CN112513026A - Lta4h抑制剂的晶型 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及(S)‑3‑氨基‑4‑(5‑(4‑((5‑氯‑3‑氟吡啶‑2‑基)氧基)苯基)‑2H‑四唑‑2‑基)丁酸呈其游离形式的各种晶型，以及组合物、制备方法以及使用其的方法。在一些实施例中，这些晶型还含有水(“水合物”)。这些物质可用于治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病和病症。此类疾病和病症可以包括炎症和自身免疫病症以及肺和呼吸道炎症。
Description
技术领域
本披露总体上涉及(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型。本披露总体上还涉及包含这些晶型的药物组合物，以及用于获得此类晶型的方法和在典型地通过抑制LTA4H改善的疾病和病症的治疗中使用此类晶型的方法。此类疾病和病症可以包括炎症和自身免疫病症以及肺和呼吸道炎症。
背景技术
(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸在通过引用以其全文并入的于2014年12月18日提交的WO2015/092740中首次被披露为HCl盐，并且是具有下式(I)结构的LTA4H抑制剂：
具有式(I)的化合物可用于治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病和病症。此类疾病和病状包括炎症和自身免疫病症以及肺和呼吸道炎症。
因此，具有式(I)的化合物可用于治疗以下疾病或病症：急性或慢性炎症、过敏反应、变态反应、特应性皮炎、牛皮癣、急性呼吸窘迫综合症、免疫复合物介导的肺损伤和慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤)、胃肠道溃疡、中性粒细胞性皮肤病(包括但不限于坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病(Sweet`ssyndrome)、痤疮和中性粒细胞性荨麻疹)、免疫复合物介导的肾小球肾炎、自身免疫疾病(包括胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮)、血管炎(包括但不限于皮肤血管炎、白塞氏病和过敏性紫癜)、心血管病症(包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、严重下肢缺血、外周动脉闭塞性疾病、肺动脉高压和雷诺综合症)、败血症、炎症和神经性疼痛(包括关节炎疼痛)、牙周病(包括牙龈炎)、耳部感染、偏头痛、良性前列腺增生、干燥综合症和癌症(包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈肿瘤和结直肠癌)。
具有式(I)的化合物尤其可用于治疗急性或慢性炎症，尤其是自身炎症性病症，如无菌性中性粒细胞炎症性病症、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩病)、中性粒细胞性皮肤病(包括坏疽性脓皮病和痤疮)、血管炎、类风湿性关节炎、痛风和心血管疾病。
特定药物的活性药物成分(API)的固态形式通常是药物易于制备、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、胃肠液中的溶解速率和体内生物利用度的重要决定因素。在相同的物质组合物以不同的晶格排列结晶的地方，出现晶型，导致特异于特定晶型的不同的热力学特性和稳定性。晶型还可以包括相同化合物的不同水合物或溶剂化物。在决定哪种形式优选时，比较了形式的许多特性并且基于许多物理特性变量选择优选的形式。完全有可能的是在一些情况下，其中某些方面如易于制备、稳定性等被认为是至关重要的，一种形式可以是优选的。在其他情况下，对于更大的溶解速率和/或优越的生物利用度而言，不同的形式可以是优选的。
因此，化学物质以多于一种晶型结晶的这种能力可以对药物的保质期、溶解度、配制品特性和加工特性具有深刻的影响。此外，药物的作用可能受药物分子多态性的影响。不同的多晶型物在体内可以具有不同的摄取速率，从而导致比希望的更低或更高的生物活性。在极端情况下，不希望的多晶型物甚至可能显示出毒性。在制造过程中出现未知的晶型可能具有重大影响。
还不可能预测特定化合物或化合物的盐是否将形成多晶型物、任何此类多晶型物是否将适合于治疗组合物中的商业用途、或者哪种多晶型物将显示此类令人希望的特性。
发明内容
本披露以游离形式(即非盐形式)提供了(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型。在一个具体实施例中，游离形式进一步包括水(本文被称为水合物)。
因此，本披露以游离形式提供了(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型。
本披露进一步提供了(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的水合物的晶型。
这些晶型的实施例包括本文被指定为B型和HB型的那些形式。本文用于标识特定形式的名称(例如“B型”或“HB型”)不应被认为对于具有相似或相同的物理和化学特征的任何其他物质的限制，而是应理解这些指定仅仅是应根据本文还呈现的特征信息而解释的标识符。
附图说明
图1提供了具有式(I)的化合物的游离形式(本文被指定为B型)的说明性XRPD谱，示出了X轴上的度2θ(2-θ)和Y轴上的相对强度。
图2提供了具有式(I)的化合物的游离形式(本文被指定为B型)的说明性DSC。
图3提供了具有式(I)的化合物的游离形式(本文被指定为B型)的说明性TGA。
图4提供了具有式(I)的化合物的水合物形式(本文被指定为HB型)的说明性XRPD谱，示出了X轴上的度2θ(2-θ)和Y轴上的相对强度。
图5提供了具有式(I)的化合物的水合物形式(本文被指定为HB型)的说明性DSC。
图6提供了具有式(I)的化合物的水合物形式(本文被指定为HB型)的说明性TGA。
下表1和2中分别列出了B型和HB型中的每种的XRPD峰的更详细的列表，其中还提供了相对强度％(I/I0 x 100)。应理解，由于例如仪器变化(包括仪器之间的差异)，在X-射线粉末衍射谱或X-射线粉末衍射图中以度2θ(°2θ)所测量的值中存在固有可变性。同样，应理解，在XRPD峰测量值中存在最高达±0.2°2θ的可变性，然而此类峰值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。还应理解，由于例如样品制备和/或储存和/或环境条件，来自XRPD实验和DSC/TGA实验的其他测量值(如相对强度和水含量)可能变化，然而这些测量值将仍被认为代表本文描述的结晶材料的特定固态形式。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“约”和“基本上”指示对于特征如吸热、吸热蜂、放热峰、基线位移等，它们的值可以变化。关于X-射线衍射峰位置，“约”或“基本上”意指考虑典型的峰位置和强度变异性。例如，本领域技术人员应当理解，峰位置(2θ)可以示出某些装置之间的变异性，典型地多达0.2°。偶尔，变异性可能高于0.2°，这取决于装置校准的差异。此外，本领域技术人员应当理解，相对峰强度将示出装置之间的变异性以及由于结晶性、优选的取向、制备的样品表面和其他本领域技术人员已知的因素的变异性，并且应仅作为定性测量。对于DSC，观察到的温度变化将取决于温度变化的速率以及样品制备技术和所使用的特定仪器。因此，本文报告的关于DSC/TGA热分析图的吸热/熔点值可以变化±5℃(并且仍被认为是本文描述的特定晶型的特征)。当在其他特征例如像重量百分比(按重量计％)、反应温度的上下文中使用时，术语“约”指示±5％的方差。
术语“一种或多种晶型”或”一种或多种结晶变体”或”一种或多种多晶型”或”一种或多种多晶型物"将在本文中互换使用如本文所用的“多晶型物”是指具有相同化学组成但具有形成晶体的分子、原子、和/或离子的不同空间排列的晶型。
如本文所用的“无定形”是指不是晶体的分子、原子、和/或离子的固体形式。无定形固体不显示限定的X-射线衍射图。
如本文所用，“基本上相纯的”，当关于具有式(I)的化合物的任何晶型使用时，意指一种化合物，所述化合物具有基于化合物(在无水的基础上)的重量按重量计大于约90％，包括按重量计大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、以及约99％，并且还包括按重量计等于约100％的具有式(I)的化合物的相纯度。术语“相纯的”或“相纯度”本文是指关于具有式(I)的化合物的特定固态形式的相均匀性并且在不存在对其作出明确的陈述下不一定暗示高度的化学纯度。相纯度可以根据本领域已知的方法来确定，例如，使用一种或多种本领域已知的途径使用XRPD进行定量相分析，例如，通过外标法，线(峰)特征的直接比较(这归因于特定谱中的不同相)，或者通过内标法。然而，无定形材料的存在可能使相纯度的XRPD定量复杂。因此，可用于确定相纯度的其他方法包括例如固态NMR光谱法、拉曼和/或红外光谱法。本领域技术人员将容易地理解这些方法，以及如何采用这些另外的(或替代性)方法来确定相纯度。
如本文所用，“基本上化学纯的”，当关于具有式(I)的化合物的任何晶型使用时，意指一种化合物，所述化合物具有基于盐(在无水的基础上)的重量按重量计大于约90％，包括按重量计大于约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、以及约99％，并且还包括按重量计等于约100％的具有式(I)的化合物的化学纯度。剩余的材料通常包括其他化合物(例如像具有式(I)的化合物的其他立体异构体)、反应杂质、起始材料、试剂、副产物、和/或从特定晶型的制备和/或分离和/或纯化产生的其他加工杂质。例如，如果已经确定具有式(I)的化合物的晶型具有如通过本领域已知的标准和普遍接受的方法测量的按重量计大于约90％的化学纯度，则它可以被认为是基本上化学纯的，其中剩余的按重量计小于约10％构成其他材料，如具有式(I)的化合物的其他立体异构体、反应杂质、起始材料、试剂、副产物、和/或加工杂质。化学纯度可以根据本领域已知的方法来确定，例如，高效液相色谱法(HPLC)、LC-MS(液相色谱法–质谱法)、核磁共振(NMR)光谱法、或红外光谱法。本领域技术人员将容易地理解这些方法，以及如何采用这些另外的(或替代性)方法来确定化学纯度。
如本文所用，术语“种子”可以用作名词以描述具有式(I)的结晶化合物的一种或多种晶体。术语“种子”还可以用作动词以描述以下行为：将所述具有式(I)的结晶化合物的一种或多种晶体引入环境(包括但不限于例如溶液、混合物、悬浮液、或分散体)中，从而导致形成更多具有式(I)的结晶化合物的晶体。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发受试者的生物学或医学响应(例如，减少或抑制酶或蛋白质活性、或改善症状、缓解病状、减缓或延缓疾病进展、或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在给予至受试者时有效(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由LTA4H介导的，或(ii)与LTA4H活性相关的，或(iii)以LTA4H的活性(正常或异常)为特征的病状、或病症或疾病；或(2)减少或抑制LTA4H活性；或(3)减少或抑制LTA4H表达的量。在另一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指当被给予至细胞、或组织、或非细胞生物材料、或介质时，有效地至少部分降低或抑制LTA4H活性；或者部分或完全降低或抑制LTA4H表达的本发明化合物的量。
如本文所用，术语“受试者”是指动物。优选地，所述动物是哺乳动物。受试者指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在一个优选实施例中，所述受试者是人。
如本文所用，术语“一个/种(a，an)”，“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另有说明或明确与上下文相矛盾。
在本文所述的所有方法能够以任何适合顺序进行，除非本文另有说明或另外与上下文明显相矛盾。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(如“例如”)的应用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。
如本文所用，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指减少或抑制给定的病状、症状或病症、或疾病，或在生物活性或过程的基线活性方面的显著降低。
如本文所用，术语任何疾病或病症的“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指减轻疾病或病症(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻至少一种身体参数、包括不能被患者辨别的那些。仍在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)、在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或病症。在一个实施例中，“治疗(treat或treating)”是指延迟疾病或病症的进展。
如本文所用，术语任何疾病或病症的“预防(prevent，preventing或prevention)”是指疾病或病症的预防性治疗；或延迟疾病或病症的发作。
如本文所用，如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则这种受试者是“需要”这种治疗的或“对其有需要的”。
术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”；例如，包含X的组合物可以仅由X组成，或者可以包括另外的，例如X和Y。
如本文所用，术语“组合”是指一种剂量单位形式的固定组合，或组合给予，其中具有式(I)的化合物的晶型和组合配偶体(即免疫治疗剂)可以在同一时间独立地给予或在时间间隔内分开地给予，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作，例如协同效应的情况下。单个组分可以包装在一个试剂盒中或分开包装。可在给予之前将一种或两种组分(例如粉末或液体)重构或稀释至所希望的剂量。
如本文所用的术语“共给予”或“组合给予”等意在涵盖将所选择的组合配偶体给予给有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的给予途径给予或同时给予的治疗方案。
如本文所用，术语“药物组合”和“组合产物”可互换地使用，并且是指在一个剂量单位形式中的固定组合或用于组合给予的非固定组合或试剂盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地给予或在时间间隔内分开地给予，特别是在这些时间间隔允许组合配偶体显示协作，例如协同效应的情况下。术语“固定组合”意指具有式(I)的化合物的晶型和组合配偶体(即免疫治疗剂)，以单一实体或剂量的形式同时地给予至患者。术语“非固定组合”意指具有式(I)的化合物的晶型和组合配偶体(即免疫治疗剂)，作为分开的实体同时地、并行地或顺序地给予至患者(没有特定的时间限制)，其中这种给予在患者体内提供治疗有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种治疗剂的给予。在一个优选实施例中，药物组合是非固定组合。
术语“组合疗法”是指给予两种或更多种治疗剂以治疗如本披露中描述的LTA4H相关疾病。这种给予涵盖以基本上同时的方式共同给予这些治疗剂，如以具有固定比率活性成分的单个胶囊给予。可替代地，这种给予涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，片剂、胶囊、粉末、和液体)中共同给予。可以将粉末和/或液体在给予之前重构或稀释到所希望的剂量。此外，这种给予还涵盖在大致相同的时间或在不同的时间顺序使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病状或病症方面提供药物组合的有益作用。
晶型和用途
本披露涉及(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(具有式(I)的化合物)的游离形式的晶型，其在本文中描述和表征。
本发明还涉及(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的水合物的晶型。更具体地，本发明涉及(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的一水合物的晶型，其在本文中描述和表征。
在一个实施例中，本披露提供了(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的游离形式的晶型(B型)，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图，所述图包括在约25℃的温度下测量，就°2θ而言，在24.1±0.2°2θ处的一个代表性峰。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括选自22.6±0.2°2θ和26.3±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。在前述实施例的一个方面，XRPD图进一步包括在约25℃的温度下测量，选自11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、和28.5±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。因此，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型的XRPD图可以包括在约25℃的温度下测量，选自11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、和28.5±0.2°2θ的一个、两个、三个、或四个代表性峰。在另一个实施例中，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型具有XRPD图，所述图可以进一步包括在约25℃的温度下测量，选自11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、和30.0±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。因此，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型的XRPD图可以包括在约25℃的温度下测量，选自11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、和30.0±0.2°2θ的一个或多个(例如一个、两个、三个、四个、五个或六个)代表性峰。具有式(I)的化合物的游离形式的晶型的XRPD图可以包括在约25℃的温度下测量，并且选自披露于表1中的峰的一个或多个(例如一个、两个、三个、四个、五个或六个)代表性峰。
在以上实施例的另一个方面，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型的特征在于包括在约25℃的温度下测量，选自下组的四个或更多个2θ值
的X-射线粉末衍射图，所述组由以下组成：11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、和30.0±0.2°2θ。
在以上实施例的另一个方面，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型的特征在于包括在约25℃的温度下测量，选自下组的五个或更多个2θ值
的x-射线粉末衍射图，所述组由以下组成：11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、和30.0±0.2°2θ。
仍在以上实施例的另一个方面，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型具有基本上如图1所示的XRPD图。应理解，B型的水含量可以在约0％至约1％的范围内，并且仍被认为是具有包括以上描述的或表1中的一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰的XRPD图的晶型。如通过卡尔-费歇尔滴定方法确定的，B型的水含量是0.1％。
可以热表征(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的游离形式的晶型。在一个实施例中，通过差示扫描量热法(DSC)测量，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型具有热廊线，其中具有10℃/min的加热速率，包括在约197.4℃(对应于分解时的熔化)开始的单吸热峰。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型具有基本上如图2所示的DSC热分析图。应理解，水合形式取决于仪器参数可产生不同的热分析图(就峰的形状和轮廓而言)，因此，当在两个不同的仪器上生成数据时，相同的材料可具有看起来基本上彼此不同的热分析图。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物的游离形式的晶型具有与图3所示基本上相同的热重量分析(TGA)图。在150℃下，TGA的重量损失是约0.32％。
仍在另一个实施例中，晶型B是基本上相纯的。
仍在另一个实施例中，本发明涉及用于制备化合物(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型B的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的HB型悬浮在醇或水/醇混合物中以形成悬浮混合物；
b)将悬浮混合物加热并搅拌至温度高于50℃；
c)将溶液冷却至室温，以形成悬浮混合物；
d)从悬浮混合物收集晶型B。
仍在另一个实施例中，所述方法包括将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的HB型悬浮在甲醇或水/甲醇混合物或水/1-丙醇混合物中。
仍在另一个实施例中，所述方法包括将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的HB型悬浮在甲醇中。
仍在另一个实施例中，所述方法包括将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的HB型悬浮在水/1-丙醇混合物中，其中水/1-丙醇比率是按重量计30/70％。
仍在另一个实施例中，所述方法包括将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的HB型悬浮在水/甲醇混合物中，其中水/甲醇比率是从1:2至1:9体积比体积(v/v)。优选地，水/甲醇比率选自1:2；1:4和1:9(v/v)。更优选地，水/甲醇比率是1:2v/v。
仍在另一个实施例中，所述方法的步骤b)中使用的温度优选地高于60℃，最优选地高于70℃。在所述实施例的另一个方面，步骤b)中的搅拌多于24h，优选地多于30h。
仍在另一个实施例中，本发明涉及用于制备化合物(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型B的方法，其中在步骤d)中，通过过滤进行从悬浮液收集晶型B。
仍在另一个实施例中，本发明涉及用于制备化合物(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型B的方法，其中在步骤d)中，通过蒸馏进行从悬浮液收集晶型B。
本发明进一步提供了(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的水合物的晶型(HB型)，其具有X-射线粉末衍射(XRPD)图，所述图包括在约25℃的温度下测量，就°2θ而言，在24.7±0.2°2θ处的一个代表性峰。在另一个实施例中，XRPD图进一步包括在约25℃的温度下测量，选自22.1±0.2°2θ、23.8±0.2°2θ、和28.7±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。
可替代地，具有式(I)的化合物的所述水合物的晶型的XRPD图可以包括在约25℃的温度下测量，选自22.1±0.2°2θ、23.8±0.2°2θ、24.7±0.2°2θ、和28.7±0.2°2θ的一个、两个、三个、或四个代表性峰。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物的所述水合物的晶型具有XRPD图，所述图可以进一步包括选自13.4±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ和33.8±0.2°2θ的一个或多个另外的代表性峰。因此，具有式(I)的化合物的所述水合物的晶型的XRPD图可以包括选自13.4±0.2°2θ、20.8±0.2°2θ、22.1±0.2°2θ、23.8±0.2°2θ、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ和33.8±0.2°2θ的一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰。具有式(I)的化合物的游离形式的晶型的XRPD图可以包括在约25℃的温度下测量，并且选自披露于表2中的峰的一个或多个(例如一个、两个、三个、四个、五个或六个)代表性峰。
在另一个实施例中，所述水合物形式的特征在于包括在约25℃的温度下测量，选自下组的四个或更多个2θ值
的x-射线粉末衍射图，所述组由以下组成：13.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.5±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、26.9±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ、30.4±0.2°2θ、31.2±0.2°2θ、33.8±0.2°2θ和38.7±0.2°2θ。
在另一个实施例中，所述水合物形式的特征在于包括在约25℃的温度下测量，选自下组的五个或更多个2θ值
的x-射线粉末衍射图，所述组由以下组成：13.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.5±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、26.9±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ、30.4±0.2°2θ、31.2±0.2°2θ、33.8±0.2°2θ和38.7±0.2°2θ。
仍在另一个实施例中，具有式(I)的化合物的水合物的晶型具有基本上如图4所示的XRPD图。应理解，HB型的水含量可以在约2％至约6％的范围内，并且仍被认为是具有包括以上描述的一个、两个、三个、四个、五个或六个代表性峰的XRPD图的水合物。如通过卡尔-费歇尔滴定方法确定的，HB型的水含量是5.1％。
可以热表征(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的水合物的晶型。在一个实施例中，具有式(I)的化合物的水合物的晶型具有差示热重量曲线，所述曲线包括在约95℃开始的吸热峰(对应于脱水)，以及在约198.5℃开始的吸热峰(对应于分解时的熔化)。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物的水合物的晶型具有基本上如图5所示的DSC热分析图。应理解，水合形式取决于仪器参数可产生不同的热分析图(就峰的形状和轮廓而言)，因此，当在两个不同的仪器上生成数据时，相同的材料可具有看起来基本上彼此不同的热分析图。
在另一个实施例中，具有式(I)的化合物的水合物的晶型具有与图6所示基本上相同的热重量分析(TGA)图。在150℃下，TGA的重量损失是约4.46％。
仍在另一个实施例中，上述晶型HB是一水合物形式。
仍在另一个实施例中，晶型HB是基本上相纯的。
仍在另一个实施例中，本发明涉及用于制备化合物(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型HB的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐溶解在水或溶剂混合物THF/水中以形成溶液，
b)在搅拌下用NaHCO3水性溶液或NaOH水性溶液将所述溶液的pH调节至3.3与7.5之间的pH值，从而得到悬浮液；
c)从悬浮液收集晶型HB。
在以上实施例的一个具体方面，本发明涉及用于制备晶型HB的方法，其中在步骤a)中，将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐溶解在水中并且稀释因子是每重量至少30个体积。(即每重量化合物30个体积水，例如1kg化合物30L水)
在以上实施例的另一个方面，本发明涉及用于制备晶型HB的方法，其中步骤a)中的溶剂混合物是THF/水，并且稀释因子是每重量至少15个体积(即每重量化合物至少15个体积混合物THF/水；例如每1kg化合物15L混合物THF/水)。在所述实施例的一个具体方面，THF/水比率是约10:90(w/w：重量比)。
在以上实施例的另一个方面，本发明涉及用于制备晶型HB的方法，其中步骤a)在室温下进行，或者如果需要，在高达35℃的温度下进行，直到获得澄清的溶液。
仍在另一个实施例中，本发明涉及制备晶型HB的方法，其中在步骤b)中，使用NaHCO3水性溶液(优选5-10％w/w NaHCO3水性溶液)将pH调节至3.3与7.5之间的pH值。优选地使pH达到约4或约5。
仍在另一个实施例中，本发明涉及制备晶型HB的方法，其中在步骤b)中，使用NaOH水性溶液(优选32％w/w NaOH水性溶液)将pH调节至3.3与7.5之间的pH值。优选地使pH达到约4或约5。
仍在另一个实施例中，本发明涉及制备晶型HB的方法，其中在步骤b)中，在搅拌下将pH调节至3.3与7.5之间的pH值，并继续搅拌长达20h。
仍在另一个实施例中，本发明涉及制备晶型HB的方法，其中在步骤c)中，通过过滤进行从悬浮液收集HB型。
仍在另一个实施例中，本发明涉及用于制备化合物(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型HB的方法，所述方法包括以下步骤：
a)(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐溶解在水或溶剂混合物THF/水中以形成溶液，
b)在搅拌下用NaHCO3水性溶液或NaOH水性溶液将所述溶液的pH调节至3.3与7.5之间的pH值，从而得到悬浮液；
c)悬浮液收集晶型HB；
并且进一步包括用于制备(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐的步骤d)至i)；
d)向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸中加入甲苯；
e)入HCl水性溶液以形成反应混合物；
f)选地在压力下，将反应混合物加热并搅拌至约50℃与约65℃之间的温度；
g)将反应混合物冷却至约35℃，
h)分离出水层并将所得有机层冷却至18℃与25℃之间的温度，从而得到悬浮液，
i)悬浮液收集(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐。
在一个实施例中，本发明涉及如上所述制备HB型的方法，其中在步骤d)中，加入一定量的甲苯，使得(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸/甲苯比率是从1比5至1比10(重量比重量)。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述制备HB型的方法，其中在步骤e)中，HCl水性溶液是30％-40％(优选约30％)水性HCl，并且其中HCl的量是约15当量的(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐。
在另一个实施例中，本发明涉及如上所述制备HB型的方法，其中步骤f)是在约60℃与约65℃之间的温度下加热反应混合物并搅拌10-15h。
仍在另一个实施例中，本发明涉及如上所述制备HB型的方法，其中步骤f)在压力下进行，即设定反应器的释放压力以便最小化从反应混合物逸出的HCl的量。优选地，将释放压力设定在约2000mbar下。
仍在另一个实施例中，本发明涉及制备晶型HB的方法，其中在步骤i)中，通过过滤或通过离心进行从悬浮液收集(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐。
在另一个实施例中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(B型或HB型或其组合)，以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在一个具体实施例中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含晶型B，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。仍在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含基本上相纯的晶型B。仍在另一个实施例中，本发明涉及药物配制品，所述药物配制品包含晶型B并且进一步包含(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的至少一种其他固态形式。在此实施例的一个方面，另一种固态形式是晶型HB。仍在另一个实施例中，另一种固态形式是(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的无定形形式。
在一个具体实施例中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含晶型HB，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。仍在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含基本上相纯形式的晶型HB。仍在另一个实施例中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含晶型HB并且进一步包含(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的至少一种其他固态形式。在此实施例的一个方面，另一种固态形式是晶型B。仍在另一个实施例中，另一种固态形式是(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的无定形形式。
在其他实施例中，本发明涉及组合，特别是药物组合，其包含治疗有效量的(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(B型、HB型或其组合)，以及一种或多种治疗剂。
在一个具体实施例中，本发明涉及药物组合，所述药物组合包括晶型B，以及一种或多种治疗剂。仍在另一个方面，本发明涉及药物组合，所述药物组合包括基本上相纯形式的晶型B和一种或多种治疗剂。仍在另一个实施例中，本发明涉及药物组合，所述药物组合包含晶型B并且进一步包含(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的至少一种其他固态形式。在此实施例的一个方面，另一种固态形式是晶型HB。仍在另一个实施例中，另一种固态形式是(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的无定形形式。
在一个具体实施例中，本发明涉及药物组合，所述药物组合包括晶型HB，以及一种或多种治疗剂。仍在另一个方面，本发明涉及药物组合，所述药物组合包括基本上相纯形式的晶型HB和一种或多种治疗剂。仍在另一个实施例中，本发明涉及药物组合，所述药物组合包含晶型HB并且进一步包含(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的至少一种其他固态形式。在此实施例的一个方面，另一种固态形式是晶型B。仍在另一个实施例中，另一种固态形式是(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的无定形形式。
在另一个实施例中，本发明提供了如上所述的药物组合，其中治疗剂独立地选自下组，所述组由以下组成：免疫抑制剂或免疫调节剂或其他抗炎剂。更具体地，治疗剂选自下组，所述组由以下组成：COX抑制剂、半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂(包括孟鲁司特、普鲁司特、扎鲁司特)、白三烯C4合成酶(LTC4S)抑制剂、他汀类药物、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、百利莫司-7或百利莫司-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸或盐；霉酚酸酯；IL-1β抑制剂。
在一个实施例中，本发明涉及在对其有需要的受试者中治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症的方法，所述方法包括：向对其有需要的受试者给予治疗有效量的(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(B型、HB型或其组合)，单独给予或与一种或多种治疗剂组合。
在另一个实施例中，本发明涉及在对其有需要的受试者中治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予如上所述的药物组合物，单独给予或与一种或多种治疗剂组合。
在另一个实施例中，本发明涉及在对其有需要的受试者中治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者给予如上所述的药物组合。
在一个实施例中，本发明涉及单独给予或与一种或多种治疗剂组合的(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(B型、HB型或其组合)的用途，其用于治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症。
仍在另一个实施例中，本发明涉及(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(B型、HB型或其组合)，用于治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症。
在另一个实施例中，本发明涉及(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(B型、HB型或其组合)与一种或多种治疗剂的组合，用于治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症。
在一个实施例中，本发明涉及如上所述，治疗的方法、用途、用于使用的化合物、或用于使用的组合，其中典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症选自炎症和自身免疫病症以及肺和呼吸道炎症。更具体地，典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症选自急性或慢性炎症、过敏反应、变态反应、特应性皮炎、牛皮癣、急性呼吸窘迫综合症、免疫复合物介导的肺损伤和慢性阻塞性肺疾病、炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤)、胃肠道溃疡、中性粒细胞性皮肤病(包括但不限于坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病(Sweet`s syndrome)、痤疮和中性粒细胞性荨麻疹)、免疫复合物介导的肾小球肾炎、自身免疫疾病(包括胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮)、血管炎(包括但不限于皮肤血管炎、白塞氏病和过敏性紫癜)、心血管病症(包括但不限于高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、严重下肢缺血、外周动脉闭塞性疾病、肺动脉高压和雷诺综合症)、败血症、炎症和神经性疼痛(包括关节炎疼痛)、牙周病(包括牙龈炎)、耳部感染、偏头痛、良性前列腺增生、干燥综合症和癌症(包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈肿瘤和结直肠癌)。在一个优选实施例中，典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症选自炎症性肠病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤)和中性粒细胞性皮肤病(包括但不限于坏疽性脓皮病、急性发热性嗜中性皮病(Sweet`s syndrome)、痤疮和中性粒细胞性荨麻疹)。
在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例的方法、用途或用于使用的组合，其中与单一组合物一起给予治疗剂，或以两种或更多种不同的组合物形式，分开给予。
在一个实施例中，本发明涉及如上所述的方法、用途或用于使用的组合，其中与(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型同时、在其之前、或在其之后给予治疗剂。
本发明晶型的特性
已经发现本文描述的晶型具有有利的特性。选择标准是毒理学依据、结晶性、熔点、吸湿性、散装稳定性、与赋形剂的相容性、水性溶液的pH、水和水介质中的溶解度、形态、处理和多态行为。游离形式B和水合物形式HB具有证明的优越行为，尤其是优于先前已知并且描述于WO 2015/092740中的HCl盐。发现HCl盐具有腐蚀性，其中对钢试片#1.2767具有强腐蚀性，并且对钢试片#1.2803具有中等腐蚀性，并因此表明不适合进一步开发。
晶型B是(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的无水形式，其是表现出柱状习性的高度结晶。其略微吸湿，其中在25℃下，在90％RH下通过DVS的最大吸水率小于0.7％。
晶型HB是(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的水合形式。TGA和DVS数据表明它是一水合物。晶型HB在10％-90％RH之间不吸湿，但在低于10％RH时失去其水。逐步再水化为HB发生在10％RH和高于60％RH时。
溶剂中的稳定性：
用溶剂进行平衡以研究HB型在溶剂中的相对稳定性。将50mg HB型用1mL溶剂在25℃下的水浴中平衡24h(或7天、或28天)或在50℃下平衡7天。将溶液过滤并在空气中干燥10分钟。通过XRPD分析所得固体。
研究了各种溶剂：丙酮、乙腈、二氯甲烷、二噁烷、乙醇、庚烷、甲醇、THF、从10/90至90/10的丙酮/水混合物、从10/90至90/10的乙腈/水混合物、从10/90至90/10的二噁烷/水混合物和从10/90至90/10的乙醇/水混合物、四氢呋喃/水(50/50)和1-丙醇/水(70/30)。
在25℃下7天或28天，多晶型物HB在各种溶剂中显示没有变化，但在丙酮、二噁烷、乙醇、甲醇和THF中转化为无定形物质或凝胶状物质。然而，在50℃下7天，HB型在许多溶剂中变成无定形的。在甲醇中，HB型转化为B型。HB型向B型的转化通常在低含水量下发生。(表3)
表3：HB型在50℃下在各种溶剂中的稳定性
进行了在25℃和50℃的不同水活度下的竞争性浆料实验。还进行了在不同水活度下变体HB和B的(1:1)物理混合物的竞争性浆料。
表4：在25摄氏度的不同水活度下进行的竞争性浆料实验
在25℃下，混合物在水活度aw≤0.5时转化为纯B型。在以上水活度下，混合物保持不变。在50℃下可以看到类似的趋势，然而，转化为B型的最大水活度上升至aw≤0.7。
表4B在50度的不同水活度下进行的竞争性浆料实验
发现变体HB在热或沸腾的甲醇(即约50℃至约65℃的温度)下通过浆料转化为无水变体B。变体B可以通过在80℃下在水性溶剂混合物中通过高温浆料进一步获得，也可以来自变体HB。变体B不转变为其他形式，并且因此显示出更好的稳定性。
散装并且具有赋形剂混合物的情况下，固态稳定性
研究了B型和HB型的化学和物理稳定性，在范围从25℃-80℃的温度下将各种形式暴露于高湿度。两种晶型都经历如以下描述的不同测试条件：
测试条件1：在80℃、50℃、80℃/75％相对湿度(RH)或50℃/75％RH的密封容器中放置1周。
测试条件2：在80℃的开口容器中放置1周。
测试条件3：在50℃的密封容器中放置1周。
测试条件4：在50℃/75％RH的开口容器中放置1周。
测试条件5：在室温/92％RH的开口容器中放置1周。
用HPLC分析降解产物，并且用XPRD分析样品，从而检测到固态的任何变化。
HPLC方法：
在上述测试条件下，B型显示出良好的稳定性并且根本不转化。除非在没有湿度的80℃下，否则变体HB在所有条件下均是稳定的。
另外，发现B型在40℃/90％RH下1周后是稳定的，并且未检测到水合物形成。因此，B型被鉴定为优选形式，因为它在暴露于高相对湿度(RH)时不水合。
物理稳定性
压缩下的行为：还评估了晶型HB的物理稳定性。用液压机(片剂直径13mm)，在10吨下，将300mf的晶型HB压缩5分钟。然后通过XRPD表征样品以检测固态方面的任何变化。
通过XRPD，对于晶型HB没有观察到晶型的变化。因此，晶型HB被证实具有良好的物理稳定性特性。
研磨下的行为：还评估了晶型HB的物理稳定性。将50mg晶型B或HB在研钵中手动研磨3分钟。晶型HB的研磨未导致XRPD的任何变化。
制粒模拟实验下的行为：在制粒模拟实验中，也评估了晶型HB的物理稳定性。在这些实验中，将制粒溶剂滴加至晶型HB中，直至固体充分湿润。然后在25℃下，在每次添加之间将混合物涡旋。然后将混合物在真空下干燥。通过XRPD和/或DSC，重新评估材料的结晶性(研磨后)。制粒溶剂是水或乙醇。在使用乙醇或水作为制粒溶剂进行制粒后，多晶型物HB的XRPD表明没有晶型变化。
溶解度
B型在pH值为4至7时具有0.05mg/mL的溶解度。
B型显示在FaSSIF-V2(pH＝6.6)中在生物相关介质中的水性缓冲液中的溶解度为0.07mg/mL，在FeSSIF-V2(pH＝5.9)中为0.18mg/mL。
HB型在模拟胃液(pH＝2的SGF)中在生物相关介质中的水性缓冲液中的溶解度为0.75mg/mL；在FaSSIF(pH＝6.5)中为0.09mg/mL，并且在FeSSIF(pH＝5.8)中为0.009mg/mL。
总之，在溶液和固体状态两种条件下，晶型B已经示出了化学和物理稳定性。晶型HB在大湿度范围内是稳定的，并且是高度结晶的，但在高温度下在甲醇或水性溶剂中转化为B型。
药物组合物、组合、剂量和给予
在一些实施例中，本文描述的(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型可以单独使用或者它们可以被配制成药物组合物，所述药物组合物还含有至少一种药学上可接受的赋形剂，并且通常含有至少两种或更多种药学上可接受的赋形剂。本文披露了一些适合的赋形剂。在不脱离本申请的目的和范围的情况下，可以使用本领域已知的其他赋形剂。
在一些实施例中，本发明利用药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、载体、稀释剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂、抗氧化剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、添加剂、膨胀剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料及类似物及其组合，如本领域技术人员将已知的(参见，例如，Remington'sPharmaceutical Sciences[雷明顿药物科学]，第18版，Mack出版公司(Mack PrintingCompany)，1990，第1289-1329页)。应理解，除非常规赋形剂与活性成分不相容，否则本申请考虑在任何治疗或药物组合物中使用任何常规赋形剂。
药物组合物可以被配制用于特定的给予途径，如经口给予、肠胃外给予、和直肠给予等。此外，本发明的药物组合物可以固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒、粉末或栓剂)、或以液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳液)制成。药物组合物可以经受常规医药操作(如灭菌)和/或可以含有常规惰性稀释剂、润滑剂、载体或缓冲剂以及辅助剂(如溶剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂以及膨胀剂等)。
典型地，药物组合物是包含活性成分连同至少一种赋形剂的片剂或胶囊，所述至少一种赋形剂如：
a)稀释剂，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬酯酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含
c)粘合剂，例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果希望的话；
d)载体，如含有共溶剂化材料的水性媒介物，如captisol(无对应中文译文)、PEG、甘油、环糊精等；
e)崩散剂，例如，淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；和/或
f)吸附剂、着色剂、调味剂以及甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法添加薄膜包衣或肠溶包衣。
优选地，将化合物或组合物制备成用于经口给予，例如像片剂或胶囊，并且任选地将其以适合于储存和/或分配单位剂量的药物产品的多剂量形式包装。适合的包装的实例包括但不限于经气密密封的箔、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装、以及条形包装。
片剂可以含有与适用于制造片剂的非毒性、药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。
这些赋形剂是(例如)惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂及崩解剂，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂是不添加包衣或通过已知技术添加包衣以延迟在胃肠道中的分解及吸收并且由此提供长期持续作用。例如，可以采用时间延迟材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于经口用途的配制品可以呈现为硬质明胶胶囊，其中活性成分是与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软质明胶胶囊，其中活性成分是与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
本发明进一步提供包含作为活性成分的本发明化合物的无水药物组合物及剂型，因为水可以促进某些化合物的降解。
本发明的无水药物组合物及剂型可以使用无水或低含水量成分及低水分或低湿度条件进行制备。无水药物组合物可以经制备及储存使得保持其无水性质。因此，优选使用已知阻止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可以被包括在适合的配制试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于经气密密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装、以及条形包装。
本发明进一步提供包含减小作为活性成分的本发明化合物分解的速率的一种或多种药剂的药物组合物及剂型。此类药剂(本文中称为“稳定剂”)包括但不限于抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂、或盐缓冲剂等。
对于约50-70kg的受试者，本发明的药物组合物或组合可以处于单位剂量为约1-1000mg一种或多种活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg，或约10-50mg的活性成分。化合物、药物组合物、或其组合的治疗有效剂量取决于所述受试者的物种、体重、年龄及治疗中的个别病状、病症或疾病或其严重性。具有普通技能的医师、临床医生或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所必需的每种活性成分的有效量。
使用有利的哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其分离的器官、组织和制品在体外和体内测试中证明上述剂量特性。本发明的化合物可以溶液的形式(例如，优选地水性溶液)体外施用，及肠内、肠胃外、有利地静脉内，例如，作为悬浮液或在水性溶液中体内施用。体外剂量可以在约10-3摩尔浓度和10-9摩尔浓度之间的范围内。取决于给予途径，体内治疗有效量可以在约0.1-500mg/kg之间，或约1-100mg/kg之间的范围内。
在其他实施例中，提供了药物组合物，其包含根据以上实施例的至少一种化合物和至少一种载体。
如本文所述的(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型还可用作活性药物成分(API)以及用于制备配制品的材料，这些配制品结合一种或多种药学上可接受的赋形剂并且适合于给予至人受试者。
因此，在本披露的一个实施例中，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(B型或HB型)以基本上相纯形式提供。所述呈基本上相纯形式的(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型(B型或HB型)可以用于制备药物组合物，这些药物组合物可以进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型可能不在药物组合物中保持其结晶度。例如，在一些实施例中，晶型B或HB可以用于例如涉及喷雾干燥或湿法制粒的方法中以制备药物组合物；因此，在所得药物组合物中，可能检测到很少至没有晶型B或HB。
治疗试剂盒
在一个实施例中，本发明提供了试剂盒，所述试剂盒包含两种或更多种单独药物组合物，这些药物组合物中的至少一种含有具有式(I)的化合物的晶型(B型或HB型)。在一个实施例中，试剂盒包含用于分别保留所述组合物的装置(如容器、分开的瓶子、或分开的箔包装)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊及类似物的包装。
本发明的试剂盒可以用于给予不同剂型(例如，经口及肠胃外)，用于以不同剂量间隔给予单独组合物或用于相对在彼此滴定单独组合物。为了有助于依从性，本发明的试剂盒典型地包含用于给予的用法说明书。
在本发明的组合疗法中，可以由相同或不同的制造商制造和/或配制具有式(I)的化合物的晶型(即B型或HB型)和其他治疗剂。然而，具有式(I)的化合物的晶型和其他治疗剂可以一起形成组合疗法：(i)在组合产物释放至医师之前(例如在试剂盒包含具有式(I)的化合物的晶型和其他治疗剂的情况下)；(ii)在给予之前不久，由医师自身(或在医师的指导下)；(iii)例如，在顺序给予具有式(I)的化合物的晶型和其他治疗剂期间在患者自身中。
因此，本发明提供了如本文所述的晶型(即B型或HB型)用于治疗通过抑制LTA4H改善的疾病(例如炎症、自身免疫和呼吸系统疾病)的用途，其中制备药物以用于与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了治疗剂用于治疗通过抑制LTA4H改善的疾病(例如炎症、自身免疫和呼吸系统疾病)的用途，其中与具有式(I)的化合物的晶型一起给予药物。
本发明还提供了具有式(I)的化合物的晶型(即B型或HB型)，用于治疗通过抑制LTA4H改善的疾病(例如炎症、自身免疫和呼吸系统疾病)的方法，其中制备具有式(I)的化合物的晶型以用于与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了另一种免疫治疗剂，用于治疗通过抑制LTA4H改善的疾病(例如炎症、自身免疫和呼吸系统疾病)的方法，其中制备其他治疗剂以用于与具有式(I)的化合物的晶型一起给予。本发明还提供了具有式(I)的化合物的晶型，用于治疗通过抑制LTA4H改善的疾病(例如炎症、自身免疫和呼吸系统疾病)的方法，其中将具有式(I)的化合物的晶型与另一种治疗剂一起给予。本发明还提供了另一种治疗剂，用于治疗通过抑制LTA4H改善的疾病(例如炎症、自身免疫和呼吸系统疾病)的方法，其中将所述另一种治疗剂以与具有式(I)的化合物的晶型一起给予。
本发明还提供了具有式(I)的化合物的晶型，用于治疗通过抑制LTA4H改善的疾病(例如炎症、自身免疫和呼吸系统疾病)，其中患者先前(例如24小时内)已经用另一种治疗剂进行治疗。本发明还提供了另一种治疗剂用于治疗通过抑制LTA4H改善的疾病(例如炎症、自身免疫和呼吸系统疾病)的用途，其中患者先前(例如24小时内)已经用具有式(I)的化合物的晶型进行治疗。
组合：
与本发明的晶型组合使用的另外的治疗剂包括但不限于抗炎剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、或化学治疗剂。
例如，本发明的化合物可以与以下组合使用：COX抑制剂、半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂(包括孟鲁司特、普鲁司特、扎鲁司特)、白三烯C4合成酶(LTC4S)抑制剂、他汀类药物、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、钙调神经磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK 506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素，40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、百利莫司-7或百利莫司-9；具有免疫抑制特性的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸或盐；霉酚酸酯；IL-1β抑制剂。
制备(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型：
晶型可以通过多种方法制备，包括例如从适合的溶剂中结晶或再结晶、升华、从熔体中生长、从另一相固态转化、从超临界流体中结晶、以及喷射喷雾。从溶剂混合物中结晶或再结晶晶型的技术包括，例如，蒸发溶剂、降低溶剂混合物的温度、晶体接种分子和/或盐的过饱和溶剂混合物、冷冻干燥溶剂混合物、以及向溶剂混合物中添加抗溶剂(反萃溶剂)。以下详细列出了制备本文描述的晶型的示例性方法。
药物的晶体(包括多晶型物)、制备方法、和药物晶体的表征在Solid-StateChemistry of Drugs[药物的固态化学],S.R.Byrn,R.R.Pfeiffer,和J.G.Stowell，第2版，SSCI，印第安纳州西拉斐特(1999)中讨论。
对于使用溶剂的结晶技术，一种或多种溶剂的选择典型地取决于一个或多个因素，如化合物的溶解度、结晶技术、以及溶剂的蒸气压。可以使用溶剂的组合，例如，可以将化合物溶解在第一溶剂中以提供溶液，然后添加抗溶剂以降低化合物在溶液中的溶解度并提供晶体的形成。抗溶剂是一种溶剂，在所述溶剂中化合物具有低溶解度。
在一种制备晶体的方法中，将化合物在适合的溶剂中悬浮和/或搅拌以提供浆料，可将所述浆料加热以促进溶解。如本文所用，术语“浆料”意指化合物的饱和溶液，其还可以含有另外量的化合物，以在给定温度下提供化合物和溶剂的不均匀的混合物。这也可以称为悬浮液。
可以将晶种添加到任何结晶混合物中以促进结晶。接种可用于控制特定多晶型物的生长或控制结晶产物的粒度分布。因此，所需种子量的计算取决于可获得的种子的尺寸以及平均产物颗粒的所希望的尺寸，如例如在“Programmed Cooling of BatchCrystallizers[分批结晶器的程序化冷却]”，J.W.Mullin和J.Nyvlt，ChemicalEngineering Science[化学工程学]，1971，26，369-377中描述的。通常，需要小尺寸的种子来有效地控制批次中晶体的生长。小尺寸的种子可以通过筛分、研磨或微粉化大晶体，或者通过使溶液微结晶来产生。应注意，晶体的研磨或微粉化并不导致形成所希望的晶型的结晶性的任何变化(即，变为无定形或另一种多晶型物)。
可以在真空下过滤冷却的结晶混合物，并且可以用适合的溶剂(如冷的再结晶溶剂)洗涤分离的固体，并在氮气吹扫下干燥分离的固体以提供所希望的晶型。分离的固体可以通过适合的光谱或分析技术来分析，如固态核磁共振、差示扫描量热法、x-射线粉末衍射等，以确保形成产物的优选晶型。所得晶型典型地以基于最初在结晶程序中使用的化合物的重量大于约70重量％的分离产率、优选大于90重量％的分离产率的量产生。如果需要，可以将产物共研磨或通过网筛以使产物破碎(delump)。
可替代地，晶型可以直接由用于制备(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的最终方法的反应介质来制备。这可以例如通过在最终方法步骤中采用溶剂或溶剂的混合物来实现，从中可以结晶(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸。此外，晶型可通过蒸馏或溶剂添加技术获得。
除以下简要讨论的方法之外，应理解，多种分析方法可用于表征本文描述的任何材料。
以下非限制性实例说明本披露。
实例
缩写：
IT：内部温度
Tj：反应器夹套温度
Tr：反应温度
THF：四氢呋喃
Rpm:每分钟转数
实例1：晶型HB的制备
向2500L搪玻璃反应器中加入Int-1(55kg)和甲苯(810kg)，并且搅拌混合物(55rpm，锚定)。加入31％HCl(232kg)。将反应器的释放压力设定为2000mbar。将内部温度调节至65℃，并在65℃与66℃之间的内部温度(IT)下搅拌(60rpm)11h 29min。然后将内部温度调节至35℃。接着通过Dean-Stark分离器状设备(ITmax＝44℃)在减压下分离出82kg水性溶液，并将内部温度调节至约20。将系统在19℃～24℃下搅拌80min。通过离心收集固体。将湿饼用甲苯(50kg，加入20mL抗静电剂)和二氯甲烷(50kg)洗涤。将固体在195mbar下用设定在60℃下的JT Baker公司的亚硫酸氢钠溶液在钛盘干燥器中干燥8h 26min。
获得盐酸盐(Int-2)。
向50L搪玻璃反应器中加入5kg Int-2，并还向反应器中加入59kg THF/水的溶剂混合物(w/w＝7.2/64)。将混合物在32℃～34℃下搅拌2h(观察到一些不溶性颗粒)。通过袋式过滤器和0.2μm颗粒过滤器连续地过滤溶液。
通过另一个0.2μm颗粒过滤器将滤液转移到单独的容器中。向单独的容器中加入NaHCO3(0.989kg)在水(15kg)中的溶液。白色固体在添加期间沉淀出来。在添加完成后，固体在液体中稳定地悬浮，并且在搅拌停止时未明显沉降。在以300rpm搅拌67min后，对系统取样并用pH试纸测试，并且结果为4。在以300rpm搅拌20小时后，过滤系统。用50kg纯化水洗涤过滤器中的固体，以产生HB型。
可替代地，将如WO 2015/092740中所述的实例29(28g，35mmol)和含有360g水和40g THF的溶剂混合物混合在一起并搅拌20分钟。过滤混合物，并用NaHCO3水性溶液将滤液调节至pH＝5。继续搅拌18h，然后过滤混合物以得到25.6g湿饼中的多晶型物HB，将其不经进一步纯化用于制备多晶型物B型(参见实例2)。
可替代地，将如WO 2015/092740中所述的实例29(15.0g，65mmol，HCl盐)加入到450mL水中并搅拌1小时。用NaHCO3水性溶液将溶液调节至pH约4。将混合物在室温下搅拌17h，然后过滤。将滤饼用水洗涤并真空干燥，以得到14.7g HB型，将其通过XRPD、DSC和TGA表征(分别为图4-6)
实例2：水合物晶型B的制备
第一种方法：将505mg HB型称入20ml玻璃小瓶中并加入6mL甲醇。将浆料加热至50℃并使用磁力搅拌器搅拌4天。将悬浮液冷却至室温并过滤。将回收的固体在40℃下在真空下干燥2.5h。通过XRPD、DSC和TGA分析白色固体(分别是图1-3)。
第二种方法：在高于60℃的温度下在水/MeOH(2:8、1:9、1:2v/v)中搅拌HB型也将导致B型。例如，将20.7g HB型(干重)加入到含有810mL MeOH和90mL H2O的预混合溶剂混合物中。将所得混合物加热至68℃保持36h，然后冷却至25℃。将混合物再搅拌2h并过滤。将滤饼在真空下干燥以得到为白色粉末的B型(15.8g，76％收率)。
M/z＝393.1[M+H]+，Rt＝2.47min(UPLC-MS条件)，Rt＝14.85min(HPLC条件)，1HNMR(400MHz,MeOD-d4)δ＝8.24(d,2H),7.98(d,1H),7.91(dd,1H),7.36(d,2H),5.17(d,2H),4.25-4.34(m,1H),2.96(dd,1H),2.80(dd,1H)ppm，19F NMR(376MHz,MeOD-d4)δ＝-135.7(d,1F)ppm
为了表征B型，使用以下UPLC-MS和HPLC条件：UPLC-MS条件：机器：Waters AcquityUPLC；柱：Waters Aquity BEH C18(50mm，内径2.1mm，粒度：1.7μm)；柱温：30℃，流动相(梯度)：在水中的0.1％甲酸和在乙腈中的0.1％甲酸(V/V＝90/10至15/85)。流速0.5mL/min。检测波长：210nm；HPLC条件：机器：Agilent 1200HPLC柱：Waters Xbridge C18(150mm，内径3.0mm，粒度3.5μm)，柱温30℃；流动相(梯度)：在水和乙腈中的0.1％磷酸(V/V＝90/10至15/85)。流速0.7mL/min。检测波长：210nm。
在第三种方法中，在室温下将原料HB型(1wt)液装入反应器1中，作为按重量计70/30％(41.3wt)的1-丙醇/水中的悬浮液。将悬浮液加热至夹套温度(Tj)＝90℃((反应温度(Tr)>80℃)以完全溶解。在500mbar压力下将溶液通过预加热的过滤设备(在85℃-90℃下的过滤夹套)过滤，并转移到反应器2中。通过使用Millipore亲水0.45um和纤维素SeitzK250P过滤器进行清除过滤。将两种过滤器均用1-丙醇/水70/30混合物预润湿。将转移管线和过滤器通过1-丙醇/水按重量计70/30％(4.5wt)洗涤，并与原料悬浮液/溶液重新组合到反应器2中(由于温度下降，可能在收集反应器中观察到自发的固体形成)。
蒸馏
将悬浮液(进入反应器2)再次加热至约Tj＝85℃(Tr>80℃)以完全溶解。一旦实现完全溶解，则将反应器温度控制在70℃-75℃下并加入种子(B型)，悬浮在1-丙醇(0.1wt)中的尺寸减小的种子(0.01wt)。加热夹套温度以开始蒸馏(在约80℃-85℃下)并且将真空设定在500mbar下。蒸馏过程开始：将内部反应器温度控制在70℃-75℃之间，并将真空设定在450-500mbar下。在蒸馏过程中，加入新的1-丙醇溶剂(70wt)以代替蒸馏出的1-丙醇溶剂(以恒定体积蒸馏)。
在蒸馏过程结束时，释放真空并将反应器内容物冷却至20°。对悬浮液取样用于IPC控制(水残留量低于2％wt)。
过滤和洗涤
过滤固体并用1-丙醇(2x10wt)洗涤。所述固体的特征在于长针状颗粒。
将固体在45℃-50℃下在真空(10-20mbar残余压力)下在搅拌下干燥24小时。
粉末X-射线衍射
使用在反射几何中的Bruker Discovery D8获得X-射线粉末衍射(XRPD)图。使用零背景Si晶片样品架分析粉末。辐射为Cu Kα
。在2°与40°2θ之间测量图案。
表1：水合物晶型B的X-射线粉末衍射数据
表2：晶型HB的X-射线粉末衍射数据
DSC：
使用TA仪器(DSC 2500)，针对每种晶型进行差示扫描量热法。对于每次分析，将2-4mg样品置于用针孔盖封闭的铝T-zero坩埚中。在30℃与300℃之间的温度范围内加热速率是每分钟10℃。按摄氏度(℃)报告温度，并且按焦耳/克(J/g)报告焓。图如下示出吸热峰。评估吸热熔融峰(熔点)的外推起始温度。用这种方法测得的样品温度的准确度在约±1℃内，并且可以在约±5％的相对误差内对熔化热进行测量。
使用晶型B和HB产生的说明性DSC痕迹分别示出在图2和4中。
B型：熔融吸热：T起始＝197.4℃(分解时的熔化)
HB型：熔融吸热：T起始＝95℃(脱水)和T起始＝198.5℃(分解时的熔化)
热重量分析(TGA)：
使用TA仪器Q5000获得TGA曲线。将5-15mg样品放入铝坩埚中并密封。在分析之前，立即用机器人自动取样器刺穿密封的坩埚。在30℃-300℃之间以10℃/min测量TGA曲线。计算LoD(干燥失重)在40℃与150℃之间。针对测量的样品温度，绘制重量损失。按摄氏度(℃)报告温度，并且按％报告重量损失。
使用晶型B和HB产生的说明性TGA痕迹分别示出在图3和6中。
Claims (23)
1.一种化合物(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸呈其游离形式的晶型。
2.根据权利要求1所述的晶型，所述晶型包括B型。
3.根据权利要求1或2所述的晶型，其特征在于：以下特征之一：
(i)包括在约25℃的温度下和
的x-射线波长λ下测量，就2θ而言，在22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ和26.3±0.2°2θ处的代表性峰的x-射线粉末衍射图；
(ii)包括在约25℃的温度下和
的x-射线波长λ下测量，选自下组的四个或更多个2θ值的x-射线粉末衍射图，所述组由以下组成：11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、和30.0±0.2°2θ；以及
(iii)包括在约25℃的温度下和
的x-射线波长λ下测量，选自下组的五个或更多个2θ值的x-射线粉末衍射图，所述组由以下组成：11.3±0.2°2θ、12.8±0.2°2θ、15.2±0.2°2θ、19.7±0.2°2θ、20.0±0.2°2θ、20.3±0.2°2θ、21.0±0.2°2θ、22.6±0.2°2θ、24.1±0.2°2θ、24.4±0.2°2θ、25.1±0.2°2θ、26.3±0.2°2θ、28.5±0.2°2θ、和30.0±0.2°2θ。
4.根据权利要求1、2或3所述的晶型，所述晶型具有与图1所示的x-射线粉末衍射谱基本上相同的x-射线衍射谱。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的晶型，所述晶型具有与图2所示的图基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
6.根据权利要求1、2、3、4或5所述的晶型，所述晶型具有与图3所示的图基本上相同的热重量分析(TGA)图。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，所述晶型基本上由B型组成。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的晶型，其中所述晶型是呈基本上相纯形式的B型。
9.根据权利要求1所述的晶型，其中所述化合物是水合物。
10.根据权利要求9所述的晶型，所述晶型包括HB型。
11.根据权利要求9或10所述的晶型，其特征在于：以下特征之一：
(i)包括在约25℃的温度下和
的x-射线波长λ下测量，就2θ而言，在22.1±0.2°2θ、23.8±0.2°2θ、24.7±0.2°2θ和28.7±0.2°2θ处的代表性峰的x-射线粉末衍射图；
(ii)包括在约25℃的温度下和
的x-射线波长λ下测量，选自下组的四个或更多个2θ值的x-射线粉末衍射图，所述组由以下组成：13.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.5±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、26.9±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ、30.4±0.2°2θ、31.2±0.2°2θ、33.8±0.2°2θ和38.7±0.2°2θ；以及
(iii)包括在约25℃的温度下和
的x-射线波长λ下测量，选自下组的五个或更多个2θ值的x-射线粉末衍射图，所述组由以下组成：13.4±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.5±0.2°、23.5±0.2°、23.8±0.2、24.7±0.2°2θ、26.1±0.2°2θ、26.9±0.2°2θ、28.7±0.2°2θ、30.4±0.2°2θ、31.2±0.2°2θ、33.8±0.2°2θ和38.7±0.2°2θ。
12.根据权利要求9、10或11所述的晶型，所述晶型具有与图4所示的X-射线粉末衍射谱基本上相同的X-射线衍射谱。
13.根据权利要求9、10、11或12所述的晶型，所述晶型具有与图5所示的图基本上相同的差示扫描量热法(DSC)热分析图。
14.根据权利要求9、10、11、12或13所述的晶型，所述晶型具有与图6所示的图基本上相同的热重量分析(TGA)图。
15.根据权利要求1和9至15中任一项所述的晶型，其中所述水合物是一水合物。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的晶型，所述晶型基本上由HB型组成。
17.根据权利要求9至15中任一项所述的晶型，其中所述晶型是呈基本上相纯形式的HB型。
18.一种药物组合物，所述药物组合物包含选自下组的晶型，所述组由以下组成：根据权利要求1至8中任一项所述的B型、根据权利要求9至17中任一项所述的HB型；以及B型和HB型的组合；和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含选自下组的晶型，所述组由以下组成：根据权利要求1至8中任一项所述的B型、根据权利要求9至17中任一项所述的HB型；以及B型和HB型的组合；与一种或多种治疗剂组合，其中所述治疗剂独立地选自下组，所述组由以下组成：COX抑制剂、半胱氨酰-白三烯受体拮抗剂、白三烯C4合成酶(LTC4S)抑制剂、他汀类药物、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪、钙调神经磷酸酶抑制剂；mTOR抑制剂；具有免疫抑制特性的子囊霉素；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸或盐；霉酚酸酯；IL-1β抑制剂。
20.一种用于在有需要的受试者中治疗典型地通过抑制LTA4H改善的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的选自下组的晶型，所述组由以下组成：根据权利要求1至8中任一项所述的B型、根据权利要求9至17中任一项所述的HB型；以及B型和HB型的组合。
21.一种用于制备化合物(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型B的方法，所述方法包括以下步骤：
e)将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的HB型悬浮在甲醇或水/醇混合物中以形成悬浮混合物；
f)将所述悬浮混合物加热并搅拌至温度高于50℃；
g)将所述溶液冷却至室温，以形成悬浮混合物；
h)从所述悬浮液收集晶型B。
22.一种用于制备化合物(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的晶型HB的方法，所述方法包括以下步骤：
a)将(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐溶解在水或溶剂混合物THF/水中以形成溶液，
b)在搅拌下用NaHCO3水性溶液或NaOH水性溶液将所述溶液的pH调节至3.3与7.5之间的pH值，从而得到悬浮液；
c)从所述悬浮液收集所述晶型HB。
23.如权利要求22所述的方法，所述方法进一步包括用于制备(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐的步骤d)至i)；其中
d)向(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸中加入甲苯；
e)加入HCl水性溶液以形成反应混合物；
f)将所述反应混合物加热并搅拌至约50℃与约65℃之间的温度；
g)将所述反应混合物冷却至约35℃，
h)离出水层并将所得有机层冷却至18℃与25℃之间的温度，从而得到悬浮液，
i)所述悬浮液收集所述(S)-3-氨基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸盐酸盐。
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