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CN112618786B - 一种紫外交联载药凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种紫外交联载药凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种紫外交联载药凝胶的制备方法，所述方法包括以下步骤：将甲基丙烯酰化透明质酸或其盐、透明质酸锌和药物溶于水得到第一溶液；向所述第一溶液加入光引发剂和催化剂，过滤除菌，得到第二溶液；紫外光照射所述第二溶液，发生交联反应得到载药凝胶。与现有技术相比，本发明具有如下技术效果：紫外交联凝胶为过滤除菌而非湿热灭菌，有效避免了凝胶因高温而发生降解的问题；紫外交联凝胶可负载对氧和高温敏感的药物，在有效保护药物的同时，交联凝胶具有的缓释效果也使药物可以发挥最大的治疗作用；紫外交联凝胶具有良好的生物相容性，凝胶中添加低分子量透明质酸锌可有效抑制细菌生长和促进伤口愈合，与负载药物具有协同增效的作用。

Description

一种紫外交联载药凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地，涉及一种紫外交联载药凝胶及其制备方法。
背景技术
透明质酸是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位通过糖苷键连接成的多糖，广泛存在于胎盘，羊水，晶状体，关节软骨，皮肤真皮层等组织中；透明质酸所特有的理化性质和生物相容性，被广泛应用于创伤修复、3D打印、美容填充、眼科手术黏弹剂。
天然的透明质酸对强酸、强碱、热、自由基及透明质酸酶敏感，容易发生降解，对其进行修饰可以克服这些缺点。透明质酸可进行化学修饰的位点很多，主要包括羧基、羟基等，被修饰后的透明质酸被赋予新的特性，最大限度发挥其价值。目前透明质酸的改性以交联改性居多。然而，市场上的交联剂多采用二乙烯基砜(DVS)、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)等化学交联剂，上述交联剂多具有毒性或致癌性，不利于产品安全，且随着交联剂用量的增多，透明质酸凝胶的生物相容性也相应降低。
而且，通过交联改性的透明质酸凝胶黏度较大，无法利用过滤除菌，目前透明质酸凝胶的无菌控制主要通过以下两种途径：(1)通过过程控制和无菌操作来保证产品无菌；此途径对生产工艺和环境要求较高且不能保证完全无菌。(2)采用终端灭菌工艺来保证产品无菌；终端灭菌方法一般有湿热灭菌、环氧乙烷灭菌、60Co-γ灭菌、冷电离辐射灭菌等。专利CN106074213A公开了用于水光注射的透明质酸钠凝胶及其制备方法和应用，是将透明质酸钠凝胶进行终端湿热灭菌，得到无菌注射凝胶。但是这些方法通过化学或物理方式对凝胶进行终端灭菌的同时可能会导致这些高分子结构的不可逆变化，或影响某些载药凝胶药物的稳定性和活性，并最终影响产品的性能。
随着有机化学的发展，光交联和自交联等技术相继涌现出来。专利CN107200854A公开了一种紫外光3D打印用透明质酸水凝胶基质的制备方法，通过合成接枝烯基的甲基丙烯酰化透明质酸钠、羊毛多肽纳米球，复合形成紫外光3D打印用透明质酸水凝胶基质。该制备方法制得的水凝胶基质，充分利用巯基-烯“点击”反应特点，在紫外光照射下迅速凝胶成型，但并未对凝胶无菌保障进行相关的描述。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种紫外载药凝胶的制备方法和应用。
具体来说，本发明涉及如下方面：
1、一种紫外交联载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
将甲基丙烯酰化透明质酸或其盐、透明质酸锌和药物溶于水得到第一溶液；
向所述第一溶液加入光引发剂和催化剂，过滤除菌，得到第二溶液；
紫外光照射所述第二溶液，发生交联反应得到载药凝胶。
2、根据项1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中，所述甲基丙烯酰化透明质酸或其盐的质量百分比为0.1％-2％，优选为0.2％-1.8％，进一步优选为0.5％-1.5％，所述透明质酸锌的质量百分比为0.01％-2％，优选为0.05％-1.5％，进一步优选为0.2％-1％，所述药物的质量百分比为0.01％-0.3％，优选为0.05％-0.2％，进一步优选为0.1％-0.15％。
3、根据项1或2所述的制备方法，其特征在于，所述甲基丙烯酰化透明质酸或其盐取代度为5％-20％，优选为7％-15％，进一步优选为9％-13％，分子量为100-1000kDa，优选为110-800kDa，进一步优选110-500kDa，所述透明质酸锌的分子量为50-1000kDa，优选为100-700kDa，进一步优选为200-500kDa。
4、根据项1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述药物选自维生素C、维生素A、维生素D、氨基比林、安乃近、左氧氟沙星、布洛芬、氟灭酸、双氯芬酸钠、保泰松、庆大霉素、四环素和氯霉素中一种或两种以上。
5、根据项1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射波长为200-400nm，优选为254-365nm，进一步优选为365nm。
6、根据项1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射强度为2-100Mw/cm2，优选为5-50Mw/cm2，进一步优选为15-30Mw/cm2。
7、根据项1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射时间为1-30min，优选为5-15min。
8、根据项1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，在所述第二溶液中所述光引发剂的质量百分比为0.01％-0.2％，所述催化剂的质量百分比为0.03％-0.3％，其中所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮(Irgacure2959)、1-羟基-环己基苯基甲酮(HCPK)、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(Irgacure 819)和2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦(Irgacure TPO)中的一种或两种以上，所述催化剂选自甲基丙烯酸-β-羟乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和苯乙烯(St)中的一种或两种以上。
9、根据项1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述过滤除菌选自微孔滤膜过滤除菌和滤芯过滤除菌中的一种或两种。
10、根据项1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液还包括渗透压调节剂和pH调节剂，其中所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和甘油中的一种或两种以上，所述pH调节剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或两种。
11、一种紫外交联载药凝胶，其特征在于，所述紫外交联载药凝胶由项1-10任一项所述的制备方法得到。
12、根据项11所述的紫外交联载药凝胶，其特征在于，所述紫外交联载药凝胶用于伤口愈合、糖尿病足、组织填充剂或眼科手术黏弹剂。
本发明具有如下技术效果：
(1)本发明制备的紫外交联凝胶为过滤除菌而非湿热灭菌，有效避免了凝胶因高温而发生降解的问题。
(2)通过本发明制备的紫外交联凝胶可负载对氧和高温敏感的药物，在有效保护药物的同时，交联凝胶具有的缓释效果也使药物发挥最大的治疗作用。
(3)紫外交联凝胶具有良好的生物相容性，凝胶中添加低分子量透明质酸锌可有效抑制细菌生长和促进伤口愈合，与负载药物具有协同增效的作用。
附图说明
图1为本发明实施例1的紫外交联凝胶的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
除非另外定义，本说明书中有关技术的和科学的术语与本领域内的技术人员所通常理解的意思相同。虽然在实验或实际应用中可以应用与此间所述相似或相同的方法和材料，本文还是在下文中对材料和方法做了描述。在相冲突的情况下，以本说明书包括其中定义为准，另外，材料、方法和例子仅供说明，而不具限制性。以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但不用来限制本发明的范围。
本发明提供一种紫外交联载药凝胶的制备方法，所述方法包括以下步骤：
将甲基丙烯酰化透明质酸或其盐、透明质酸锌和药物溶于水得到第一溶液；
向所述第一溶液加入光引发剂和催化剂，过滤除菌，得到第二溶液；
紫外光照射所述第二溶液，发生交联反应得到载药凝胶。
其中，甲基丙烯酰化透明质酸的盐是甲基丙烯酰化透明质酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐中的一种或两种以上。
透明质酸锌(zinc hyaluronate，ZnHA)是透明质酸的锌盐，通过锌离子与透明质酸钠羧基上的钠离子进行离子交换制得。锌离子具有抗菌、防腐的能力，ZnHA的抗菌机制主要是锌离子溶出后发挥接触抑菌，接触抑菌是指带正电的锌离子凭借库伦引力吸附在因游离羧基存在而带负电的细菌表面，使细菌细胞壁受损，然后锌离子进一步穿透受损的细胞壁，取代细胞膜表面阳离子的位置，破坏细胞膜，进而导致细胞质外流，最终导致细胞死亡而达到抗菌的目的。与此同时，过剩的锌离子还可以透过细胞膜渗入到细胞内部发挥抑菌作用。细菌被杀死后，锌离子游离出来，重复上述杀菌活动，抗菌效果持久。
在一个具体的实施方式中，所述第一溶液中，所述甲基丙烯酰化透明质酸或其盐的质量百分比为0.1％-2％，例如可以为0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％，优选为0.2％-1.8％，进一步优选为0.5％-1.5％。所述透明质酸锌的质量百分比为0.01％-2％，例如可以为0.01％、0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％，优选为0.05％-1.5％，进一步优选为0.2％-1％。所述药物的质量百分比为0.01-0.3％，例如可以为0.01％、0.05％、0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％，优选为0.05％-0.2％，进一步优选为0.1％-0.15％。
在一个具体的实施方式中，所述甲基丙烯酰化透明质酸或其盐取代度为5％-20％，例如可以为5％、7％、9％、13％、15％、20％，优选为7％-15％，进一步为优选9％-13％。其中，取代度为连接到透明质酸羟基上的甲基丙烯酰基摩尔数与透明质酸双糖单位摩尔数的比值。具体的测定方法可以参考文献《Synthesis of methacrylated hyaluronicacid with tailored degree of substitution.Polymer2007；48:1915-20》。所述甲基丙烯酰化透明质酸或其盐分子量为100-1000kDa，例如可以为100kDa、110kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa，优选为110-800kDa，进一步优选110-500kDa。
在一个具体的实施方式中，所述透明质酸锌的分子量为50-1000kDa，例如可以为50kDa、100kDa、200kDa、300kDa、400kDa、500kDa、600kDa、700kDa、800kDa、900kDa、1000kDa，优选为100-700kDa，进一步优选为200-500kDa。
在一个具体的实施方式中，所述药物选自维生素C、维生素A、维生素D、氨基比林、安乃近、左氧氟沙星、布洛芬、氟灭酸、双氯芬酸钠、保泰松、庆大霉素、四环素和氯霉素中一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述紫外光照的照射波长为200-400nm，优选为254-365nm，进一步优选为365nm。
在一个具体的实施方式中，所述紫外光照的照射强度为2-100Mw/cm2，优选为5-50Mw/cm2，进一步优选为15-30Mw/cm2。其中，光照强度是一种物理术语，指单位面积上所接受可见光的光通量。
在一个具体的实施方式中，所述紫外光照的照射时间为1-30min，优选为5-15min。
在一个具体的实施方式中，在所述第二溶液中所述光引发剂的质量百分比为0.01％-0.2％，所述催化剂的质量百分比为0.03％-0.3％，其中所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮(Irgacure 2959)、1-羟基-环己基苯基甲酮(HCPK)、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(Irgacure 819)和2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦(Irgacure TPO)中的一种或两种以上，所述催化剂选自甲基丙烯酸-β-羟乙酯(HEMA)、N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和苯乙烯(St)中的一种或两种以上。
在一个具体的实施方式中，所述过滤除菌选自微孔滤膜过滤除菌和滤芯过滤除菌中的一种或两种。其中，微孔滤膜过滤除菌优选为孔径0.2μm的微孔滤膜过滤除菌。
在一个具体的实施方式中，所述第一溶液还包括渗透压调节剂和pH调节剂，其中所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和甘油中的一种或两种以上，所述pH调节剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或两种，优选的将所述第一溶液的pH调节为7.3-7.4。
进一步的，上述紫外交联载药凝胶还可以通过冻干制成冻干载药海绵或薄膜。
本发明还提供上述的制备方法得到的紫外交联载药凝胶。
在一个具体的实施方式中，所述紫外交联载药凝胶用于伤口愈合、糖尿病足、组织填充剂或眼科手术黏弹剂。
本发明的紫外交联载药凝胶通过紫外交联的方式实现了载药凝胶的制备，不使用交联剂，保证了各个环节的无菌性，且操作条件易达到，节省了终端灭菌过程，保证了凝胶的性能，也为不稳定药物在凝胶中的添加提供了便利和可能性。制备得到的载药凝胶具有很好的溶胀性能，膨胀系数均在50以上；载药凝胶的酶解率低，表明凝胶的抗酶解性能好，凝胶在体内的效果维持时间长；载药凝胶浸提液加入到细胞培养液后细胞存活率均在91％以上，说明本发明制备的凝胶安全性好，生物相容性高，没有细胞毒性。
实施例
下面结合实施例进一步说明本发明，应当理解，实施例仅用于进一步说明和阐释本发明，并非用于限制本发明。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊要求，均为常规方法。
下述实施例和对比例中所使用的透明质酸钠和透明质酸锌均为华熙生物科技股份有限公司生产。其他材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
(1)甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备
称取透明质酸钠(分子量为150kDa)20g，加入1000mL水搅拌溶解，依次加入三乙胺22mL，甲基丙烯酸缩水甘油酯80mL，四丁基氯化铵20g，搅拌均匀，于25℃反应24h，反应结束后用丙酮沉淀、过滤、洗涤、收集滤饼，再用水溶解，反复3次，冻干得甲基丙烯酰化透明质酸钠18.5g，分子量为110kDa，取代度为10.4％。
(2)紫外交联载药凝胶的制备
称取上述制备的甲基丙烯酰化透明质酸钠0.5g，加入pH为7.3的磷酸盐缓冲液100mL，搅拌至溶解，然后依次加入透明质酸锌(分子量为500kDa)1g、双氯芬酸钠0.15g，搅拌至溶解均匀。加入光引发剂I2959 0.01g和催化剂N-乙烯基吡咯烷酮0.05g，搅匀后过0.2μm微孔滤膜得到载药溶液，将载药溶液转移入玻璃培养皿中，开启365nm强光紫外灯，调整到达玻璃培养皿处的紫外光强度为22mw/cm2，紫外光照15min，溶液变为凝胶，将交联凝胶与凝胶表面未交联溶液搅拌混合均匀，无菌环境下灌装于预先灭菌的容器中，得到紫外交联载药凝胶。
(3)紫外交联凝胶的扫描电镜观察
将制备的凝胶样品冷冻干燥，喷金，通过扫描电镜进行观察，加速电压为5kV，每个样品观察5～10个区域。紫外交联凝胶的扫描电镜图如图1所示。
实施例2
(1)甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备
称取透明质酸钠(分子量为1100kDa)10g，加入1000mL水搅拌溶解，依次加入三乙胺22mL，甲基丙烯酸缩水甘油酯22mL，四丁基氯化铵10g，搅拌均匀，于25℃反应24h，反应结束后用丙酮沉淀、过滤、洗涤、收集滤饼，再用水溶解，反复3次，冻干得甲基丙烯酰化透明质酸钠8.3g，分子量为980kDa，取代度为5.2％。
(2)紫外交联载药凝胶的制备
称取上述制备的甲基丙烯酰化透明质酸钠1.8g，加入pH为7.3的磷酸盐缓冲液100mL，搅拌至溶解，然后依次加入透明质酸锌(分子量为100kDa)1.5g、双氯芬酸钠0.15g，搅拌至溶解均匀，加入光引发剂I2959 0.1g和催化剂N-乙烯基吡咯烷酮0.05g，搅匀后过0.2μm微孔滤膜得到载药溶液，将载药溶液转移入玻璃培养皿中，开启365nm强光紫外灯，调整到达玻璃培养皿处的紫外光强度为50mw/cm2，紫外光照5min，溶液变为凝胶，将交联凝胶与凝胶表面未交联溶液搅拌混合均匀，无菌环境下灌装于预先灭菌的容器中，得到紫外交联载药凝胶。
实施例3
(1)甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备
称取透明质酸钠(分子量为850kDa)10g，加入1000mL水搅拌溶解，依次加入三乙胺22mL，甲基丙烯酸缩水甘油酯60mL，四丁基氯化铵10g，搅拌均匀，于25℃反应24h，反应结束后用丙酮沉淀、过滤、洗涤、收集滤饼，再用水溶解，反复3次，冻干得甲基丙烯酰化透明质酸钠8.0g，分子量为780kDa，取代度为14.1％。
(2)紫外交联载药凝胶的制备
称取上述制备的甲基丙烯酰化透明质酸钠0.2g，加入pH为7.3的磷酸盐缓冲液100mL，搅拌至溶解，然后依次加入透明质酸锌(分子量为700kDa)0.05g、双氯芬酸钠0.15g，搅拌至溶解均匀，加入光引发剂I2959 0.02g和催化剂N-乙烯基吡咯烷酮0.1g，搅匀后过0.2μm微孔滤膜得到载药溶液，将载药溶液转移入玻璃培养皿中，开启365nm强光紫外灯，调整到达玻璃培养皿处的紫外光强度为22mw/cm2，紫外光照10min，溶液变为凝胶，将交联凝胶与凝胶表面未交联溶液搅拌混合均匀，无菌环境下灌装于预先灭菌的容器中，得到紫外交联载药凝胶。
实施例4
(1)甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备同实施例1。
(2)紫外交联载药凝胶的制备
称取上述制备的甲基丙烯酰化透明质酸钠0.1g，加入pH为7.3的磷酸盐缓冲液100mL，搅拌至溶解，然后依次加入透明质酸锌(分子量为50kDa)2g、双氯芬酸钠0.15g，搅拌至溶解均匀，加入光引发剂I2959 0.2g和催化剂N-乙烯基吡咯烷酮0.3g，搅匀后过0.2μm微孔滤膜得到载药溶液，将载药溶液转移入玻璃培养皿中，开启365nm强光紫外灯，调整到达玻璃培养皿处的紫外光强度为10mw/cm2，紫外光照30min，溶液变为凝胶，将交联凝胶与凝胶表面未交联溶液搅拌混合均匀，无菌环境下灌装于预先灭菌的容器中，得到紫外交联载药凝胶。
实施例5
(1)甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备同实施例1。
(2)紫外交联载药凝胶的制备
称取上述制备的甲基丙烯酰化透明质酸钠2.0g，加入pH为7.3的磷酸盐缓冲液100mL，搅拌至溶解，然后依次加入透明质酸锌(分子量为1000kDa)0.01g、双氯芬酸钠0.15g，搅拌至溶解均匀，加入光引发剂I2959 0.01g和催化剂N-乙烯基吡咯烷酮0.05g，搅匀后过0.2μm微孔滤膜得到载药溶液，将载药溶液转移入玻璃培养皿中，开启365nm强光紫外灯，调整到达玻璃培养皿处的紫外光强度为22mw/cm2，紫外光照15min，溶液变为凝胶，将交联凝胶与凝胶表面未交联溶液搅拌混合均匀，无菌环境下灌装于预先灭菌的容器中，得到紫外交联载药凝胶。
实施例6
(1)甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备同实施例1。
(2)紫外交联载药凝胶的制备
称取上述制备的甲基丙烯酰化透明质酸钠1.5g，加入pH为7.3的磷酸盐缓冲液100mL，搅拌至溶解，然后依次加入透明质酸锌(分子量为200kDa)0.2g、双氯芬酸钠0.15g，搅拌至溶解均匀。加入光引发剂I2959 0.01g和催化剂N-乙烯基吡咯烷酮0.05g，搅匀后过0.2μm微孔滤膜得到载药溶液，将载药溶液转移入玻璃培养皿中，开启365nm强光紫外灯，调整到达玻璃培养皿处的紫外光强度为22mw/cm2，紫外光照15min，溶液变为凝胶，将交联凝胶与凝胶表面未交联溶液搅拌混合均匀，无菌环境下灌装于预先灭菌的容器中，得到紫外交联载药凝胶。
实施例7
(1)甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备
称取透明质酸钠(分子量为1100kDa)10g，加入1000mL水搅拌溶解，依次加入三乙胺22mL，甲基丙烯酸缩水甘油酯100mL，四丁基氯化铵10g，搅拌均匀，于25℃反应24h，反应结束后用丙酮沉淀、过滤、洗涤、收集滤饼，再用水溶解，反复3次，冻干得甲基丙烯酰化透明质酸钠9.5g，分子量为420kDa，取代度为25.2％。
(2)紫外交联载药凝胶的制备
称取上述制备的甲基丙烯酰化透明质酸钠1.5g，加入pH为7.3的磷酸盐缓冲液100mL，搅拌至溶解，然后依次加入透明质酸锌(分子量为200kDa)0.2g、双氯芬酸钠0.15g，搅拌至溶解均匀。加入光引发剂I2959 0.01g和催化剂N-乙烯基吡咯烷酮0.05g，搅匀后过0.2μm微孔滤膜得到载药溶液，将载药溶液转移入玻璃培养皿中，开启365nm强光紫外灯，调整到达玻璃培养皿处的紫外光强度为22mw/cm2，紫外光照15min，溶液变为凝胶，将交联凝胶与凝胶表面未交联溶液搅拌混合均匀，无菌环境下灌装于预先灭菌的容器中，得到紫外交联载药凝胶。
对比例1
对比例1与实施例1的区别在于，在紫外交联载药凝胶的制备步骤中，使用的透明质酸锌的分子量为1200kDa，其他反应条件均与实施例1相同。
对比例2
对比例2与实施例1的区别在于，在紫外交联载药凝胶的制备步骤中，使用的透明质酸锌的分子量为30kDa，其他反应条件均与实施例1相同。
对比例3
(1)甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备
称取透明质酸钠(分子量为1470kDa)10g，加入1000mL水搅拌溶解，依次加入三乙胺22mL，甲基丙烯酸缩水甘油酯60mL，四丁基氯化铵10g，搅拌均匀，于25℃反应24h，反应结束后用丙酮沉淀、过滤、洗涤、收集滤饼，再用水溶解，反复3次，冻干得甲基丙烯酰化透明质酸钠8.7g，分子量为1280kDa，取代度为10.3％。
(2)紫外交联载药凝胶的制备
紫外交联载药凝胶的制备步骤与实施例1相同。
对比例4
甲基丙烯酰化透明质酸钠的制备步骤与实施例1相同。
称取上述制备的甲基丙烯酰化透明质酸钠0.5g，加入pH为7.3的磷酸盐缓冲液100mL，搅拌至溶解，然后加入双氯芬酸钠0.15g，搅拌至溶解均匀。加入光引发剂I29590.01g和催化剂N-乙烯基吡咯烷酮0.05g，搅匀后过0.2μm微孔滤膜得到载药溶液，将载药溶液转移入玻璃培养皿中，开启365nm强光紫外灯，调整到达玻璃培养皿处的紫外光强度为22mw/cm2，紫外光照15min，溶液变为凝胶，将交联凝胶与凝胶表面未交联溶液搅拌混合均匀，无菌环境下灌装于预先灭菌的容器中，得到紫外交联载药凝胶。
上述实施例和对比例各物质的分子量和加入量如表1所示。
表1各实施例和对比例各物质的分子量或加入量
Figure BDA0002845034210000111
试验例1凝胶溶胀性能
通过溶胀后的凝胶质量(Ms)除以干凝胶质量(Md)，计算基于质量(QM)的水凝胶膨胀系数。
将11组水凝胶预浸在磷酸缓冲盐水(PBS)中过夜，切成小块(10-20mg)，分别放入热重分析仪称重锅中，最初的溶胀物被记录为Ms；然后将样品缓慢加热到90-100℃，达到恒定的质量，最终获得的质量记录为Md。11组水凝胶的膨胀系数如表2。
表2载药凝胶的膨胀系数
Figure BDA0002845034210000112
凝胶溶胀性能是评价凝胶性能的一个重要指标，膨胀系数高，凝胶用于伤口敷料等时吸收伤口渗出液的能力强。
本发明实施例制备的载药凝胶具有很好的溶胀性能，膨胀系数均在50以上，尤其是实施例1的膨胀系数最高，较对比例制备的载药凝胶的膨胀系数提高17.3以上。
试验例2抗酶解性能
将11组凝胶分别精密称取1g，加入0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)1mL和透明质酸酶液(600U/mL)500μL，混合均匀后置于37℃水浴中，分别于6h、12h、24h、48h取500μL的混合液与0.1mol/L的磷酸盐缓冲液(pH7.0)1mL混合均匀，然后煮沸除酶，离心取上清，按照咔唑显色法检测530nm处的光吸收值，计算酶解率，酶解率＝(降解的交联透明质酸含量/交联透明质酸初始含量)×100％。酶解率越低，表明凝胶的抗酶解越好，凝胶在体内的效果维持时间越长。结果如表3。
表3载药凝胶的酶解率
Figure BDA0002845034210000121
从上表数据可以看出，本发明实施例制备的载药凝胶具有很好的抗酶解性能，48小时酶解率均在59.8％及以下，尤其以实施例1的抗酶解性能最优。对比例由于透明质酸锌的分子量或甲基丙烯酰化透明质酸钠的分子量和取代度选择不当，抗酶解性能均有所下降。
试验例3载药凝胶生物相容性测试
1、制备凝胶浸提液
根据中华人民共和国国家标准《医疗器械生物学评价第12部分：样品制备与参照样品》制备浸提液。将凝胶通过紫外臭氧箱进行消毒，在无菌超净工作台中将材料放入无菌的浸提容器中，使消毒后的材料完全浸泡在溶液中，浸提材料的介质采用无血清的DMEM培养基。浸提时间为48h，浸提液过滤除菌，密封，4℃保存备用。
2、细胞培养
选取L929细胞，利用噻唑蓝(MTT)法测试紫外交联凝胶的体外细胞毒性。将L929细胞以104/孔种植于96孔板中，5％CO2，37℃条件下培养24h；每孔加入含5％上述11组凝胶浸提液的DMEM培养液，空白对照组只加DMEM培养液，继续培养24h进行MTT测试；用酶标仪测试溶液在492nm处的吸光值，计算细胞存活率，细胞存活率(％)＝A样品/A对照×100％。结果见表4。
表4细胞存活率结果
细胞存活率
实施例1 98.6％
实施例2 94.1％
实施例3 94.8％
实施例4 92.0％
实施例5 92.5％
实施例6 95.9％
实施例7 93.0％
对比例1 90.2％
对比例2 91.6％
对比例3 91.9％
对比例4 91.3％
通过上表可以看出，将载药凝胶浸提液加入到细胞培养液中，本发明实施例的细胞存活率均在92％以上，说明本发明制备的凝胶安全性好，生物相容性高，没有细胞毒性。而对比例由于透明质酸锌和甲基丙烯酰化透明质酸的分子量、加入量选择不当，细胞存活率有所下降。
试验例4创伤修复试验
120只SD大鼠，全身麻醉后，背部用电动剃刀剃毛暴露，将半径为1.2cm的铜圆柱体模具置于80℃恒温水浴锅中10min，取出后立即置于大鼠背部8秒，造成半径1.2cm的相同程度烧伤模型。将120只大鼠随机分为12组，每组10只，11个实验组的大鼠烧伤创面分别用上述11组紫外交联透明质酸凝胶处理，给药厚度为3～5mm，创面以无菌纱布覆盖后固定包扎，对照组喷涂市售双氯芬酸钠喷雾剂，其余处理与实验组一致；隔天换药，直至痂皮完全脱落，创面上有上皮覆盖。观察创面愈合动态变化，用测量用无菌透明薄膜测量烧伤后1、3、5、7、10、14d的痂面面积，计算创面愈合率，记录创面完全愈合时间，结果见表5。
创面愈合率＝(第1天痂面面积-第N天痂面面积)/第1天痂面面积×100％。
表5SD大鼠不同时间的烧伤创面愈合率和创面完全愈合时间
Figure BDA0002845034210000141
-表示创面未愈合即终止实验
本发明实施例制备的载药凝胶可以很好的促进大鼠烧伤创面的愈合：将本发明实施例制备的载药凝胶敷于大鼠创面14d后，大鼠烧伤创面均达到了100％的愈合率，尤其是实施例1，10d即实现了烧伤创面的完全愈合。而对比对照组使用不经凝胶负载的药物，其创面愈合率和创面完全愈合时间均较实施例差，这说明本发明的载药凝胶在有效保护药物的同时，交联凝胶具有的缓释效果也使药物发挥了最大的治疗作用。

Claims (18)

1.一种紫外交联载药凝胶的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
将甲基丙烯酰化透明质酸或其盐、透明质酸锌和药物溶于含有pH调节剂的水中得到第一溶液；
向所述第一溶液加入光引发剂和催化剂，过滤除菌，得到第二溶液；
紫外光照射所述第二溶液，发生交联反应得到载药凝胶；
在所述第一溶液中，所述甲基丙烯酰化透明质酸或其盐的质量百分比为0.5%-1.5%，所述透明质酸锌的质量百分比为0.2%-1%，所述药物的质量百分比为0.01%-0.3%，
所述甲基丙烯酰化透明质酸或其盐的分子量为110-500kDa，取代度为9%-13%，
所述透明质酸锌的分子量为200-500kDa。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述第一溶液中，
所述药物的质量百分比为0.05%-0.2%。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述第一溶液中，
所述药物的质量百分比为0.1%-0.15%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述药物选自维生素C、维生素A、维生素D、氨基比林、安乃近、左氧氟沙星、布洛芬、氟灭酸、双氯芬酸钠、保泰松、庆大霉素、四环素和氯霉素中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射波长为200-400nm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射波长为254-365nm。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射波长为365nm。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射强度为2-100mW/cm2。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射强度为5-50mw/cm2。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射强度为15-30mW/cm2。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射时间为1-30min。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光照的照射时间为5-15min。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述第二溶液中所述光引发剂的质量百分比为0.01%-0.2%，所述催化剂的质量百分比为0.03%-0.3%，其中所述光引发剂选自2-羟基-2-甲基-1-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-1-丙酮、1-羟基-环己基苯基甲酮、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦和2,4,6-三甲基苯甲酰基-二苯基氧化膦中的一种或两种以上，所述催化剂选自甲基丙烯酸-β-羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮和苯乙烯中的一种或两种以上。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过滤除菌选自微孔滤膜过滤除菌和滤芯过滤除菌中的一种或两种。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶液还包括渗透压调节剂，其中所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖和甘油中的一种或两种以上，所述pH调节剂选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或两种。
16.一种紫外交联载药凝胶，其特征在于，所述紫外交联载药凝胶由权利要求1-15任一项所述的制备方法得到。
17.根据权利要求16所述的紫外交联载药凝胶，其特征在于，所述紫外交联载药凝胶用于伤口愈合、组织填充剂或眼科手术黏弹剂。
18.根据权利要求16所述的紫外交联载药凝胶，其特征在于，所述紫外交联载药凝胶用于糖尿病足。
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