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CN112538070B - 吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶及其制备方法 - Google Patents

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CN112538070B CN202011406198.5A CN202011406198A CN112538070B CN 112538070 B CN112538070 B CN 112538070B CN 202011406198 A CN202011406198 A CN 202011406198A CN 112538070 B CN112538070 B CN 112538070B
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Abstract

本发明涉及一种吡蚜酮‑对羟基苯甲酸的共晶及制备方法，吡蚜酮和对羟基苯甲酸的共晶中吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:1；吡蚜酮‑对羟基苯甲酸的共晶的差示扫描量热分析谱图在215℃～220℃有特征熔融峰；将吡蚜酮和对羟基苯甲酸混合后，加入溶剂，采用液体辅助研磨或浆液混悬或溶剂挥发析晶的方法，经干燥后获得吡蚜酮‑对羟基苯甲酸的共晶。该共晶相对于吡蚜酮原料药本身具有更加优良的湿热稳定性、更高的水溶解度。经杀虫活性测试，该共晶保持了吡蚜酮良好的杀虫活性。制备方法简单,结晶过程易于控制,适用于工业化生产，且共晶的形成大大提升了农药的稳定性与使用过程的安全性，具有良好的工业应用前景。

Description

吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于化合物共晶领域和农药化学技术领域，具体涉及一种吡蚜酮与对羟基苯甲酸共晶及其制备方法。
背景技术
药物或农药的使用效果在很大程度上取决于其活性成分的理化性质如稳定性、溶解性等，而不同固体形态的理化性质具有一定差异，因此选择药物/农药合适的固体形态对发挥药效具有重要作用。药物/农药的固体形态包括盐，共晶，溶剂化物及其多晶型和无定型。其中共晶是一种由两种或者两种以上不同分子或者离子化合物在一定计量比下形成的结晶化合物，一般通过非共价键作用而结合成，由于引入组分的不同，共晶的形成有可能使化合物的性质有较大幅度的改变，因而是一种改善药物/农药活性成分理化性质的有效手段。但共晶的设计因为涉及到分子识别过程中不同分子可能有不同的形状和大小所造成的空间位阻等因素而比较困难。
农药是农业必需的生产资料之一，对于防治作物病虫草害、保障我国粮食安全发挥了重要作用。我国每年农药使用量高达百万吨，但有效利用率不足30％。大量农药通过挥发、径流、渗漏等方式流失进入环境，不仅造成严重的环境污染，而且危及人畜健康。如何提高农药利用率、降低农药用量已经成为我国乃至世界农业和环境领域亟待解决的关键问题。
针对这一问题，农药原料药的共晶及其物性的研究也在逐年增加。例如CN111187204 A公开了一种关于内吸性杀虫剂啶虫脒的共晶及其制备方法、用途。利用共晶的方式，在不改变啶虫脒共价结构的前提下，将啶虫脒与草酸、丙二酸等羧酸结合，制备得到的啶虫脒共晶，能有效改善啶虫脒的理化性质，提高啶虫脒的水溶性和熔点，增强其稳定性和可加工能力。CN108558761B公开了一种除草剂三唑磺草酮和水杨酸的共晶，该共晶具有稳定的物理化学性质，且药效增效明显。
吡蚜酮(C10H11N5O，分子量217.2，CAS号123312-89-0，结构如式1)，又名吡嗪酮，是瑞士先正达公司于1988年开发的嗪酮类非杀生性杀虫剂。吡蚜酮具有高效、低毒、高选择性及毒理学特性独特等优点，对刺吸式口器害虫，特别是蚜虫、白粉虱、黑尾叶蝉有突出的防治效果，对天敌昆虫有较好的选择性。既可用作叶面喷雾，也可用于土壤处理。
Figure BDA0002814258060000011
式1.吡蚜酮化学结构式。
吡蚜酮已报道的固体形态，有一种晶型，一种甲醇合物和二水合物，相关研究多集中在吡蚜酮杀虫作用机理，防治效果等方面，已有专利也主要关注于配方和应用方面，鲜有针对该化合物共晶的物性及活性的研究报道。CN 111374136A公开了一种吡蚜酮与噻虫嗪的组合物，可以提高噻虫嗪与吡蚜酮的组合物药效时长，提高水分散粒剂分散均匀性。CN109221191A公开了一种含有双丙环虫酯与吡蚜酮的杀虫组合物，可对害虫协同增效,提高防效。CN 109006837A公开了含虫螨腈和吡蚜酮的组合物，可以保持了对桑蓟马优异的防效,且相比于现有技术的复配组合物,可提高速效性和持效性。这些专利报道的均为吡蚜酮的复合物，其本质是另一种组分的农药与吡蚜酮的物理混合，同时需要多种溶剂，表面活性剂，乳化剂等的协同作用，用法复杂，不能有效降低农药使用量。而现有吡蚜酮的产品，在湿度大于70％的环境下，极易转化成吡蚜酮的二水合物，吸湿稳定性差，同时产品水溶解度小，仅为0.2335g/L，这些问题使得吡蚜酮储存条件要求较高，农药利用率也较低。
经研究发现，吡蚜酮分子中含有吡啶基团与羰基，可作为良好的氢键受体，因此有望与含羧基、羟基等强氢键供体的化合物通过氢键及其他非共价相互作用形成共晶，在不改变吡蚜酮共价结构的前提下，改变晶体中分子的排列方式与作用方式，以提高吡蚜酮的稳定性与溶解性。经过筛选，制备出了吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶，显著提高了吡蚜酮的稳定性和水溶解度，为吡蚜酮的进一步发展和应用奠定了基础。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中因吡蚜酮较低的水溶性和较差的吸湿稳定性而导致的农药制剂制备及储存过程中产生的不便。目前常用的改进其性质的方法，通常是改变结构、添加助剂等，不仅成本较高，而且部分方式由于改变其结构，使其实际应用的性能受到了影响。在国家重点研发计划《天然绿色生物农药合成生物学与组合合成技术》课题六《天然生物农药制造工艺优化及产品推广示范》(2017YFD0201406)的支持下，本发明的技术方案以对羟基苯甲酸为(C7H6O3，分子量138.1，CAS号99-96-7，结构如式2)共晶形成物与吡蚜酮形成共晶体，所得共晶具有更好的吸湿稳定性、更高的水溶解度等优点，适合应用于农药制剂生产及应用过程中。同时方法简易，生产成本低，生产周期短。
Figure BDA0002814258060000021
式2.对羟基苯甲酸结构式。
为实现上述目的，本发明具体通过以下技术方案实现：
一种吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶，其中，所述吡蚜酮和对羟基苯甲酸的共晶中吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:1。
所述的吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度为7.1°±0.2°、8.7°±0.2°、10.2°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、16.9°±0.2°、19.5°±0.2°、21.0°±0.2、25.7°±0.2°、27.4°±0.2°、29.5°±0.2°处具有特征峰。其粉末X-射线衍射图谱如附图1所示。
所述的吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的差示扫描量热分析谱图在215℃～220℃有特征熔融峰，如附图2所示。
所述的吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的红外谱图在3241±1、1661±1、1610±1、1480±1、1420±1、1328±1、1286±1、1235±1、1152±1、1039±1、897±1、849±1cm-1处具有特征峰，如附图3所示。
所述的吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶为斜方晶系，空间群为Pbca，其晶胞参数为
Figure BDA0002814258060000031
Figure BDA0002814258060000032
轴角α＝90°，β＝90°，γ＝90°。结构式如附图4所示。
根据本发明的另一方面，提供了制备吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的方法为，将吡蚜酮和对羟基苯甲酸混合后，加入溶剂，采用液体辅助研磨或浆液混悬或溶剂挥发析晶的方法，经干燥后获得吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶。
所述的制备吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的方法，其中，液体辅助研磨的方法是，将吡蚜酮和对羟基苯甲酸的混合物，滴加溶剂后在振动球磨仪进行研磨。吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:1，溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈或丙酮中的一种，吡蚜酮和对羟基苯甲酸混合物的总质量与溶剂的用量比为11.8-35.5g/mL，研磨条件为：频率2-10次/秒，时长20-80分钟。
所述的制备吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的方法，其中，浆液混悬的方法是，将吡蚜酮和对羟基苯甲酸，混合，在溶剂中混悬，过滤。吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:2-2:1，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈或丙酮中的一种，吡蚜酮和对羟基苯甲酸混合物的总质量与溶剂的用量比为0.247-0.355g/mL，混悬时间为6-24h。
所述的制备吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的方法，其中溶剂挥发的方法是，将吡蚜酮和对羟基苯甲酸的混合物完全溶解在溶剂中，挥发至有晶体析出。吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:2-2:1，溶剂选自乙醇和甲醇或二甲基亚砜的体积比为1:1-1:3的混合溶剂，加入的溶剂的体积应使吡蚜酮与对羟基苯甲酸的混合物完全溶解，溶剂挥发时间以有晶体析出为准。
所述的制备吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的方法，干燥条件为：鼓风干燥，温度为40-60℃，时间为8-12小时。
本发明所述的制备吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的方法，收率在40％以上，最高达到99.0％以上。以所得共晶的摩尔数对使用吡蚜酮原料摩尔数计。
经加速稳定性测试比较，该共晶相对于吡蚜酮原料药本身具有更加优良的湿热稳定性，经动态水蒸汽吸附测试比较，该共晶具有更优良的吸湿稳定性，同时经高效液相色谱进行平衡水溶解度的测定，该共晶有更高的水溶解度。经杀虫活性测试，该共晶保持了吡蚜酮良好的杀虫活性。发明所述吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶的制备方法简单,结晶过程易于控制,适用于工业化生产，且共晶的形成大大提升了农药的稳定性与使用过程的安全性，具有良好的工业应用前景。
采用高效液相色谱法检测吡蚜酮及所得吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶产品在纯水中溶解度。将过量吡蚜酮/共晶产品加入到100mL水中，在25℃温度下搅拌12h后静置12h，取上清液经聚四氟乙烯滤膜过滤且稀释后，经液相色谱仪检测浓度，测得吡蚜酮原料溶解度为0.2335g/L，本发明所得吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶中吡蚜酮的溶解度(以吡蚜酮组分计)为0.3096g/L。由此可见所得吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶具有更高的水溶解度。
采用动态水蒸气吸附仪检测所得吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶产品的吸湿稳定性。在25±0.1℃的条件下，设定从0％-95％-5％相对湿度(RH)的循环。所得等温吸附/脱附曲线如附图5所示。吡蚜酮的脱附等温线存在较大的停滞现象，当湿度大于70％时，吡蚜酮增重明显，且该变化几乎并未随着湿度降低而减小。吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的脱附曲线几乎不存在停滞现象。动态吸附实验后吡蚜酮原料的粉末X-射线衍射图谱如附图6所示，与动态吸附实验前相比，吡蚜酮原料的特征峰发生显著变化，特征峰值与根据吡蚜水合物的单晶结构计算出的PXRD图谱一致，说明吡蚜酮转化为二水合物。吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶的特征峰没有发生变化，如附图1所示。该结果表明，吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶在高湿度的环境下，保持稳定，相比吡蚜酮在吸湿稳定性方面有很大的提升。
采用粉体性状测试仪对本发明中所得吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶产品与吡蚜酮原料的流动性和堆密度进行了对比测试，原料堆密度为：0.509-0.514g/mL，休止角为41.3-41.5°。吡蚜酮-羟基苯甲酸共晶产品堆密度为：0.517-0.521g/mL，休止角为40.1-40.3°。共晶产品堆密度有一定程度的增大，同时流动性也有一定的提高。
采用恒温恒湿箱对本发明的液相辅助研磨方法制备产品与原料进行加速稳定性试验，分别取3克吡蚜酮粉末、吡蚜酮对羟基苯甲酸共晶粉末，二者粒度均在50-100μm之间，在温度为50℃，相对湿度为75±5％条件下贮存30天，吡蚜酮原料有较为严重的吸潮和聚结现象，经马尔文粒度仪检测，D50为176μm，吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶有轻微聚结现象，D50为104μm。分别于0天、5天、10天、20天、30天取样进行粉末X-射线衍射实验以监测湿热环境下原料和共晶的相变，第5天时，吡蚜酮原料的粉末X-射线衍射图谱发生明显变化，如附图6所示，之后保持不变。吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶粉末X-射线衍射图谱一直未发生改变，如附图1所示。该结果表明，共晶的形成提高了吡蚜酮原料的在高温高湿环境下的稳定性，同时对吡蚜酮的吸潮和聚结现象也有一定程度的改善。
采用室内饲养、龄期一致的豆蚜若虫进行吡蚜酮和吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶的杀虫活性实验。将吡蚜酮，吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶分别溶解在水中配成药液，并用乳化剂稀释至浓度0.001mol/L，将带有蚜虫的蚕豆苗(每颗豆苗带虫30-70只)浸入药液10s，用滤纸吸去多余药液。后将试虫转至正常条件下饲养(温度：20-28℃，相对湿度：60-80％，通风良好)。并设不含药剂的纯水的处理做空白对照。48h后调查试虫死亡情况。记录总虫数和死虫数。根据豆蚜若虫的死亡率评估吡蚜酮及其共晶的杀虫活性。实验重复三次，三次实验的平均死亡率如表1，可以看出，共晶的形成并未对吡蚜酮的活性产生较大影响，基本保持了吡蚜酮的杀虫活性，考虑到共晶的形成对吡蚜酮水溶性及湿热稳定性等性质的改善，共晶的形成对吡蚜酮的农业应用具有巨大潜力。
表1.杀虫活性实验结果
药液 空白对照 吡蚜酮 吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶
豆蚜若虫死亡率(％) 7.4 74.4 73.6-75.0
综上所述，本发明所公开的吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶，相比吡蚜酮有更高的水溶性，和更好的湿热稳定性，同时堆密度也略有增大，流动性有增强，有利于后续的制剂、储存和运输。共晶与吡蚜酮具有相差无几的杀虫活性，因而具有很大的农业应用前景。
本发明的有益效果在于工艺简单，可操作性强，设备要求低，生产周期短，适合工业化生产，可根据需要制备吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶用于工业生产。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶及在所有实施例中使用的两种原料的PXRD图谱，纵坐标为衍射强度，单位计数(counts)；横坐标为衍射角2θ，单位度(°)；
图2为实施例1中制备得到的吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶及在所有实施例中使用的两种原料的DSC图谱，纵坐标为单位质量的物质放出的热流量，单位为(W/g)，向上为放热；横坐标为温度，单位摄氏度(℃)；
图3为实施例1中制备得到的吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶及在所有实施例中使用的两种原料的红外图谱，纵坐标为透光度，单位为(％)；横坐标为波数，单位摄氏度(cm-1)；
图4为实施例1中吡蚜酮-对羟基苯甲酸共晶的结构图，分子式为C17H17N5O4；
图5为实施例7中吡蚜酮-共晶在25℃下的动态水蒸气吸附与脱附曲线；
图6为实施例7中动态蒸汽吸附实验后吡蚜酮的PXRD图谱和根据吡蚜酮水合物的单晶结构计算的PXRD图谱；
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面结合实施方式和附图对本发明作进一步详述，该实施方式仅用于解释本发明，并不构成对本发明保护范围的限定。
检测仪器及方法：
单晶X射线衍射测量是使用日本理学株式会社X-射线面探测衍射仪Rapid-RigakuП，MoKα靶射线波长7.103×10-10m进行扫描。应用SAINT程序来完成强度数据的集成和缩放。使用SHELXS-XT通过直接方法解析结构。使用SHELXL-XL通过全矩阵最小二乘法进行精修，氢原子精修过程采用各项同性计算处理获得。
粉末X射线衍射采用日本理学(Rigaku)D/max-2500型X-射线衍射仪，射线源为Cu/Kα1
Figure BDA0002814258060000061
。扫描范围为2-40°(2θ)，扫描步长为0.02°，速率为8°/min。电源设置为40kV，100mA。
DSC在Mettler DSC 1系统(STARe，Mettler，瑞士)中进行。将重量为3-5mg的样品在标准铝盘中以10℃/min的升温速率在50mL/min的氮气流下加热。
红外光谱在ALPHA II红外仪器(德国Bruker)上收集。每个样品都在4000-400cm-1的光谱范围内以4cm-1的分辨率进行扫描。至少收集16次扫描并取平均值。
动态蒸汽吸附实验使用VTI-SA+蒸气吸附分析仪(TA Instruments)，在25℃的条件下，相对湿度(RH)为0％-95％-5％的湿度范围内测量样品。如果在5分钟内发生小于0.02％的重量变化，则进行下一个湿度点，最大保持时间为30分钟。
液相色谱采用的是安捷伦Extend C18色谱柱(250×4.6mm，5μm)，在30℃条件下以300nm的紫外检测波长检测。流动相为甲醇和水(v/v：70/30)，流速为1.0mL/min。观察到的吡蚜酮保留时间为2.68min。
实施例1：
在振动球磨仪的样品管中加入吡蚜酮0.217g，加入对羟基苯甲酸0.138g，使用移液枪加入30μL水，以2次/秒的频率进行研磨，80分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率99％。该产物的PXRD图如图1所示，特征峰值(2θ，±0.2°)为：7.1°±0.2°、8.7°±0.2°、10.2°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、16.9°±0.2°、19.5°±0.2°、21.0°±0.2、25.7°±0.2°、27.4°±0.2°、29.5°±0.2°，与单晶结构拟合结果一致；其DSC图谱如图2所示，特征值为：熔融始点218.2℃，峰值219.7℃；其红外图谱如图3所示，在3241、1661、1610、1480、1420、1328、1286、1235、1152、1039、897、849cm-1处具有特征峰。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.517g/mL，休止角为40.1°。经动态水蒸汽吸附仪测得等温吸附/脱附曲线如图5所示，几乎不存在停滞现象。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为74.3％。
实施例2：
在振动球磨仪的样品管中加入吡蚜酮0.217g，加入对羟基苯甲酸0.138g，使用移液枪加入10μL甲醇，以6次/秒的频率进行研磨，50分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率99％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱、等温吸附/脱附曲线与实施例1类似。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.519g/mL，休止角为40.2°。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为74.0％。
实施例3：
在振动球磨仪的样品管中加入吡蚜酮0.217g，加入对羟基苯甲酸0.138g，使用移液枪加入20μL乙醇，以10次/秒的频率进行研磨，20分钟后取出，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为12小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率99％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱、等温吸附/脱附曲线与实施例1类似。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.521g/mL，休止角为40.3°。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为74.4％。
实施例4：
称取吡蚜酮2.17g，加入对羟基苯甲酸1.38g，加入乙腈10ml，在室温下搅拌6h，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为50℃，时间为10小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率86.2％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱、等温吸附/脱附曲线与实施例1类似。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.520g/mL，休止角为40.2°。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为74.8％。
实施例5：
称取吡蚜酮2.17g，加入对羟基苯甲酸0.69g，加入丙酮10ml，在室温下搅拌12h，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为60℃，时间为8小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率83.8％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱、等温吸附/脱附曲线与实施例1类似。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.519g/mL，休止角为40.2°。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为75.0％。
实施例6：
称取吡蚜酮1.09g，加入对羟基苯甲酸1.38g，加入水10ml，在室温下搅拌24h，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为60℃，时间为8小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率85.3％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱、等温吸附/脱附曲线与实施例1类似。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.520g/mL，休止角为40.1°。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为74.0％。
实施例7：
称取吡蚜酮10.9mg，加入对羟基苯甲酸6.9mg，加入乙醇和甲醇的混合溶液(V/V＝1:2)10mL，溶清后室温挥发至有晶体析出，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为8小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率52.3％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱、等温吸附/脱附曲线与实施例1类似。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.521g/mL，休止角为40.1°。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为74.6％。
实施例8：
称取吡蚜酮21.7mg，加入对羟基苯甲酸6.9mg，加入乙醇和甲醇的混合溶液(V/V＝1:3)10mL，溶清后室温挥发至有晶体析出，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为40℃，时间为8小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率40.3％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱、等温吸附/脱附曲线与实施例1类似。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.519g/mL，休止角为40.2°。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为74.0％。
实施例9：
称取吡蚜酮10.9mg，加入对羟基苯甲酸13.8mg，加入乙醇和二甲基亚砜的混合溶液(V/V＝1:1)10mL，溶清后室温挥发至有晶体析出，过滤，置于鼓风干燥箱中干燥，温度为60℃，时间为12小时，得到吡蚜酮对羟基苯甲酸的共晶，收率53.5％。该产物的PXRD图谱、DSC图谱、红外图谱、等温吸附/脱附曲线与实施例1类似。溶解度为0.3096g/L(以吡蚜酮组分计)。堆密度为为0.521g/mL，休止角为40.3°。采用恒温恒湿箱进行加速稳定性试验30天后，XRD图谱没有变化，与附图1所示一致。杀虫活性实验中，造成的豆蚜若虫死亡率为73.6％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶，其特征是，吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶中吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:1；吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的X-射线粉末衍射图谱在2θ角度为7.1°±0.2°、8.7°±0.2°、10.2°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、16.9°
±0.2°、19.5°±0.2°、21.0°±0.2、25.7°±0.2°、27.4°±0.2°、29.5°±0.2°
处具有特征峰；其差示扫描量热分析谱图在215℃～220℃有特征熔融峰；红外谱图在3241±1、1661±1、1610±1、1480±1、1420±1、1328±1、1286±1、1235±1、1152±1、1039±1、897±1、849±1cm-1处具有特征峰；X-射线单晶衍射结果为斜方晶系，空间群为P bca，其晶胞参数为
Figure FDA0003957020420000011
轴角α＝90°，β＝90°，γ＝90°。
2.权利要求1所述的吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶的方法，其特征是，将吡蚜酮和对羟基苯甲酸混合后，加入溶剂，采用液体辅助研磨或浆液混悬或溶剂挥发析晶的方法，经干燥后获得吡蚜酮-对羟基苯甲酸的共晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是，液体辅助研磨的方法是将吡蚜酮和对羟基苯甲酸的混合物，滴加溶剂后在振动球磨仪进行研磨；其中，吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:1，溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈或丙酮中的一种，吡蚜酮和对羟基苯甲酸混合物的总质量与溶剂的用量比为11.8-35.5g/mL，研磨条件为：频率2-10次/秒，时长20-80分钟。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征是，浆液混悬的方法是将吡蚜酮和对羟基苯甲酸，混合，在溶剂中混悬，过滤；其中吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:2-2:1，溶剂为水、甲醇、乙醇、乙腈或丙酮中的一种，吡蚜酮和对羟基苯甲酸混合物的总质量与溶剂的用量比为0.247-0.355g/mL，混悬时间为6-24h。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征是，溶剂挥发析晶的方法是将吡蚜酮和对羟基苯甲酸的混合物完全溶解在溶剂中，挥发至有晶体析出；其中，吡蚜酮和对羟基苯甲酸的摩尔比为1:2-2:1，溶剂选自乙醇和甲醇或二甲基亚砜的体积比为1:1-1:3的混合溶剂，加入的溶剂的体积应使吡蚜酮与对羟基苯甲酸的混合物完全溶解，溶剂挥发时间以有晶体析出为准。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征是，所述的干燥条件为：鼓风干燥，温度为40-60℃，时间为8-12小时。
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