CN112618094B - 一种脑梗的颈静脉插管给药装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及脑梗的颈静脉插管给药装置，至少包括用于构成用于容纳药物的第一容纳腔的内膜和用于水分流过的刚性半渗透体，内膜和半渗透体按照能够构成用于容纳渗透剂的第二容纳腔的方式彼此封闭连接。第一容纳腔和第二容纳腔的体积之和由刚性半渗透体限定，第一容纳腔按照能够改变自身形状或尺寸以适应第二容纳腔在外界水分由于渗透剂的存在而产生的渗透压的作用下通过半渗透体进入第二容纳腔中与渗透剂结合而产生的形状或尺寸的变化的方式与以柔性内膜为界限彼此相邻。通过以上设置方式，采用该装置进行大鼠脑梗模型的颈静脉插管给药，创伤小，给药持续稳定，避免了周末和夜晚给药的麻烦。

Description

一种脑梗的颈静脉插管给药装置

技术领域

本发明涉及医疗器械技术领域，尤其涉及一种脑梗的颈静脉插管给药装置。

背景技术

脑梗死是严重危害人类健康的疾病，目前除发病4-5h以内及时溶栓治疗外，尚无更为有效的方法。老年脑梗死属于脑血管危急重症的一种，发病后可能会导致患者出现脑组织供血不足的情况，导致局部脑组织缺血、缺氧坏死的出现，影响了患者的神经功能，导致患者出现意识、语言、肢体障碍等表现。在为老年脑梗死患者实施治疗的过程中主要的方法就是静脉溶栓治疗，而常规静脉滴注溶栓方式的应用效果并不理想，因此，应该寻找更好的静脉溶栓方法进行。

由于脑梗死时，脑中血管内的血小板聚集并且凝血因子异常，造成血液从液体凝聚成血栓，造成静脉血管堵塞。此时过高的血压会使得患者血管单位时间内的血液量增加，使得血管直径被撑大，血管壁变薄，血管破裂的风险增大。因此需要对血压较高的脑梗死的患者首先施用降血压药控制血压下降，再进行溶栓治疗。在控制血压下降的过程中，血压的下降需要平稳缓慢进行，因为此类患者的血压自动调节功能差，急速大幅降血压则易加重脑缺血，加重脑梗死。因此在对患者使用降压药时缓慢、定量是重中之重。药物治疗是脑梗死患者的主要辅助治疗手段，临床上药物的用药途径以静脉和口服给药为主。实验室研究脑室内、脑实质内和鞘内给药也是常用的几种给药方式，有利于药物快速释放，以达到较高的药物浓度。但是，这几种给药方式的创伤较大，在多次给药的情况下，反复的麻醉和有创操作均会对实验动物产生危害，伤口感染的概率增加，甚至直接导致实验动物的死亡。这些因素会对模型的稳定性产生影响，并对治疗效果产生偏倚。因此能够微创且持续供药的装置能够在治疗脑梗中发挥较大作用。

综上所述，在为老年脑梗死患者实施静脉溶栓治疗的过程中，运用输液泵不仅仅提高了治疗的有效性与质量，在此基础上也改善了患者的神经缺损情况，减少了不良反应的出现。而常规的静脉滴注溶栓方式的应用效果并不理想，因此需要寻找更好的静脉溶栓方法。在实验室研究中，采用了能够在动物体内稳定持续释药的微量渗透压泵，对大鼠实施脑室给药，将微量渗透压泵植入大鼠脑室内，研究显示治疗效果显著好于脑内多次微量注射。但该装置还仅仅在动物实验中被使用。

而在临床上，一般使用输液泵进行药物微量缓慢注射。输液泵属于一种输液控制装置，可控制输液的滴速或是输液的速度，保证了药物能速度均匀且药量准确、安全的进入患者体内，发挥最佳的治疗效果，在严格控制输液速度和药量患者的治疗过程中有着较为广泛的运用。在为老年脑梗死患者实施治疗的过程中，输液泵的运用可控制药物的输液速度，进一步提高了溶栓的效果，避免了各种不良反应的出现。输液泵患者治疗有效率、治疗后神经缺损评分以及不良反应发生概率与常规组患者相比均存在显著差异，运用输液泵不仅提高了治疗的有效性与质量，而且减少了不良反应的发生。输液泵通过控制药物的输液速度，使得血管内的药物浓度保持稳定，对患者的治疗效率能够提高。但在使用的过程中，输液泵需要在患者的体外进行插管，插管后需要限制患者的行动和躺卧姿态以避免输液管被压而影响药物的输送浓度，注意事项众多。并且在常规的注射过程中，为保证溶栓效果，一次性的给药量集中，给药时间短，患者的血压在短时间内会由于给药而上升，因此为保证患者安全，需要在治疗过程中辅助注射降压药，降压药时常容易引发副作用，这些弊端无法克服。并且由于溶栓药物半衰期较短，需要在短期内对患者进行多次溶栓注射，多次注射的间隙患者的血压由于药物的作用和自身的调节作用仍然会存在波动而难以达到平衡，在这样的状态下，不利于患者的稳定康复。因此这样的治疗方式液仍然存在较大的弊端。而脑梗患者的治疗早期为患病后的一周以内，此时间段是脑梗患者的治愈黄金时段，故而在此时间段内的给药进程十分重要。鉴于目前最常用的输液泵静脉给药的方式存在的弊端，如若有能够在一周内对患者实行不间断微量给药，减少给药次数和患者的血压波动，使得患者的血压能够保持平稳状态的方式将会对脑梗患者的康复大有增益。

植入式微量渗透压泵通过渗透压实现了匀速稳定的释药性能，被应用于多项动物实验的给药过程中。例如脑梗大鼠的脑室给药研究、使用渗透压泵以缓慢输入药物诱导大鼠胰腺炎模型、利用渗透压泵缓慢输入药物诱导肾小球肾炎大鼠模型等，但采用该装置进行脑梗大鼠颈静脉给药的方式没有被公开。采用植入式微量渗透压泵对脑梗大鼠实施脑室给药的过程中需要对大鼠的颅骨进行打孔，手术创伤大，不利于大鼠的恢复，颅骨不具备弹性，使得导管容易脱离而导致给药部位不准确，导致实验结果产生偏倚。而采用颈静脉给药的方式不需要颅骨钻孔，只需要将导管插入到血管中，创伤小，降低了大鼠的感染率，并且药物经过颈静脉被快速送入到大鼠的心脏从而快速蔓延至全身发挥溶栓效果，治疗效果好；并且本发明对渗透压泵的结构和装填方式进行了改进，克服了渗透压泵导管难以固定的缺陷，提高了实验结果的可靠性。

此外，一方面由于对本领域技术人员的理解存在差异；另一方面由于发明人做出本发明时研究了大量文献和专利，但篇幅所限并未详细罗列所有的细节与内容，然而这绝非本发明不具备这些现有技术的特征，相反本发明已经具备现有技术的所有特征，而且申请人保留在背景技术中增加相关现有技术之权利。

发明内容

针对现有技术之不足，本发明提供一种脑梗的颈静脉插管给药装置，所述给药装置用于携带药物并将药物输送至大鼠的颈静脉实施给药，所述药物至少暂时储存于所述装置的第一容纳腔中。所述给药装置还包括用于构成用于容纳药物的第一容纳腔的内膜和用于水分子流过的刚性半渗透体，在所述内膜的背离所述第一容纳腔的一侧与所述半渗透体之间构成用于容纳渗透剂的第二容纳腔。其中，在所述给药装置置入动物皮下的情况下，动物体液内的水分子能够基于所述第二容纳腔容纳的所述渗透剂与所植入的动物体液之间的浓度差而产生的渗透压，从所述半渗透体背离所述第二容纳腔的一侧进入所述第二容纳腔中。其中，在水分子通过所述半渗透体进入所述第二容纳腔、进而与所述渗透剂结合产生膨胀的情况下，所述第二容纳腔按照能够推动所述内膜以适应所述膨胀的方式赋予所述第一容纳腔使得其缩小自身体积的压力。

根据一种优选的实施方式，所述第一容纳腔按照能够适应所述第二容纳腔的体积增大的方式在一端部设置有供药物流出以缩小自身体积的开口。

根据一种优选的实施方式，所述给药装置还包括针管和导管，所述针管和导管以两点套管的方式连接，所述针管按照所述第一容纳腔内的药液层只能够通过针管流出第一容纳腔的方式与所述开口内壁以形状配合的方式彼此密闭连接。

根据一种优选的实施方式，所述导管至少包括第一固定点，所述第一固定点按照能够增大导管与动物肌肉和/或血管和/或皮肤的摩擦力并且不堵塞导管内的液体通道的方式设置于导管外壁。

根据一种优选的实施方式，所述导管还包括第二固定点，所述第一固定点与所述第二固定点按照能够多点固定导管的方式间隔设置。

根据一种优选的实施方式，所述给药装置的实验脑梗大鼠模型按照如下步骤制作：

a、栓线上在距离头端1.8cm处用记号笔做标记；

b、向大鼠腹腔注射10mg/kg舒泰麻醉，仰卧位固定，剪掉颈部毛发，碘伏消毒皮肤(手术显微镜下操作)；

c、颈部正中切口1.5cm；剪开阔筋膜后显露右侧胸锁乳突肌，在胸锁乳突肌和颈前肌之间向深部分离后显露颈动脉鞘，游离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉；

d、用6-0丝线分别结扎颈外动脉根部和颈总动脉离分叉8mm处，压闭阻断颈内动脉血流后于颈总动脉离分叉约5mm处剪一小口，置入尼龙栓线，左手拿显微镊子夹住颈总动脉，右手用镊子辅助栓线沿颈内动脉方向插入，插入深度为1.8cm左右时，有轻微阻力，提示模型制作成功；

e、双结扎紧颈总动脉，剪断血管外部栓线，清理术野，缝合颈部切口。大鼠放置在保温垫上，清醒后放回鼠笼，自由饮食。

根据一种优选的实施方式，所述给药装置的按照如下步骤装填：

a、使用平头针先抽取60μl总含量为4μg的VEGF溶液通过通孔加入第一容纳腔内；

b、抽取胶囊容积20％的甘油即20ul滴入第一容纳腔内(平头针勿伸入药液面下)；

c、抽取适量的生理盐水，缓慢滴入第一容纳腔内，直至生理盐水从开口(6)处溢出；

d、将连接有导管的针管用药液灌注满后插入第一容纳腔内的药液层里，通过以上设置方式，给药装置的给药速率为0.25ul/hr。

根据一种优选的实施方式，所述给药装置的按照如下步骤置入：

a、将动物俯卧，颈后中部备皮作一切口，给药装置埋入皮下；

b、大鼠仰卧，颈部稍靠右侧剪一约1cm小口，用持针器捏住导管上的大头针，并从颈背部切口引至颈胸部切口；

c、拔掉大头针截取适当长度后，沿血管走行方向钝性分离皮下筋膜，暴血管并游离颈总静脉约2cm，用手术线尽可能的结扎血管的远心端；

d、用眼科剪将静脉管剪一V字型小口，把装填好的连接给药装置泵导管(5)及插入血管内，插入约2.0-3.5cm进入三角区并将第一固定点塞入血管；

e、最后对颈部和背部的创口进行缝合。

根据一种优选的实施方式，所述第一容纳腔和所述第二容纳腔的体积之和由刚性半渗透体限定，所述第一容纳腔与所述第二容纳腔以柔性内膜为界限彼此相邻。

根据一种优选的实施方式，所述给药装置按照能够减少药物浪费的方式采用药液层-甘油层-生理盐水层的方式装填。

本发明的有益技术效果：

第一，减少不良反应，治疗效果不易偏倚。单次给药，相比短期多次给药，降低了多次给药带来的感染风险和动物的不良反应，使得实验治疗效果更接近真实数据，同时单次给药并且不限制动物的活动，实验人员与实验动物的接触减少，减少动物的压力，减少了治疗过程中由于动物压力大而产生的不必要的变数，使得实验的结果更加接近真实值。

第二，节约药物。通过给药装置能够在患者的体内持续释出药物，保持患者血管内的药物浓度恒定，给药速率不受动物行动和姿态的影响，患者在给药的同时能够自由活动，两点套管和导管的固定点的设置使得导管固定稳定，不易脱管，药物不易产生浪费；同时采用药物层-甘油层-生理盐水层的装填方式，避免了给药完毕药物残留在导管中的情况，减小实验误差，同时避免了药物的浪费。

第三，简化实验过程，提高实验人员工作效率。短效期的药物能够持续稳定的释出，保证药物的使用效果正常。给药持续时间长，避免了周末和夜晚等非工作时间的给药，使得实验变得简单方便；同时创伤小，单次创伤实现长期给药，减少动物的感染风险，增加实验成功率。

附图说明

图1是本发明的一个具体实施例的结构示意图。

附图标记列表

1：半渗透体 2：渗透剂 3：内膜

3-1：药液层 3-2：甘油层 3-3：生理盐水层

3-1-1：高浓度药液层 3-1-2：低浓度药液层 4：针管

5：导管 5-1：第一固定点 5-2：第二固定点

5-3：单向阀 6：开口 7：隔膜

具体实施方式

下面结合附图进行详细说明。

实施例1

如图1所示，本发明提供一种脑梗的颈静脉插管给药装置，包括用于构成封闭的用于容纳药物的第一容纳空间的内膜3和半渗透体1。内膜3按照能够构成用于容纳渗透剂2的第二容纳空间的方式和半渗透体1封闭连接。第一容纳空间和第二容纳空间由内膜3分隔。渗透剂2按照能够使得外部环境内的水分基于渗透压向容纳空间内部流动的方式设置于容纳空间内。半渗透体1设置为只有水分能够通过。内膜3按照能够阻挡基于渗透剂2形成的渗透压通过半渗透体1进入第二容纳空间内部的水分到达第一容纳空间的方式设置为不透水膜层，从而避免了水分进入第一容纳空间而使得药物的浓度降低或被污染等情况而导致药物失效。半渗透体1按照能够承受渗透剂2吸水后产生的膨胀而在尺寸或形状上不会明显变化的材料制成。半渗透体1符合条件的材料为本领域普通技术人员所熟知的例如可以是醋酸纤维素、乙基纤维素或乙烯-醋酸乙烯共聚物等。并且由半渗透体1、渗透剂2和内膜3组成的给药装置具有足够的强度，以确保胶囊在植入过程中承受的应力下或在因给药装置的运行中产生的压力而造成的应力下不会泄露、裂开、断裂或者变形。渗透剂2用于通过半渗透体1从周围环境以一定速率吸收流体，使得内膜3产生形变并且再使渗透剂2从胶囊传递。例如，渗透剂2可以是渗透药剂、渗透聚合物或者两者的混合物。其实施例为本领域技术人员所公知的包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、氨化钠、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾、d-甘露醇、山梨糖醇、肌醇、尿素、琥珀酸镁(magnesium succinate)、酒石酸、棉子糖和各种单糖、低聚糖及多糖，如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖和葡聚糖，以及这些品种中任意的混合物。渗透剂2可呈现多种化学和物理形式，如固体、液体和稀浆。半渗透体1设置为细长的圆柱形，由内膜3构成的用于容纳药液层3-1的第一容纳空腔一端按照能够流出药液层3-1的方式设置有开口6，开口6用于流出液体或插入带导管5的针管4。在第二容纳腔内的渗透剂2结合从半渗透体1处基于渗透压进入第二容纳腔内的水分后膨胀的情况下，内膜3按照能够允许第二容纳腔的形状或尺寸改变以适应该膨胀的方式设置为柔性不透水层。在第二容纳腔形状或尺寸改变的情况下，第一容纳腔按照能够适应第二容纳腔的形状或尺寸的改变的方式允许第一容纳腔内的药液层3-1经开口6流出第一容纳腔。优选地，柔性不透水膜的制作材料可以是HDPE、PVC、HYPALON、EPDM等。在开口6内插入针管4情况下，针管4按照使得药液层3-1在第一容纳腔为适应第二容纳腔的体积膨胀而缩小自身体积产生的压力的作用下只能够从针管4内流出第一容纳腔的方式与开口6的内壁以尺寸配合的方式封闭连接。

根据一种优选的实施方式，本给药装置还包括用于远距离输送药物的导管5。在针管4插入开口6中的情况下，导管5的一端与针管4位于第一容纳空腔外部的一端部连接以构成药液层3-1通道。优选地，导管5与针管4采用两点套管的方式连接，避免泄露。所述导管5包括平口端和楔口端，平口端用于连接针管4，楔口端用于插入动物血管中。导管5按照能够便捷固定的方式设置有第一固定点5-1，第一固定点5-1按照能够增加导管5与动物的肌肉、血管或皮肤的摩擦力并且不阻碍导管5内液体通道的方式设置为环状凸起或点状凸起。优选地，第一固定点5-1可以被实施为球形、水滴形的与导管5外壁固定连接的凸起或环绕导管5外壁一圈与导管5一体形成或固定连接的环状凸起。优选地，第一固定点5-1的固定方式可以是将第一固定点5-1塞入到血管或肌肉中，或固定于动物皮肤中，以加强导管5的稳定性，提高实验的成功率。优选地，该导管5还包括与第一固定点5-1设置方式相同的第二固定点5-2。第二固定点5-2与第一固定点5-1间隔设置。导管5为柔性软管，具有不同的管径与长度可选，第一固定点5-1与第二固定点5-2之间的距离在实际使用时也存在差异能够根据需要进行选择。

根据一种优选的实施方式，本装置还包括单向阀5-3，单向阀5-3用于防止血液倒流。优选地，单向阀5-3可以设置于针管4内或设置于导管5内。单向阀5-3设置为允许第一容纳腔内的药液由于第一容纳腔的体积减小产生的压力通过针管4外流，而阻止静脉内的血液由于静脉内的血液压力大于该药液的外流压力而使得静脉内的血液经过该针管4倒流回第一容纳腔内。从而能够避免在意外情况下，动物的血液倒流会造成药液浓度变化或装置损坏而使得实验失败的情况发生。优选地，单向阀5-3按照能够控制针管4内的液体通道的畅通和堵塞的方式与针管4的内壁密闭连接。针管4的材料选为能够承受第一容纳腔体积变小时产生的压力而不会被挤压变形使得内部液体通道被堵塞的刚性材料，例如，可以是玻璃、医用PVC材料和有机硅等材料。

根据一种优选的实施方式，给药装置还包括至少一层隔膜7，隔膜7与内膜3封闭连接将第一容纳腔分隔为互相独立的靠近开口6的高浓度药液层3-1-1和远离开口6的低浓度药液层3-1-2，针管4贯穿开口6并且穿过该隔膜7一端保持在低浓度药液层3-1-2中，另一端保持在第一容纳腔和第二容纳腔外部。针管4与隔膜7的连接处按照能够阻止高浓度药液层3-1-1的药液通过该连接处流入到低浓度药液层3-1-2的方式密封处理。第一容纳腔基于第二容纳腔的体积膨大而缩小自身体积的情况下，由于均匀分布于内膜背离第一容纳腔的一侧的渗透剂的存在，高浓度药液层3-1-1能够由于内表面均匀传递来的压力缩小自身体积以适应第二容纳腔的膨胀，在高浓度药液层3-1-1缩小体积的过程中，第二容纳腔内的压力逐渐变大。隔膜7能够在该压力的作用下产生裂口，裂口为线性裂口，使得高浓度药液层3-1-1内的药液能够通过该线性裂口缓慢泄漏，从而高浓度药液层3-1-1内的药液能够通过该裂口缓慢向低浓度药液层3-1-2中汇入。并且由于该压力不断增加，裂口会逐渐变大，使得高浓度药液层3-1-1的药液会以更快的速度汇入低浓度溶液层中。而当高浓度药液层3-1-1内的药物流出速度能够平衡高浓度药液层3-1-1内的体积变化时，裂口不再增大。优选地，该装置被设置为裂口的长度至多为隔膜7直径的二分之一。高浓度药液层3-1-1内的药物分子快速扩散到低浓度药液层3-1-2中，从而使得低浓度的药液层内的药物浓度逐渐升高。由于本装置的释药速度缓慢，为μl级别，因此低浓度药液层3-1-2内的药物的浓度变化可以被近似为线性变化，具体数值可以通过实验获得，在此不多加赘述。优选地，高浓度药液层3-1-1内的药液浓度可以被实施为是低浓度药液层3-1-2的药液浓度的2-10倍，其中，5倍为最优选择。通过以上设置方式，在渗透剂2的浓度一定的情况下，由于进入第二容纳腔内的水分子的数量增多，渗透剂2的浓度逐渐降低从而渗透压逐渐减小，动物体液内的水分子基于该渗透压通过半渗透体1进入第二容纳腔内的速率减缓，第二容纳腔的体积膨胀速度变慢从而对第一容纳腔的挤压力逐渐变小，使得药液从针管4流出第一容纳腔的速度变慢时，保证在一定的时间间隔内输出的药物的含量保持不便，以使得本给药装置在长时间的给药过程中给药量几乎保持一致，从而减小因给药量波动变化对动物生理产生的不良影响，使得通过该装置进行实验的过程中能够减少因给药浓度波动产生的实验误差，使得实验结果更加接近真实值。

通过以上设置方式，本申请的颈静脉插管给药装置在使用时能够置入动物的皮下，通过动物体液中的水分在渗透压的作用下通过半渗透体1进入第二容纳腔与渗透剂2结合产生的体积膨胀使得第二容纳腔体积增加产生形变，由于刚性半渗透体1和柔性内膜3的存在使得相邻的用于容纳药液层3-1的第一容纳腔的体积变小，从而第一容纳腔内的药液层3-1会由于挤压而从开口6处流出给药装置，或经针管4，导管5流出给药装置并且输送到需要给药的位置，渗透剂2药液层3-1药物的释出速率由水分子的进入速率控制，使得通过控制渗透压层的材料和量即控制装置内外的渗透压大小便能够控制药物的释出速度和释出持续时间，使得装置的使用更加灵活。根据一种优选的实施方式，在对本装置进行药物的装填时，药物的装填方式按照能够减少药物浪费的方式采用药液层3-1-甘油层3-2-生理盐水层3-3的方式装填。首先输送出药物，进而在药物输送结束后输送出甘油，最后在甘油输送结束后输送出生理盐水。当浓度逐渐升高的药物输送出时，最初较低浓度的药物不会对动物的血压产生较大影响，而在最终的最高浓度的药物释出时，动物存在血压变化较大的风险，此时释出的甘油能够帮助调整动物的血液流变学状态，改善动物微循环，帮助动物安全有效地降低颅内压，以减少高浓度药物对动物的血压产生较大的波动，降低动物意外死亡的风险。在给药结束时，由于第二容纳腔的形变有限，在第一容纳腔被挤压体积接近零时，渗透压泵给药结束，从而流入导管5内的药液失去动力不再流动而留在导管5内。并且在实验结束后取出给药装置时，导管5内的药液仍然始终保持在导管5中，而不会进入到动物的血管中产生作用。因此这些残留在导管5内部的药物属于被浪费的药物。从而为减少药物的浪费，在药物的装填时添加生理盐水层3-3而使得最终保留在导管5内的为生理盐水层3-3而非药物，从而替换了最终留在导管5内的被浪费的药液，进而减少了药物的浪费，节约了资源和实验成本。而甘油层3-2能够将药物和生理盐水层3-3分隔开，从而避免药物和生理盐水层3-3的混合导致的药物的浓度或组分的改变而使得药物失去药效。在最终的在研究的过程中，通过上述灌注方式能够保证药物的药效并且节约药物。

根据一种优选的实施方式，渗透剂2的浓度被设置为在该装置被置入动物皮下的情况下，当药液层3-1由于第一容纳腔的体积减小通过通过针管被完全输送到动物静脉中时，渗透剂2的浓度和动物的体液的浓度近似相等。优选地，渗透剂2的浓度还可以被设置为，当第二容纳腔在渗透剂膨胀推动下足以排空第一容纳腔的体积的情况下，渗透剂2的浓度和动物的体液浓度近似相等。

实施例2

将本发明的给药装置应用于脑梗大鼠的颈部静脉给药，具体实施方式如下。

首先制作脑梗大鼠模型，本发明的大鼠脑梗死模型制作方法如下：

在手术前大鼠需禁食过夜，并对大鼠进行称重，大鼠重量为180g-220g。

a、栓线上在距离头端1.8cm处用记号笔做标记；

b、向大鼠腹腔注射10mg/kg舒泰麻醉，仰卧位固定，剪掉颈部毛发，碘伏消毒皮肤手术显微镜下操作；

c、颈部正中切口1.5cm；剪开阔筋膜后显露右侧胸锁乳突肌，在胸锁乳突肌和颈前肌之间向深部分离后显露颈动脉鞘，游离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉；

d、用6-0丝线分别结扎颈外动脉根部和颈总动脉离分叉8mm处，压闭阻断颈内动脉血流后于颈总动脉离分叉约5mm处剪一小口，置入尼龙栓线，左手拿显微镊子夹住颈总动脉，右手用镊子辅助栓线沿颈内动脉方向插入，插入深度为1.8cm左右时，有轻微阻力，提示模型制作成功；

e、双结扎紧颈总动脉，剪断血管外部栓线，清理术野，缝合颈部切口。大鼠放置在保温垫上，清醒后放回鼠笼，自由饮食。

模型制备完成后选用用于容纳药物的第一容纳腔的容积为100ul的给药装置，具体装填方法如下：

a、使用平头针先抽取60μl总含量为4μg的VEGF溶液通过通孔加入药液层3-1容纳腔内；

b、抽取胶囊容积20％的药液层3-2即20ul滴入第一容纳腔内平头针勿伸入药液面下；

c、抽取适量的生理盐水，缓慢滴入药液纳腔内，直至生理盐水从出口溢出；

d、将连接有导管5的针管4用药液灌注满后插入第一容纳腔的药液层3-1里，通过以上设置方式，给药装置的给药速率为0.25ul/hr。

优选地，为使得给药装置快速达到稳定给药速率，在装填药物前可做预浸泡处理：将给药装置在37℃的生理盐水中浸泡6小时或过夜。

然后再将装填有药物的给药装置植入脑梗大鼠模型的皮下，将植入式渗透压泵的针管4连接导管5，并将导管5插入大鼠颈静脉中，为脑梗的大鼠持续给药。导管5的长度为7～19cm，导管5外径为0.4～5mm；第一固定环距离第一端1～5cm；第二固定点5-2距离第一固定点5-10.5～4cm；第二固定环距离平口端1～2cm。对于180g-220g大鼠，本发明提供的第一固定环与第二固定环之间的距离最佳。

对大鼠脑梗死模型植入给药装置的方法如下：

a、将动物俯卧，颈后中部备皮作一切口，给药装置埋入皮下；

b、大鼠仰卧，颈部稍靠右侧剪一约1cm小口，用持针器捏住导管5上的大头针，并从颈背部切口引至颈胸部切口；

c、拔掉大头针截取适当长度后，沿血管走行方向钝性分离皮下筋膜，暴血管并游离颈总静脉约2cm，用手术线尽可能的结扎血管的远心端；

d、用眼科剪将静脉管剪一V字型小口，把装填好的连接给药装置泵导管5及插入血管内，插入约3.5～5.5cm进入右心房并将第一固定点5-1塞入血管；

e、最后对颈部和背部的创口进行缝合。

通过以上设置方式，大鼠的体液由于给药装置内外的高渗透压，体液中的水分通过半渗透层以恒定的速度进入给药装置的不透水层和半渗透层之间，使得不透水层受到挤压将药物缓慢以恒定速度释出，流经针管4和导管5到达大鼠的颈静脉中对大鼠的进行持续给药。给药装置给药持续稳定，速率可控，较常规静脉滴注溶栓方法效果更好。全天候的药剂保持在可预期的浓度上，短效期的蛋白质及肽可做连续性的释出，长期的给药不需要夜间或者周末去注射，减少了实验过程不必要的变数，确保实验的再现性及一致性，减少实验动物的处理，减少实验动物的压力。

实施例3

采用本装置对大鼠进行颈静脉给药实验。

对25只大鼠在模型制作后24h进行改良神经损伤严重程度评分，有15只大鼠的改良神经损伤严重程度评分在10-13分，被随机分为3组：给药装置给药组、常规给药组和对照组，每组各5只大鼠。给药装置给药组采用上述操作植入给药装置进行给药，常规给药组采用微量注射器颈静脉给药，60μl VEGF溶液，VEGF含量为4μg，给药速度4μl/min。对照组大鼠采用微量注射60μl生理盐水，注射速度4μl/min。在实验结束后，24h时模型制作后3组大鼠的改良神经损伤严重程度评分稳定在10-13分，出现典型偏瘫症状，表现为站立不稳，向左侧跌倒或转圈，提起鼠尾可见左前肢屈伸，头向患侧抬起。模型后7天，给药装置给药组大鼠平均改良神经损伤严重程度评分为7.3分，显著低于对照组平均9.5分。模型后14天，给药装置给药组和常规给药组大鼠平均改良神经损伤严重程度评分分别为6.1分与7.2分，均低于对照组的平均评分8.6分，给药装置给药组大鼠的评分低于常规给药组大鼠。实验证明，将给药装置应用于大鼠脑梗死模型的颈静脉给药是可行和有效的，这种稳定可靠的缓释给药方式显著优于单次颈静脉内给药方式，并有效克服了多次给药带来的不便和不良反应。

需要注意的是，上述具体实施例是示例性的，本领域技术人员可以在本发明公开内容的启发下想出各种解决方案，而这些解决方案也都属于本发明的公开范围并落入本发明的保护范围之内。本领域技术人员应该明白，本发明说明书及其附图均为说明性而并非构成对权利要求的限制。本发明的保护范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (7)

1.一种脑梗的颈静脉插管给药装置，所述给药装置用于携带药物并将药物输送至大鼠的颈静脉实施给药，所述药物至少暂时储存于所述装置的第一容纳腔中，

其特征在于，

所述给药装置还包括用于构成用于容纳药物的第一容纳腔的内膜（3）和用于水分子流过的刚性半渗透体（1），在所述内膜（3）的背离所述第一容纳腔的一侧与所述半渗透体（1）之间构成用于容纳渗透剂（2）的第二容纳腔，

其中，在所述给药装置置入动物皮下的情况下，动物体液内的水分子能够基于所述第二容纳腔容纳的所述渗透剂（2）与所植入的动物体液之间的浓度差而产生的渗透压，从所述半渗透体（1）背离所述第二容纳腔的一侧进入所述第二容纳腔中，

其中，在水分子通过所述半渗透体进入所述第二容纳腔、进而与所述渗透剂（2）结合产生膨胀的情况下，所述第二容纳腔按照能够推动所述内膜以适应所述膨胀的方式赋予所述第一容纳腔使得其缩小自身体积的压力；

所述第一容纳腔按照能够适应所述第二容纳腔的体积增大的方式在一端部设置有供药物流出以缩小自身体积的开口（6）；

所述给药装置还包括针管（4）和导管（5），所述针管（4）和导管（5）以两点套管的方式连接，所述针管（4）按照所述第一容纳腔内的药液层（3-1）只能够通过针管（4）流出第一容纳腔的方式与所述开口（6）内壁以形状配合的方式彼此密闭连接；

所述第一容纳腔和所述第二容纳腔的体积之和由刚性半渗透体（1）限定，所述第一容纳腔与所述第二容纳腔以柔性内膜（3）为界限彼此相邻；

给药装置还包括至少一层隔膜（7），隔膜（7）与内膜（3）封闭连接将第一容纳腔分隔为互相独立的靠近开口（6）的高浓度药液层（3-1-1）和远离开口（6）的低浓度药液层（3-1-2），针管（4）贯穿开口（6）并且穿过该隔膜（7）一端保持在低浓度药液层（3-1-2）中，另一端保持在第一容纳腔和第二容纳腔外部。

2.如权利要求1所述的给药装置，其特征在于，所述导管（5）至少包括第一固定点（5-1），所述第一固定点（5-1）按照能够增大导管（5）与动物肌肉和/或血管和/或皮肤的摩擦力并且不堵塞导管（5）内的液体通道的方式设置于导管（5）外壁。

3.如权利要求2所述的给药装置，其特征在于，所述导管（5）还包括第二固定点（5-2），所述第一固定点（5-1）与所述第二固定点（5-2）按照能够多点固定导管（5）的方式间隔设置。

4.如权利要求3所述的给药装置，其特征在于，所述给药装置的实验脑梗大鼠模型按照如下步骤制作：

a、栓线上在距离头端1．8cm处用记号笔做标记；

b、向大鼠腹腔注射10 mg/kg舒泰麻醉，仰卧位固定，剪掉颈部毛发，碘伏消毒皮肤；

c、颈部正中切口1.5 cm；剪开阔筋膜后显露右侧胸锁乳突肌，在胸锁乳突肌和颈前肌之间向深部分离后显露颈动脉鞘，游离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉；

d、用6-0丝线分别结扎颈外动脉根部和颈总动脉离分叉8mm处，压闭阻断颈内动脉血流后于颈总动脉离分叉约5mm处剪一小口，置入尼龙栓线，左手拿显微镊子夹住颈总动脉，右手用镊子辅助栓线沿颈内动脉方向插入，插入深度为1.8 cm左右时，有轻微阻力，提示模型制作成功；

e、双结扎紧颈总动脉，剪断血管外部栓线，清理术野，缝合颈部切口，大鼠放置在保温垫上，清醒后放回鼠笼，自由饮食。

5.如权利要求4所述的给药装置，其特征在于，所述给药装置按照如下步骤装填：

a、使用平头针先抽取60μl总含量为4μg的VEGF溶液通过通孔加入第一容纳腔内；

b、抽取胶囊容积20%的甘油即20 μl滴入第一容纳腔内；

c、抽取适量的生理盐水，缓慢滴入第一容纳腔内，直至生理盐水从开口（6）处溢出；

d、将连接有导管（5）的针管（4）用药液灌注满后插入第一容纳腔内的药液层（3-1）里，通过以上设置方式，给药装置的给药速率为0.25 μl/hr。

6.如权利要求5所述的给药装置，其特征在于，所述给药装置按照如下步骤置入：

a、将动物俯卧，颈后中部备皮作一切口，给药装置埋入皮下；

b、大鼠仰卧，颈部稍靠右侧剪一约1cm小口，用持针器捏住导管（5）上的大头针，并从颈背部切口引至颈胸部切口；

c、拔掉大头针截取适当长度后，沿血管走行方向钝性分离皮下筋膜，暴血管并游离颈总静脉约2cm，用手术线尽可能的结扎血管的远心端；

d、用眼科剪将静脉管剪一V字型小口，把装填好的给药装置的导管（5）插入血管内，插入约2.0-3.5cm进入三角区并将第一固定点（5-1）塞入血管；

e、最后对颈部和背部的创口进行缝合。

7.如前述权利要求之一所述的给药装置，其特征在于，所述给药装置按照能够减少药物浪费的方式采用药液层（3-1）-甘油层（3-2）-生理盐水层（3-3）的方式装填。

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