-16 CN CN201910983464.1A patent/CN112661751B/zh active Active
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