CN112609202B - 一种电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法及其产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法及其产品，以4‑取代基苯乙胺经过氧化成肟类化合物，通过有机电化学催化氧化去芳构化，再经历一步Luche还原，三步反应的精短全合成得到产物Xanthoisoxazoline B。本发明的合成方法，清洁高效、反应时间短、低能耗，原料廉价易得，中间体稳定，对大量制备以及更好的研究天然产物Xanthoisoxazoline B的强大生物活性、抗癌、抗菌、消炎活性提供良好的基础。
Description
技术领域
本发明属于有机合成和药物化学领域，具体涉及到一种电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法及其产品。
背景技术
有机电化学合成起始于十九世纪初期，之后由于人们对电化学动力学的认知不足，对其研究开发并没有大规模发展。在近几十年有机电化学才得到迅速的发展，高效节能、清洁环保的电催化给传统高温、高压、高毒性的有机化学带来新的生机与活力。1996年，在中国有机电化学也被列入开发精细化工产品的一项高新技术。
具有抗菌活性的天然产物Xanthoisoxazoline B结构式如下：
源自文冠果壳的天然产物Xanthoisoxazoline B，具有潜在的生物活性，包括抗菌、抗炎活性，同时具有潜在的抗癌活性。2018年，沈阳药科大学李和其同事第一次从文冠果的花中分离出来螺异噁唑啉化合物Xanthoisoxazoline B等13个螺异噁唑啉生物碱化合物，但是天然存在的Xanthoisoxazoline B含量极低，且至今未有该化合物的全合成方法被报道出来，这些因素都阻碍了天然产物Xanthoisoxazoline B进一步的生物学研究。
发明内容
本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面以及简要介绍一些较佳实施例。在本部分以及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略以避免使本部分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而这种简化或省略不能用于限制本发明的范围。
鉴于上述和/或现有技术中存在的问题，提出了本发明。
因此，本发明的目的是，克服现有技术中的不足，提供一种电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法。
为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：一种电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法，包括，
将化合物4-取代基苯乙胺Ⅰ在钨酸钠和双氧水的作用下氧化氨基，得到肟类化合物Ⅱ；
肟类化合物Ⅱ通过电化学催化的阳极氧化去芳构化，生成中间体螺异噁唑啉Ⅲ；
螺异噁唑啉Ⅲ经过氯化铈和硼氢化钠的Luche还原，生成天然产物Xanthoisoxazoline B；
其中，Xanthoisoxazoline B的结构式为：
作为本发明所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法的一种优选方案，其中：所述化合物苯乙胺Ⅰ结构通式如下：
其中，R为OMe、OH、SMe、OTMS、OnPr中的一种。
作为本发明所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法的一种优选方案，其中：所述将化合物4-取代基苯乙胺Ⅰ在钨酸钠和双氧水的作用下氧化氨基，包括，
在-25～25℃条件下，将化合物Ⅰ溶于乙醇中，随后加入二水合钨酸钠、双氧水和水的混合溶液，搅拌24h后，应结束使用饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取浓缩，通过柱层析分离，得到氧化产物肟类化合物Ⅱ。
作为本发明所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法的一种优选方案，其中：所述化合物苯乙胺Ⅰ与钨酸钠的摩尔比值为1:1，所述双氧水浓度为30％，所述通过柱层析分离，柱层析分离洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比3:2组成的混合溶液。
作为本发明所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法的一种优选方案，其中：所述电化学催化的阳极氧化去芳构化合成肟类化合物Ⅱ，包括，
在三口瓶中加入电解质高氯酸锂，分别插入电极，电极材料包括铂、碳、镍，优选使用双铂电极，加入溶剂乙腈和肟类化合物Ⅱ搅拌，体系均匀，恒流3-10mA，优选5mA通电1h，反应结束用水淬灭反应，使用乙酸乙酯润洗电极，萃取浓缩，通过柱层析分离，分离极性40％EA in PE，得到中间体Ⅲ。
作为本发明所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法的一种优选方案，其中：所述电解质高氯酸锂优选浓度为0.1M，使用电极规格为双铂电极为10mm×10mm×0.2mm，所述溶剂乙腈浓度0.05M，所述通过柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3:2组成的混合液。
作为本发明所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法的一种优选方案，其中：所述螺异噁唑啉Ⅲ经过氯化铈和硼氢化钠的Luche还原，生成XanthoisoxazolineB，包括，
取化合物酮Ⅲ加入甲醇、二氯甲烷的混合溶剂中，降温-80～0℃，加入七水合三氯化铈，搅拌20min后缓慢加入硼氢化钠，保持温度直至反应结束，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩通过硅胶柱层析分离，分离极性40％EA in PE，得到Xanthoisoxazoline B。
作为本发明所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法的一种优选方案，其中：所述溶剂甲醇/二氯甲烷体积比为1:1，浓度为0.2M；所述肟类化合物Ⅱ:化合物七水合三氯化铈：硼氢化钠摩尔比为1:2:1；所述硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3:2组成的混合液。
本发明的再一个目的是，克服现有技术中的不足，提供一种电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法制得的产品。
本发明有益效果：
(1)本发明以4-取代基苯乙胺经过氧化成生成肟类化合物，通过有机电化学催化氧化去芳构化，再经历一步Luche还原，三步反应的精短全合成得到产物Xanthoisoxazoline B。
(2)本发明的合成方法，清洁高效、反应时间短、低能耗，原料廉价易得，中间体稳定，对大量制备以及更好的研究天然产物Xanthoisoxazoline B的强大生物活性、抗癌、抗菌、消炎活性提供良好的基础。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。其中：
图1为本发明实施例中制得的化合物Ⅲ的核磁谱图H谱图；
图2为本发明实施例中制得的化合物Ⅲ的核磁谱图C谱，图1、2表明化合物Ⅲ结构正确；
图3为本发明实施例中制得的化合物Xanthoisoxazoline B的核磁谱图H谱；
图4为本发明实施例中制得的化合物Xanthoisoxazoline B的核磁谱图C谱，图3、4表明化合物Xanthoisoxazoline B结构正确。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合说明书实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
其次，此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
本发明所述Xanthoisoxazoline B的合成路线为:
合成化合物Ⅱ：
将化合物4-取代基苯乙胺Ⅰ(苯乙胺中取代基R包括OMe、OH、SMe、OTMS、OnPr)在钨酸钠和双氧水的作用下氧化氨基得到肟类化合物Ⅱ；
合成化合物Ⅲ：
肟类化合物Ⅱ通过电化学催化的阳极氧化去芳构化，生成中间体螺异噁唑啉Ⅲ；
合成化合物Xanthoisoxazoline B：
螺异噁唑啉Ⅲ经过氯化铈和硼氢化钠的Luche还原生成Xanthoisoxazoline B。
实施例1
合成制备Xanthoisoxazoline B：
步骤(1)合成化合物Ⅱ：
在-25～25℃条件下，将化合物Ⅰ(898μL,6mmol)溶于乙醇(15mL,0.4M)中，随后加入二水合钨酸钠(3.96g,6mmol)、30％双氧水(6mL)和水(15mL,0.4M)的混合溶液，搅拌24h后，应结束使用饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取浓缩，通过柱层析分离得到氧化产物肟类化合物Ⅱ793mg,80％；该反应过程如下：
步骤(2)合成化合物Ⅲ：
在25mL三口瓶中加入电解质高氯酸锂(133mg,0.1M)，分别插入两只铂电极(10mm×10mm×0.2mm),加入溶剂乙腈(12mL,0.05M)和肟类化合物Ⅱ(101mg,0.6mmol)搅拌约1min致体系均匀，恒流5mA通电1h，反应结束用水淬灭反应，使用乙酸乙酯润洗电极，萃取浓缩，通过柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3:2组成的混合液，建议分离极性40％EA in PE，得到中间体Ⅲ(43mg,48％)；该反应过程如下：
产物的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25(t,J＝1.8Hz,1H),6.82(d,J＝10.1Hz,2H),6.23(d,J＝10.1Hz,2H),3.14(d,J＝1.8Hz,2H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ184.8,145.9,145.3,129.0,78.5,45.6.
HRMS-APCI(m/z)[M+H]+calculated for C8H8NO2 155.0550,found 155.0555.
步骤(3)合成化合物Xanthoisoxazoline B：
取化合物酮Ⅲ(30mg,0.2mmol)加入甲醇、二氯甲烷(2mL,1/1,0.1M)的混合溶剂中，降温-80～0℃，加入七水合三氯化铈(149mg,0.4mmol,2eq)，搅拌20min后缓慢加入硼氢化钠(7.8mg,0.2mmol,1eq)，保持温度直至反应结束，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩通过硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3:2组成的混合液，建议分离极性40％EA in PE，得到Xanthoisoxazoline B(11.2mg,37％)；该反应过程如下：
产物Xanthoisoxazoline B的结构表征数据为:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.43–7.27(m,1H),5.98(dd,J＝10.1,3.1Hz,2H),5.80(dd,J＝10.1,1.9Hz,2H),5.17(d,J＝6.7Hz,1H),4.39–4.26(m,1H),2.92(d,J＝1.8Hz,2H).
13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ146.6,132.6,127.8,77.4,60.3,45.9。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (7)
1.一种电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法，其特征在于：包括，
将化合物4-取代基苯乙胺Ⅰ在钨酸钠和双氧水的作用下氧化氨基，得到肟类化合物Ⅱ；
肟类化合物Ⅱ通过电化学催化的阳极氧化去芳构化反应，生成中间体螺异噁唑啉Ⅲ：在三口瓶中加入电解质高氯酸锂，分别插入电极加入溶剂乙腈和肟类化合物Ⅱ搅拌，体系均匀，恒流3-10mA反应1h，反应结束用水淬灭反应，使用乙酸乙酯润洗电极，萃取浓缩，通过柱层析分离，分离极性40％EAin PE，得到中间体螺异噁唑啉Ⅲ，其中，电极材料包括铂、碳、镍；
螺异噁唑啉Ⅲ经过氯化铈和硼氢化钠的Luche还原反应，生成天然产物Xanthoisoxazoline B；
其中，Xanthoisoxazoline B的结构式为：
所述化合物苯乙胺Ⅰ结构通式如下：
其中，R为OMe、OH、SMe、OTMS、OnPr中的一种。
2.如权利要求1所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法，其特征在于：所述将化合物4-取代基苯乙胺Ⅰ在钨酸钠和双氧水的作用氧化氨基，包括，
在-25～25℃条件下，将化合物Ⅰ溶于乙醇中，随后加入二水合钨酸钠、双氧水和水的混合溶液，搅拌24h后，反应结束使用饱和NH4Cl淬灭，乙酸乙酯萃取浓缩，通过200～300目硅胶柱层析分离，得到氧化产物肟类化合物Ⅱ。
3.如权利要求2所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法，其特征在于：所述化合物苯乙胺Ⅰ与钨酸钠的摩尔比值为1:1，所述双氧水浓度为30％，所述通过200～300目硅胶柱层析分离，柱层析分离洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯按照体积比3:2组成的混合溶液。
4.如权利要求1所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法，其特征在于：所述电解质高氯酸锂浓度为0.1M，电极规格为10mm×10mm×0.2mm，所述溶剂乙腈浓度0.05M，所述通过柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3:2组成的混合洗脱液。
5.如权利要求1或2所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法，其特征在于：所述螺异噁唑啉Ⅲ经过氯化铈和硼氢化钠的Luche还原，生成Xanthoisoxazoline B，包括，
取化合物酮Ⅲ加入甲醇、二氯甲烷的混合溶剂中，降温-80～0℃，加入七水合三氯化铈，搅拌20min后缓慢加入硼氢化钠，保持温度直至反应结束，用水淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩通过硅胶柱层析分离，分离极性40％EAin PE，得到Xanthoisoxazoline B。
6.如权利要求5所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法，其特征在于：所述溶剂甲醇/二氯甲烷体积比为1:1，浓度为0.2M；所述肟类化合物Ⅱ:化合物七水合三氯化铈：硼氢化钠摩尔比为1:2:1；所述硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3:2组成的混合液。
7.权利要求1～6中任一所述电催化合成天然产物Xanthoisoxazoline B的方法制得的产品。
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